Patofizjologia wybranych

chorób oun
 2.5% wagi ciała
20-25% - zużycie tlenu

15% - rzutu minutowego serca

NEURONY
15-20 miliardów

Stanowią jeden z najwyżej wyspecjalizowanych i zróżnicowanych

morfologiczno-funkcjonalnych elementów organizmu żywego
rozwijający się z nabłonka neuroektodermalnego
 NEUROPRZEKAŹNIKI
AMINOKWASOWE

POBUDZAJĄCE HAMUJĄCE
 
KW. GLUTAMINOWY GABA

AMINOWE (KLASYCZNE)
POBUDZAJĄCE HAMUJĄCE
 
NORADRENALINA SEROTONINA (5-HT)
DOPAMINA
ACETYLOCHOLINA

PEPTYDOWE (NEUROMODULATORY)
NEUROTENSYNA CHOLECYSTOKININA
WAZOPRESYNA ANGIOTENSYNA
SUBSTANCJA P SOMATOSTATYNA
ENDORFINY ENKEFALINY, VIP ...
Receptor NMDA
 Prążkowie
Kora mózgu
Istota czarna

VTA

UKŁADY DOPAMINERGICZNE
NIGROSTRIATALNY
MEZOLIMBICZNY i MEZOKORTYKALNY
 UKŁAD CHOLINERGICZNY

Ch1-Ch4
JĄDRA PODSTAWY
PRZODOMÓZGOWIA

Ch5-Ch6
 ZABURZENIA
METABOLIZMU

ZABURZENIA
ZABURZENIA KRĄŻENIA
NEUROTRANSMISJI
 Choroba Alzheimera
Jest główną chorobą degeneracyjną dotyczącą kory
mózgowej.

Głównym objawem klinicznym choroby Alzheimera jest

demencja - postępująca utrata funkcji poznawczych.

Niezależnie od etiologii,
demencja jest zawsze
procesem patologicznym
Choroba Alzheimera (AD) jest najczęstszą przyczyną
demencji u osób w wieku podeszłym. Objawia się postępującym
upośledzeniem funkcji poznawczych z towarzyszącymi
zaburzeniami nastroju i zachowania.
W późniejszym okresie występuje:
postępująca dezorientacja
utrata pamięci
afazja wskazująca na znaczne zaburzenia funkcji kory
mózgowej
W ciągu 5 do 10 lat pacjent staje się:
głęboko upośledzony
przygnębiony
unieruchomiony
 CHOROBA ALZHEIMERA

Jest uwarunkowanym wiekiem postępującym schorzeniem

zwyrodnieniowym, charakteryzującym się:

 zmniejszeniem liczby neuronów, powodującym atrofię kory

 zanikiem neuronów cholinergicznych
i obniżeniem aktywności acetylotrnsferazy cholinowej
 pozakomórkowym gromadzeniem się płytek starczych
 wewnątrzneuronalnym gromadzeniem się splotów
neurowłókienkowych
 postępującą demencją

Choroba Alzheimera stanowi 50 - 70 % demencji

Rozpoznanie choroby Alzheimera jest możliwe w oparciu
o objawy kliniczne i zmiany patologiczne.

Progresja choroby jest związana z pojawianiem się zmian

patologicznych w określonej kolejności w poszczególnych
regionach mózgowia.

Zmiany patologiczne: płytki amyloidowe, sploty neurowłókien-

kowe oraz związana z nimi utrata neuronów i odczyn glejowy
są najwcześniej widoczne:
w korze entorinalnej
następnie rozprzestrzeniają się na hipokamp & isocortex
a w końcowej fazie na neocortex.
 ETIOPATOGENEZA

Choroba Alzheimera ma charakter polietiologiczny.

Występuje w postaci sporadycznej oraz rodzinnej,
uwarunkowanej genetycznie.
C z y n n i k i r y z y k a:
- wiek - 60 lat - 1%
80 lat - 20 %
90 lat - 33-50%
- płeć żeńska
- niski poziom wykształcenia
- występowanie u rodziców lub rodzeństwa
- urazy głowy
- zaawansowany wiek rodzącej (ponad 40 lat)
 ETIOPATOGENEZA

P o d ł o ż e g e n e t y c z n e – 10- 15%

mutacje w obrębie:

chromosomu 21 (gen odpowiedzialny za wytwarzanie

prekursora białka -amyloidowego)

chromosomu 19 (geny odpowiedzialne za syntezę ApoE4)

chromosomu 1 i 14 (geny odpowiedzialne za wytwarzanie

presenilin)
 Rodzinne postacie Choroby Alzheimera
I. Gen dla APP - chromosom 21
mutacje powodują zwiększone wytwarzanie Aβ.

Rozwój choroby Alzheimera

u osób z trisomią chromosomu 21 (zespół Downa)
wskazuje, na znaczenie zwiększonego wytwarzania APP,
a w konsekwencji Aβ.
 Geny PRESENILIN
PS 1 - 467 aminokwasów
PS 2 - 448 aminokwasów
Najsilniejsza ekspresja występuje w komórkach Purkiniego
i hipokampie.

MUTACJE GENOWE
W genie PS1 (chromosom 14) opisano 42 mutacje (klinicznie
uchwytne zmiany występują u chorych pomiędzy 32-56 rokiem
życia, śr. 45).

W genie PS2 (chromosom 1) opisano 2 mutacje (klinicznie

uchwytne zmiany pojawiają się u chorych pomiędzy 40- 85
rokiem życia (śr. 52 lata, opisano je u potomków Niemców
Nadwołżańskich).
 HIPOTEZA CHOLINERGICZNA
Najstarsza hipoteza, która stała się podstawą do wprowadzenia
leczenia choroby Alzheimera zakładała, iż choroba jest
spowodowana obniżeniem syntezy acetylocholiny.
Hipoteza ta jednakże nie uzyskała szerokiego poparcia,
ponieważ okazało się, iż leki aktywujące układ cholinergiczy
posiadają ograniczoną skuteczność w spowolnieniu postępu
choroby (rozwoju demencji).

Ch5-Ch6

Ch1-Ch4
JĄDRA PODSTAWY
KRESOMÓZGOWIA
 HIPOTEZA AMYLOIDOWA
Zgodnie z tą hipotezą nadmierne gromadzenie β- amyloidu
w postaci płytek starczych (amyloidowych) doprowadza
do śmierci komórek nerwowych, jednakże mechanizm ten
nie został w pełni wyjaśniony.

Przypuszczalnie
z płytek
amyloidowych
są uwalniane
neurotoksyczne
oligopeptydy.
 Powstawanie płytek  amyloidowych
a) APP (695) (amyloid precursor protein) – precursor amyloidowego
białka  (A)
b) APPs fragment rozpuszczalny APP
miejsce działania sekretazy  (pomiędzy 15 a 16 aminokwkasem)
c) t - APP – skrócony fragment rozpuszczalny APP
 i  miejsca działania sekretaz  i  uwalniających
a m y l o i d o g e n n y p e p t y d A
A
N C APP a
 10 kD
APPs b
 
t-APP c

Gen odpowiedzialny za wytwarzanie prekursora białka

-amyloidowego znajduje się na chromosomie 21
 Mechanizm powstawania złogów
amyloidowych w chorobie
β amyloid Alzheimera.

Prekursorowe białko amyloidu

(Amyloid precursor protein - APP)
jest białkiem transbłonowym z 3
potencjalnymi miejscami cięcia
przez 3 różne enzymy
α - sekretazy
β - sekretazy
γ - sekretazy
Fragment β amyloidu częściowo
znajduje się w błonie, przechodząc
w domenę zewnątrzkomórkową.
Rozpuszczalne fragmenty APP mogą być
uwalniane z powierzchni komórki przez
odcięcie tych fragmentów przez
α-sekretazę,
a następnie przez γ – sekretazę.

Powstające w ten sposób fragmenty APP są

ROZPUSZCZALNE, ponieważ nie zostaje
wycięty fragment β – amyloidowy.
APP może ulegać endocytozie, a następnie cięciu przez
β-sekretazę a po niej przez γ-sekretazę co powoduje
powstawanie peptydów Aβ, które nie są rozpuszczalne
i wykazują tendencję do agregacji.

Peptydy Aβ 1-40 i 1-42 wykazują tendencję

do agregacji tworząc włókna amyloidowe.
Sekwencja aminokwasów w peptydzie -amyloidu

16 15

39

 - miejsce działania sekretazy 

Odcinek 1-8 ma konformację -helikalną
Odcinki 14-21 i 30-39 mają konformację , która decyduje
o zdolności cząsteczki do: agregacji, oligomeryzacji,
polimeryzacji, fibrylizacji
 W roku 2009 hipoteza ta została
rozbudowana
Wykazano, iż N-końcowy fragment APP
(N-APP), sąsiadujący z peptydem β-amyloidowym
odcinanym przez β-sekretazę inicjuje aktywację
szlaku prowadzącego do samodestrukcji komórki
nerwowej.
Fragment ten wiąże sią z neuronalnym receptorem
śmierci 6 (DR6), znanym również jako receptor
TNFRSF21.
Receptor TNFRSF21 wykazuje wysoką ekspresję
w regionach mózgu człowieka szczególnie
uszkadzanych w przebiegu choroby Alzheimera.
 MUTACJA OSAKA

W Japońskiej odmianie rodzinnej postaci choroby

Alzheimera opisanej w roku 2008, stwierdzono związek
choroby z mutacją kodonu 693 genu wytwarzającego APP.
Mutacja ta jest znana jako mutacja Osaka.
Choroba Alzheimera rozwija się tylko u homozygot.
Mutacja Osaka
nasila oligomeryzację białka β- amyloidowego
ale białko to nie tworzy włókien.
Mutacja ta wskazuje, iż Aβ oligomeryzacja, a nie tworzenie
włókien może odgrywać kluczową rolę w patogenezie
choroby.
 HYPOTEZA ZWIĄZANA Z BIAŁKIEM TAU
Hipoteza ta zakłada, iż nadmierna fosforylacja białka tau
jest czynnikiem inicjującym proces chorobowy.

Nadmierna fosforylacja
białka tau
doprowadza do powstawania
splotów neurowłókienkowych
i dezintegracji microtubul,
zaburzenia transportu
aksonalnego i komunikacji
międzyneuronalnej,
a w konsekwencji do śmierci
komórek nerwowych.
 HIPOTEZA MITOCHONDRIALNA
Hipoteza ta zakłada, iż:
dysfunkcja mitochondriów w mózgu chorych
w przebiegu choroby Alzheimera powoduje:
- amyloidozę
- fosforylację białka tau
- ponowne wejście neuronów
w cykl komórkowy

Dysfunkcję mitochondriów nasila:

- stres oksydacyjny
- zaburzenie funkcji proteasomów
 Ponowne wejście neuronów
w cykl komórkowy
Zdrowe neurony są terminalnie zróżnicowane i znajdują się
w fazie G0 cyklu komórkowego.
Konsekwencją aktywacji cyklu komórkowego w komórkach
nieprzystosowanych do podziałów jest ich wprowadzenie na
szlak apoptozy.
Znaczenie tego mechanizmu potwierdza wzrost aktywności
cyklinozależnej kinazy (CDK).

CDK fosforyluje również białko tau, co wskazuje, iż ponowne

wejście w cykl komórkowy neuronów i fosforylacja białka tau
są ze sobą powiązane.

Ponowne wejście w cykl komórkowy neuronów i w następstwie

ich śmierć jest nasilane przez stres genotoksyczny i oksydacyjny.
Nadaktywne i nietypowo zlokalizowane w cytozolu
białko BRCA 1, biorące udział w naprawie DNA,
może brać udział w indukcji powrotu do cyklu komórkowego
postmitotycznych już neuronów, co prowadzi do ich śmierci.

Ponadto BRCA1 jako gracz w systemie ubikwityno-zależnej

proteasomowej degradacji białek może uczestniczyć
w nieprawidłowej obróbce białka preseniliny 1, związanej
z odkładaniem chorobotwórczych peptydów amyloidowych.
Szereg badań wskzuje, iż małe agregaty β - amyloidu
(oligopeptydy) jak również większe włókna są
bezpośrednio neurotoksyczne i mogą wywoływać różne
odpowiedzi komórkowe takie jak:
uszkodzenie oksydacyjne
zburzenie homeostazy żelaza

Ponadto odpowiedż zapalna towarzysząca deponowaniu

β – amyloidu może odgrywać rolę ochronną (poprzez
usuwanioe agregatów β – amyloidu oraz może prowadzić
do uszkodzenia tkanki mózgowej.
 Mutacje APP Mutacje Mutacje Duplikacje
preseniliny 1 preseniliny 2 genu APP

Akumulacja Aβ 42

Sploty Ponowne wejście Stres Dysfunkcja

neurowłókienkowe neuronów mitochondriów
w cykl komórkowy oksydacyjny

NEURODRGENERACJA

DEMENCJA
Hipoteza amyloidowa
Mechanizm działania Aβ42 nie został w pełni wyjaśniony.
 INNE HIPOTEZY
CZYNNIKI IMMUNOLOGICZNO-ZAPALNE
 Teoria zakłada powstawanie autoprzeciwciał powodujących uszkodzenie
i destrukcję tkanki mózgowej w reakcjach autoagresji.
 Czynnikami sprawczymi mogą być infekcje wirusowe mózgu (wirusy
Herpes?).
ZATRUCIA EGZOGENNE
 Zatrucie glinem.
 Zaburzenia homeostazy mózgowej żelaza.

STRES OKSYDACYJNY
 Uszkodzenie tkanki mózgowej związane z redukcją enzymatycznych
jak i nieenzymatycznych wykładników bariery antyoksydacyjnej.

HIPOTEZA NERWOWO-NACZYNIOWA
 Za główna przyczynę choroby uznaje zaburzenia bariery
krew-mózg.
 ZMIANY MORFOLOGICZNE

- atrofia kory mózgowej

- powiększenie komór mózgowych

- zewnątrzkomórkowa akumulacja β- amyloidu

- wewnątrzkomórkowe sploty neurowłókienkowe

- angiopatia amyloidowa

- utrata komórek nerwowych

zwężenie zakrętów

Choroba Alzheimera Mózg prawidłowy

poszerzenie rowków

Choroba Alzheimera Mózg prawidłowy

 Mózg
Mózg Choroba
prawidłowy
prawidłowy Alzheimera

Powiększenie komór mózgowych

 Zmiany mikroskopowe

płytki β amyloidowe (starcze)

sploty neurowłókienkowe

angiopatia amyloidowa

Zmiany te występują w mózgu w fizjologicznym

procesie starzenia, jednakże w znacznie
mniejszym nasileniu.
ZŁOGI AMYLOIDU W TKANCE MÓZGOWEJ

AA PŁYTKA KLASYCZNA
A - amyloidowa gwiazda w centrum
A ► - komórki mikrogleju
As - pierścień wypustek astrocytarnych
As AA - płaszcz amyloidowy na obwodzie

PŁYTKA DYFUZYJNA
komórki mikrogleju (►) zatopione w złogu
amyloidowym
Zwyrodnienie włókienkowe
wypustek nerwowych
przebiegających przez
płytkę z gromadzeniem
materiału /PHF-dodatniego
 SPLOTY NEUROWŁÓKIENKOWE
Są cytoplazmatycznymi agregatami parzystych, helikalnie skręconych włókienek
(Paired Helical Filaments - PHF)
- Nadmiernie ufosforylowane białko 
(efekt nadmiernej aktywacji kinaz bądź osłabionej aktywności fosfataz )
- ubikwityna (uczestniczy w mechanizmach obronnych)

Rozwój zmian włókienkowych w komórce nerwowej

Podwójne znakowanie immunocytochemiczne białka  i ubikwityny

 Pojawienie się ziarnistego złogu w cytoplazmie neuronu

 Wzrost ilości materiału ziarnistego (formowanie agregatów)
 Perikarion i wypustki wypełniają sploty neurowłókienkowe
 Rozpad neuronu, PHF pozostają w tkance mózgu w postaci cieni
komórek (ghost tangel)
Korowa angiopatia amyloidowa (CAA) jest stałym elementem
występującym w chorobie Alzheimera.
Może również występować w mózgu osób bez choroby Alzheimera

Naczyniowy amyloid jest głównie zbudowany z Aβ40, również

kiedy występuje u osób bez choroby Alzheimera.
Płytka amyloidowa
Płytka amyloidowa Płytka dyfuzyjna
C. Sploty neurowłókienkowe (strzałki ) (H & E)
D. Impregnowane solami srebra.
Złogi naczyniowego amyloidu.
 NIE OBOWIĄZUJE
NGF – nerve growth factor
 NIE OBOWIĄZUJE

RECEPTORY NGF

DOMENA
ŚMIERCI

KINAZA
TYROZYNOWA
NIE OBOWIĄZUJE
NIE OBOWIĄZUJE
 NIE OBOWIĄZUJE

Przewaga ilości receptorów p75 dla neurotrofin nasila

apoptozę komórek cholinergicznych
 NIE OBOWIĄZUJE

Przewaga ilości receptorów TrkA (zwiazanych z kinazą

tyrozynowa) nasila przeżycie i różnicowanie komórek
cholinergicznych
 NIE OBOWIĄZUJE

Dodatnie sprzężenie zwrotne

w przekazywaniu sygnału przez NGF

NORMA
NGF w miejscu docelowym projekcji

Ekspresja receptorów NGF

Przenoszenie sygnału przez NGF

Fenotyp cholinergiczny neuronów

Wielkość komórek i ich rozgałęzień
 NIE OBOWIĄZUJE

TrkA
p75 NTR
PET MÓZGU W CHOROBIE ALZHEIMERA
 PET

prawidłowy łagodne choroba

upośledzenie Alzheimera
funkcji poznawczych
 Choroba Parkinsona
Nazwa choroby pochodzi od nazwiska londyńskiego
lekarza Jamesa Parkinsona, który w 1817 roku rozpoznał
i opisał objawy tego schorzenia.
W 2000 r. szwedzki biochemik Arvid Carlsson za odkrycie
zaburzeń biochemicznych w chorobie Parkinsona został
uhonorowany nagrodą NOBLA.
 Choroba Parkinsona
Jest przewlekłą chorobą zwyrodnieniową OUN
(neuro-degeneracyjną) objawiająca się postępującym
zespołem parkinsonowskim początkowo o asymetrycznym
nasileniu objawów i dobrej reakcji na leczenie lewodopą.

Objawy chorobowe są spowodowane zwyrodnieniem komórek

dopaminegiczych istoty czarnej (substantia nigra) zawierajacych
neuromelaninę oraz w innych obszarach OUN, w których występują
neurony zawierające barwnik.
Niedobór dopaminy (70-80%) powodu zaburzenie neurotransmisji
w obrębie ukladu nigro-striatalnego (przewagę GABA i Ach nad
DA w prążkowiu (striatum) i wystąpienie objawow klinicznych.
W neuronach zajętych chorobą struktur występują
ciała Lewy’ego.
 Prążkowie
Striatum
Istota czarna
Substantia nigra

NIGROSTRIATALNY
UKŁAD DOPAMINERGICZNY
 ZESPÓŁ PARKINSONOWSKI
Parkinsonizm jest to zespół kliniczny charakteryzujący
się:
spowolnieniem ruchowym
wzrostem napięcia mięśniowego
(rigidity)
drżeniem spoczynkowym
maskowatością twarzy

Ten rodzaj zaburzeń ruchowych jest obserwowany

u pacjentów po zniszczeniu dopaminergicznego układu
nigro-striatalnego
Parkinsonizm może być spowodowany:
lekami działającymi na układ nigrostriatalny (neuroleptyki)
toksynami (MPTP)
chorobami powodującymi
zniszczenie istoty czarnej
 Choroba Parkinsona
Objawy choroby Parkinsona pojawiają się i narastają powoli
i stopniowo w ciągu kilkunastu lat.
Początkowo chorzy zauważają pewne spowolnienie ruchowe
i niezgrabność w ruchach, pojawiają się zaburzenia pisania
(mikrografizm – bardzo drobne pismo), sztywność mięśniowa,
drżenie spoczynkowe, niestabilność postawy.

U1/3 chorych drżenie nie

występuje, tylko są inne objawy
w postaci sztywności mięśni
i spowolnienia ruchów.
Chorzy stawiają drobne kroki,
charakterystyczna jest zmiana
sylwetki, która może się
przechylić na jedną stronę.
Do innych objawów choroby Parkinsona należą:

- zespół przewlekłego zmęczenia

- podwójne widzenie, zamazane widzenie (zaburzenia

unerwienia siatkówki)

- łojotokowe zapalenie skóry

- zespoły bólowe

- zespół suchego oka

- suchość w ustach
 Choroba Parkinsona

Diagnoza jest stawiana na podstawie objawów

postępującego parkinsonizmu
przy braku znanego czynnika etiologicznego.

Częstość występowania choroby wynosi około 1% w populacji

40-60 lat i 1,5% populacji po 70 r.ż.
Postacie rodzinne choroby (5-15%) są związane z dziedziczeniem
autosomalnym – dominującym i autosomalnym – recesywnym.

Oprócz zaburzeń ruchowych u niektórych chorych występują

zaburzenia czynności intelektualnych, do których należy również
demencja.
 Patogeneza choroby Parkinsona
Etiopatogeneza choroby Parkinsona nie została w pełni poznana.
Obecne przeważa pogląd o wieloczynnikowej etiopatogenezie
z udziałem czynników genetycznych oraz środowiskowych zarówno
egzo- jak i endogennych (wolne rodniki).

- Zaburzenia funkcji układu ubikwityna-proteasom biorącego

udział w usuwaniu z komórki agregatów nieprawidłowych białek
α-synukleiny
- Dysfunkcja układu mitochondrialnego
- Udział procesu neurozapalnego
- Zaburzenia ekspresji czynników neurotroficznych
- Stres oksydacyjny prowadzący do nasilenia apoptozy
- Przewlekły kontakt z pestycydami
- Zatrucie neurotoksyną MPTP
 Patogeneza choroby Parkinsona

Zmiany patologiczne występują głównie

w części zbitej istoty czarnej sródmózgowia

- zanik neuronów dopaminergicznych istoty czarnej

zawierających neuromelanię

- obecność w cytoplazmie ciał Lewy’ego zawierających

α-synukleinę

- zmiany zwyrodnieniowe innych neuronów zawierających

pigment (jądro miejsca sinawego, grzbietowe jądro ruchowe
nerwu X)
Morfologia
W badaniu makroskopowym główną cechą jest
bladość istoty czarnej (DA) i miejsca sinawego (NA).
W badaniu mikroskopowym obserwuje się utratę zawierających
pigment neuronów dopaminergicznych
z towarzyszącą gliozą [1].
Obecność w cytoplazmie komórek nerwowych Ciał Lewy’ego [2]
[1] [2]

DA
 Istota czarna
Istota czarna prawidłowa
w chorobie Parkinsona
Ciała Lewy’ego
Są to pojedyncze lub mnogie kuliste, czasem
wydłużone cytoplazmatyczne wtręty
KWASOCHŁONNE, posiadające zwartą część
środkową otoczoną jasną obwódką.

Ultrastrukturalnie ciała Lewy’ego są zbudowane z gęsto ułożonych

w części środkowej, a na obwodzie znacznie luźniej
filamentów, zbudowanych z aglomeratów nieprawidłowych białek:
α-synukleiny
białka parkina
ubiquityny
Ciała Lewy’ego
 2. STRES OKSYDACYJNY

WZROST ILOŚCI WOLNYCH RODNIKÓW

wolny rodnik hydroksylowy (OH ) powstaje w reakcji FENTONA:


(Fe2+ + H2O2  Fe3+ + OH- + OH ) 

Potencjalne źródła Fe2+ : ferrytyna SN, (80%) ferrytyna mikrogleju,

neuromelanina
zredukowanego glutationu: w chorobie Parkinsona
u osób z „incidental Lewy bodies”

PEROKSYDACJA LIPIDÓW
dialdehydu malonowego

WZROST SYNTEZY NO w wyniku pobudzenia komórek glejowych




NO + wolne rodniki tlenowe OH
 uwalniania Fe z ferrytyny
 NIGRO- STRIATALNY
NEURON DOPAMINERGICZNY
REAKTYWNY
deficyty metaboliczne MIKROGLEJ
mitochondria
INTERAKCJA NO i Fe
NO
 L-arginina + O2 W ROZWOJU
uszkodzenie
oksydacyjne Fe(II) NEUROTOKSYCZNOŚCI W

ONOO- Fe(III) CHOROBIE PARKINSONA

OH- O2 + NO NO + L-cytrulina



PEROKSYDACJA
H2O2 + Fe(II) Potencjalne źródła Fe2+:
LIPIDOWA
REAKCJA FENTONA • ferrytyna SN,
Fe(III) • ferrytyna mikrogleju,
neuromelanina • neuromelanina
nagromadzenie w ferrytynie ferrytyna

receptor NIE OBOWIĄZUJE

transferytyny
Fe(III)
 3. MECHANIZM TOKSYCZNY:

MPTP (1- metyl-4-fenyl-1,2,3,6 –tetrahydropirydyna)  MPP+

neurotoksyna egzogenna uszkadzająca układ nigrostriatalny
Obraz zmian morfologicznych jak w chorobie Parkinsona.
z wyjątkiem braku ciał Lewy’ego

4. ZMNIEJSZENIE WYTWARZANIA CZYNNIKÓW

WZROSTOWYCH:

BDNF – brain derived neurotrophic factor

GDNF – glial derived neurotrophic factor
 PREDYSPOZYCJE GENETYCZNE

U 5-15% występuje znana monogeniczna postać choroby

Parkinsona dziedziczona autosomalnie dominująco lub
recesywnie.
Mutacje prowadzą do selektywnego uszkodzenia układu
nigro-striatalnego podobnie jak w sporadycznej postaci choroby.

Dotychczas zidentyfikowano 15 loci i 9 genów dziedziczonych

autosomalnie dominująco oraz recesywnie, których mutacje są
wązane z chorobą Parkinsona występującą zazwyczaj w młodym
wieku.
 Predyspozycje genetyczne

I. PARK1 Mutacje genu SNCA kodującego

α-synukleinę białka związanego z przekaźnictwem
synaptycznym, które stanowi główny składnik
ciał Lewy ‘ego

Dla kilku mutacji tego genu (A30T, A30P, i E46K, H50Q,

G51D) wykazano przyczynowy związek z chorobą
Parkinsona.
Alfa-synukleina jest niskocząsteczkowym białkiem
cytozolowym, występującym głównie w układzie nerwowym.

Wykazano, iż α-synukleina jest gromadzona w agregatach

występujących w strukturach nerwowych osób chorych na
chorobę Parkinsona, chorobie Alzheimer’a, atrofii wielo-
systemowej, chorobie otępiennej z ciałami Lewy’ego
oraz innych chorobach określanych wspólnie mianem
synukleinopatii.

Dowodem kluczowej roli α-synukleiny w patogenezie choroby

Parkinsona było odkrycie mutacji punktowych A30P i A30T
w dziedzicznej postaci tej choroby.
Właściwości α-synukleiny są zależne od konformacji
jaką przyjmuje białko oraz stopnia jej agregacji.
Pierwszym etapem neurotoksyczności jest przyjęcie przez
α-synukleinę struktury tzw. beta-harmonijki i powstanie
rozpuszczalnych oligomerów.
Oligomery wykazują zdolność do agregacji i tworzenia
nierozpuszczalnych złogów odkładanych w postaci ciał
Lewy’ego.
Agregacja α-synukleiny może ulec nasileniu w odpowiedzi
na bodźce: - stres oksydacyjny
- mutacje
- nadekspresję genu
- toksyny
Nie ustalono czy agregaty są:
- formą ograniczenia dostępności białka w komórce
i ochrony przed jego szkodliwym oddziaływaniem,

- czy też są tylko patologiczną konsekwencją zmian

jego właściwości i mają toksyczny wpływ na
komórkę.
 PREDYSPOZYCJE GENETYCZNE

II. Wśród mutacji dziedziczonych autosomalnie recesywnie

powodujących chorobę Parkinsona o wczesnym
początku (około 20 r.ż) najczęściej występuje
mutacja PARK2/parkina, (chromosom 6 q25-q27)
genu kodującego białko PARKINĘ, która jest ligazą
ubikwityno-białkową występującą w isrocie czarnej.
 PREDYSPOZYCJE GENETYCZNE
Parkina, nazywana też białkiem Parkinsona 2 (PARK2), pełni
rolę ligazy ubikwityny wiążącej uszkodzone i nadmiernie
ekspresjnowane białka przez molekułę zwaną ubikwityną.
Ubikwityna działa jak znacznik sygnalizujący konieczność
przekazania niepotrzebnego białka do proteasomu w celu jego
degradacji. Zidentyfikowano ponad 200 mutacji genu parkiny,
które mają udział głownie w młodocianej postaci choroby.
Zaburzenia funkcji parkiny powodują nagromadzenie
nieubikwitynizowanych białek, które uszkadzają komórki
dopaminergiczne.
Prowadzi to do powstania nietypowych złogów
i atypowych ciał Lewy’ego.
Parkinsona (AR-JP).
Nieprawidłowości parkiny prowadzą do akumulacji
białka RTP801 wiązanego ze śmiercią komórek.

Parkina poprzez udział w degradacji białka RTP801,

chroni komórki nerwowe przed śmiercią spowodowaną
nadekspresją RTP801.

Obniżenie poziomu parkiny lub utrata jej funkcji nasila

zjawisko śmierci neuronów.
 PREDYSPOZYCJE GENETYCZNE
III. Drugą co do częstości występowania mutacją
zwiazaną z wczesnym początkiem choroby Parkinsona
jest PARK6/PINK1.
Gen PINK1 koduje białko pełniące funkcje kinazy
mitochondrialnej, której zaburzenie prowadzi do
dysfunkcji mitochondriów i nasilenia stresu oksydacyjnego.

IV. PARK7, czyli mutacja genu DJ-1 jest kolejną

recesywnie autosomalnie dziedziczoną mutacją
w chorobie Parkinsona o wczesnym początku.
Białko DJ-1 przypuszczalnie posiada działanie
antyoksydacyjne i bierze udział w prawidłowym
funkcjonowaniu mitochondriów.
 PRĄŻKOWIE

GABA
DA
ACh
Norma

GABA î
DA
GABA
ACh

Choroba
Parkinsona
DA GABA Ach

NIE OBOWIĄZUJE
 DA
GABA Ach

NIE OBOWIĄZUJE JĄDRO NISKOWZGÓRZOWE

CHOROBA PARKINSONA
NIE OBOWIĄZUJE
Chociaż etiopatogeneza chorób neurodegeneracyjnych
nie została w pełni poznana, przesłanki wynikające
z badań przeprowadzonych w ostatnich latach z zakresu
biochemii, genetyki i biologii molekularnej, przemawiają
za hipotezą, iż choroby neurodegeneracyjne powinno się
traktować jako
proces ogólnego zwyrodnienia mózgu,
mający wspólne podłoże, którym jest

AGREGACJA NIEPRAWIDŁOWYCH BIAŁEK