DRUG DESIGN APPROACHES TO

MANIPULATE THE AGONIST-

ANTAGONIST EQUILIBRIUM IN
STEROID RECEPTORS
Kluczowe kwestie
przy projektowaniu
• Cel działania farmaceutycznego
leków:
• Bezpieczeństwo

• Specyfi czność przeciwko związanym celom

• Najbardziej stosowna droga administracji

• Porządany farmakokinetyczny profi l

 Oczekuję się, że częściowi agoniści lub
Wprowadzenie częściowi antagoniści dla danych receptorów
zapewnią polepszony efekt terapeutyczny. Na
do leków ten moment przykładowymi lekami tego typu

działających na są:

• SGRMs
receptory
• SERMs
steroidowe • SARM
 Co zawiera wspólna struktura domenowa
receptorów steroidowych?

Molekularne Czym się one wyróżniają?

podstawy Na czym polega trudność w zrozumieniu?

częściowego
Czy każdy częściowy agonista jest taki sam?
agonizmu
Mechanizmy
projektowania
Czym uzupełnić braki powodowane przez
brak pełnych struktur rentgenografi i?

Jak możemy zatem wpłynąć na stopień

agonizmu?
1. Sterycznie utrudnić agonistyczną orientację
Helix-12
2. Zakłócić funkcję innych pośrednich
oddziaływań stabilizujących.
3. Wpłynąć na pozycję Helix-12, modulując
koniec Helix-11 i pętlę między helisami 11 i
12.
4. Zmniejszyć oddziaływania stabilizujące
między ligandem a Helix-12.
5. WyprostowaćHelix-3 i/lub zakłócić interakcje
między Helisami 3 i 5.
Fig. 1. Binding of PR agonist Norethindrone (orange) from X-ray structure compared to PR
antagonist Mifepristone (green) demonstrating clash between antagonists and Met909 in
helix-12.
Fig. 2. Left shows the X-ray structure of DHT bound to AR including full hydrogen-bond
network. Right shows a model of hydroxyflutamide bound to AR based on the X-ray
structure of hydroxyflutamide bound to an AR-T877A mutant.
Fig. 3. The loop between helix-11 and helix-12 illustrating key residues believed to
influence GR function
 Pozostaje wiele pytań, natomiast możemy
pr zewidzieć odpowiedź na niektóre z nich.

Wnioski Czy każda z 5 metod będzie działała na

każdy receptor?

Co z kokr ystalizacją?