THUỐC KHÁNG HISTAMIN-H1

GS. TS. TRẦN THÀNH ĐẠO

ThS. MAI THÀNH TẤN

BM HÓA DƯỢC
2023
1
 MỤC TIÊU
- Trình bày được các định nghĩa liên quan histamin
- Nhận diện được cấu trúc các thuốc kháng histamin
- Phân loại được các thuốc theo cấu trúc và tác dụng
- Trình bày được cơ bản về điều chế, tính chất lý hóa, tác
dụng dược lý mòt một số thuốc thông dụng
- Trình bày được sự liên quan giữa cấu trúc và tác động
- Vận dụng được những kiến thức về tác dụng, tác dụng
phụ và độc tính của các thuốc kháng histamin trong thực
hành sử dụng thuốc.

2
 HISTAMIN VÀ KHÁNG HISTAMIN

Thuốc kháng histamin là thuốc làm giảm hoặc loại bỏ các

các tác động gây ra do chất trung gian histamin.
Histamin được phóng thích từ cơ thể do phản ứng dị ứng
và chúng tác động lên thụ thể đặc hiệu gọi là thụ thể H1.
Thuật ngữ kháng histamin (antihistamin) thường dùng chỉ
các chất đối kháng histamin trên thụ thể H1.
Các thuốc kháng histamin cạnh tranh với histamin gắn lên
vị trí tại thụ thể H1. Chất kháng histamin không thể đẩy
được histamin ra khỏi thụ thể khi histamin đã gắn vào đó.

3
 GIỚI THIỆU HISTAMIN
Nguồn gốc
Histamin được tạo thành từ L-histidin

Phân bố
✓ Trong mô: tế bào mast (histamin có nhiều ở ruột, gan,
phế quản, da) dưới dạng liên kết không hoạt tinh
✓ Trong máu: bạch cầu đa nhân ưa kiềm
✓ Hệ thần kinh: neuron thần kinh TW và ngoại biên
Phản ứng kháng nguyên – kháng thể: → histamin tự do.
4
 GIỚI THIỆU HISTAMIN
Phản ứng dị ứng: một phản ứng (hệ miễn dịch) của cơ
thể khi tiếp xúc với kháng nguyên lần thứ 2 trở đi

Biểu hiện dị ứng: mề đay, hen suyễn, shock

5
 GIỚI THIỆU HISTAMIN
Histamin tác động trên các thụ thể chuyên biệt H1, H2, H3, H4
→ cho tác động sinh lý khác nhau
T. thể Phân bố Tác động sinh lý
Dãn mạch, tăng tính thấm qua
Cơ trơn, nội mô,
H1 thành mạch, co thắt mô phổi và
mô thần kinh
cơ trơn khác
Tế bào viền dạ dày, Tăng sự tiết acid dạ dày,
H2
mô tim kích thích tim
Giảm phóng thích adrenalin,
Mô thần kinh ở hệ
H3 serotonin, acetylcholine
thần kinh TW
và histamin
H4 Các tế bào miễn dịch Điều biến đáp ứng miễn dịch6
 TÁC ĐỘNG HISTAMIN

• Cơ trơn:
- Mạch máu (H1 H2): Dãn mạch, tăng thấm gây phù nề
- Khí quản (H1): Co thắt cơ trơn gây khó thở (hen suyễn nhạy)
- Cơ tim (H1 H2): Tăng nhịp tim, tăng co bóp cơ tim, liều cao làm
chậm sự dẫn truyền nhĩ thất.
• Thần kinh ngoại biên (H1): kích thích gây ngứa ngoài da
• TK trung ương (H1): đau đầu, cảm giác sợ hãi, lo lắng
• Tuyến ngoại tiết (H2): Tăng tiết dịch ruột (pepsin, HCl), nước bọt

7
TÁC ĐỘNG HISTAMIN

8
 GIỚI THIỆU HISTAMIN
Yếu tố gây phóng thích Histamin
• Yếu tố vật lý:
- Nóng, lạnh, tổn thương tế bào
• Yếu tố hóa học:
- Chất tẩy rửa, mỹ phẩm, kim loại…
- Khói bụi xe, nhà máy hóa chất...
- Thuốc (dẫn xuất amin, alcaloid, kháng sinh...)
• Yếu tố sinh học:
- Nọc độc côn trùng, rắn, rít…
- Phấn hoa, lông thú, bụi nhà…
9
- Thức ăn (protein, sữa…)
 PHÒNG NGỪA VÀ ĐIỀU TRỊ
Phòng ngừa
✓ Tránh tiếp xúc kháng nguyên
✓ Dùng thuốc ức chế tạo kháng thể
✓ Phương pháp tăng giải mẫn cảm (Desensibilization):
Điều trị:
✓ Ngăn tạo ra Histamin: Tritoqualin, Corticoid…
✓ Tăng bền tế bào (Mast, TB Bạch cầu): Corticoid, Cromolyn,
Ketotifen…
✓ Ngăn Histamin tác động trên mạch máu: Adrenalin, Corticoid
✓ Đối kháng cạnh tranh H1: thuốc kháng histamin H1

10
 THUỐC KHÁNG HISTAMIN
Cơ chế tác động
Decarboxylase HISTAMIN – HEPARIN
L-HISTIDIN
( Tb MAST, BC )

CORTICOID ADRENALIN
TRITOQUALIN CORTICOID
CROMOLYN SODIUM
(ketotifen, zaditen)

HISTAMIN TỰ DO

X ANTI HISTAMIN H1

RECEPTOR - H1
11
 THUỐC KHÁNG HISTAMIN
Cấu trúc

* A : -CH2-, -NH2, -O-, -CH2O- hay không có

* Ar: nhân thơm hay dị vòng
* X: N (nhóm ethylendiamin, piperazin, piperidin),
O (nhóm ethanolamin),
C (nhóm alkylamin)
* n = 0 hay 1
* R: gốc alkyl (thường là methyl)
12
 THUỐC KHÁNG HISTAMIN

Liên quan cấu trúc – tác động:

Để có tác dụng kháng histamin
▪N cuối mạch là amin III (dimethylamin > diethylamin)
▪Mạch C dài > 2 hay phân nhánh: hoạt lực giảm
▪Thế Halid vào vị trí p nhân thơm: hoạt lực tăng (F > Br > Cl
> H)
13
 THUỐC KHÁNG HISTAMIN
Liên quan cấu trúc tác dụng dược lý

Có thể là N, O, C

Alkyl
-CH2- đơn giản
-CH2O- (-CH3)
-NH-
-O- 2-3 C
-S-
Không có
n = 0, 1
Vòng/dị vòng thơm
Thế halogen ở para làm
tăng TD (F > Br > Cl > H)
14
 THUỐC KHÁNG HISTAMIN
Liên quan cấu trúc tác dụng dược lý

Hợp chất phenothiazin

▪ R = -CH2-CH2-N(CH3)2 → kháng histamin
▪ R = -CH2-CH2-N(C2H5)2 → chống Parkinson
▪ R = -CH2-CH2-CH2-N(CH3)2 → an thần mạnh

15
 THUỐC KHÁNG HISTAMIN
Liên quan cấu trúc tác dụng dược lý

1. Các nhóm Aryl

2 nhóm aryl rất quan trọng để có tác dụng kháng histamin. Tính
đồng phẳng của 2 nhóm aryl có ảnh hưởng tác dụng
▪ Ar là phenyl và một nhóm aryl dị vòng như 2-pyridyl
▪ Ar là Aryl hoặc aryl methyl
▪ Thế halogen ở para làm tăng TD (F > Br > Cl > H)
2. Nhóm X
X = oxygen (amino alkyl ether analogue)
X = nitrogen (ethylene-diamine derivative)
X = carbon (mono amino propyl analogue), có đồng phân chiral

16
 THUỐC KHÁNG HISTAMIN
Liên quan cấu trúc tác dụng dược lý

3. Mạch alkyl
Hầu hết các kháng histamin có mạch ethylene (-CH2-CH2-), sự
phân nhánh của mạch này dẫn đến giảm tác dụng của thuốc
Tất cả các kháng histamin đều có mạch 2C này
4. Nguyên tố N cuối
Nguyên tố N cuối dãy nên là một amin bậc III
Nitơ cuối dãy có thể là một phần của dị vòng. Ví dụ antazoline
và chlorcyclizine, có tác dụng kháng histamin mạnh
Phần amino được proton hóa khi tương tác với thụ thể H1 nhờ
tính kiềm mạnh với pka 8.,5-10 sẽ tạo liên kết mạnh

17
 TÁC DỤNG KHÁNG HISTAMIN
Những tác dụng của thuốc do đối kháng với Histamin H1
▪ Cơ trơn
Khí quản: giãn → hỗ trợ trị hen
Mạch máu: Co → giảm phù nề
▪ Thần kinh ngoại biên: giảm ngứa
▪ Thần kinh trung ương: Vừa kích thích vừa ức chế
Chống nôn, đau nhức nửa đầu: Doxylamin, cinnarizin
▪ Kháng cholinergic: khô dịch tiết...
▪ Kháng adrenergic: Hạ huyết áp thế đứng (tiêm liều cao)

18
 TÁC DỤNG PHỤ KHÁNG HISTAMIN H1

▪ Buồn ngủ, hoặc kích thích tw

▪ Táo bón, khô miệng, khô đường hô hấp
▪ Rối loạn điều tiết ở mắt
▪ Bí tiểu ở người u xơ tiền liệt tuyến
▪ Buồn nôn, mửa (nên uống thuốc giữa các bữa ăn )
▪ Giảm tiết sữa

19
 PHÂN LOẠI KHÁNG HISTAMIN H1

Nhóm Nhóm
1. Ethanolamin 2. Alkylamin
▪ Carbinoxamin1 - Acrivastin1
▪ Dimenhydrat1 - Brompheniramin1
▪ Diphenhydramin1 - Clorpheniramin1
▪ Doxylamin1 - Dexclorpheniramin1
3. Ethylenediamin 4. Phenothiazin
▪ Antazolin1 - Promethazin1
▪ Pyrilamin1 - Trimepazin1
▪ Tripelennamin1 - Mequitazin1
5. Piperazin (cyclizin) 6. Piperidin (tricyclic)
▪ Cyclizin1 - Astemizol2
▪ Meclizin1 - Terfenadin2
▪ Hydroxyzin1 - Levocabastin
▪ Cetirizin2, Levocetirizin3 - Loratadin2, Desloratadin3
20
▪ Cinnarizin2 - Fexofenadin3
 PHÂN LỌAI KHÁNG HISTAMINH1
Phân loại theo tính chất dược lý
Thế hệ Tên gốc Ưu nhược điểm
Diphenhyldramin Ưu: rẻ tiền, có kinh nghiệm sử dụng, 1 số
Clophenidramin thuốc chống say tàu xe, chống nôn
Hydroxyzin Nhược: Buồn ngủ, tác dụng ngắn, kháng
I Cyclizin, Meclizin cholinergic mạnh
Promethazin, Alimemazin

Terfenadin (rút) Ưu: Ít hoặc không buồn ngủ, tác dụng dài,
Acrivastin, Cetirizin kháng cholinergic yếu.
II Astemizol (rút) Nhược: Gây rối loạn nhịp tim, tương tác với
Loratadin, Cinnarizin nhiều thuốc.

Fexofenadin Là đồng phân (isomer) hoặc chuyển hoá

Desloratadin còn tác dụng của thuốc thế hệ 2
Levocetirizin - Ưu: Khắc phục được nhược điểm các
III Tecasmizol thuốc thế hệ cũ, có tác dụng kháng viêm
21
 THUỐC KHÁNG HISTAMIN

Chỉ định
• Dị ứng
- Viêm mũi dị ứng
- Mày đay
- Viêm kết mạc
• Say tàu xe, rối loạn tiền đình
• Chống nôn
• Giảm ho ở một số trường hợp ho dị ứng

22
 THUỐC KHÁNG HISTAMIN

Chống chỉ định

• U xơ tiền liệt tuyến
• Glaucom góc đóng
• Người có công việc cần sự tập trung, tỉnh táo

Tương tác thuốc

• Alcol và Benzodiazepin, Barbiturat: tăng tác dụng an thần
• Ketoconazol, Macrolid, Erythromycin, Oleandomycin,
Ciprofloxacin, Cimetidin, Disulfiram: ức chế enzym chuyển
hoá các anti H1
23
Các nhóm kháng histamin H1

24
 KHÁNG HISTAMIN NHÓM ALKYLAMIN

Anti-H1 thế hệ 1: buồn ngủ, kháng cholinergic mạnh, ngắn hạn

25
 KHÁNG HISTAMIN NHÓM ETHANOLAMIN
Anti-H1 thế hệ 1: buồn ngủ, kháng cholinergic mạnh, ngắn hạn

Phối hợp Diphenhydramin với 8-clorotheophyllin: giảm buồn ngủ

26
 Nhóm ethanolamin
Anti-H1 thế hệ 1: buồn ngủ, kháng cholinergic mạnh, ngắn hạn

Antihistamin H1 ▪ Anticholinergic
▪ Chống Parkinson
▪ Chống trầm cảm
27
KHÁNG HISTAMIN NHÓM ETHANOLAMIN

Dẫn chất của

phenyl, pyridin-2-yl methanol

Aminoethanol TH 1
→ An thần, chống nôn
→ Kích thích ăn ngon

28
 KHÁNG HISTAMIN NHÓM ETHANOLAMIN

▪ Dị ứng ▪ Say tàu xe

▪ Phòng say tàu xe, chống nôn ▪ Phòng và trị chứng buồn nôn
▪ An thần nhẹ ban đêm, ho, ▪ Dimenhydrinate:
chóng mặt, Parkinson - 53-55% diphenhydramine
▪ Thế hệ 1 - 44-46,5% 8-clorotheophyllin

29
KHÁNG HISTAMIN NHÓM PHENOTHIAZIN

30
KHÁNG HISTAMIN NHÓM PHENOTHIAZIN

31
 KHÁNG HISTAMIN NHÓM PIPERAZIN

Điều chế

32
KHÁNG HISTAMIN NHÓM PIPERAZIN

Antihistamin H1

33
 KHÁNG HISTAMIN NHÓM PIPERAZIN

Chống say tàu xe Anti-H1 & an thần

▪ Chất chuyển hóa của hydroxyzin

▪ Ít gây buồn ngủ
▪ T1/2 = 8 giờ
→ Anti-H1 thế hệ 2
34
 KHÁNG HISTAMIN NHÓM PIPERAZIN

▪ Viêm mũi dị ứng theo mùa

▪ Tác dụng = 2 x cetirizin
▪ Mề đay mãn tính vô căn
▪ T1/2 = 8 giờ
▪ Viêm kết mạc dị ứng
→ Anti-H1 thế hệ 3
▪ Anti-H1 thế hệ 2

35
 KHÁNG HISTAMIN NHÓM PIPERAZIN

▪ Tác dụng 2 x cetirizin ▪ Kháng histamin, chẹn Ca2+

▪ t1/2 = 8 giờ ▪ Trị chóng mặt, nôn, say tàu xe,
→ Anti-H1 thế hệ 3 đau nửa đầu, thiếu máu não

36
 KHÁNG HISTAMIN NHÓM PIPERIDIN
FEXOFENADIN

CYP3A4

1985
▪Anti-H1 thế hệ 2
▪Không buồn ngủ
▪Gây loạn nhịp
1996
▪Anti-H1 thế hệ 3
▪Không gây loạn nhịp 37
 KHÁNG HISTAMIN NHÓM PIPERIDIN

Anti-H1 thế hệ 2
▪ Tác dụng nhanh, kéo dài
▪ Không buồn ngủ
Nhiều tương tác thuốc
▪ Tác dụng phụ: loạn nhiệp
→ Astemizol, terfenadin rút khỏi TT

38
 KHÁNG HISTAMIN NHÓM PIPERIDIN

CYP450

1993 2002
▪ Anti-H1 thế hệ 2 ▪ Anti-H1 thế hệ 3
▪ Ái lực mạnh với H1

▪ Tác dụng kéo dài, không gây buồn ngủ

▪ Viêm mũi, viêm kết mạc dị ứng, sốt cỏ khô
▪ Ngứa và mề đay liên quan đến histamin
39
 KHÁNG HISTAMIN NHÓM PIPERIDIN

Ketotifen
Phòng hen suyễn
(tác dụng anti-
cholinergic yếu)

Ciproheptadin: kích thích tiêu hóa, 40

gây cảm giác thèm ăn
Một số thuốc kháng histamin H1

41
 PROMETHAZIN HYDROCLORID

Thế hệ thứ I, nhóm phenothiazin

Dạng racemic, bảo quản tránh ánh sáng
Định lượng: dựa vào N (môi trường khan) hoặc gốc HCl
42
 PROMETHAZIN HYDROCLORID
Phản ứng định tính nhân phenothiazin

* Với HNO3 tạo dd đỏ → cam → vàng.

Đun sôi sẽ có tủa đỏ cam

* Với KMnO4: nhân phenothiazin sẽ bị phá hủy

* Với H2O2: tạo sulfoxid
H
N

S
O
sulfoxid 3-nitrophenothiazine S-oxide
43
 PROMETHAZIN HYDROCLORID

Tác dụng và chỉ định

Kháng cholin, chống nôn, an thần, kháng histamin
Các bệnh dị ứng như ngứa, mề đay, sổ mũi, viêm khớp dị
ứng, Ho gà, mất ngủ ở người già
Chất tiền mê, an thần trong sản khoa, say tàu xe, buồn nôn
Dị ứng da trẻ nhỏ, viêm phế quản và co giật ở trẻ
Chống chỉ định
Nhạy cảm, ngộ độc thuốc ngủ hay thuốc mê, đang dùng
IMAO, trẻ sơ sinh, có thai, cho con bú, tiêm dưới da.
Tác dụng phụ
Buồn ngủ, nặng đầu, hạ huyết áp tư thế, táo bón, khô miệng.
Bảo quản: Chai màu, tránh ánh sáng
44
 DIPHENHYDRAMIN. HCl

CH 3
O N
HCl
CH 3

Thế hệ I, nhóm ethanolamin, dạng muối HCl

Định lượng trong môi trường khan, acid base HCl

Chỉ định: Viêm mũi dị ứng theo mùa, say tàu xe, Parkinson
45
 DIMENHYDRINAT

Định tính
Tác dụng acid picric, đo to nóng chảy dẫn chất 130 - 134 oC
Phản ứng base purin: cho tác dụng với KClO3/HCl cho cắn hơi đỏ,
hơ trên NH3 sẽ cho màu đỏ tím

Thử tinh khiết

Tạp theophyllin và các tạp chất liên quan đến diphenhydramin,

Định lượng
Phần dimenhydrinat: bằng môi trường khan với HClO4 0,1N
Phần 8-clorotheophyllin: phương pháp Charpentier-Volhar 46
 DIMENHYDRINAT
Phản ứng nhân purin

Tác dụng và chỉ định

Chống nôn và chóng mặt, say tàu xe
Chống chỉ định
Glaucom, phì đại tuyến tiền liệt
47
 FEXOFENADIN

Tính chất
Là chất chuyển hóa có tác dụng của terfenadin (CH3→ COOH)
Tác dụng nhanh hơn terfenadin và ít gây tương tác thuốc do không
ảnh hưởng đến hệ cyt.P450; không gây ngủ (thân nước hơn),
Chỉ định
Trị viêm mũi dị ứng, dị ứng ngoài da, mề đay
Định lượng: Acid base hoặc môi trường khan
48
 LORATADIN & DESLORATADIN

Nhóm: piperidin; desloratadin là chất chuyển hóa loratadin

Tác dụng: Tác động kháng histamin H1 mạnh và kéo dài (T1/2
# 20 giờ), hoạt tính chọn lọc mạnh trên thụ thể H1 ngoại biên.
Chỉ định: Dùng trong các trường hợp viêm mũi dị ứng, ngứa
mắt, mề đay mãn tính, cácdị ứng ngoài da khác.

49
• Hướng dẫn tự học trước khi đến lớp
1. Hệ miễn dịch và phản ứng dị ứng
2. Histamin: vai trò và tác dụng sinh lý
3. Hệ TK giao cảm và phó giao cảm: tác động dược lý
cholinergic và adrenergic..
4. Tác động dược lý của thuốc kháng histamin
5. Chỉ định của kháng histamin

50
 CÂU HỎI ÔN TẬP / THẢO LUẬN NHÓM

1. Histamin: nguồn gốc, tác động sinh lý, các receptor histamin?
2. Dị ứng: định nghĩa, các yếu gây dị ứng và phương pháp điều trị dị ứng
3. Phân loại các chất kháng histamin theo dược lý và hóa học
4. Tác dụng phụ của histamin (ví dụ tên thuốc tương ứng)
5. Thuốc kháng histamin nhóm ethylenediamine, sơ đồ tổng hợp một vài thuốc
tiêu biểu
6. Thuốc kháng histamin nhóm alkylamine: tên các thuốc, đồ tổng hợp một vài
thuốc tiêu biểu
7. Thuốc kháng histamin nhóm ethanolamine: tên các thuốc, đồ tổng hợp một vài
thuốc tiêu biểu
8. Thuốc kháng histamin nhóm phenothiazin: tên các thuốc, sơ đồ tổng hợp một
vài thuốc tiêu biểu
9. Thuốc kháng histamin nhóm peperidin: tên các thuốc, đồ tổng hợp một vài
thuốc tiêu biểu
10. Thuốc kháng histamin nhóm piperazin: tên các thuốc, sơ đồ tổng hợp một vài
thuốc tiêu biểu 51
b. Mode of action of antihistamines
12. What are nonsedative antihistamines? Enumerate them with the chemical structure and
write the synthesis of any one of them.

52