Menselijke erfelijkheidsleer: Williams-Beuren syndroom

Voorkomen
- 1/20 000 (dus zeldzaam)
- Komt even vaak voor bij jongens als bij meisjes

Genetica
- Microdeletie chromosoom 7(q11.23)  klein stukje ontbreekt
 Elastine gen
 Verschillende andere genen
- Diagnostiek mbv FISH  tegenwoordig kan dit ook met de micro array techniek (moleculaire
karyotypering)

FISH chromosoom 7q11: normaal WBS: deletie 7q11

Klinische kenmerken
- Heel herkenbaar

Faciaal
- Breed voorhoofd
- Volle oogleden (zijn wat dikker)
- Strabisme (scheel zien)
- Iris stellata (stervorming irispatroon van de oogkleur)
- Brede neusbrug
- Weinig uitgesproken jukbeenderen die aanwezig zijn
- Bolle wangen
- Brede mond met volle lippen
- Vaak zie je ook een wat scherpere/spitse kin
- Afstand tussen bovenlip en neus is wat langer (het filtrum)

Cardiaal
- Supra- valvulaire
aorta stenose
(75%)

1
  Is een ernstige hartafwijking
 Links op de foto is de normale situatie, rechts is bij het verlaten van het hart een
vernauwing en dat geeft het probleem bij dit syndroom
- Perifere pulmonaal stenose
- Vernauwing van slagaders (vb nier: hypertensie)
 Gaat gepaard met hogere bloeddrukken

Algemeen
- Pasgeborene: hoog calciumgehalte in bloed en urine
- Achterblijvende lengtegroei (30-40%)
- Hyperacusis (overgevoeligheid voor geluiden)
 Dat zijn geluiden met een hoge toonhoogte zoals bv. stofzuigergeluiden of
overvliegende gevechtsvliegtuigen
- Gebitsafwijkingen
- Strabisme (Scheel zien)

Medische problemen (multidisciplinaire raadpleging voor deze groep mensen)

- Algemeen onderzoek
- Onderzoek naar bloeddruk
- Urine-onderzoek (om te kijken of er geen calcium is, want dat kan aanleiding geven tot
nierstenen)
- Lichamelijk onderzoek:
 ! Beenderen en gewrichten
 ! Houding
 Vanaf de puberteit hebben ze de neiging om wat voorover te gaan hangen door de
wat verminderde spierkracht
- Oogonderzoek (oogarts die mee in het team aanwezig is)
- Mondcontrole (tandarts die mee in het team aanwezig is)
- Cardiologische controle (niet jaarlijks maar om de zoveel tijd opgevolgd bij de
kindercardioloog)

Genetica bij Williams-Beuren syndroom

Geschiedenis: van een klinisch syndroom naar een microdeletiesyndroom
Geschiedenis

- Williams 1961: beschreef het syndroom: kinderen met opvallende gelaatskenmerken +

groeivertraging + SVAS (hartafwijking)
- Beuren 1962: beschreef de tandproblemen + vriendelijke persoonlijkheid

- 1 / 20 000 (geschatte incidentie)

- Jongens = meisjes (even vaak getroffen)

- Weinig bekend over de achterliggende oorzaak tot 1993: vanaf toen met behulp van de FISH
diagnostiek
 microdeletie 7q11.23 (haploinsufficientie van de genen), een stukje erfelijk materiaal
dat afwezig is

2
Genetica

- Cardiovasculaire component van de ziekte heeft geleid tot het terugvinden van een
microdeletie van chromosoom 7(q11.23)!

Mutaties in elastine-gen : familiale supravalvulaire aortastenose (SVAS = ) & perifere pulmonaal

stenose (PPS = )

- Translocatie tussen chromosoom 6 en 7 waarin verschillende familieleden een SVAS hadden

en waarbij dat er andere familieleden (of ook dezelfde) een PPS hadden

- In de regio waarvan we weten dat dat nu ook gepaard gaat met het Williams syndroom

Puntmutaties in het elastine-gen

- Heeft geleid tot de herkenning van het Williams syndroom

Submicroscopische deletie = contigue gen syndroom

- Heeft geleid tot de herkenning van het Williams syndroom op moleculair niveau

Elastische vezels in arteriële wand

- Het elastine-gen vervult een belangrijke rol in de opbouw van de arteriële wand (de wand
van de slagaders)
- Die is opgebouwd uit 2 bestanddelen:
 Elastine
 Problemen  SVAS/PPS
 Fibrilline
 Problemen  Marfan syndroom
- De wand van de aorta is veel dikker bij mensen die een SVAS hebben (namelijk er zijn
meerdere elastische lamellae aanwezig)

Hoe ontstaat de deletie?

Genetica

- Microdeletie chromosoom 7(q11.23)

 Elastine gen
 Verschillende andere genen
- Diagnostiek met behulp van FISH  nu doen we dat ook met micro array

Deletie

3
 - We weten dat het een deletie-syndroom is
- Er is een heel klein stukje afwezig

Fluorescentie in situ hybridisatie

- We kunnen gericht met de FISH techniek, de deletie in kaart brengen, dan hebben we 2
chromosomen met de 2 chromatiden die we zullen denatureren

DNA sonde toevoegen bij FISH-techniek

- fluorescerend gemerkt (groen, rood …)

- afkomstig van specifieke chromosomale regio
- Door FISH-techniek kunnen we de specifiek chromosomale regio herkennen
+
- met behulp van hybridisatie zicht vasthecht op deze chromatiden

Welk chromosoom is er betrokken?

- 1 / 20 000 (geschatte incidentie)

- Meisjes = jongens

- Maternele en paternele chromosoom zijn even frequent betrokken.

- Steeds dezelfde grootte van deletie (1,55 Mb) (95%)

- Verklaring dat dat altijd dezelfde grootte is?

 ongelijke recombinatie

Ontstaan van deletie 7q11?

- We kunnen stellen dat daar een aantal herhalingen liggen bij A en B zowel op het
moederlijke als het vaderlijke chromosoom

4
Vorming van de geslachtscellen

- We zien dat wanneer we teruggaan van 46 naar 23 chromosomen bij de meiose dat er ook
een uitwisseling gebeurt tussen de chromosomen onderling (dat zijn de crossing-overs)
- Zo heb je dus de eicellen zullen partieel opgebouwd zijn uit materiaal van moeder maar deels
vanuit haar moeder en deels van haar vader
- Hetzelfde bij de vorming van de zaadcellen
- Je eindigt dan met een bevruchting dat uiteindelijk van de respectievelijke grootouders
allemaal stukjes erfelijk materiaal aanwezig zullen zijn

Tijdens de vorming van zaadcel en eicel (op chromosoom 7)

- Er moet een uitwisseling zijn tussen de 2 chromosomen

 breuk altijd op dezelfde plaats
 gelijkmatige uitwisseling plaatsvinden
- waardoor je 2 normale chromosomen 7 uiteindelijk krijgt (weliswaar de ene met de andere
uitgewisseld)

Ongelijke uitwisseling (ongelijke recombinatie)

- wanneer dat dat tussen de twee overeenkomstige gebieden is

- in elkaars buurt

 je eindigt met een chromosoom met een deletie (er ontbreekt eens stukje)
 en een chromosoom met een verdubbeling aanwezig

Heeft elke persoon evenveel kans op een kindje met del7q11?

1) meestal: nieuwe fout

2) Kan deze nieuwe fout bij iedereen optreden of zijn er personen die een verhoogde kans
hebben op een nieuwe fout?
3) zeldzaam: één van de ouders is drager van een del7q11
4) Wat voor de kinderen van verdere familieleden?

Herhalings-risico bij nieuwe deletie

- Als een jongen in het gezin del7q11 heeft stellen we ons de vraag voor of de andere kinderen
in het gezin een verhoogd risico hebben
- Dan weten we als het een nieuwe deletie (de novo) betreft dat het herhalingsrisico zeer laag
is

Cave: gonadaal mosaïcisme

- We moeten altijd in ons achterhoofd houden dat er geen gonadaal mosaïcisme aanwezig is
bij één van de ouders waardoor toch de deletie doorgegeven zou kunnen worden opnieuw
- Ondanks we zouden denken dat het de novo of nieuw ontstaan is, we moeten dat gonadaal
mosaïcisme in het achterhoofd houden

Mosaïcisme

- Somatisch
- Gonadaal
- Placentair

5
Heeft elke persoon evenveel kans op een kindje met een del7q11?

- Onderzoek naar “voorbeschikkende factor : inversie in 7q11”

 Ja er is een voorbeschikkende factor
 Er zijn sommige personen die drager zijn van een inversie van deze specifieke regio
 Wanneer we kijken naar beide chromosomen 7 dan zien we dat in de normale
situatie je zone A hebt met het tussenliggende gen en dan zone B
 Bij sommige personen kan er een omkering (inversie) zijn, zelf hebben zij daar geen
last van (het is een variante) maar dit kan wel problemen geven eens dat zij kinderen
willen
 Het kan zijn dat die inversie een verhoogd risico geeft op een foutieve recombinatie
waardoor je een deletie kan krijgen
 We zien dat ongeveer bij 6% bij de bevolking, dat die variante hebben

Herhalingsrisico

- Als we één van beide ouders hebben met een deletie van chromosoom 7, wat is dan het
risico op kinderen ook met het William-syndroom
- 50% kans herhalingsrisico in elke zwangerschap
- In praktijk zal dit heel zeldzaam voorkomen maar het is wel theoretisch mogelijk omdat
mensen met het William-syndroom vaak geen kinderen zullen hebben

Vorming van de geslachtscellen

- Wanneer de moeder draagster zou zijn van de deletie op chromosoom 7q dat zij 1 kans op 2
heeft om dit door te geven naar haar kinderen toe

Risico’s voor gezonde familieleden bij de novo deletie?

- Dan is het herhalingsrisico niet verhoogd voor deze familieleden

Welke genen?
- Reeds meer dan 20 genen gekend die gelegen zijn in deze regio
 STX1A
 Elastine
 LIMK1
 RCF2
 CYLN2
- Van een aantal is de functie gekend, van een aantal is dit helemaal nog niet gekend (komt
later ook nog aan bod)

Relatie genen en kliniek

- Parentele oorsprong van het gedeleteerde chromosoom 7 heeft geen invloed op het
fenotype.
 Achterblijvende groei en microcefalie

 Associatie met materneel chromosoom?  blijft een vraag, nog niet bewezen

6
Genen met gekende functie
- ELN: elastine gen: rol bij de cardiovasculaire problemen
- LIMK1: lim kinase 1: hersenen: ruimtelijk inzicht
- GTF2I: general transcription factor II,I: invloed op IQ
- STX1A: syntaxin 1A: speelt een rol bij diabetes door insulinesecretie
- BAZ1B: rol bij hypercalcemie (het te hoog calciumgehalte in het bloed)
- CYLN2: cytoplasmic linker 2: afwijkingen van de kleine hersenen
- GTF2IRD1: invloed op de uiterlijke kenmerken
- NCF1: neutrophil cytosolic factor 1: geassocieerd met lager risico op hypertensie als het
gedeleteerd is

Genen met ongekende functie

- Er blijft nog veen onduidelijkheid bij het Williams-Beuren syndroomo

Gedragskenmerken
Cognitie en gedrag
- Algemene ontwikkelingsachterstand (IQ 60)
- Matig tot ernstige leermoeilijkheden en verstandelijke beperking
 Verbale IQ is beter dan het performaal IQ (VIQ > PIQ)
 Wanneer je gaat vragen naar dieren kunnen ze dieren opsommen maar heel
gedetailleerd, terwijl kinderen met down-syndroom dat eerder beperkt zouden doen
 Wanneer je gaat vragen voor een letter na te tekenen die bestaat uit kleine tekens
(ruimtelijk inzicht dus beperkt bij Williams-Beuren syndroom, bij Down syndroom is
dit ruimtelijk inzicht veel beter)

- Relatief goede taal en zeer goede spraakvaardigheden

- Sociale persoonlijkheid (vriendelijk!); maar kunnen wel ernstige angsten vertonen

7
 - Slechte concentratie en gevoelig voor afleiding
- Moeilijkheden met het ruimtelijk inzicht
- Cocktail party behaviour
 door hun vriendelijke gedrag, hun relatieve goede taal en goede spraakvaardigheden
zijn ze partners die van de ene naar de andere persoon willen gaan babbelen, willen
sociaal zijn maar als je zou doorvragen dan vallen ze door de mand want dat kunnen
ze dus niet
 op het eerste zicht zou je ze dus kunnen onderschatten

Specifieke gedragskenmerken: hyperacusis (overgevoeligheid voor geluiden) en angst

- Frequent (50% bij volwassenen met WBS en hoger % op jongere leeftijd)
- Overdreven en onaangepaste reactie op bepaalde geluiden (overgevoeligheid)
- Geassocieerd met verminderde gehoorsscherpte van de hoge tonen
- Houden van muziek beluisteren (beschermende factor tegen angst?)
- Geslacht: vrouwen > mannen, vooral volwassen vrouwen!
- Angst: 89% (waarvan 54% angststoornis)
- Depressie:
 9-25% bij volwassenen
 3% bij kinderen
 We moeten hier rekening mee houden

Andere specifieke gedragskenmerken

- Perseveratie
- Slaapproblemen
- Specifieke fobieën (80%)
- Zijn geïntrigeerd door bepaalde zaken

Videobeelden (YouTube)
- Muziekdag Williams Syndroom 2017
- Williams Syndrome: Moments in Time