Les 2

Chromosomale aandoeningen

Prof.dr. Nadine Van Roy

 Chromosomale afwijkingen

Herhaald miskraam (> 3)

Vroeggeboorte of doodgeboren kind met afwijkingen
Onverklaarde mentale beperking al dan niet met aangeboren
afwijkingen
Vermoeden van chromosomaal syndroom, ‘chromosomaal’
fenotype
Abnormale geslachtelijke ontwikkeling en functie

Prenataal: leeftijd moeder > 35 jaar, chrom.afw bij vorig kind,

één van ouders drager chrom afw, echografische afw,
verhoogde triple test (AFP, HCG, oestriol), nekoedeem
Maligniteiten (zie volgende lessen)
 Chromosomale afwijkingen

 chromosomale afwijkingen zijn aanwezig in

- ongeveer 10% van de zaadcellen
- ongeveer 20% van de eicellen

 frequente oorzaak van spontaan miskraam

ongeveer 50% van de spontane miskramen vertonen
een chromosomale afwijking

 frequente oorzaak van mentale en/of fysische beperking

 0,5-1% van de levend pasgeborenen heeft een

een chromosomale afwijking
 Chromosomale afwijkingen

Verschillende types chromosoom afwijkingen

 numerieke = afwijkingen in aantal chrom

 structurele = afwijkingen in structuur chrom

 Numerieke chromosoom afwijkingen

 Euploidie=normaal chrom aantal, bv. 46 chrom = diploid

 Aneuploidie= een verlies of winst van chrom t.o.v. diploide set

- trisomie: drie exemplaren van een bepaald

chromosoom, bv. trisomie 21: 3 chromosomen 21; in totaal
dus 47 chromosomen

- monosomie: slechts één exemplaar van een

bepaald chromosoom, bv. monosomie 22: 1
chromosoom 22; in totaal dus 45 chromosomen

- tetrasomie: vier exemplaren van een bepaald

chromosoom, bv. tetrasomie 16: 4 chromosomen 16; in
totaal dus 48 chromosomen
 Numerieke chromosoom afwijkingen

• Polyploidie=toename volgens een veelvoud van een haploide set (3n,

4n, …)
triploidie: één volledig extra set (n) aan
chromosomen dus 3n of 46+23=69
chromosomen

- tetraploidie: twee extra sets aan

chromosomen, dus 4n of 92 chromosomen
 Numerieke chromosoom afwijkingen

Aneuploidie:

 meest voorkomende en klinisch significant type van

chromosoom aandoening

 komt voor in 5% van alle herkende zwangerschappen

 is het gevolg van drie belangrijke mechanismen

-non-disjunctie in meiose I
-non-disjunctie in meiose II
-non-disjunctie na bevruchting (in mitose)
 Non-disjunctie tijdens meiose I

46 chr
meiose I 1 2
nondisjunctie

24 chr 22 chr
meiose II 3

24 chr 24 chr 22 chr 22 chr

disomische gameten nullisomische gameten
 Non-disjunctie tijdens meiose II

46 chr
meiose I 1

23 chr 23 chr
2
meiose II nondisjunctie

24 chr 22 chr 23 chr 23 chr

disomische nullisomische
gameet gameet normale gameten
 Numerieke chromosoomafwijkingen
Oorzaak van monosomie/trisomie

nullisomische gameet normale gameet


(22 chromosomen) (23 chromosomen)

MONOSOMIE (45 chrom)

disomische gameet normale gameet


(24 chromosomen) (23 chromosomen)

TRISOMIE (47 chrom)

 Non-disjunctie tijdens meiose I

moeder vader
normale
nondisjunctie diploide
tijdens meiose I 1 21 lichaams- normale meiose
cellen
1 2

disomische nullisomische
gameet gameet normale gameet

bevruchte eicel
of zygote

trisomie 21 monosomie 21
 Numerieke chromosoomafwijkingen

oorzaken van non-disjunctie

Preferentieel materneel en leeftijdsgebonden
Evidentie voor minder goede ‘kwaliteitscontrole’ voor
oöcyten in vergelijking met spermatozoa
Evidentie voor ‘verouderingsprocessen’ in oöcyten
die leiden tot verlies van de integriteit van de
meiotische spoelfiguur
 Oorzaak van non-disjunctie

 verouderingseffect van de eicel ?

1) het extra chromosoom bij trisomie is vaak afkomstig van
de moeder
vader (%) moeder (%)
Trisomie 13 15 85
Trisomie 18 10 90
Trisomie 21 5 95
47, XXX 5 95
47, XXY 45 55
47, XYY 100 0

2) risico op trisomie 21 stijgt met de leeftijd van de moeder

Numerieke chromosoomafwijkingen
Incidentie van trisomie 21 bij de geboorte
in functie van de leeftijd van de moeder

<30 jr risk< 1/1000

~35 jr ~1/400
40 jr ~1/100
45 jr ~1/30
 Non-disjunctie tijdens mitose
postzygotische non-disjunctie

46 chr

46 chr 46 chr

non-disjunctie

45 chr 47 chr 46 chr 46 chr

mosaïcisme
 Mosaïcisme
Mosaïcisme kan ook het gevolg zijn van een anafase lag
 Polyploidie

Triploïdie (69 chrom): meestal t.g.v. bevruchting door

2 zaadcellen (dispermie),soms bevruchting haploïde
en diploïde gameet

1-3% van alle bevruchtingen

1/10.000 triploïde zygoten leidt tot levend geboorte,

sterft meestal binnen de dag

Tetraploïdie (92 chrom): t.g.v. uitblijven van celdeling

na kerndeling of fusie van 2 diploïde zygoten
Polyploidie
 Polyploidie

69,XXX
(extra maternele set)

69,XXY
(extra paternele set)
 Incidentie van chromosoomafwijkingen

Verdeling chromosoomafwijkingen in spontane miskramen

Trisomie 16 15%
Andere trisomie 35%
45,X 20%
Triploïdie 20%
Tetraploïdie 5%
Andere afwijkingen 5%
 Incidentie van
Incidentie van chromosoomafwijkingen
chromosoomafwijkingen

Numerieke chromosoomafwijkingen op 1000 levendgeborenen

Trisomie 13 0.05 (1/20.000)

Trisomie 18 0.15 (1/10.000)
Trisomie 21 1.0
45,X 0.1~0.5 (1/2000-5000)
47,XXY 1.0
47,XXX 1.0
47,XYY 1.0
 Numerieke chromosoomafwijkingen

voorbeelden van chrom afwijkingen compatibel met leven

 trisomie 21 of Down syndroom

 trisomie 13 of Patau syndroom
 trisomie 18 of Edwards syndroom
 Klinefelter syndroom (47, XXY)
 47, XYY
 triple X syndroom (47, XXX)

 monosomie X of Turner syndroom (45, X)

 geen leefbare monosomie van de autosomen
 Down syndroom
 beschreven door Dr Down in 1866

 incidentie bij de geboorte: 1/1000

- incidentie groter bij de conceptie !

 chromosomale afwijking gevonden in 1959 (Lejeune)

a) 95%: vrije of losse trisomie 21

- in 90% van de gevallen van maternele afkomst
- meestal als gevolg van non-disjunctie in meiose I
- ouders hebben normaal karyotype
- klein herhalingsrisico (1%)
Ontdekkers Down syndroom
DOWN, John L.H. (1828-1896)

Jérôme Lejeune
(1927-1994)
 Trisomie 21-Down syndroom

Non-disjunctie

 90% maternele
meiose I

10% paternele
meiose II

“oud ei” model

vrije of losse trisomie 21

Chromosomale afwijkingen-Down syndroom

b) 4%: translocatie (Robertsoniaans)

- ouders kunnen drager zijn

c) 1%: mosaïcisme
- postzygotische non-disjunctie
- postzygotische anafase lag
- milder klinisch beeld
Down syndroom-robertsoniaanse translocatie

rob(14;21)
of
rob(21;22)
of
rob(21;21)

rob(14;21)
Down syndroom-robertsoniaanse translocatie
Down syndroom-robertsoniaanse translocatie
 Down syndroom-mosaïcisme

~1% mosaïcisme in Down syndroom

 Down syndroom-fenotype

Slappe spieren (hypotonie)

IQ 40-50

Faciaal dysmorfisme
Opwaarts gerichte oogspleten
Epicantus plooi, Brushfield spots
Vlak aangezicht
Kleine oren

Hart afwijkingen (40%)

dwarsplooi, clinodactylie

sterk verhoogd risico op leukemie

vroeg begin ziekte van Alzheimer

 DOWN SYNDROOM-fenotype

epicanthische vouwen
Brushfield spots

dwarsplooi
 Down syndroom-prenatale diagnose

 gestoorde serumtest in 1ste trimester van zwangerschap

 verdikte nekplooi (12 weken)(NT)

 afwezigheid van neusbeentje (NB)

 Down syndroom-postnataal onderzoek

belang karyotypering

 verklaring voor waargenomen fenotypische defecten

 bepaling herhalingsrisico voor volgende zwangerschap

 programma voor zorg en behandeling

bv voor Down syndroom
- hartonderzoek
- oogonderzoek
- meting thyroidhormonen
- mogelijke ruggenmergletsels vermijden
- aangepast schoolprogramma…

 onderzoek: identificatie van ziektegenen

 Trisomie 13 (Patau syndroom)
 incidentie ongeveer 1/20.000 levendgeboorten

 ernstige aandoening met vaak overlijden bij of na de geboorte

 vaak -afwijkingen van het centraal zenuwstelsel

-malformaties van andere inwendige organen
-groeiachterstand

 typisch: - gespleten lip/verhemelte

- huid- of botdefecten op schedel
- extra vingers of tenen
- holoprosencefalie
- afwezigheid van ogen

 chromosomale afwijking:
- meestal ‘vrije’ trisomie 13
- zelden een Robertsoniaanse translocatie
- zelden mosaïcisme
Trisomie 13-Patau syndroom
 Trisomie
trisomie
CYTOGENETICA EN13-Patau
13-Patau syndroom
syndroom
MOLECULAIRE CYTOGENETICA:
CONSTITUTIONELE EN VERWORVEN
CHROMOSOMALE DEFECTEN
 Trisomie 18-Edwards syndroom

 incidentie ongeveer 1/10.000 levendgeboorten

 ernstige aandoening met vaak overlijden bij of na de geboorte

 vaak: - multipele congenitale afwijkingen

- groeiachterstand
- bij overleven: ernstige mentale beperking

 typisch: - kort borstbeen

- convexe voetzolen (rocker-bottom feet)
- overlappende vingers

 chromosomale afwijking:
- meestal ‘vrije’ trisomie 18
- zelden een translocatie
- zelden mosaïcisme
Trisomie 18-Edwards syndroom
 Trisomie
CYTOGENETICA 18-Edwards
Trisomie EN
18-Edwards syndroom
syndroom
MOLECULAIRE CYTOGENETICA:
CONSTITUTIONELE EN VERWORVEN
CHROMOSOMALE DEFECTEN
 Numerieke chromosoom afwijkingen-gonosomen
Klinefelter syndroom (47, XXY)
 incidentie: ongeveer 1/1000 mannelijke pasgeborenen

 meestal gediagnosticeerd naar aanleiding van onvruchtbaarheid

 kenmerken:- kleine teelballen

- onvruchtbaar (infertiliteit)
- onderontwikkeling van de mannel.
geslachtskenmerken
- borstontwikkeling
- eerder grote gestalte met lange ledematen
- lager IQ; leerproblemen; gedragsproblemen
- verhoogd risico op borstkanker; osteoporose
- behandeling met testosteron
Klinefelter syndroom-47,XXY
 Klinefelter syndroom-47,XXY
 chromosomale afwijking:
- 85%: 47, XXY in alle cellen
- 15%: mosaïcisme (46, XY/47, XXY)
 Triple X syndroom (47, XXX)

 incidentie: ongeveer 1/1000 vrouwelijke pasgeborenen

 meestal onschuldig

 kenmerken:- in de regel normale vruchtbaarheid

- iets grotere gestalte
- geen verhoogd risico op chr afwijkingen
bij kinderen
- wel vaker leerproblemen (gemiddeld lager IQ)
- meer onhandig; slechte coördinatie ?

 chromosomale afwijking: -’vrije’ trisomie X

-mosaïcisme mogelijk
 47, XYY syndroom

 incidentie: ongeveer 1/1000 mannelijke pasgeborenen

 meestal onschuldig (Jacobs syndroom)

 kenmerken:- in de regel normale vruchtbaarheid

- iets grotere gestalte
- geen verhoogd risico op chr afwijkingen bij
kinderen
- wel vaker leerproblemen (gemiddeld lager IQ)
- meer crimineel gedrag/impulsief/slechte
psychosociale adaptatie ?

 chromosomale afwijking:
wanneer geen mosaïcisme: steeds het gevolg van
non-disjunctie in paternele meiose II
47, XYY syndroom
47, XYY syndroom
 Turner syndroom

 beschreven door Dr Turner in 1938

 chromosomale afwijking gevonden in 1959

 incidentie bij de geboorte: 1/2000 tot 1/5000

- incidentie groter bij de conceptie !
- vaak in miskramen !

 chromosomale afwijking:
- 50%: 45,X
- 20%: mosaïcisme: 46,XX/45,X
- 30%: structurele afwijkingen van het X chromosoom
vb. deleties; isochromosoom; ringchromosoom
Xp- Xq-; i(Xq) ; r(X)
Turner syndroom
 Turner syndroom-fenotype
 vóór de geboorte: veralgemeend oedeem (hydrops) of
nekoedeem

 bij de geboorte: gezwollen handen/voeten; brede hals

 uitblijven van de maandstonden (ovariële dysfunctie - Xq)

- “streak ovaries” bij de geboorte
- onvruchtbaar
- onderontwikkeling van de vrouwelijke geslachtskenmerken
- osteoporose op volwassen leeftijd

 kleine gestalte (SHOX gen op Xp)

 Turner syndroom-fenotype (vervolg)

 aangeboren afwijkingen:
- nierafwijkingen
- vernauwing van de grote slagader

 lichamelijke kenmerken:
- korte 4e middenhandsbeentje; speciale hoek
van onderarm t.o.v. elleboog; grote afstand tussen
tepels

 behandeling met groeihormoon en oestrogenen

 nonverbaal IQ is lager dan verbaal IQ

 Turner
CYTOGENETICATurner
ENsyndroom-fenotype
syndroom
MOLECULAIRE CYTOGENETICA:
CONSTITUTIONELE EN VERWORVEN
CHROMOSOMALE DEFECTEN
 Chromosomale afwijkingen
1) numerieke: = afwijkingen in aantal

2) structurele: = afwijkingen in structuur

- deletie: verdwijnen van een chromosomaal fragment

- duplicatie: verdubbeling van een chromosomaal fragment

- inversie: omkering van een chromosomaal fragment

- insertie: invoegen van een chromosomaal fragment in een ander

chromosoom

- translocatie: verplaatsing van een chromosoom fragment naar een

ander chromosoom

-ring: 2 breuken in resp. korte en lange arm en herstel t.h.v. breukpunten

 Structurele chromosoom afwijkingen
Gebalanceerd versus ongebalanceerd
Gebalanceerd=geen netto winst of verlies van chrom materiaal
Ongebalanceerd=verlies of winst van chrom materiaal
Structurele chromosoom afwijkingen
 Structurele chromosoom afwijkingen

Gebalanceerde chromosoom afwijkingen

 over algemeen geen fenotype in dragers van

gebalanceerde chromosoom afwijkingen
uitzondering: als breukpunt gen verstoort, bij aanwe-
zigheid van microdeletie t.h.v. breukpunt

 risico op abnormale nakomelingen, verhoogde kans op

miskramen en onvruchtbaarheid
Structurele chromosoom afwijkingen
 Structurele chromosoomafwijkingen: duplicaties en deleties

2 breuken in dezelfde chromosoomarm die leiden tot verlies (deletie)

of duplicatie van het tussenin gelegen chromosoomsegment
 Deleties

 terminaal of interstitieel

 resultaat: “monosomie” voor dat deel van het chromosoom

 regel: indien meer dan 2% van het haploid genoom: miskraam

 microscopisch detecteerbaar:
Wolf-Hirschhorn syndroom: terminale deletie op 4p
Cri du Chat syndroom: terminale deletie op 5p

 submicroscopisch (microdeleties):
Velocardiofaciaal syndroom: interstitiële deletie op 22q
Angelman syndroom: interstitiële deletie op 15q
Prader-Willi syndroom: interstitiële deletie op 15q
Smith-Magenis syndroom: interstitiële deletie op 17p
Williams-Beuren syndroom: interstitiële deletie op 7q

 vaak mentale beperking !

 Deleties
 terminale deletie: verlies van gedeelte van chromosoom op
uiteinde

 interstitiële deletie: verlies van gedeelte op gelijk welke

plaats op het chromosoom
Cri du chat syndroom
Cri du chat syndroom-fenotype
 Structurele chromosoomafwijkingen: microdeleties

 microdeleties: vaak cytogenetisch niet zichtbaar

verantwoordelijk voor (min of meer) herkenbare klinische syndromen

 worden gemedieerd door voorkomen van repetitieve en homologe

stukken in het DNA

 op sommige plaatsen in het genoom komen zowel deleties als duplicaties

voor, en geven aanleiding tot verschillende fenotypes

voorbeeld: velocardiofaciaal syndroom (VCFS)

synoniemen: DiGeorge syndroom, Sprintzen syndroom, catch 22

 Structurele chromosoomafwijkingen: VCFS

1/4000 levend geborenen

Gen haploinsufficiëntie syndroom
Klinisch variabel met onvolledige penetrantie
Mentale beperking, nasale spraak, kleine mond, retrognatie,
microcefalie, typische hartdefecten, …
Structurele
Structurelechromosoomafwijkingen:
chromosoomafwijkingen:VCFS
VCFS
 Structurele chromosoomafwijkingen: microdeleties
Ontstaan van deleties/duplicaties ten gevolge van oneven crossing over
tussen homologe sekwenties van segmentele duplicaties

VCFS
Structurele chromosoomafwijkingen: microdeleties
Structurele chromosoomafwijkingen: microduplicaties
Microdeleties en microduplicaties
Triplicatie 22q11-Cat eye syndroom
Structurele chromosoom afwijkingen-isochromosoom
Structurele chromosoomafwijkingen: ringchromosoom
Structurele chromosoomafwijkingen: inserties
 Structurele chromosoomafwijkingen: inserties

 inserties zijn meestal te klein om te interfereren met bivalent

formatie, geen complexe structuren tijdens meiose

 dragers van gebalanceerde insertie hebben 50% risico op

productie van ongebalanceerde gameten en mogelijkheid
tot kinderen met afwijkingen
 Structurele afwijkingen-inversies

 2 types inversies: pericentrisch of paracentrisch

pericentrisch: centromeer betrokken in de inversie

paracentrisch: centromeer niet betrokken; enkel

p of q arm
 Structurele afwijkingen-inversies

 meestal gebalanceerd (geen verlies of toename aan erfelijk

materiaal) en dus onschuldig voor de drager tenzij het
breukpunt een gen treft

 wel belangrijk voor het nageslacht !

vorming van ongebalanceerde gameten is mogelijk !
 Inversies

Vorming van ongebalanceerde gameten mogelijk wanneer

crossing-over binnen geïnverteerd segment tijdens meiose I

 Mogelijke gameten bij pericentrische inversie:

- normaal
gezond individu
- gebalanceerde inversie
- duplicatie/deletie van niet-geïnverteerde segmenten:

miskraam of mentale/fysische beperking

kleine inversie grote inversie
 Inversies

pericentrische
inversie

filmpje

CO tijdens meiose I

normaal
geen A; 2xD en E
mogelijke gameten geen D en E; 2x A
inversie
 Inversies

Vorming van ongebalanceerde gameten mogelijk wanneer

crossing-over binnen geïnverteerd segment tijdens meiose I
 Mogelijke gameten bij pericentrische inversie:
- normaal
gezond individu
- gebalanceerde inversie
- duplicatie/deletie van niet-geïnverteerde segmenten:
miskraam of mentale/fysische beperking
kleine inversie grote inversie
 Mogelijke gameten bij paracentrische inversie:
- normaal gezond individu
- gebalanceerde inversie
- acentrisch/dicentrisch chromosoom:
in de regel miskraam
 Inversies

paracentrische inversie

CO tijdens meiose I

mogelijke gameten dicentrisch chr

acentrisch
Structurele chromosoomafwijkingen: reciproke translocaties

reciproke translocatie (‘de novo’ of familiaal)

 Structurele chromosoomafwijkingen: reciproke translocaties

 frequentie: ~1/600 levend geborenen

 vaak familie specifiek

 bepaalde recurrente translocaties in de populatie, zoals t(11;22)

 groot risico op ongebalanceerde gameten door missegregatie bij

meiose
Structurele
Structurele chromosoomafwijkingen:
chromosoomafwijkingen: reciproke
reciproke translocaties
translocaties
Overerving bij translocatiedragers

Tijdens het pachyteen (meiotische profase I) trachten

de getransloceerde chromosomen tot een optimale
synapsis te komen
Dit kan alleen door vorming van een quadrivalent in
plaats van bivalent
reciproke translocaties: segregatie
reciproke translocaties: segregatie

alternerend
reciproke translocaties: segregatie

nabuur 1
reciproke translocaties: segregatie

nabuur 2
 reciproke translocaties: segregatie

Implantatie-overlevingskansen hangen af van aard en grootte van de

resulterende deletie en duplicatie
 reciproke translocaties

 relatief risico op afwijkende nakomelingen hangt af van

sex van parentale drager en van de aard van de
chromosomen

-vrouwelijke drager van rob(14;21) heeft

10-15% risico op baby met Down syndroom,
indien vader drager is risico 2,5%

-dragers van rob(21;21) hebben geen

normale nakomelingen
Structurele chromosoomafwijkingen: reciproke translocaties

Overerving bij translocatiedragers – verhoogd risico op

Gereduceerde fertiliteit
Repetitief miskraam
Levend geboren kinderen met MR/CA
 Reciproke translocatie (freq: ong 1/600)

ouder met normale

translocatie ouder

Mogelijke
gameten

Na bevruchting

normaal translocatie translocatie translocatie

(gebalanceerd) (nt gebal) (nt gebal)
 Robertsoniaanse translocatie

45,XX,rob(13;14)(q10;q10)
Robertsoniaanse translocaties: segregatie

!
 Robertsoniaanse translocatie

 frequentie: 1/1000

 meerderheid (95%) omvat 2 verschillende chromosomen

-t(13;14) (75%) en t(14;21) (10%) meest frequent

 over het algemeen dicentrische chromosomen

 Robertsoniaanse translocatie (freq: ong 1/1000)

ouder met normale

translocatie ouder
Mogelijke
gameten

translocatie tris 21 mon 21 mon 14 tris 14

normaal
(gebalanceerd)
 Les 2: Take Home Messages

 Oorzaken van chromosoom afwijkingen

 Numerieke vs structurele afwijkingen

 Gevolgen voor nakomelingen van dragers van chromosoom afwijkingen