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【CD的优化治疗策略】(抗TNF 优化 Bio-similar 生物类似药 TDM 转换治疗)-陈春晓-0619
【CD的优化治疗策略】(抗TNF 优化 Bio-similar 生物类似药 TDM 转换治疗)-陈春晓-0619
陈春晓
IBD 背景
• 以特发性肠道炎症为特征的慢性终身疾病 [a]
• UC 和 CD 是两种最普遍的形式
• 影响工作表现、疾病突发期病假导致了巨额的直接和间接费用 [a]
• 现有的药物治疗对相当部分的患者效果不佳 [a]
• 停止治疗后复发 [a]
• 由于改善程度有限,大部分患者仍需要手术治疗 [a]
临床缓解 [a]
a. Im JP, et al. Paradigm change for IBD management , The Korean Journal of Internal Medicine Vol. 33, No. 1, January 2018
b. Tessa E.H. et J Gastrointestin Liver Dis, December 2016 Vol. 25 No 4: 465-471
优化治疗策略
• 在急性发作期间使用适当剂量或减少剂量的皮质类固醇方案,并同时处方钙剂和维生素 D ,
以预防骨质疏松症和其他不良反应
• 建议服用氨基水杨酸的患者如何在疾病发作时调整剂量,以及如何在缓解期进行维持治疗时
减少剂量
• 为疾病部位选择适当的皮质类固醇或氨基水杨酸配方(例如直肠栓剂,乙状结肠泡沫,降结
肠灌肠)
• 提倡坚持治疗;最近的研究表明,不依从是导致复发的主要因素之一
• 为临床缓解的患者规划如何停药
• 为停止治疗后复发的患者制定“挽救策略”
• 使用治疗药物监测来优化硫嘌呤和生物制剂的治疗
1. 预测和监测
2. 患者选择
3. 初始治疗策略
4. 维持治疗策略
5. 更换或停药策略
预测抗 TNF 药物应答的因素
• 病程:病程越短的患者对早期治疗的应答
越佳 • 细胞因子的水平、 C 反应蛋白
• 疾病类型:孤立性克罗恩病的治疗应答更 (CRP) 、抗微生物抗原、胞质抗体
临床 生物标
优,而狭窄和手术前患者的治疗应答更低 (ANCA) 和 抗 - 酿 酒 酵 母 抗 体
因素 记物
• 吸烟:吸烟对于疗应答具有不良影响
(ASCA)
• 症状可能与活动性炎症无关(内镜检查与 CRP )
• 需要识别患者
− 药物剂量不足
− 抗药物抗体
− IBD 活动以外的原因
治疗药物监测:指导优化治疗
100
80
Cumulative Probability
70%
60
Penetrating
40
Inflammatory Stricturing
20 18%
(%)
0
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 216 228 240
Months
Mahmoud Mosli et al, Dig Dis. 2018;36(1):49-55. doi: 10.1159/000477613. Epub 2017 Jun 28
早期干预
• 在疾病早期开始服药,应答率最高。
• 在克罗恩病发生狭窄 / 穿透之前
• 高危患者
• FDA 推荐的适应症:适用于中重度患者
早期使用英夫利昔单抗的缓解率几乎翻倍
Late
Surgery Severe
“ 升阶梯 " 策略 Biologics
• 疾病缓解和维持的标准顺序治疗 Immunemodulator
• 符合成本效益 s Moderate
- Azathioprine/
• 副作用极小
6MP
- MTX
Corticosteroids Mild
Anti-inflammatory
Drugs
• Aminosalicylates
• Corticosteroids
Mahmoud Mosli et al, Dig Dis. 2018;36(1):49-55. doi: 10.1159/000477613. Epub 2017 Jun 28
早期抗 TNF 治疗克罗恩病与肠道损伤进展缓慢相
关
结果:
• 共研究了 88 名患者: 58 名 Bio-pre-t1 和 30
https://doi.org/10.1007/s10620-018-5434-4
1. 成本效益分析发现,降阶梯治疗值得研
究,因为根据现有数据证明这是经济的
2. 降阶梯治疗有可能成为升阶梯治疗的可
行替代方案
3. 需要进一步的研究来确定最合适接受这
种治疗的患者
生物制剂的优化治疗
1. 预测和监测
2. 患者选择
3. 初始治疗策略
4. 维持治疗策略
5. 更换或停药策略
抗 TNF 治疗能够稳定克罗恩病患者的肠损伤进展
在 CD 患者中 LI 倾向于随时间增加,使用生物药物而不是硫唑嘌呤或美沙拉嗪似乎能够减少进行性肠损伤。
结果:
• 中位随访时间为 29 个月,无组间差异。
• 在随访期间,生物制剂组的中位数 LI 稳定,从
6.3 (范围, 0.6-37.3 )到 6.4 (范围, 0.6-
37.6 )( P = 0.543 ),而硫唑嘌呤组和美沙拉
嗪组显著增加,前者从 4.1 (范围, 0.6-30 )到
8.3 (范围, 0.6-31.8 )( P = 0.0006 ),后者
从 2.4 (范围, 0.6-25.8 )到 4.1 (范围, 0.6-
28.8 )( P <0.0001 )。
• 在随访期间,与生物治疗组( 30.0 %)相比,硫
唑嘌呤( 68.4 %)和美沙拉嗪( 60.0 %)组的 LI
显着增加( P = 0.004 )。
1.Gisbert, J.P. et al. (2016) The risk of relapse after anti-TNF discontinuation in inflammatory bowel disease: systematic review and
meta-analysis. Am. J. Gastroenterol 111, 632–647
2. Scand J Gastroenterol. 2016;51(2):196-202. doi: 10.3109/00365521.2015.1079924. Epub 2015 Sep 2
治疗剂量的优化
方法:
• 基于 REACH 试验中 112 名儿童的数据,使用发
表的群体药代动力学模型构建蒙特卡罗模拟分析。
• 对于不同年龄,体重,白蛋白水平和伴随的免疫
调节剂治疗的儿童,我们在每 4,6 和 8 周的给药
间隔评估了 5,7.5 和 10 mg / kg 的维持剂量策
略。
结论:
• 我们的研究支持在儿科 CD 中优化英夫利昔单抗
给药的临床合理性。
• 为了在维持治疗期间持续达到 >3μg/ ml 的谷浓
度,需要更高的英夫利昔单抗剂量和 / 或更短的
给药间隔,尤其是当白蛋白水平低时。
J Pediatr Gastroenterol Nutr. Author manuscript; available in PMC 2017 May 01.
PRECISION 研究结果显示: IFX 优于传统治疗
图 1 :至复发时间
研究方法
- 稳定接受 IFX≥14 周治疗的 IBD 患者
生
• 精准剂量组
存
- 评估 IFX 的血药浓度谷值和
比 精准治疗组
给药中点浓度 例 传统治疗组
- 剂量标准 (TL = 3 µg/ml)
- 1-10 mg/kg ,间隔 4-12 周
• 传统治疗组 治疗时长(月)
<250 ( 见图 2) 0.0%
Precision dosing group Conventional dosing
精准剂量组
(n=22) 传统治疗组
group (n=20)
( n=22 ) ( n=20 )
IFX, 英夫利昔单抗 ; HBI, Harvey Bradshw 指数 ; CD, 克罗恩病 ; UC, 溃疡性结肠炎 ; TL, 血药浓度谷值 ; FCP, 粪钙卫蛋白
Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W, et al. Infl ix imab, azathioprine, or combination therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med
2010; 362: 1383–95.
Lega S, et al.Inflamm Bowel Dis. 2019 Jan 1;25(1):134-141.
生物制剂的优化治疗
1. 预测和监测
2. 患者选择
3. 初始治疗策略
4. 维持治疗策略
5. 更换或停药策略
初次使用抗 TNF 制剂治疗 CD 的应答
转换其他作用机制药物后应答
英夫利昔单抗 LOR 比例
Roda et al. (2016). Loss of Response to Anti-TNFs: Definition, Epidemiology, and Management. Clin. Transl. Gastroenterol. 2016
Jan;7(1):e135. doi:10.1038/ctg.2015.63
生物制剂的分类
Randall et al. (2015). From historical perspectives to modern therapy: A review of current and future biological treatments for Crohn’s disease. Therap. Adv.
Gastroenterol. 2015 May;8(3):143–159
生物制剂的转换治疗
-- 原研药之间的转换
TNF: 肿瘤坏死因子
1. Van Assche et al. Gut. 2012;61:229-34
生物制剂的转换治疗 -- 原研药与其生物类似物的转
换
• NOR-SWITCH 研究评估了 Infliximab 单次转换为其生物类似物 Infliximab-dyyb 的安全性和疗效 1
• 人群:来自挪威 40 个中心的 481 名成年患者(所有适应症);主要终点:在 52 周内发生疾病恶化
疾病恶化的患者比例 调整后的疾病恶化患者比例差异
( 95%CI )
类克 CT-P13
诊断
(N=202) (N=206)
1. Kvien, et al, UEGW 2016, Abstract LB15, Late Breaker Oral Presentation.
生物制剂的原研药与 Biosimilar
医生们普遍认为,不管是被生物类似物还是原研药成功治疗的患者,都应该继续接受来自同一制造商的同一药物 3
非医疗药物转换的可能后果 :
可能导致转换结果的不好的原因 :
• 疗效不好 / 失应答 1
• 免疫原性
• 免疫原性的变化 2
多种生物类似物 • 反安慰剂效应
• 不良反应发生率增加 1 使情况更加复杂
3
• 配方差异的不耐受
• 治疗中断 1
• 其他
• 医疗保健利用率和成本提高 1
• 选择正确的患者群体
• 病程早期使用生物制剂
• 继续维持治疗
• 与免疫抑制剂联合治疗,如硫唑嘌呤、 6- 巯基嘌呤
谢谢!