Menselijke erfelijkheidsleer: chromosomale numerieke afwijkingen

(autosomen)
Ouderdomsziekten bij verstandelijke beperking
Algemeen (ook algemene bevolking) Specifiek
Cardiovasculaire problemen (hart en Verminderd zicht en gehoor
vaatziekten)
Hypertensie (hoge bloeddruk) Bewegingsbeperking
Kanker Epilepsie
Diabetes Taalmoeilijkheden
Urineweginfecties Emotionele problemen
Dementie Psychiatrische problemen
fracturen
Maagdarmproblemen

Chromosomale afwijkingen: syndromen en hun implicaties

- Numeriek: afwijking in aantal chromosomen waarbij een fout optreed
 Down syndroom
 (trisomie 13)
 (trisomie 18)
 Turner syndroom
 Klinefeltersyndroom
- Structureel: afwijking van de vorm in het chromosoom
 Translocaties
 Deletie
 Bv. Cri du chat syndroom; Williams-Beuren syndroom; Angelman syndroom;
Prader-Willi-syndroom; Velo-cardio-faciaal syndroom; Smith-Magenis
syndroom; Wolf-Hirschhorn syndroom)
 Duplicatie
 Inversie

Numerieke afwijkingen
Down syndroom
- 1866: Dr. JH Langdon Wown (downsyndroom beschreven door hem)
- 1959: Lejeune: extra chromosoom 21 (pas in dit jaar zijn ze erachter gekomen dat er een
extra chromosoom 21 aanwezig is)

Frequentie

- 1/700 levend geboren kinderen (1/650 – 1/1000)

- Maternele leeftijd speelt een rol
 (non-disjunctie in meiose I)
- Maar in zeldzame gevallen zien we dat het familiaal voorkomt wanneer dit te maken heeft
met dragers van een translocatie

1
 - Hieronder overzicht van het percentage chromosoomafwijking bij het ongeboren kind in
relatie tot de leeftijd bij de moeder, je ziet dat alle chromosoomafwijkingen meer frequent
voorkomen als de leeftijd van de moeder ouder is en dat een groot gedeelte daarvan het
syndroom van Down bevat (syndroom van down is de onderste curve)
- Vanaf de leeftijd 35-36 jaar dat de curve begint op te lopen  hogere incidentie op down-
syndroom, maar er zullen ook altijd kinderen met down-syndroom geboren worden bij jonge
ouders en op zeer jonge leeftijd stijgt dit zelfs een beetje

Kans op chromosomale afwijkingen in relatie tot de leeftijd van de moeder

Leeftijd van de Kans op down

moeder syndroom
25 jaar 1 op 1500
30 jaar 1 op 700
35 jaar 1 op 300
37 jaar 1 op 175
40 jaar 1 op 75
42 jaar 1 op 50
45 jaar 1 op 25

Genetica

- “Klassieke” trisomie 21: 95% van de personen met downsyndroom

- Mozaiek trisomie 21: 1-2% voor downsyndroom
- Translocatie trisomie 21: 3-4% (voorzichtig zijn want kan ook een erfelijke vorm zijn)

“Klassieke” trisomie 21: 95% van de gevallen

- We weten dat de moederlijke leeftijd een belangrijke rol speelt

- 3 losse chromosomen 21 zijn aanwezig
- Herhalingsrisico: 1% (verborgen risico)
 Dus een echtpaar dat reeds een kindje heeft met downsyndroom gaan we bij een
volgende zwangerschap niet zeggen dat het risico 0% is, er blijft altijd een verborgen
risico van 1%

Mozaiek trisomie 21: 1-2% van onze patiënten

- Naast cellen met het normale aantal chromosomen ook cellen die een extra chromosoom 21
aanwezig hebben
- Afhankelijk van de verdeling van deze cellijnen heb je personen die een mildere vorm van
verstandelijke beperking kunnen hebben maar dit is niet altijd het geval

2
 - Wanneer de cellijn met het extra chromosoom 21 zich ook voordoet in de hersenen hebben
we een vergelijkbaar individu zoals iemand met downsyndroom met de ‘klassieke’ trisomie
21
- Het herhalingsrisico is hier niet verhoogd maar leeftijdsrisico van de moeder speelt hier ook
een rol
- Normale bevruchte eicel aanwezig en normale mitosen maar er kunnen eveneens abnormale
mitosen zijn  die trisomie heeft plaatsgevonden na de bevruchting en heeft alle
dochtercellen die een trisomie 21 dragen kunnen zich verder delen, dit geeft aanleiding tot
een cellijn die aan de oorsprong ligt van downsyndroom
- Monosomie 21 is niet leefbaar dus die cellen zullen zich niet verder delen

Mosaicisme

- Altijd rekening houden met een somatisch mosaicisme

 Hebben betrekking op cellen die zich in ons lichaam bevinden
- gonadaal mosaicisme
 cellen die in de geslachtsorganen liggen
- placentair mosaicisme
 cellen in de placenta met abnormale chromosomen
- dit hoeft niet bij de foetus te zijn

Familiaal voorkomen van down syndroom

- twee kinderen met klassieke vrije trisomie 21?  we kunnen denken dit is toevallig dat dit
koppel 2 kinderen heeft gekregen met toevallig een vrije trisomie 21 maar onderliggend in
ons achterhoofd houden:
 Gonadaal mosaicisme bij 1 van de ouders  ergens in de geslachtscellen toch een
extra chromosoom aanwezig
- = zeldzaam
- Herhalingsrisico voor koppel (1/100 à 1/200)
- Voor andere familieleden: niet verhoogd

- Andere vorm = translocatie bij persoon met down syndroom

 Bv. niet-gebalanceerde Robertsioniaanse translocaties t(13;21)
 Kunnen plaatsvinden tussen chromosomen 13,14,15, 21 en 22
 Wanneer moeten we hieraan denken?
 Altijd moeten we dit in ons achterhoofd houden, altijd een koppel daarvoor
nakijken

3
  Zeker als er miskramen zijn of kinderen met andere trisomie in de familie

 Daarom gaan we altijd bij de aangetaste persoon een chromosomenkaart maken en nakijken
(karyotype uitvoeren) omdat we informatie willen kennen over de structuur van het
chromosoom
 Betreft het 3 losse chromosomen is het de klassieke trisomie 21
 Maar wanneer er een verplaatsing is opgetreden spreken we over een translocatie

- Iemand kan drager zijn van een gebalanceerde translocatie en dit zelf niet weten omdat het
erfelijk materiaal aanwezig is zonder dat er deleties, duplicaties, trisomies of monosomie
aanwezig is maar dit kan wel belangrijke gevolgen hebben naar kinderen toe

Translocatie trisomie 21

- Schematisch voorgesteld (iemand die drager is van een gebalanceerde Robertoniaanse

translocatie in dit geval tussen chromosoom 14 en 21)
- Daarnaast zie je de ongebalanceerde situatie
- In dit geval heb je downsyndroom want er zijn 3 chromosomen 21 aanwezig

Familiaal voorkomen van Down syndroom ten gevolge van translocatie: 3-4%

- Herhalingsrisico:
 De novo (nieuw ontstaan bij het individu): zeer laag risico (altijd denken aan
gonadaal mosaicisme bij één van de ouders)
 Moeder draagster van translocatie: 10-15% risico bij een volgende zwangerschap op
een kind van downsyndroom
 Vader drager van translocatie: 2% risico bij volgende zwangerschap op het syndroom
van down
 Daarnaast zien we in deze situatie ook altijd miskramen voorkomen en dient er ook
verder familiaal onderzoek te gebeuren

Genetisch onderzoek: voordelen en beperkingen?

Karyotypering (chromosomenonderzoek): problemen/beperkingen:

- Complexe techniek omwille van celgroei

- Resultaat duurt ongeveer 10 dagen
- Soms geen celgroei (bij pasgeborenen!)

4
FISH:

- Voordeel
 Snel resultaat
- problemen/beperkingen
 Geen informatie betreffende het type van trisomie 21
 klassieke karyotypering blijft steeds nodig

Moleculaire karyotypering:

- problemen/beperkingen:
 resultaat duurt ongeveer 4 dagen
- problemen/beperkingen bij Down syndroom:
 geen informatie betreffende type trisomie 21
 er volgt steeds een klassieke karyotypering om zicht te krijgen of het gaat om een
klassieke trisomie 21, een mozaicisme of een translocatie

Downsyndroom
Klinische kenmerken downsyndroom

- Algemeen
 te veel huid in de nek (prenataal al zichtbaar)
 doorlopende buigplooi op 1 of 2 handen (niet altijd aanwezig)
 pink: clinodactylie (kleine scheefstand van het laatst kootje van de pink)
 overstrekbare gewrichten
 hypotonie (slap)
 sandal gap (brede spatie tussen de grote teen en de volgende tenen)
 (op volwassen leeftijd hebben zij de neiging om zwaarder te worden  daarmee dat
er vaak een aangepast dieet moet zijn)
- craniofaciale kenmerken (in het gelaat)
 Schuin oplopende oogspeleten
 Smalle gehoorgangen
 Vlak gezicht
 Grote tong
 Hypotonie: mondhoeken hangen wat naar beneden en mondje dat openvalt
 Oorschelpen zeer klein en vaak ook geplooid

Diagnose

- Pasgeborene
 (vooral prematuur geboren kind) moeilijke faciale herkenning
 Brachycefalie (korte voor-achterwaartse afstand van het hoofdje)
 Microcefalie (hoofdomtrek is veel kleiner dan normaal)
 Opwaarts gerichte oogstand
 Protrusie van de tong (hypotonie)  tong hangt uit het mondje
 Epicanthus plooien (derde plooi die over de binnenooghoek gaat)
 Brushfield spots (in het regenboogvlies van het oog)
 Overmatige huid in de nek
 Buigplooi in de handen
 Clinodactylie pink (laatste kootje dat schuin staat)

5
  Sandal gap (brede spatie tussen de grote teen en de andere tenen), diepe plantaire
groeve (groeve onderaan de voetzool)
 Hypotonie: mondhoeken hangen wat naar beneden
 Vlakke gelaat
 Oorschelpen zeer klein en vaak ook geplooid
 Viervingerlijn (ook in normale populatie bij 4% aan één hand en 1% van de normale
populatie heeft het zelfs aan beide kanten)

Tijdstip van diagnose

- (niet altijd direct duidelijk)

- Dag 1: 70,8% van de kinderen krijgt de diagnose
- Maand 1: 91,3%
- Bij 1,7% wordt nog een diagnose gesteld binnen het eerste levensjaar
- Diagnose binnen de eerste maand:
 Geboren in ziekenhuis: 96,4% krijgt een diagnose
 Thuisgeboren: 81,3% krijgt een diagnose
 Heeft vaak te maken dat er prenataal al iets te zien was waardoor ze opteerde om de
vrouw in het ziekenhuis te laten bevallen
- Resultaten die afkomstig zijn van Nederland van 2004

Medische problemen – algemeen

- Mentaal niveau: cognitieve capaciteiten verminderen met de leeftijd

- Verminderde levensverwachting (doordat het syndroom goedgekend is en de bijkomende
problemen (co-morbiditeit) goed omschreven zijn is de levensverwachting wel al veel
verbeterd in tegenstelling tot 50 jaar geleden)
- Co-morbiditeit is goed beschreven:
 Cardiale en gastro-intestinale afwijkingen (afwijkingen van het maagdarmstelstel en
van het hart)
 Immunologische problemen (problemen met immuniteit), leukemie
 Hypo- en hyperthyroïdie (problemen met de schildklier (ofwel vertraagd ofwel
versnelt))
 Verminderd zicht, gehoorsdaling
 Alzheimer dementie, psychiatrische stoornissen
 Orthopedische problemen
 Obesitas
 Tandafwijkingen
 Epilepsie

Algemeen

- Groei: voedingsproblemen, kleine gestalte, obesitas (aandachtspunt vanaf de puberteit)

- Nek-romp: laxe huid (zeer soepele huid), inguinale hernia’s (liesbreuken die zich makkelijk
kunnen voordoen bij mensen met downsyndroom)
- Huid: droge huid, alopecie (kale plekken op bv. op de hoofdhuid  kan duiden op een
onderliggende aandoening  dat moeten we altijd nakijken), huiduitslag (vaak daardoor
kleine wondjes, omdat men daaraan krapt), kleine puntiforme letsels in de liesstreken
kunnen hardnekkig zijn waardoor je abcesjes krijgt

Klinische aandachtspunten – algemeen

6
 - Cognitieve en leermoeilijkheden, spraakproblemen
- Gedragsproblemen: hyperactief, oppositioneel gedrag, depressie, angst

Klinische aandachtspunten – faciaal

- Oogproblemen:
 myopie (bijziend)
 astigmatisme (vervorming van de lens  waardoor ze slechter gaan zien (70%)
 strabisme (scheelzien) (40-70%)
 blefaritis (randjes van de oogleden geraken ontstoken  korstjes tussen wimpers)(2-
46%)
 keratoconus (normaal moeten de ogen mooi bol staan maar hierbij doen de ogen
zich vooral driehoekig  kan wel gemakkelijk verholpen worden)
 cataract (vertroebeling van de lens  ernstige afwijkingen van het zicht)
- Gehoorproblemen:
 smalle gehoorskanalen  oorstopjes (53%)
 Chronische middenoorontstekingen  kunnen op een later moment gehoorschade
bezorgen (40-60%)
 cholesteatoma (op oudere leeftijd)
- Gebitsproblemen:
 tandafwijkingen (23-47%)
 periodontale ziekte (niet van de tand zelf maar het tandvlees en de andere
structuren) (90%)

Cardiaal/pulmonaal (hart- en longproblemen)

- Cardiale afwijkingen (40-50%)  vooral afwijkingen tussen de kamers en de voorkamers

 Truncus communis (1/3)
 VSD (1/3)
 Tetralogie van Fallot (1/4)
 ASD (10%)
 Ductus arterisus (3%)
- Hartfalen
- Pulmonaal hypertensie (abnormale hoge bloeddruk in de longen)
- Respiratoire infecties: frequenter aanwezig en ernstiger in deze groep patiënten

Gastro-intestinaal (het maagdarmstelsel)

- Neonatale geelzucht (60%)  geelzucht kort na de geboorte

- Anale stenose  anusopening is niet goed aangelegd
- Obstipatie (30%)  verstopping van de darmen
- Gastro-intestinale afwijkingen (10-18%)
 Pyloorstenose (een verdikking van het uiteinde van de maag  projectiel braken)
 Duodenumatresie (dan is er een aangeboren afsluiting van de twaalfvingerige darm,
kan ook prenataal opgemerkt worden door middel van echografie)
- Gastro-oesofagale reflux (het teruggeven van voeding)
- Coeliakie (een ziekte van de darmen  absorptie gestoord)

Orthopedisch

7
 - Craniaal: microcefalie (kleine hoofdomtrek), brachycefalie (voor-achterwaartse afstand is
kort)
- Axiaal: (occipito)- atlanto-axiale instabiliteit (2-5%) = ter hoogte van de nek  raden
bepaalde oefeningen af (koprol in de turnles, het springen op trampolines  kan aanleiding
geven tot een ontwrichting en zou kunnen verlammingsverschijnselen geven)
 In de kliniek gaan we dit teken klinisch opvolgen met behulp van het neurologisch
onderzoek
- Extremiteiten: wegglijden femorale epifyse, artritis (ontstekingen in het gewricht),
gewrichtsdislocaties (ontwrichting, bv. ter hoogte van de heupen)

Endocrinologisch – immunologisch

- Hypothyroidie (trage schildklierwerking) (22-40%)  soms te snel maar dat is uitzonderlijk

- Diabetes type 1 (suikerziekte, op jonge leeftijd (juveniele vorm))
- Frequente infecties (12x hoger)  nodige aandacht in de kliniek en dat kinderen tijdens de
winterperiode niet gespaard zijn van de behandeling van antibiotica
- Neonatale leucemoide reacties
- Leucemies (10 tot 20x hoger)  bloedkankers

Urogenitaal

- Cystitis (blaasontstekingen)
- Nierafwijkingen
- Cryptorchidie (14-27%)  bij jongens de teelballen vaak niet ingedaald
- Micropenis  penis is kort
- Infertiliteit

Neurologisch

- CZS: vroegtijdige veroudering, dementie, Alzheimer dementie speelt een belangrijke rol
(tijdig opsporen omdat het belangrijke consequenties heeft op het dagdagelijks functioneren
van een bewoner)
- Motorisch: hypotonie (verslapping van de spieren), verminderde mondmotoriek, motore
achterstand
- Sensorieel: visus- en gehoorsverlies (50-70%)

Gedragsfenotype

- Verstandelijke achterstand: matig tot ernstig

- Spraakproblemen (voornamelijk betreft dit een zwakke articulatie)
- Motorische ontwikkeling: hypotonie
- Specifieke gedragsproblemen:
 Hyperactief
 Dwangmatig gedrag
 Depressie, angst

8
Cognitieve functie

- Verstandelijke handicap: matig-ernstig

- Trage reactietijd: meer tijd nodig om boodschap te verwerken en om te reageren
- Visuele functies beter ontwikkeld dan auditieve functies  dus beter iets aanleren door
visuele manier
- Leren van nieuwe vaardigheden: extra stimulatie, extra inoefening nodig
- Schoolse vaardigheden: lezen gaat beter dan rekenen
- Vaak grote interesse voor muziek en kunst

Ziekte van Alzheimer

- Kan optreden vanaf 40 jaar  nodige aandacht nodig! Bij sommige al op iets jongere leeftijd
- We zien dan neuropathologische veranderingen in de hersenen optreden
- Klinische symptomen:
 Veranderingen in persoonlijkheid en gedrag
 Vermindering van sociale en communicatieve vaardigheden
 Vermindering van aandachts- en geheugenfunctie
 Vermindering van zelfredzaamheid

Taalontwikkeling

- Taal en spraak: traag in verhouding tot algemene mentale ontwikkeling. SMOG (spreken met
ondersteunende gebaren)  kan hierbij zeker van nut zijn en wordt aangeleerd aan zowel de
patiënt met down syndroom als aan zijn/haar ouders
- Actieve taal zwakker dan passieve taal: ze gebruiken beperkte zinslengte, eerder praten in
telegramstijl (beperkt gebruik van lidwoorden, voegwoorden, verbuigingen,
voornaamwoorden), gaan zich vaak houden aan stereotype uitdrukkingen
- Articulatieproblemen, moeilijk verstaanbaar
- verhoogde incidentie op stotteren
- Stem: ruwe stem, wilde lucht waarbij dat dat niet ten goede komt aan iemands
verstaanbaarheid
- Nodige aandacht geven of er geen gehoorverlies is want dit kan zelf ook invloed hebben op
het actief spreken

Motorische ontwikkeling

- Vooral de hypotonie (mijlpalen worden vertraagd bereikt)

Gedrag en emotionele ontwikkeling

- Baby en peuter:
 Rustige en passieve kinderen
 Weinig veeleisend
 Geleidelijk aan levendiger en meer onderzoekend worden naar de omgeving toe

- Kleuter en lagere schoolkind:

 Opgewekt en blij
 Driftbuien
 Soms moeilijk te sturen, dwars zijn
 Grote aanhankelijkheid

9
 - Adolescent en volwassene:
 Vriendelijk, humoristisch
 Verdraagzaam en volgzaam
 Grote aanhankelijkheid
 Weinig gedragsproblemen, wel eigenzinnig, soms dwangmatig gedrag
 (opgepast!: meer tijd nodig om boodschap te verwerken en om te reageren)
 Emotionele problemen: verhoogde incidentie van depressie (vanaf puberteit)

Sociale ontwikkeling

- Goed sociaal inzicht

- Vlotte aanpassing, kunnen gemakkelijk omgaan met hun omgeving
- Begrijpen regels van communicatie
- Behoorlijke pragmatische vaardigheden

Zelfredzaamheid

- Overeenkomstig met hun mentaal ontwikkelingsniveau

- Vineland: hoogste niveau voor DLS (daily living skills) en socialisatie, lager niveau voor
communicatie

Begeleidingsadviezen

- Vroegtijdige interventie al op jonge leeftijd (kinesitherapie, logopedie die SMOG kan

aanleren)
- Aanpak van hyperactieve gedrag is nodig en zeker voorkomen van uitbarstingen
- Bij jongvolwassenen: snellere veroudering, Alzheimer dementie kan optreden (tijdig in kaart
worden gebracht), vooral aandacht aan depressie en angsten

Ouderdomsproblematiek – chromosomale afwijkingen

- Klinisch
 Verminderd zicht
 Verminderd gehoor
 Dementie
 Epilepsie
 Schildklierproblemen
- Gedrag
 Depressie

 Aan al deze aspecten aandacht geven

Ouderdomsproblematiek

- Dementie
 Cave epilepsie
 We moeten opletten bij een persoon die nog nooit eerder epilepsie heeft
gehad en die nu stuipen heeft
 Dit kan één van de eerste tekenen zijn dat er toch iets aan de hand is
 Prognose minder gunstig
- Visusproblemen
 Minstens onderzoek minstens om de 2 jaar van de ogen

10
 - Gehoorsproblemen
 Minstens onderzoek minstens om de 2 jaar voor het gehoor
- Schildklierproblemen
 Jaarlijkse screening met behulp van bloedafname voor schildklierproblemen
 Dit probleem kan ook met behandeling/medicatie opgelost worden

Aanbevelingen die residentieel zijn

- Jaarlijkse screening van residentiële volwassenen;

1) Klinisch onderzoek (hartausculatie) jaarlijks
2) Schildklierfunctie (minstens om de 2 jaar)
3) Oogonderzoek (minstens om de 2 jaar)
4) Gehoorsonderzoek (minstens om de 2 jaar)
5) Cognitief functioneren en dementie

- Eerst uitsluiten van medische en psychiatrische oorzaken en een objectivering door middel
van vragenlijsten
 Zelfredzaamheidsschalen
 Dementie vragenlijst voor verstandelijk gehandicapten
 Observatielijst voor ouderwordende bewoners

Trisomie 18
- = Syndroom van Edwards (1/8000 levend geborenen  dus zeldzaam)

- Groeiretardatie, polyhydramnion (te veel aan vruchtwater)

- Specifieke faciale dysmorfie, dysplastische oren (afwijkende oren)
- Kort sternum (kort borstbeen)
- Handen: “clenched fists”, overliggende vingers (vingers liggen in een vuistje waar de vingers
over mekaar liggen)
- Voeten: rocker bottom feet (eerder afgerond gewelf)
- Beperkte overleving omwille van majeure afwijkingen.
- Opsporen met NIPT (niet-invasieve test) prenataal onderzoek
- 3 losse chromosomen 18 aanwezig

Trisomie 13
- = Syndroom van Patau (1/6000 levendgeborenen)  komt iets frequenter voor

- Gespleten gehemelte/lip; holoprosencephaly (twee hersenhelften zijn niet mooi uit elkaar
gegaan), doofheid, microcefalie (kleine hoofdomtrek)
- Iets heel specifiek: postaxiale polydactlie (er zijn te veel vingers aanwezig en dit aan de zijde
van de pink)
- VSD, persistent ductus arteriosus, ASD (hartafwijkingen tussen de kamers en de voorkamers)
- Zeer beperkte overleving: 18% overleeft 1ste levensjaar: kinderen met ernstig verstandelijke
beperking, hebben stuipen en failure to thrive (groeiachterstand)
- Onderzocht door NIPT prenataal onderzoek
- 3 losse chromosomen nummer 13

11