buổi 7,8Thuoc trị tăng huyết áp, đau thắt ngực

THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN HỆ
TIM MẠCH
ThS. DS. NGUYỄN HUỆ MINH
Khoa Dược – Trường ĐH Quốc Tế Hồng Bàng
Năm học: 2020 - 2021
1
TÀI LIỆU HỌC TẬP
1. PGS. TS. Lê Minh Trí, PGS. TS. Huỳnh Thị
Ngọc Phương, PGS. TS. Trương Phương,
GS. TS. Trần Thành Đạo. Hóa Dược, tập 2,
NXB Giáo dục Việt Nam
2. Victoria, PhD F. Roche PhD, S. William, PhD
Zito PhD, Thomas Lemke Ph.D., David A.
Williams, Foye’s Principles of Medicinal
Chemistry (2019), 8th edition
2
MỤC TIÊU
1. Hiểu sơ lược về huyết áp và bệnh tăng huyết
áp
2. Phân loại được các nhóm thuốc trị tăng huyết
áp
3. Trình bày được đặc điểm cấu trúc, SAR, tính
chất và kiểm nghiệm các thuốc thông dụng
4. Trình bày được nguyên tắc và đặc điểm nhóm
thuốc điều trị đau thắt ngực
3
ĐẠI CƯƠNG
Huyết áp là áp lực máu đo ở động mạch
+ HA tâm thu = HA tối đa
+ HA tâm trương = HA tối thiểu
Các yếu tố chính ảnh hưởng tới HA

HA = Cung lượng tim x Sức cản ngoại biên
4
ĐẠI CƯƠNG
Phân loại cao HA HA tối đa (mmHg) HA tối thiểu (mmHg)

HA bình thường <120 <80
Tiền cao huyết áp <140 <90
Cao HA độ 1 140 – 159 90 – 99

Cao HA độ 2 ≥ 160 ≥ 100
Bảng phân loại huyết áp theo WHO/ISH 1999, 2005, JNC VI, VII, khuyến
cáo của Hội tim mạch Việt Nam
(JNC= Joint Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure)
5
ĐẠI CƯƠNG
Khuyến cáo mới về quản lý và điều trị tăng HA trong INC VIII (2014)
6
ĐẠI CƯƠNG
Khuyến cáo cụ thể
7
ĐẠI CƯƠNG
Điều trị cao huyết áp bằng thuốc
Cần chú ý:
+ Dùng thuốc lâu dài (có thể suốt đời).
+ Chỉ nên hạ huyết áp từ từ tới huyết áp thích hợp cho từng
người.
+ Tuyệt đối không ngừng thuốc đột ngột, mà giảm liều từ từ.
+ Nên kết hợp các thuốc hạ huyết áp khác nhau
8
THUỐC ỨC CHẾ MEN CHUYỂN
ACEI = Angiotensin – Converting Enzyme Inhibitors ACEI
9
↓ HA
10
11
+ Từ những năm 1960 dựa trên giả định rằng ACE liên quan
đến cao HA.
+ Một trích tinh từ nọc rắn Brazil Bothrop jaracara được
nghiên cứu và cho thấy là chất ức chế ACE mạnh.
+ Từ trích tinh chỉ hoạt tính cao, một số peptid được tách ra
và xác định trình tự acid amin. Một trong những peptid này,
teprotid nanopeptid (Glu-Trp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro)
được cho là có hoạt tính cao, nhưng không may chúng
không có hoạt tính đường uống.
Tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính ức
chế ACE khi dùng đường uống
12
Sau nhiều nghiên cứu, captopril được xem như chất

ức chế ACE đường uống đầu tiên được sử dụng
trong lâm sàng.
(2S)-1-[(2S)-2-methyl-3-
sulfanylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid
13
LIÊN QUAN CẤU TRÚC TÁC DỤNG – SARS ACEI
- Có vị trí gắn kết với Zn2+

- Dị vòng N phải có nhóm acid tạo liên kết ion
- Ceton giúp tạo lk H
- X (methyl, butylamin): cấu hình trans
14
Đưa vào nhiều hệ vòng thay đổi bao
gồm: hệ spiro và bicyclo thay cho hệ
proline có thể tạo ra những hợp chất
mạnh hơn.
15
Nghiên cứu QSAR cho thấy khả năng của những nhóm thế
phosphinic có thể hội nhập vào trong chất ức chế.
Fosinopril: một tiền dược, bị thủy giải invivo thành

dạng có hoạt tính fosinoprilat
16
ACEI
17
Phân loại ACEI
• Dựa vào nhóm tương tác với ion Zn2+
1. ACEI chứa nhóm sulfhydryl: …..
2. ACEI chứa nhóm dicarboxyl:…..
3. ACEI chứa nhóm phophinyl:…..
• Phân loại dựa trên sự chuyển hóa thuốc trong cơ thể
1. Captopril không phải là tiền dược, chất chuyển hóa của
captopril cũng có hoạt tính
2. Dạng tiền dược:….
3. Lisinopril không phải là tiền dược, được bài tiết qua thận ở
dạng không đổi
18
ACEI
KIỂM NGHIỆM
Định tính
+ Phổ IR, năng suất quay cực
Kiểm tinh khiết
+ pH
+ Năng suất quay cực
+ Tạp liên quan (sắc kí lỏng)
Định lượng
+ PP acid – base môi trường nước (DD chuẩn độ NaOH)
+ PP acid – base môi trường khan (DD chuẩn độ: acid percloric
+ HPLC
+ Phương pháp iodid – iodat (???)
19
Chỉ định ACEI
Trên bệnh nhân cao HA, nhóm thuốc này làm giảm nhiều sức
cản ngoại vi nên cả HA tâm thu và HA tâm trương đều giảm rõ
Thuốc làm giảm phì đại thất (do giảm áp)
Điều trị suy tim
Tác dụng phụ

+ Ho khan (do bradykinin)
+ Tăng kali huyết
+ Mẩn ngứa
+ Mất vị (captopril)
+ Suy thận cấp
20
ACEI
Ho khan
Phù mạch
Tìm thuốc khác tương tác trên hệ

renin - angiotensin
21
NHÓM KHÁNG THỤ THỂ ANGIOTENSIN II
(AIIRAs)
Angiotensin II
AIIRAs (ARB) ức chế sự co mạch và bài tiết aldosteron của

angiotensin II do cản trở sự gắn angiotensin II lên receptor AT1
(receptor angiotensin type 1)
Receptor AT1 có nhiều ở: cơ trơn mạch máu, tuyến thượng
thận
22
(AIIRAs)
Thụ thể AT-1 là một thụ thể màng.

(thụ thể của angiotensin II, type 1
Định vị ở mạch, tim, thận, não
Chất chủ vận (agonist) tự nhiên: Angiotensin II

NH2 – Asp – Arg – Val – Tyr – Ile – His – Pro – Phe – OH
23
(AIIRAs)
Thụ thể AT-1 là một thụ thể màng.

Định vị ở mạch, tim, thận, não
Chất đối vận peptid (antagonist) đầu tiên: saralasin

Sar – Arg – Val – Tyr – Ile – His – Pro – Ala – OH
+ Không hiệu quả đường uống

+ Không bền chuyển hóa
+ Có hoạt tính chủ vận
một phần (partical agonist)
24
(AIIRAs)
SAR
2: nhóm thế 4-imidazol
1: cho nhánh
imidazol -2-alkyl
3: cho vòng thơm tận cùng
25
(AIIRAs)
26
(AIIRAs)
D/c và chất tương đồng Tetrazolyl N-(biphenyl)-imidazole
đối vận thụ thể Angiotensin II
27
(AIIRAs)
D/c và chất tương đồng Tetrazolyl N-(biphenyl)-imidazole
đối vận thụ thể Angiotensin II
28
(AIIRAs)
KIỂM NGHIỆM
Định tính
+ Phổ IR
+ Năng suất quay cực
29
(AIIRAs)
KIỂM NGHIỆM
Kiểm tạp liên quan

+ HPLC
Định lượng
+ Chuẩn độ môi trường khan với
dung dịch chuẩn độ là acid
percloric (HClO4 )???
+ Chuẩn độ môi trường khan với
dd chuẩn độ là tetrabutyl amonium
hydroxyd (C4H9)4NOH???
30
(AIIRAs)
Sự chuyển hóa trong cơ thể của các tiền dược
31
(AIIRAs)
Sự chuyển hóa trong cơ thể
Losartan carboxylic acid (EXP 3174)

(Hoạt tính cao hơn losartan)
32
(AIIRAs)
CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG

+ Làm mất hiệu lực của angiotenin II. Do vậy mạch máu
bị giãn, dẫn đến giảm sức cản ngoại vi, giảm huyết áp.
+ Khác với ức chế men chuyển, các chất này không làm
ứ đọng bradykinin → không gây ho dai dẳng
TÁC DỤNG PHỤ
+ Thuốc ít gây tác dụng phụ, có thể thấy chóng mặt,
buồn nôn.
+ Thuốc không làm hạ huyết áp nhiều ở liều đầu tiên
(trừ trường hợp bệnh nhân mất nước do dùng thuốc
lợi tiểu liều cao đồng thời)
33
NHÓM CHẸN THỤ THỂ β
β - Blocker
34
β - Blocker
Kích thích giao cảm Kích thích đối giao cảm
+ Tăng nhịp tim + Giảm nhịp tim

+ Co mạch, tăng HA + Giãn mạch, hạ HA
+ Dãn phế quản + Co phế quản
+ Giảm nhu động ruột + Tăng nhu động ruột
+ Giảm tiết dịch + Tăng tiết dịch
35
β - Blocker
Cơ quan Thụ thể β1 Thụ thể β2 Tác động

Tim Tăng hoạt động
(tim đập nhanh)
Phế quản Giãn
(Cơ trơn)
Chất chẹn β1 + β2
Propranolol, Timolol, Labetalol…
Chất chẹn β1
Atenolol, Betaxolol, Metoprolol
36
Dẫn chất và chất tương đồng phenylethanolamin β - Blocker
Chất
đối
vận
mạnh
37
Cấu trúc tổng quát β - Blocker
O-CH2 hoặc liên kết trực tiếp
Benzen Alkyl nhánh

Aryl
Naphtalen
thế
Dị vòng thơm
Cấu trúc tổng quát của các thuốc chẹn β
38
β - Blocker
Phân loại cấu trúc
Benzen Alkyl nhánh

Aryl
Naphtalen
thế
Dị vòng thơm
+ Dẫn chất phenylethanolamin

+ Chất tương đồng aryloxypropanolamin(N-isopropyl)
+ Dẫn chất aryloxypropanolamin (N-terbutyl)
39
β - Blocker
Dẫn chất phenylethanolamin
Benzen Alkyl nhánh

Aryl
Naphtalen
thế
Dị vòng thơm
40
Chất tương đồng aryloxypropanolamin(N-isopropyl) β - Blocker
Benzen
Naphtalen Alkyl nhánh
Aryl
Dị vòng thơm
thế
41
Dẫn chất aryloxypropanolamin(N-terbutyl) β - Blocker
Benzen
Naphtalen Alkyl nhánh
Aryl
Dị vòng thơm
thế
42
CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG β - Blocker
+ Cấu trúc tương đồng noradrenalin

→ Tranh chấp với norepinephrin trên receptor
β-1 và β-2 (chủ yếu là β-1 có ở cơ tim) làm
mất sự hoạt hóa trên các receptor này →
giảm co bóp cơ tim, hạ tần số tim → hạ HA
+ Chú ý: β-2 có nhiều ở các cơ trơn khác mà
không có ở cơ tim nên cẩn thận khi dùng cho
những bệnh nhân cao HA kèm……………….
43
PROPRANOLOL β - Blocker
Propranolol HCl viên 10 – 80 mg
Propranolol HCl capsule 80mg +
2.5mg thuốc lợi tiểu bendroflumethazide
Propranolol HCl tiêm 1mg/1mL (Sử dụng ở dạng racemat)
(2RS)-1-[(1-methylethyl)amino]-3-(naphthalen-1-
yloxy)propan-2-ol hydroclorid
Thuốc Log P tính toán Log P trong y văn
+ Chống chỉ định Propranolol 2.65 1.72
trong hen suyễn Atenolol 0.5 0.46
+ Tính thân lipid
Oxprenolol 2..22 0.79
cao → đi vào CNS
→ tác dụng phụ: Metoprolol 1.72 1.59
ác mộng Esmolol 1.83
Timolol 2.34 1.08
44
β - Blocker
ATENOLOL
Atenolol dạng base viên nén 25mg
Atenolol HCl capsule 25mg + 1.25mg
thuốc lợi tiểu bendroflumethazide
Atenolol tiêm 0,5mg/1mL (Sử dụng ở dạng racemat)
2-[4-[(2RS)-2-hydroxy-3-[(1-methylethyl)amino]
Propoxy]phenyl]acetamide
Propranolol 2.65 1.72
+ Chọn lọc β1
0.5 0.46
+ Ít thân dầu Atenolol
nên ít tác dụng Oxprenolol 2..22 0.79
phụ trên CNS Metoprolol 1.72 1.59
Esmolol 1.83
Timolol 2.34 1.08
45
METOPROLOL β - Blocker
Metoprolol tartrat viên nén 50mg hoặc 100mg
Metoprolol tartrat tiêm 1mg/ml
(Sử dụng ở dạng racemat)
Bis[(2RS)-1-[4-(2-methoxyethyl)phenoxy]-3-[(1-
methylethyl)amino]propan-2-ol] (2R, 3R)-2,3-
dihydroxybutanendioate
Propranolol 2.65 1.72
+ Chất đối vận
Atenolol 0.5 0.46
chọn lọc β1.
Oxprenolol 2..22 0.79 + Thân lipid
Metoprolol 1.72 1.59 nhiều hơn
Esmolol 1.83 atenolol
Timolol 2.34 1.08
46
ESMOLOL β - Blocker
Esmolol HCl tiêm

truyền tĩnh mạch Sản phẩm thủy giải
250mg/ml không có hoạt tính
+ Được thiết kế để có tác động ngắn: nhóm ester được thủy giải
nhanh chóng bởi esterase/huyết tương để phóng thích nhóm
COOH tự do (sản phẩm thủy giải không có hoạt tính).
+ T1/2 esmolol huyết tương # 9 phút
+ Chỉ định trong các trường hợp không cần sự ức chế nhịp tim
kéo dài (trước hay sau phẫu thuật) hay ở những bệnh nhân có
nguy cơ chẹn β kéo dài.
47
TIMOLOL β - Blocker
Timolol hydrogen maleat nhỏ mắt 0.25%
hay 0,5% w/v
Timolol hydrogen maleat viên 10 mg
+ Nhóm thế tert-butyl trên N thay vì nhóm isopropyl

+ Vòng thơm được thay đổi thành hệ dị vòng
+ Timolol là chẹn β được kê toa rộng rãi nhất trong điều trị
glaucoma (cơ chế chính xác dựa trên việc tác động vào thụ
thể nào vẫn còn chưa biết).
+ Vẫn được dùng để trị cao huyết áp.
+ Là một trong số ít chất đối vận β1 được dùng dưới dạng
một đồng phân đơn lẻ S(-) trong trị liệu.
48
β - Blocker
TIMOLOL
Định tính
+ Độ hấp thu UV, IR, năng suất quay cực, điểm chảy
+ SKLM, phản ứng màu (Timolol)
Kiểm tinh khiết
+ Các tạp thông thường: clorid, sulfat, kim loại nặng
+ Năng suất quay cực, tạp liên quan
Định lượng
+ Môi trường khan Timolol
+ Nếu là dạng muối HCl, có thể định lượng gốc HCl đi kèm
49
THUỐC ĐỐI KHÁNG (CHẸN) CALCI
(CCBs)
ĐẠI CƯƠNG
Dòng Ca2+ đi qua Voltage-gates calcium channel
màng tế bào đến môi
trường nội bào được Receptor-activated calcium channel
kiểm soát bởi các loại
kênh Ca2+ khác nhau. Ligand-gated calcium channel
Một sự thay đổi về điện thế tế bào, từ tình trạng phân cực
(tình trạng nghỉ) sang tình trạng khử cực (kiểm soát việc calci
đi vào kênh trong suốt pha khử cực) chịu trách nhiệm cho sự
khởi phát một tín hiệu điện cần thiết cho sự co, sự tiết,
neurotransmission và những hoạt động nội tế bào khác.
50
(CCBs)
ĐẠI CƯƠNG
Có 6 loại Voltage-gates calcium channel
+ 2 có ở tim và cơ trơn mạch máu
+ Các loại khác có ở hệ thần kinh
Kênh calci cổng voltage là những

protein phức tạp, bao gồm chủ
yếu 4 tiểu đơn vị: α1, α2, β và δ
+ “Pore” ở kênh calci (α1) thể hiện tác động chính đối với CCBs.
+ Khi CCBs gắn với đơn vị này, chúng thể hiện tác động đối vận
→ làm chậm nhịp tim, làm ↓ co thắt cơ tim, ↓ co thắt mạch máu
51
(CCBs)
ĐẠI CƯƠNG
52
(CCBs)
Vị trí gắn đối với CCBs
53
(CCBs)
Tác nhân chẹn Nơi hiện diện Đặc tính
kênh calci
Mạch Tính chọn lọc cao ở
DHPs mạch máu với hoạt tính
tối thiểu ở cơ tim và hệ
dẫn truyền của tim
Cơ tim và hệ dẫn ??
Benzothiazepine truyền của tim (nút
xoang và nút nhĩ thất)
Cơ tim và hệ dẫn
Phenylalkylamine truyền của tim (nút
xoang và nút nhĩ thất)
54
(CCBs)
Nhóm dihydropyridine (DHP)
Cấu trúc - Tác động
Lead compound
55
(CCBs)
+ Sự gia tăng half-life (35h) và giảm thanh thải cho phép

amlodipin sử dụng một liều 1 lần/ngày so với 2 hay 3 liều
đối với nifedipin. T1/2 của amlodipine dài hơn nifedipine???
+ Thời gian để thuốc có hoạt tính của amlodipin nhanh hơn
nifedipin.
56
(CCBs)

DHP thế hệ thứ 2
+ Chọn lọc nhiều hơn trên cơ trơn mạch máu

+ Được dùng dưới dạng muối của acid benzensulfonic
+ Dùng dưới dạng kết hợp với olmesartane trong điều
trị cao huyết áp.
57
(CCBs)
Sự chuyển hóa DHPs
+ Dihydropyridin được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4

+ DHP bị oxy hóa thành chất tương đồng pyridin, tiếp
theo là sự thủy giải 1 nhóm ester hoặc ở C3 hay C5
bởi esterase.
58
(CCBs)
KIỂM NGHIỆM
+ Phổ IR
+ Phổ UV
+ Điểm chảy
+ SKLM
+ Phản ứng màu
59
(CCBs)
KIỂM NGHIỆM
Định lượng: Phương pháp …………………………….
Dissolve 0.1300g in a mixture of 25 mL of 2-methyl-2-propanol R and 25 mL
perchloric acid solution R. Titrate with 0.1M cerium sulfate using 0.1mL of
ferroin R as indicator. Titrate slowly towards the end of the titration. Carry out
a blank titration.
1 mL of 0.1M cerium sulfate is equivalent to 17.32 mg of C17H18N2O6
60
(CCBs)
Nhóm Phenylalkylamines (PAAs)
SAR
+ Dạng L (tả triền) của thuốc là dạng có hoạt tính duy nhất
+ Hai nhóm phenyl quan trọng trong hoạt tính
+ Tiapamil được cho là hiệu quả hơn các thuốc chẹn calci khác
trong nhồi máu cơ tim cấp. Do tăng tính thân ???
61
(CCBs)
VERAPAMIL
Verapamil Injection (2RS)-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]
Verapamil Tablets (methyl)amino]-2-(1-methylethyl)pentanenitrile hydroclorid
Prolonged-release Verapamil capsules
Prolonged-release Verapamil Tablets
IDENTIFICATION
First identification B, D
Second identification A, C, D
A. Ultraviolet and visible absorption spectrophotometry (2.2.25)
B. Infrared absorption spectrophotometry (2.2.24)
C. Thin-layer chromatography (2.2.27)
D. Its gives reaction (b) of chlorides (2.3.1)
62
(CCBs)
VERAPAMIL
TESTS
Solution S
Dissolve 1.0g in carbon dioxide-free water R while gently heating and dilute
to 20.0 mL with the same solvent
Appearance of solution
pH (2.2.3): 4.5 to 6.0 for solution S
Optical rotation (2.2.27): -0.10o to +0.10o determined on solution S.
Related substances: Liquid chromatography (2.2.29)
63
(CCBs)
VERAPAMIL
ASSAY
Dissolve 0.400g in 50 mL of anhydrous ethanol R and add 5.0 mL of
0.01 M hydrocloric acid. Titrate with 0.1 M sodium hydroxyde,
determining the end-point potentiometrically (2.2.20). Measure the
volume added between the 2 points of inflexion.
1 mL of 0.1 M sodium hydroxyded is equivalent to 49.11 mg of
C27H39ClN2O4
64
(CCBs)
Nhóm Benzothiazepin
Nhóm thế alkylaminoalkyl ở N5 đóng vai trò quan trọng trong

hoạt tính của BTZs, loại nhóm thế N5 bằng cách dealkyl hóa.
→ Bất hoạt hợp chất này.
+ Diltiazem được sử dụng ở dạng muối HCl
+ Sử dụng tương tự verapamil
65
(CCBs)
Calcium chanel blockers - CCBs
Tác dụng phụ:
+ Các dạng bào chế phóng thích chậm (long acting – tác dụng
kéo dài) sẽ gây ra một sự tăng chậm hơn nồng độ DHP trong
máu, điều này gây ra tác dụng phụ ít hơn khi so sánh dạng tác
dụng nhanh
+ Nhức đầu, giãn mạch cấp tính, đỏ bừng (flushing), tim đập
nhanh là tác dụng phụ ít phổ biến đối với alkylphenylamin
khi so với DHP.
+ Táo bón được xem là tác dụng phụ đặc trưng đối với nhóm
phenylalkylamin do khả năng tương tác với kênh calci của cơ
trơn trong ruột.
+ Tác dụng phụ của benzothiazepin dường như là phụ thuộc
liều (bao gồm nhức đầu, phù)
66
THUỐC LỢI TIỂU
67
Cơ chế tác động

+ Tăng bài tiết Na+ dẫn đến giảm nước, giảm thể tích huyết
tương, giảm cung lượng tim, hạ HA.
+ Na+ làm tăng độ cứng nhắc các tiểu động mạch, tăng tính
phản ứng thần kinh của các tiểu động mạch.
HA = Cung lượng tim x Sức cản ngoại biên
Chỉ định
Cao HA nhẹ và vừa
Tác dụng phụ
+ Rối loạn nước và điện giải
+ Rối loạn chuyển hóa lipid, acid uric, đường
68
Thuốc lợi tiểu là những thuốc gia tăng sự tạo thành và bài tiết
nước tiểu tại thận. Có nhiều loại thuốc lợi tiểu với các cơ chế
khác nhau:
+ Lợi tiểu thẩm thấu:manitol ngừa và điều trị suy thận cấp,
giảm áp và thể tích dịch não tủy.
+ Ức chế carbonic anhydrase: acetazolamid (↑ nhãn áp)
+ Lợi tiểu thiazide hoặc tương tự thiazide: trị cao HA
+ Lợi tiểu quai: trị cao HA
+ Lợi tiểu tiết kiệm kali: spironolacton, thường phối hợp với
các thuốc lợi tiểu mất K+ để điều hòa nồng độ K+ huyết .
69
Lợi tiểu thẩm thấu
Glycerol
Mannitol
Isosorbid
70
Ức chế carbonic anhydrase (CA)
Acetazolamid
Sulfanilamid
71
Lợi tiểu thiazid
SAR
Loại bỏ sulfamid C7
làm giảm hoặc mất tác
dụng lợi tiểu (Lợi tiểu yếu)
Nhóm hút e ở C6 là
cần thiết (Cl), nhóm
đẩy e làm giảm TD
Bão hòa lk đôi 3-4 tăng
tác dụng.
72
Lợi tiểu thiazide - benzothiadiazin
Clorothiazid
Hydroclorothiazid
73
Lợi tiểu thiazide – benzothiadiazin
Công dụng
Điều trị phù gây bởi sự mất bù tim cũng như trong bệnh thận
và gan
Điều trị tăng huyết áp
Tác dụng phụ

Quá mẫn, kích ứng dạ dày, buồn nôn, mất cân bằng điện
giải như giảm natri, giảm kali, giảm magie, giảm clor máu,
tăng calci và tăng acid uric máu
74
Hydroclorothiazid
+ Bột tinh thể trắng hoặc gần trắng.

+ Tan rất ít trong nước, tan trong dung dịch kiềm loãng
Định tính
Định lượng
+ Độ hấp thu UV
+ Tetrabutylammonium
+ Phổ IR hydroxyd
+ SKLM + HPLC
+ Phản ứng màu với acid chromotropic/H2SO4
75
Các chất giống thiazide – Quinazolinon, Phtalimidin, Indolin
76
Lợi tiểu quai
+ Mạnh 8 – 10x thiazide
+ Tác dụng nhanh (30’) & ngắn 6-8h
+ pKa = 3,9
Furosemid
Tác dụng phụ

+ Hạ Kali huyết
+ Hạ calci huyết
77
Lợi tiểu quai
50x furosemid
78
Lợi tiểu tiết kiệm kali – Đối vận aldosteron
Spironolacton
Eplerenon
79
Lợi tiểu tiết kiệm kali – chẹn kênh Na
Amilorid
Triamteren
80
THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN THẦN KINH
GIAO CẢM
Thuốc ảnh hưởng đến sự dự trữ và phóng thích
noadrenaline
+ Guanethidine
+ Bretylium tosylate
Thuốc tác động đến sự sinh tổng hợp noradrenaline
+ Methyldopa
Thuốc tác động lện thụ thể α – adrenergic
+ Chất chủ vận α2: Clonidine
+ Chất đối vận thụ thể α: Phenoxybenzamine
Phentolamine
Prazosin, tetrazosin và doxazosin
Tác nhân chẹn hạch
+ Trimethaphan
81
THUỐC ĐIỀU TRỊ
ĐAU THẮT NGỰC
ThS. DS. NGUYỄN HUỆ MINH
Khoa Dược – Trường ĐH Quốc Tế Hồng Bàng
Năm học: 2020 - 2021
82
ĐẠI CƯƠNG
Định nghĩa cơn đau thắt ngực
Cơn đau ngực ngay tại vùng tim do cơ tim bị thiếu oxy một cách
đột ngột và thuận nghịch
+ Đau thắt ngực điển hình thường

là kết quả của tiến triển của sơ vữa Đau mạnh, đột
động mạch. ngột ở ngực
+ Đau thắt ngực cấp tính hay biến thường lan tỏa
thể do sự co thắt đột ngột động đến vai trái và
mạch vành không liên quan đến sự xuống cánh tay
hẹp xơ vữa động mạch vành và có phải
thể xảy ra lúc nghỉ
83
ĐẠI CƯƠNG
84
ĐẠI CƯƠNG
BỆNH ĐAU THẮT NGỰC
Nguyên nhân đau thắt ngực

+ Bệnh mạch vành
- Xơ vữa
- Co thắt mạch vành
- Viêm mạch vành
+ Nhu cầu oxy cơ tim tăng lên đột ngột.
Cơ
+ Chất lượng máu kém
tim
thiếu
oxy
85
ĐẠI CƯƠNG
ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐAU THẮT NGỰC
Điều trị nội khoa suy mạch vành nhằm giải
quyết các mục tiêu:
+ Làm giảm mức tiêu thụ oxy của cơ tim
+ Phân bố lại máu có lợi cho vùng bị thiếu oxy
+ Làm tăng mức cung cấp oxy cho cơ tim
+ Bảo vệ tế bào cơ tim khi bị thiếu máu
86
ĐẠI CƯƠNG
THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐAU THẮT NGỰC
1. Chất giãn mạch nitrosyl

- Nitrit hữu cơ
- Nitrat hữu cơ
2. Nhóm các chất chẹn beta (β)
3. Nhóm chất chẹn kênh calcium
4. Trimetazidine
87
CHẤT GIÃN MẠCH NITROSYL
+ Những hợp chất nitroso, nitrit, nitrat hữu cơ và nhiều chất
chứa nitrogen khác như natri nitroprusside
Hợp chất Cấu trúc Tình trạng oxy
Gây ra tác dụng dược lý nitrosyl hóa của N
bằng cách tạo ra hay Nitric oxide N=O +2
phóng thích NO in situ
Nitrite -ONO +3
Những thuốc này có thể Nitrate -ONO2 +5
được xem như những
tác nhân thay thế cho
Organic nitrite R-O-N=O +3
NO nội sinh được tạo Nitrosothiol R-S-N=O +3
bởi con đường NO Organic nitrate R-O-NO2 +5
synthase từ arginine Thionitrate R-S-NO2 +5
Nitroprusside [(CN)5Fe-N=O]2- +3
88
Quá trình tạo NO trong nội bào từ arginine
89
Cơ chế sinh hóa của tác động

Ester của acid nitro và nitric Tế bào nội mô
NO+
Guanylat cyclase hoạt hóa Guanylat cyclase
GTP GMP vòng

mlCK hoạt hóa
Myosin – LC Myosin – LC – PO4 Myosin – LC

Co mạch Giãn mạch
90
Nitrit hữu cơ
Cơ trơn động vật hữu nhũ
→Glutathion
Amyl nitrit
Phản ứng với nhóm thiol sẵn có

trong cơ thể tạo S-nitrosothiols
(R-S-NO) không bền NO
91
Nitrat hữu cơ
Nitrat hữu cơ là ester của
những alcol đơn giản hay
polyol với acid nitric.
92
Nitrat hữu cơ
Quá trình tạo NO từ ester nitric
+ Các ester nitrat gây nổ, đặc biệt là dạng đậm đặc tinh khiết.
→ Pha loãng trong tá dược loại trừ nguy cơ này
+ Bản chất không phân cực ester
→ Thuận lợi trong điều trị cấp cứu đau thắt ngực
93
Nitrat hữu cơ
Bản chất ester cũng gây ra nhiều vấn đề trong bào chế
+ Đặc tính ester kém phân cực → dễ bay hơi
+ Khi phân liều, dễ mất hoạt chất đo đặc tính dễ bay hơi →
mối quan tâm lớn trong công thức bào chế
+ Khi bảo quản phải tránh ẩm tối đa → ???→ giảm hoạt tính
94
Nitrat hữu cơ
Tốc độ và thời gian tác động của một số nitrat hữu cơ so với
natri nitrit và amiyl nitrit
95
Nitrat hữu cơ
Tác dụng phụ

DÃN MẠCH MẠNH
quan trọng hạ HA.
Giảm tiền gánh, giảm hậu gánh

→ giảm nhu cầu oxy của cơ tim.
+ Dùng lâu dài, thuốc mất dần tác dụng, có lẽ do sự
thiếu hụt dự trữ SH hoặc thiếu men glutathione-S-
reductase cần thiết chuyển hóa các hợp chất hữu cơ.
→ Nên có một khoảng thời gian là 8 giờ/ngày không
dùng thuốc.
96
Nitrat hữu cơ Glycerintrinitrate (nitroglycerin)
Điều chế
Tính chất
+ Chất lỏng sánh như dầu, dễ tan trong nước, alcol, dễ
cháy nổ.
+ Khi thủy phân nitroglycerin cho: Glycerin + ion NO3-
- Glycerin có thể định tính bằng p/ứng tạo acrolein
- NO3- phản ứng với diphenylamin/H2SO4 cho màu
xanh da trời
97
Nitrat hữu cơ Glycerintrinitrate (nitroglycerin)
IDENTIFICATION
First identification: A, C
Second identification: B, C
A. Infrared absorption spectrophotometry
B. Thin-layer chromatography
C. It complies with the limits of the assay
ASSAY
To each flask add 5 mL of dilute sodium hydroxide solution R, close the flask, mix and
allow to stand at room temperature for 30 min. Add 10 mL of sulfanilic acid solution R
and 10 mL of dilute hydrochloric acid R and mix. After exactly 4 min, add 10 mL of
naphthylethylenediamine dihydrochloride solution R, dilute to volume with water R
and mix. After 10 min read the absorbance of the test solution and the reference
solution at 540 nm using the blank solution as the compensation liquid
Preparations
Glyceryl Trinitrate Ointment Glyceryl Trinitrate Sublingual Spray
Glyceryl Trinitrate Tablets Glyceryl Trinitrate Transdermal Patches
98
Nitrat hữu cơ
Isosorbid dinitrat
Tên khác: Isorbid
Tên khoa học: 1,4 – 3,6-dianhydro-D-glucitol dinitrat
Tính chất
+ Bột kinh trắng, không mùi
+ Tan trong aceton, cloroform, ít tan trong nước
Điều chế
99
Nitrat hữu cơ
Isosorbid dinitrat
Chuyển hóa
Chuyển hóa của isosorbid dinitrat liên quan đến

việc denitrat hóa thành isosorbid-5-mononnitrat
Được bán trên thị trường ở
dạng viên nén, có AUC tuyệt
Có “half-life” dài hơn nhiều so với hảo với chuyển hóa bước đầu
isosorbid dinitrat thấp hơn nhiều so với
isosorbid
100
IDENTIFICATION
First identification A, C, D. Isosorbid dinitrat
Second identification B, C, D.
A. Infrared absorption spectrophotometry
B. Thin-layer chromatography
C. Thin-layer chromatography
◦ Reference solution (a) Dissolve 0.10 g of lactose R in water R and dilute to 10 mL with
the same solvent.
◦ Reference solution (b) Dissolve 0.10 g of mannitol R in water R and dilute to 10 mL
with the same solvent.
◦ Reference solution (c) Mix equal volumes of reference solutions (a) and (b).
D. Shake a quantity of the substance to be examined corresponding to 25 mg of

isosorbide dinitrate with 10 mL of acetone R for 5 min. Filter, evaporate to dryness at a
temperature below 40 °C and dry the residue over diphosphorus pentoxide R at a
pressure of 0.7 kPa for 16 h. The melting point (2.2.14) of the residue is 69 °C to 72 °C
101

buổi 7,8Thuoc trị tăng huyết áp, đau thắt ngực

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

buổi 7,8Thuoc trị tăng huyết áp, đau thắt ngực

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN HỆ

Các yếu tố chính ảnh hưởng tới HA

Phân loại cao HA HA tối đa (mmHg) HA tối thiểu (mmHg)

Cao HA độ 1 140 – 159 90 – 99

Sau nhiều nghiên cứu, captopril được xem như chất

- Có vị trí gắn kết với Zn2+

Fosinopril: một tiền dược, bị thủy giải invivo thành

Điều trị suy tim

Tác dụng phụ

Tìm thuốc khác tương tác trên hệ

AIIRAs (ARB) ức chế sự co mạch và bài tiết aldosteron của

Thụ thể AT-1 là một thụ thể màng.

Chất chủ vận (agonist) tự nhiên: Angiotensin II

Thụ thể AT-1 là một thụ thể màng.

Chất đối vận peptid (antagonist) đầu tiên: saralasin

+ Không hiệu quả đường uống

3: cho vòng thơm tận cùng

Kiểm tạp liên quan

Sự chuyển hóa trong cơ thể

Losartan carboxylic acid (EXP 3174)

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG

Kích thích giao cảm Kích thích đối giao cảm

+ Tăng nhịp tim + Giảm nhịp tim

Cơ quan Thụ thể β1 Thụ thể β2 Tác động

O-CH2 hoặc liên kết trực tiếp

Benzen Alkyl nhánh

Benzen Alkyl nhánh

+ Dẫn chất phenylethanolamin

Benzen Alkyl nhánh

+ Cấu trúc tương đồng noradrenalin

Esmolol HCl tiêm

+ Nhóm thế tert-butyl trên N thay vì nhóm isopropyl

Kênh calci cổng voltage là những

+ Sự gia tăng half-life (35h) và giảm thanh thải cho phép

Nhóm dihydropyridine (DHP)

DHP thế hệ thứ 2

+ Chọn lọc nhiều hơn trên cơ trơn mạch máu

+ Dihydropyridin được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4

Nhóm thế alkylaminoalkyl ở N5 đóng vai trò quan trọng trong

Cơ chế tác động

Lợi tiểu thiazide – benzothiadiazin

Tác dụng phụ

+ Bột tinh thể trắng hoặc gần trắng.

Tác dụng phụ

+ Đau thắt ngực điển hình thường

BỆNH ĐAU THẮT NGỰC

Nguyên nhân đau thắt ngực

1. Chất giãn mạch nitrosyl

Quá trình tạo NO trong nội bào từ arginine

Cơ chế sinh hóa của tác động

Guanylat cyclase hoạt hóa Guanylat cyclase

GTP GMP vòng

Myosin – LC Myosin – LC – PO4 Myosin – LC

Phản ứng với nhóm thiol sẵn có

Quá trình tạo NO từ ester nitric

Tác dụng phụ

Giảm tiền gánh, giảm hậu gánh

Chuyển hóa của isosorbid dinitrat liên quan đến

D. Shake a quantity of the substance to be examined corresponding to 25 mg of

You might also like