– na satu: ukoliko je majka (ili otac) pri zacecu pretila, dijete moze biti pretilo

O epigenetici

Epigenetika se bavi istraživanjem nasljednih promjena u ekspresiji gena koje se odvijaju bez
promjena u slijedu DNA (Wolffe, Guschin, 2000, Bollati, Baccarelli, 2010). Termin
epigenetika (iz grčke riječi epigenesis - u doslovnom prijevodu iznad gena) prvi je uveo
Waddington sredinom 20. stoljeća, pod pretpostavkom da postoje složeni mehanizmi putem
kojih geni odgovaraju na podražaje iz okoliša, koji na taj način utječu na embrionalni razvoj.

Sve modifikacije nastale putem epigenetskih mehanizama nazivaju se epigenomom. Za

razliku od genoma, koji je relativno stabilan, epigenom pruža mogućnost trajne adaptacije
živih organizama na izazove okoline.

Epigenetski mehanizmi mijenjaju funkciju gena pod utjecajem okolišnih čimbenika, a

istovremeno omogućuju aktivnost gena u svakoj sljedećoj generaciji stanica. Najmanje su dva
mehanizma nasljednih epigenetskih promjena – DNA metilacija i modifikacija histona.
Metilacija DNA je kovalentna modifikacija nasljedna u somatskim stanicama nakon diobe.
Pojačana metilacija DNA obično rezultira smanjenom ekspresijom gena (Isles, Wilkinson,
2008).

Gescher, Kahl, Hillemacher, Frieling, Kuhn i Frodl objašnjavaju odnos gena i okoline kroz
dinamični ciklus u kojem geni u interakciji s okolišem utječu na fenotip, koji može
uključivati postojanje bolesti. Fenotip određuje naše ponašanje u odnosu na izazove okoliša, a
okoliš modificira gensku strukturu, bilo putem mutacija ili epigenetskih mehanizama. Ovaj
ciklus predstavlja kontinuum izmjene fenotipa kroz godine koji determinira hoće li doći do
pojave bolesti ili ne.
Epigenetika i pretilost

Epigenetika je trenutno jedna od najaktivnije proučavanih polja biologije (14), što i ne

iznenađuje s obzirom da se smatra kako su upravo epigenetski mehanizmi u podlozi mnogih
javnozdravstvenih problema. Samo gensko nasljeđivanje objašnjava tek mali postotak
slučajeva bolesti poput pretilosti, diabetes mellitus tip 2 te različitih karcinoma. Stoga se
istraživanja sve više fokusiraju na otkrivanje načina kako okoliš djeluje na nastanak i razvoj
tih bolesti.

Etiologija pretilosti, kao jednog od najvećih javnozdravstvenih problema današnjice, fokus je

mnogih istraživanja. S obzirom da svega petina svih slučajeva pretilosti ima uzrok u mutaciji
gena, s vremenom je postalo jasno da većinu pretilosti uzrokuju okolišni čimbenici.

prehrana određenog sastava, npr - prehrana obogaćena mastima, ima epigenetski utjecaj na
metabolički aktivna tkiva, mijenjajući metilaciju i ekspresiju gena.

Da prehrana može utjecati na nastanak pretilosti od samog začetka života u majčinoj utrobi
najbolje pokazuju epidemiološke studije nastale proučavanjem djece koju su rodile majke (P)
koje su u Drugom svjetskom ratu u Nizozemskoj bile izložene gladi. Originalna kohorta
(vojna jedinica) (F1) uključivala je 2414 osoba rođenih između studenog 1943. godine i
veljače 1947. godine. U toj kohorti bio je veći postotak pretilosti, metaboličkih poremećaja i
intolerancije na glukozu u kasnijoj životnoj dobi (19). Povećana metilacija gena za leptin
zabilježena je kod muškaraca iz originalne kohorte (15). Leptin je, hormon masnog tkiva koji
signalizira mozgu da je pohranjena dovoljna količina energije i na taj način suprimira osjećaj
gladi. U istoj kohorti zabilježena je i smanjena metilacija IGF2 gena nakon što je kohorta bila
izložena bogatim nutritivnim uvjetima (15). IGF2 gen kodira peptidni hormon, IGF2, važan
za fetalni rast i razvoj (20). Epidemiološko istraživanje provedeno na djeci (F2) originalne
kohorte pokazalo je povećan indeks tjelesne mase kod osoba čiji je otac (F1) bio izložen
gladi, dok indeks tjelesne mase kod osoba čija je majka (F1) bila izložena gladi nije odstupao
(21). Rezultati te studije pokazuju da se transgeneracijsko negenomsko nasljeđivanje prenosi
po očevoj liniji.

Studije na primatima i glodavcima pokazale su kako i energijom bogata prehrana majke ima
epigenetski utjecaj na fetus. Kod primata, energetski bogata prehrana majke mijenja aktivnost
fetalnog tipa histonske deacetilaze povezane s regulacijom gena zaduženih za metabolizam.
Kod glodavaca, energetski bogata prehrana majke povećava transkripcijski aktivator leptina i
transkripcijski aktivator adiponektina. Oba hormona sintetiziraju se u masnom tkivu i utječu
na regulaciju uzimanja hrane (19).

Klinički efekti majčine prehrane bogate energijom na fetus očituje se u povećanoj porođajnoj
težini te povećanom riziku za nastanak metaboličkih bolesti i pretilosti kasnije tijekom života
No, za razliku od utjecaja majčinog gladovanja na epigenom fetusa koji izaziva
transgeneracijski efekt, majčina prehrana bogata energijom za vrijeme trudnoće nema utjecaj
na F2 generaciju (19). Ta činjenica još više naglašava važnost prevencije pretilosti jer
pravilna prehrana pojedinca može umanjiti epigenetske modifikacije prethodnih generacija.

Tjelesna aktivnost i prehrambene navike imaju i epigenetski učinak na tkiva najznačajnija za

razvoj pretilosti i bolesti povezanih s pretilošću.

Rezultati su pokazali znatno manju razinu metilacije čak i nakon kratke fizičke aktivnosti.

Istraživanje koje je mjerilo DNA metilaciju skeletnog mišića nakon 6 mjeseci treninga
izdržljivosti također je pokazalo smanjenje metilacije. Između ostalog, smanjena metilacija, a
pojačana ekspresija uočena je za promotorsku regiju THADA, gena povezanog s diabetes
mellitus tip 2 (38).

(Poremeccaji hranjenja)

Žene oboljele od anoreksije suočavaju se i s višim razinama anksioznosti prilikom trudnoće,

anticipirajući kako njihova oskudna prehrana neće biti dovoljna za razvoj djeteta. Majčina
ishrana u kombinaciji s anksioznošću ima dugoročne posljedice za fetus putem epigenetskih
mehanizama. Prenatalno i rano postporođajno razdoblje smatra se „kritičnim prozorom“ za
ovakva zbivanja. Studije na životinjama dokazale su da deficijencija mikronutrijenata
potrebnih za metilaciju DNA – vitamina B2, B6, B12, folata i metionina dovodi do
epigenetskih promjena i alteracije genske ekspresije u trudnoći. Postoji li manjak
mikronutrijenata, u potomaka učestalije dolazi do poremećaja razvoja SŽS-a (središnji
živčani sustav) te imaju povećani rizik za razvoj pretilosti. Isti mehanizam vrijedi i za ljudsku
populaciju. Dodatno, ove bi promjene mogle biti nasljedne te transgeneracijski prenosive – ne
samo na djecu već i na sljedeće generacije
Genomski utisak (engl. genomic imprinting)

Prema Mendelovom nasljeđivanju osobina, kopije gena i majke i oca jednakom vjerojatnošću
utječu na ishod genotipa potomaka. No za razliku od većine gena, učinak utisnutih gena
(engl. „imprinted genes“) ovisi isključivo o roditelju od kojega je naslijeđen. Primjerice,
jedan takav utisnuti alel naslijeđen od majke u potomku će biti inaktivan, dok će isti alel
očeva porijekla biti eksprimiran. Zanimljiva je, danas najprihvaćenija, teorija o evoluciji
genomskog utiska. Kako mnogi geni utisnuti s očeve strane favoriziraju proliferaciju stanica,
povećani rast placente i povećani prijenos nutrijenata s majke na embrio te kako neki geni
utisnuti s majčine strane čine upravo suprotno, evolucija genomskog utiska objašnjena je u
kontekstu „borbe spolova“. Prema toj teoriji, geni eksprimirani s očeve strane potiču
embrionalni i rani post-porođajni razvitak potomka izvlačeći nutrijente i energiju iz majke
kako bi maksimizirali svoj reproduktivni uspjeh. Geni eksprimirani s majčine strane nastoje
to ograničiti te sačuvati rezervu za sljedeće trudnoće.

Nakon fertilizacije, roditeljski genomi prolaze kroz globalnu demetilaciju, ali majčin genom
ostaje metiliran zahvaljujući određenim proteinima (npr. protein Stella) zbog čega ostaje malo
očinski utisnutih gena. Veća majčina kontrola nad genomskim utiskom ima biološkog smisla,
pogotovo kod sisavaca gdje je majka ta koja najviše ulaže vrijeme i energiju za razvoj fetusa.
S druge strane, kontrola nad utiskom gena očevih stanica izvršava se u spolnim stanicama
majke što nekad vodi do utišavanja majčinih, a eksprimiranja očevih gena kao što je slučaj
kod Igf2 lokusa kod ljudi. Postavlja se pitanje kako je prirodna selekcija mogla djelovati
upravo na lokuse ženki sa favoriziranjem za njih manje isplativog ishoda. Ovaj slučaj neki
znanstvenici objašnjavaju roditeljskom koadaptacijom.

Epigenetika i okoliš

Epigenetici je često pripisivana uloga posrednika između okoliša i genotipa. Primjerice, kod
proučavanja jednojajčanih blizanaca uočeno je povećanje različitosti njihova epigenoma
tokom života što se u fenotipu očitovalo različitom podložnošću na određene bolesti (npr.
šizofrenija, manična depresija).

Restrikcija kalorijskog unosa i infekcije u trudnoći vežu se uz pojavu shizofrenije, a stres i

traumatska iskustva u ranom životnom razdoblju uz anksiozne poremećaje i poremećaje
raspoloženja: posttraumatski stresni poremećaj (PTSP) i veliki depresivni poremećaj.
Pretpostavlja se da fenotipske razlike monozigotnih blizanaca u pojavnosti bolesti uključuju
epigenetske medijatore koji utječu na fiziologiju mozga, konkretno u slučajevima
hereditabilnih bolesti kao što su veliki depresivni poremećaj, poremećaji iz spektra autizma,
bipolarni poremećaj i shizofrenija.

UTJECAJ EPIGENETIČKIH PROMJENA U EVOLUCIJI

Epigenetička regulacija prisutna je u svim fazama razvoja nekog organizma. Mozak sisavaca
je vrlo specifičan u ovom pogledu, s obzirom na to da se njegov razvoj nastavlja i nakon
porođaja. Kod neurona je primijećeno da, čak i nakon potpune diferencijacije pokazuju
plastičnost na podražaje iz okoline. Epigenetičkim modifikacijama neuralnih stanica, vanjski
čimbenici za vrijeme razvoja embrija u maternici poput povećanja koncentracije nekog
nutrijenta ili pak prisutnosti određenog toksina kao i ponašanje majke netom nakon rođenja
mogu značajno utjecati na razvitak mozga potomka te na njegovo ponašanje u budućnosti.
Primjer koji odlično demonstrira navedeno jest majčina briga za potomstvo kod štakora koja
uključuje lizanje krzna mladunaca. Smanjeno lizanje krzna potomaka u djetinjstvu utječe na
razinu glukokortikoidnog receptora u mozgu koji regulira proizvodnju hormona stresa. Uzrok
tome je hipometilacija gena koji kodira za receptor te njegova pojačana ekspresija. Stoga oni
potomci koji su primili manje majčine brige u djetinjstvu, kasnije u životu imaju veće razine
hormona stresa.

Epigenetske promjene imaju najdublji i trajni učinak u ranom postnatalnom razdoblju, kad
utječu na aksonalni i dendritički rast. Opisan je utjecaj genskih varijacija na mentalne procese
uključene u procesuiranje negativnih emocija te nastanak neuroticizma, jednog od temeljnih
obilježja više poremećaja ličnosti (Depue, 2009).

Neuroticizam se očituje u stanju povećane anksioznosti, karakteriziran je perzistentnom

predostrožnosti na stresni odgovor. Potomci aktivnijih majki pokazali su manju tendenciju
anksioznom ponašanju od potomaka manje aktivnih majki. Međutim, potomci aktivnijih
majki o kojima su u pokusu postpartalno brinule manje aktivne majke, nisu pokazali sklonost
anksioznom ponašanju u odrasloj dobi, što indicira da su ih određeni faktori naslijeđeni od
biološke majke zaštitili od utjecaja manje aktivne majke. Dakle, aktivnu ulogu u razvoju
stresnog odgovora, osim genetskih, imaju i okolišni čimbenici.
Neuroticizam je prediktivni čimbenik u razvoju teškoća u socijalnom funkcioniranju, od
gubitka posla i financijskih problema do problema u bračnom životu. Individualne razlike u
ličnosti koje nas čine više ili manje otpornima na stres u velikoj mjeri određuju smjer u kojem
se razvija naš život, kvalitetu naših interpersonalnih odnosa te rizik za razvoj psihijatrijskih
bolesti (Kendler, Gardner, Prescott, 2003).

I druga istraživanja potvrđuju vezu između osobina majčinstva i epigenetskih promjena u

genomu potomka. Poremećaji kognitivnog i emocionalnog razvoja povezuju se sa stresom i
depresijom majke te visokim razinama glukokortikoida u ranoj trudnoći. Prenatalni stres u
potomka inducira razvoj poremećaja u ponašanju – asocijalno ili hiperaktivno
ponašanje,depresiju ili sklonost ovisnostima, preko epigenetskih mehanizama. U potomaka
majki s izraženom depresijom u uzorcima umbilikalne krvi nađena je pojačana metilacija u
genima koji kodiraju receptor za kortizol te više razine kortizola u slini novorođenčeta u
stresnim uvjetima. Na taj način prenatalni stres formira obrazac budućeg stresnog reagiranja,
moguće u formi impulzivnog ili autoagresivnog ponašanja te tendenciji ovisničkom
ponašanju kao sredstvu za bijeg od realnosti (Rozanov, 2012).