ALKALOID TURUNAN

BENZYLTETRAHYDROISOQUINOLINE
Morphine, codein, tebain
dan alkaloid cinchona
Modifikasi alkaloid
Benzyltetrahydroisoquinoline

Alkaloid utama “opium” : morphine.

Diperoleh dari getah kering dari buah

yang belum masak opium poppy,
Papaver somniferum Linn.
Modifikasi alkaloid
Benzyltetrahydroisoquinoline

Alkaloid morphine : 10-20 %

Codeine : 0,2-0,8 %
Thebaine : 0,2-1,01 %
Papaverine : 0,5-1,0 %.

Adiks
Degradasi morphine dan codein
Fungsi Oksigen

• Hubungan morphine dan codein :

dalam bentuk garam metiodida,
fosfat, dan sulfat.
• Morphine mengandung gugus
fungsi fenolik (OH) yang dapat
dimetilasi dengan
trimethylanilinium hidroksida
menjadi codein.
Fungsi Oksigen

• Codein (gugus OH sebagai metil

eter) lebih stabil sebagai bahan
awal untuk studi degradasi.
• Menjadi bentuk monoasetat, gugus
alkohol OH. Alkohol sekunder dan
dioksidasi menjadi keton
(codeinone) C18H19O3N.
Fungsi Nitrogen

• Codein dengan 1 mol CH3I

(metiodida) , degradasi von-Braun
membentuk nitrogen tertier secara
alami N-CH3, diikuti dengan
hidrolisis asam menghasilkan
turunan sinamat ( N-norcodeine)
Fungsi Nitrogen

• Codein dengan 1 mol CH3I

(metiodida) , degradasi Hofmann
membentuk komponen bebas
Nitrogen ( methylmorphenol)
C15H10O2.
• Methylmorphenol dengan HBr
akan demetilasi menjadi
morphenol.
Konversi codein menjadi turunan
phenanthrene
Adanya ikatan rangkap, Brominasi

• Codein terhidrogenasi
menghasilkan dihydrocodeine.
• Monobromocodeine diperoleh
dengan brominasi codeine,
hidrogenasi menghasilkan
dihydrobromocodeine.
Stereokimia

• Morphine dan Codein mempunyai

lima C khiral pada C5, G6, C9, C13
dan C14.
Konformasi molekuler Morphine

• Menampilkan model molekul

morphine dengan konformasi yang
berbeda.
• 5 atom khiral : 25 = 32 stereoisomer,
dan 16 diastereomers, hanya 1
stereoisomer (-)-morphine yang
dihasilkan secara alami.
Konformasi molekuler Morphine

• Morphine : konfigurasi absolute,

(5R, 6S, 9R, 13S dan 14R) :
stereokonfigurasi.
Konformasi molekuler Morphne
Biosintesis thebaine, codeine dan
morphine

• Tahapan penting dalam biosintesis

alkaloid morphine : oksidasi
fenolik oleh enzim spesifik yang
bekerja sebagai oksidan elektron.
Biosintesis thebaine, codeine dan
morphine

• Turunan 1-benzylisoquinoline (R)-

(-) norlaudanosoline : dari dua
molekul tyrosine/DOPA.
• Norlaudanosoline dimetilasi secara
spesifik (SAM) menghasilkan
reticulen → salutaridine →
thebain.
Biosintesis thebaine, codeine dan
morphine

• Thebain → codeinone dan (codeine

) → demetilasi codein →
morphine.
Bioaktivitas

• Morphine penghilang rasa sakit

yang baik, tetapi mempunyai efek
samping yang tidak diinginkan.
• Derivat morphine dibuat dengan
menambahkan atau menghilangkan
beberapa gugus fungsi dari inti
dengan harapan dapat
meningkatkan potensi analgetik.
• Tidak adiksi
Bioaktivitas

• Morphine penghilang rasa sakit

yang baik, tetapi mempunyai efek
samping yang tidak diinginkan.
• Derivat morphine dibuat dengan
menambahkan atau menghilangkan
beberapa gugus fungsi dari inti
dengan harapan dapat
meningkatkan potensi analgetik.
• Tidak adiksi
Bioaktivitas

• Heroin : 3,6-diacetyl morphine

• Adiksi tinggi.
• Bersifat lifofilik
• Terhidrolisis menjadi morphine.
• Codein : methyl ether morphine
• Sifat analgesik kurang dari
morphine
• Penggunaan : obat batuk
 Quinine
Cinchona Alkaloids
Alkaloid inti kuinolin turunan asam
amino tryptophan
Pendahuluan

• Quinine (kuinin) : obat malaria

• Kulit batang dan akar Cinchona.
• David Livingstone (misionaris
skotlandia 1813-1873), mengunakan
kulit batang Cinchona, dan menjadi
lemah oleh efek samping, dan
meninggal karena malaria.
Pendahuluan
• Protozoan Perancis : Alphonse
Laveran : menemukan parasit
Plasmodium yang menginfeksi sel
darah (1880).
• Ronald Ross (1857-1933) : membuka
sel perut nyamuk, menemukan
sekelompok granul pigmen hitam
kecil yaitu parasit Plasmodium
crescent.
Pendahuluan
• Ronald Ross (1857-1933) : parasit
Plasmodium akan berkembang
didalam nyamuk dalam dua bulan
dan “transmitted” oleh nyamuk
betina Anopheles balbacensis saat
menggigit.
Pendahuluan
• Cinchona (Rubiaceae) : asli
Amerika selatan, dan tumbuh di
India, Indonesia, Srilanka, Kenya,
Tanzania dan Bolivia.
• Tiga spesies : C. calisaya, C. ledgeriana
dan C. succirubra.
• Kandungan alkaloid : 4-14 % kulit
batang (tinggi 17 %).
Pendahuluan
• Quinine (alkaloid utama) : dan
quinidine serta cinchonidine dan
cinchonine merupakan dua
pasangan diastereomer.
• Quinine : 4 atom C khiral.
Pembentukan Quinotoxine
• Quinine dipanaskan dengan asam
lemah (asam asetat cair)
membentuk quinotoxine.

• Cinchonine dipanaskan dengan

asam lemah (asam asetat cair)
membentuk cinchotoxine (yang
berbeda adalah tidak adanya gugus
6’-metoksi)
Konversi Quinotoxine menjadi
Quinine

• Rekonstruksi sistem cincin

quinuclidine (dua tahap) : diikuti
reduksi Quininone menghasilkan
quinine.
Biosintesis

• Quinine (dan quinidine),

(cinchonine dan cinchonidine) :
alkaloid antara strictosidine
(alkaloid monoterpen indol),
• Turunan dari asam amino
tryptophan dan secologanin.
Biosintesis

• Quinine (dan quinidine),

(cinchonine dan cinchonidine) :
alkaloid antara strictosidine
(alkaloid monoterpen indol),
• Turunan dari asam amino
tryptophan dan secologanin.
Bioaktivitas :

• Parasit plasmodium akan memecah

hemoglobin dan menggunakan asam
amino dan Fe sebagai makanan.
• Empat spesies plasmodium : P. vivax,
P. falciparum, P. ovale, P. malariae.
Bioaktivitas :

• Mekanisme : mencegah sintesis base

DNA thymin dan cytosine dan
mencegah reproduksi sel hingga
mati.
• Profilaksis (quinine) : proteksi,
mencegah penyakit.