Bài 2 (HD1)

THUỐC KHÁNG HISTAMIN

Th.S. Đoàn Thanh Hiếu

Bộ môn Hóa dược – ĐH Y – Dược TN
Mục tiêu học tập
1. Trình bày được cấu trúc chung, phân loại theo cấu trúc hóa học và
theo tác dụng của thuốc kháng histamin và thuốc ức chế giải
phóng histamin.
2. Giải thích được mối liên quan cấu trúc tác dụng của nhóm thuốc
kháng histamin ở thụ thể H1; từ đó chỉ ra ứng dụng của mối liên
quan này trong bào chế và sử dụng thuốc.
3. Giải thích được mối liên quan cấu trúc - tính chất lý hoá của nhóm
thuốc kháng histamin ở thụ thể H1; từ đó chỉ ra ứng dụng của mối
liên quan này trong bào chế, kiểm nghiệm và sử dụng thuốc.
4. Giải thích được mối liên quan cấu trúc – tính chất lý hoá của mỗi
dược chất; ứng dụng của mối liên quan này trong bào chế, kiểm
nghiệm và sử dụng thuốc.

5/14/23 3
Nội dung
1. Đại cương
 Histamin: nguồn gốc, hoạt tính
 Thuốc kháng histamin:
 Cơ chế tác dụng -Tác dụng – chỉ định
 Cấu trúc chung - Phân loại
 Liên quan cấu trúc – tác dụng
 Liên quan cấu trúc – tính chất
2. Dược chất đại diện
5/14/23 4
 Histamin: nguồn gốc
Chất nội sinh:

H2 H2 H2
H C C NH2
C C NH2
histidin-
H N N COOH H N N
-decarboxylase

 Dạng dự trữ - không hoạt tính (trong

mastocyte, các tế bào dạng hạt ưa base)
 Dạng tự do – có hoạt tính (thông qua phức
hợp với thụ thể đặc hiệu)

5/14/23 5
Histamin: hoạt tính sinh học
mastocyte Kháng nguyên
 Giãn tiểu động
mạch
 Tăng co cơ trơn
 Tăng tiết dịch ngoại
tiết
 TD / thần kinh
His trung ương, ngoại
his biên

Re. H1 Re.H1

5/14/23 6
Histamin: hoạt tính sinh học
mastocyte Gastrin, acetylcholin

Tăng tiết HCl/ dạ dày

His

His

Re. H2 Re.H2

5/14/23 7
Thuốc kháng histamin:cơ chế TD – tác dụng
Kháng nguyên
 Kháng histamin ở
mastocyte cromolyn
Re.H1:
 Co mạch
 Giảm co bóp cơ trơn
 Giảm tiết dịch ngoại
tiết
 …
His  Kháng cholinergic 
His antiH1
chống nôn, say tàu xe
antiH1  Ức chế TKTƯ  an
thần, gây ngủ
Re. H1 Re.H1

5/14/23 8
“Thuốc kháng histamin”
“Thuốc kháng histamin là những chất có tác dụng
làm giảm
hoặc làm mất tác dụng của histamin bằng cách ức
chế cạnh tranh với histamin trên các thụ thể của
nó hoặc ngăn cản việc giải phóng ra histamin”

5/14/23 9
“Thuốc kháng histamin”
Thuốc kháng histamin ở thụ thể H1
(histamine H1- receptor antagonists) = thuốc
kháng histamin (antihistamines)
Thuốc ức chế giải phóng histamin (histamine
releasing inhibitors): coi như thuốc kháng
histamin
Thuốc kháng histamin ở thụ thể H2 (histamine
H2- receptor antagonists): xem “Thuốc điều trị
loét dạ dày – tá tràng”
5/14/23 10
Chỉ định
Điều trị dị ứng: nhẹ và vừa
Chống nôn: phòng nôn do say tàu xe, máy bay
An thần, gây ngủ
Chống ngứa do côn trùng đốt (dạng dùng tại chỗ)
Điều trị dị ứng (viêm mũi dị ứng, viêm kết mạc dị
ứng: nhỏ mắt, nhỏ mũi)

5/14/23 11
Phân loại theo tác dụng dược lý
Ức chế giải phóng histamin từ
histaminbào:
dưỡng từ dưỡng bào:

Cơ chế Cromolyn, nedocromil,

nedocromil
tác dụng lodoxamid tromethamin,
pemirolast, azelastin

Kháng histamin ở thụ thể H1

(kháng histamin thực thụ)

5/14/23 12
Phân loại theo tác dụng dược lý
Kháng Thế hệ I (sedating antihistamines):
histamin ức chế TKTƯ  an thần, gây ngủ
ở thụ thể
Thế hệ II (non-sedating
H1
antihistamines): không ức chế TKTƯ
(kháng  không an thần, gây ngủ; TD kéo dài
histamin hơn thế hệ I
thực thụ)
Thế hệ III: đồng phân quang học
hoặc chất chuyển hóa có hoạt tính
của thế hệ II, hoạt tính >, TDKMM
trên tuần hoàn, hô hấp < thế hệ II
5/14/23 13
Cấu trúc hóa học
H2 H2 R1
C C NH2 Ar1
H2 H2
X C C N
H N N
Ar2 R2
mach
Histamin Antihistamin
Ar1, Ar2: Hai nhân thơm (benzen hoặc dị vòng);
trừ dẫn chất phenothiazin và piperidin.
X : N; C; C=C; C-O; C-N.
Mạch: Thường dài từ 2 đến 3C; có thể là mạch vòng,
mạch thẳng phân nhánh hoặc không phân nhánh.
Dựa vào mạch (X-mạch - N)  6 nhóm.
R1 và R2: Thường là methyl.

5/14/23 14
 Phân loại theo cấu trúc hóa học
1. Dẫn chất ethylendiamin (X=N) N
H2
C
H2
C N
2. Dẫn chất ethanolamin (X=C-O) 1
3. Dẫn chất alkylamin (propylamin
X=C) H2 H2
CH O N
4. Dẫn chất piperazin (X=C-N) C C

5. Dẫn chất piperidin (X=C=C) 2

6. Dẫn chất phenothiazin:
H2 H2
CH C C N
3

CH N N
4
H2 H2
S N C C N

6 C C N
5

5/14/23 15
 Phân loại theo cấu trúc, tác dụng
Dẫn chất Thế hệ I Thế hệ Thế
II hệ III
Ethylendiamin Tripelennamin,
antazolin, pyrilamin

Ethanolamin Diphenhydramin,
dimenhydrinat,
doxylamin,
carbinoxamin,
clemastin

Phenothiazin Promethazin,
trimeprazin,
methdilazin

5/14/23 16
 Phân loại theo cấu trúc, tác dụng
Dẫn chất Thế hệ I Thế hệ II Thế hệ III
Alkylamin Clorpheniramin, Acrivastin
(propylamin) dexclorpheniramin,
brompheniramin,
triprolidin
Piperazin Cyclizin, meclozin, Cetirizin Levocetirizin
(cyclizin) buclizin,
hydroxyzin,
Piperidin Cyproheptadin, Loratadin, Fexofenadin,
azatadin bilastin, desloratadin
ebastin,
mizolastin

Astemizol, terfenadin: hiện không được dùng do độc tính cao với hệ
tuần
5/14/23
hoàn và hệ hô hấp 17
Liên quan cấu trúc – tác dụng
Ar1 H2 H 2
X C C N
Ar2

Cấu trúc: Tác dụng:

 Cấu trúc cơ bản để có
hoạt tính antihistamin
 Vị trí của carbon bất đối
C* (ở X) so với N của
mạch 2-aminoethyl
 Nhóm thế halogen gắn
vào nhân thơm
 Sự có mặt của nhóm thế
thân nước
 Hoạt lực của các đồng
phân đối quang?
 Tác dụng kháng histamin
mạnh/ yếu, hoạt lực kéo
dài/ ngắn?
 Tác dụng ức chế thần kinh
trung ương

5/14/23 18
 Chlorpheniramin maleat

Tên khác: chlorphenamin maleat

Là dẫn chất alkylamin (propylamin)
Tên KH: (3RS)-3-(4-clorophenyl)-N,N-dimethyl-3-
(pyridin-2-yl)propan-1-amin hydrogen (Z)-butendioat

5/14/23 19
 Chlorpheniramin maleat
Antihistamin thế hệ I, hoạt lực mạnh, thời
gian tác dụng ngắn, an thần, gây ngủ.
Chỉ định:
Giảm các triệu chứng dị ứng nhẹ và vừa
Phối hợp với thuốc giảm đau hạ nhiệt
(paracetamol), giảm ho (sulfoguaiacol,
dextromethorphan), co mạch (ephedrin,
pseudoephedrin), vitamin B1, C…

5/14/23 20
 Một số chế phẩm….

5/14/23 21
 Dexchlorpheniramin maleat

Đồng phân hữu tuyền

(aD20 = + 22O đến + 23O)
Hoạt lực = 2 lần
chlorpheniramin maleat (hỗn
hợp racemic)
5/14/23 22
 Diphenhydramin hydroclorid

Là dẫn chất ethanolamin

Tên KH: 2-(diphenylmethoxy)-N,N-
dimethylethanamin hydroclorid

5/14/23 23
 Diphenhydramin hydroclorid
Antihistamin thế hệ I, kháng cholinergic (giảm tiết, chống
ho, chống nôn), an thần, gây ngủ
Chỉ định:
Giảm các triệu chứng dị ứng nhẹ và vừa
Phòng và chống nôn, say tàu xe
An thần, gây ngủ
Giảm ngứa tại chỗ (thuốc mỡ, kem, gel)

5/14/23 24
 DC ethanolamin khác

Dimenhydrinat Diphenhydramin
diacephyllin

Phòng và chống nôn do

say tàu xe, nôn ở phụ nữ

5/14/23 25
 Hãy đặt nhiều nhất
các câu hỏi khi đọc
những thông tin sau
đây
 Hãy đặt câu hỏi….

Thành phần
Thành phần
Mỗi 1 ống: Diphenhydramin
Mỗi 1 viên: Diphenhydramin
hydroclorid 10mg/ml.
diacephyllin 90mg.
Dược lực học
Dược lực học
Thuốc kháng histamin, an thần và
Thuốc chống nôn.
kháng cholinergic mạnh
Chỉ định
Chỉ định
Ngừa và điều trị say tàu xe.
Các trường hợp dị ứng (viêm mũi dị
Ngừa và điều trị buồn nôn
ứng, viêm kết mạc dị ứng, mề đay,
và nôn.
…), mất ngủ, bệnh Parkinson
5/14/23 27
 DC ethanolamin khác
O

HO

N HO

N O
O

Cl

Carbinoxamin maleat: Dexchlorpheniramin

Hoạt lực kháng histamin maleat:
mạnh gấp 2 lần Hoạt lực kháng
dimenhydrinat, (L) có histamin mạnh, (D)
hoạt tính có hoạt tính
5/14/23 28
Meclozin hydroclorid

Tên khác: meclizin hydroclorid

Là dẫn chất piperazin
Tên KH: 1-(p-cloro--phenylbenzyl) -4-(m-
methylbenzyl) piperazin dihydroclorid

5/14/23 29
 Meclozin hydroclorid
Antihistamin thế hệ I, ít gây ngủ, chống
nôn, chóng mặt (kháng Muscarinic), tác
dụng kéo dài. Hoạt lực (D) ~(L)
Chỉ định:
Phòng và chống nôn, chóng mặt, rối loạn
tiền đình (>= 12 tuổi)

5/14/23 30
Dẫn chất piperazin khác

Cetirizin hydroclorid: Levocetirizin

racemic, kháng histamin hydroclorid: đồng phân
kéo dài, thế hệ II (an (L) của cetirizin, thế hệ
thần, gây ngủ yếu), III, hoạt lực = 2 lần
không kháng cholinergic cetirizin
31
 Dẫn chất piperidin

Peritol

Cyproheptadin HCl:
antihistamin thế hệ I

5/14/23 32
 Dẫn chất piperidin
Cl

Loratadin: kháng histamin

kéo dài, thế hệ II (an thần,
gây ngủ yếu), không kháng
cholinergic
CĐ: chống dị ứng người lớn,
trẻ em >= 2 tuổi
5/14/23 33
 Dẫn chất piperidin
Cl
Cl

N NH

N N

Loratadin Desloratadin
(descarboethoxyloratadin):
chất chuyển hóa của
loratadin, thế hệ III
CĐ: chống dị ứng người lớn,
5/14/23 trẻ em >= 6 tháng tuổi 34
Dẫn chất piperidin
HO

OH

HCl

N
OH

Fexofenadin HCl: thế hệ III (-OH, - COOH

giảm thân dầu  không qua được hàng rào
máu não), chất chuyển hóa của terfenadin, ít
gây loạn nhịp tim hơn terfenadin, tác dụng
nhanh, mạnh, chọn lọc trên H1.
CĐ: chống dị ứng người lớn, trẻ em >= 12 tuổi
5/14/23 35
 Dẫn chất piperidin

Bilastin: thế hệ II, TD chọn lọc trên Re

H1, nhanh, kéo dài  CĐ: Uống, điều trị
viêm mũi dị ứng theo mùa (> 12 tuổi), mề
đay mạn tính (> 18 tuổi)

5/14/23 36
 Dẫn chất piperidin

Mizolastin: thế hệ II, TD chọn lọc trên Re

H1, nhanh, kéo dài  CĐ: Uống, điều trị
viêm mũi dị ứng theo mùa /mạn tính, mề
đay (> 12 tuổi)

5/14/23 37
 Promethazin hydroclorid

Là dẫn chất phenothiazin

Tên KH: (2RS)-N,N-dimethyl-1-
(10H-phenothiazin-10-yl)propan-2-amin hydroclorid.

5/14/23 38
 Promethazin hydroclorid
Antihistamin thế hệ I, hoạt lực mạnh. Tác
dụng (D) ~(L)
Chỉ định:
Chống dị ứng, an thần, gây ngủ
Phòng và chống nôn, say tàu xe, trong gây mê,
phẫu thuật, hậu phẫu thuật
Phối hợp thuốc giảm đau (sau phẫu thuật),
thuốc giảm ho (codein)

5/14/23 39
 DC phenothiazin khác

Promethazin teoclat: phòng và

chống nôn (tương tự
dimenhydrinat)

5/14/23 40
 DC phenothiazin khác

Trimeprazin tartrat (alimemazin tartrat):

Hoạt lực kháng histamin và an thần mạnh
hơn promethazin
CĐ: chống dị ứng, an thần người lớn, trẻ
em >= 2 tuổi
5/14/23 41
Liên quan cấu trúc – tác dụng (SAR)
Ar1
X C
Ar2
Cấu trúc chung của các
antihistamin thế hệ 1:
 Ar1, Ar2: Hai nhân thơm
(benzen hoặc dị vòng);
 X : N; C; C=C; C-O; C-N.
 Mạch: Thường dài từ 2
đến 3C; có thể là mạch
vòng, mạch thẳng phân
nhánh hoặc không phân
nhánh.
 R1 và R2: Thường là
methyl.
5/14/23
H2 H2
C N
SAR:
 Là cấu trúc cơ bản để có hoạt tính
antihistamin
 N (bậc 3): tính base, pKa =8,5-10 
được proton hóa khi tạo liên kết với
receptor; tạo dạng muối (dạng dược
dụng).
 Mạch 2-3C: khoảng cách giữa 2 trung
tâm liên kết X…..N là 5-6 Anstrom 
ái lực cao với Re H1.
42
Liên quan cấu trúc – tác dụng
C* nối trực tiếp với C1 của mạch 2-aminoethyl  Hoạt
tính (D) > (L)
 dạng dược dụng là (D) hoặc (DL)
VD: clorpheniramin
C* cách xa C1 (xa N) của mạch 2-aminoethyl  Hoạt
tính (L) > (D)
 dạng dược dụng là (L) hoặc (DL)
VD: carbinoxamin, cetirizin

5/14/23 43
Liên quan cấu trúc – tác dụng
C* nối trực tiếp với N của mạch 2-aminoethyl  Hoạt
tính (D) ~ (L)
 dạng dược dụng là (DL)
VD: promethazin, meclizin
Gắn halogen (Cl) vào para của phenyl  tăng hoạt
tính kháng histamin
VD: Clorpheniramin, carbinoxamin, cetirizin, loratadin.

5/14/23 44
Liên quan cấu trúc – tác dụng
Các nhóm chức thân nước (-OH, -COOR)  giảm
hoặc mất TDKMM trên thần kinh trung ương 
không an thần, gây ngủ, tác dụng kéo dài.
VD: Cetirizin, fexofenadin, loratadin
Dạng dược dụng với các acid hữu cơ nhân xanthin là
8-clorotheophyllin và acephyllin Kháng cholinergic
mạnh  chống nôn, say tàu xe
VD: Dimenhydrinat, promethazin teoclat,
diphenhydramin diacephyllin

5/14/23 45
Bài tập ứng dụng
Hãy so sánh thành phần thuốc kháng histamin trong
các chế phẩm dưới đây về ưu nhược điểm và ứng
dụng trong điều trị:

5/14/23 46
 Dẫn chất phtalazin

Azelastin: đối kháng ReH1 + ức chế giải phóng

histamin  CĐ: viêm mũi dị ứng mãn tính hoặc
theo mùa (> 6 tuổi, nhỏ mũi hoặc xịt mũi, đơn thành
phần hoặc phối hợp fluticason), viêm kết mạc dị
ứng (nhỏ mắt)

5/14/23 47
Liên quan cấu trúc – tính chất
 Tính base
 Hấp thụ tử ngoại
 Carbon bất đối
 Tính chất khác
 Cả phân tử

5/14/23 48
2. Dược chất đại diện
Giải thích các tính chất lý - hóa (được ứng dụng trong
bào chế, kiểm nghiệm, sử dụng) dựa vào cấu trúc hóa
học của:
Clorpheniramin maleat
Diphenhydramin hydroclorid

5/14/23 49
 Chlorpheniramin maleat

Cấu trúc hóa học: có những nhóm chức nào?

Các tính chất vật lý, hóa học?
 Ứng dụng để bào chế, kiểm nghiệm, sử dụng?

5/14/23 50
 Chlorpheniramin maleat

Và đối quang

Tên khác: chlorphenamin maleat

Là dẫn chất alkylamin (propylamin)
Tên KH: (3RS)-3-(4-clorophenyl)-N,N-dimethyl-3-
(pyridin-2-yl)propan-1-amin hydrogen (Z)-butendioat

5/14/23 51
Chlorpheniramin maleat

 Tính base khá mạnh (do N trong nhân pyridin và N bậc 3, pKa
9,2):
=> Dạng base không tan trong nước, tan được trong acid  chế
tạo dạng dược dụng maleat tan/ nước  thuốc SKD cao
=> Tạo tủa với các thuốc thử chung của alcaloid  ĐT bằng PƯ tạo
tủa picrat, đo tonc của tủa
=> ĐL bằng PP đo acid môi trường khan (1 chlorpheniramin maleat
phản ứng với 2 acid percloric)

5/14/23 52
Chlorpheniramin maleat

2 Nhân thơm (pyridin, phenyl):

=> Hấp thụ UV  ĐT, ĐL bằng PP đo độ hấp thụ tử ngoại,
phát hiện vết chất trong các phương pháp sắc ký bằng
detector tử ngoại.
Clo hữu cơ:
=> Vô cơ hóa  Clorid: ĐT bằng AgNO3 (tạo kết tủa AgCl
trắng xám, tủa này tan trong dung dịch amoni hydroxyd dư)
Carbon bất đối ở vị trí 3:
=> Làm quay mặt phẳng dao động của ánh sáng phân cực 
ĐT, ĐL, thử tinh khiết bằng PP đo góc quay cực (đối với
đồng phân dexchlorpheniramin maleat)
5/14/23 53
Chlorpheniramin maleat

Acid maleic:
=> Phản ứng màu với nước brôm, resorcinol/ H2SO4
đặc  ĐT
Cả phân tử:
=> Đo phổ IR, tonc, làm sắc ký lớp mỏng.

5/14/23 54
 Chlorpheniramin maleat

Tính base khá Nhân thơm: Acid maleic:

C*: mạnh (pKa 9,2): Hấp thụ UV  Phản ứng màu
ĐT, ĐL, TTK - Dạng dược dụng ĐT, ĐL với nước
Cả phân tử: maleat tan/ nước Clo hữu cơ: brôm,
Đo phổ IR, tonc, - Tạo tủa picrat, Vô cơ hóa  resorcinol/
Sắc ký lớp đo tonc  ĐT ĐT bằng H2SO4 đặc 
mỏng - ĐL bằng đo acid AgNO3 ĐT
MT khan (1 CM
Pư với 2 HClO4)
5/14/23 55
 Diphenhydramin hydroclorid

Cấu trúc hóa học: có những nhóm chức nào?

Các tính chất vật lý, hóa học?
 Ứng dụng trong bào chế, kiểm nghiệm, sử dụng?

5/14/23 56
Diphenhydramin hydroclorid

Nhân thơm:
Hấp thụ UV 
ĐT, ĐL

Tính base khá mạnh (pKa 9,0): HCl:

- Dạng dược dụng HCl tan/ nước - ĐT bằng
- Dạng dược dụng AgNO3
Cả phân tử:
dimenhydrinat, - ĐL bằng đo
Đo phổ IR, tonc
diphenhydramin diacephyllin ít kiềm MT
tan/ nước khan
- Phản ứng màu: tác dụng với TT
chung của alcaloid  ĐT bằng
PƯ màu với HNO3 có H2SO4
- ĐL bằng đo acid MT khan
5/14/23 57
 DC ethanolamin khác

Dimenhydrinat Diphenhydramin
diacephyllin
Nautamin
Vomina

Phòng và chống nôn do say

tàu xe, nôn ở phụ nữ có thai

5/14/23 58
Tài liệu học tập, tham khảo
 + Giáo trình chính:
 Trường Đại học Y – Dược Thái Nguyên (2019), Hóa dược 2, Bài giảng elearning cho đào tạo
dược sĩ đại học, https://elearning.tump.edu.vn/course/view.php?id=48.
 Bộ Y tế (2007), Hóa dược, tập II, Sách đào tạo dược sĩ đại học, Chủ biên PSG.TS. Trần Đức Hậu,
NXB Y học.
 Trường Đại học Y – Dược Thái Nguyên (2019), Thực hành Hóa dược, Sách đào tạo dược sĩ đại
học, NXB Đại học Thái Nguyên.
 + Tài liệu tham khảo:
 Bộ Y tế (2009), Hóa dược, tập I, tập II, Sách đào tạo dược sĩ đại học, Chủ biên PSG.TS. Lê Minh
Trí, TS. Huỳnh Thị Ngọc Phượng, NXB Giáo dục Việt Nam.
 Bộ Y tế (2010), Dược điển Việt Nam, lần xuất bản thứ 4.
 J. N. Delgaro; W. A. Remers (2011), Wilson and Gisvold’s textbook of organic medicinal and
pharmaceutical chemistry,12th. Ed. Lippincott-Raven.
 British Pharmacopoeia, version 2011.
 The United States Pharmacopoeia 24 (USP 24).
 Martindale 34, the electronics version.
 http://content.nejm.org (The New England Journal of Medicine)

5/14/23 59