Hexokinase II integrates energy metabolism

and cellular protection: Akting on

mitochondria and TORCing to autophagy

Η Εξοκινάση-ΙΙ συνδέει τον

z
μεταβολισμό με την
κυτταρική προστασία: Η Akt
στα μιτοχόνδρια και το TORC
στην αυτοφαγία

Τσακμάκης Δημήτριος 7191

Χατζηδημητρίου Χαράλαμπος 7203
 z Εισαγωγή

Όλο και περισσότερα ευρήματα αποδεικνύουν ότι ο μεταβολισμός των κυττάρων και
μονοπάτια που συμβάλλουν στην κυτταρική προστασία και επιβίωση σχετίζονται
στενά και μοιράζονται κοινά σηματοδοτικά μόρια.

Η Εξοκινάση ΙΙ (ΗΚ-ΙΙ), η οποία καταλύει το πρώτο βήμα της γλυκόλυσης,

αναγνωρίζεται επίσης, ως ένα μόριο που συμμετέχει στα μονοπάτια κυτταρικής
επιβίωσης

Έτσι, θα αναφερθούμε στον προστατευτικό ρόλο της ΗΚ-ΙΙ, η οποία:

 ρυθμίζει την ανάπτυξη των κυττάρων

 αποτρέπει τον θάνατο των μιτοχονδρίων

 ενισχύει την αυτοφαγία

Και θα αναδειχθεί η αλληλεπίδραση της ΗΚ-ΙΙ με το μονοπάτι Akt/mTOR, με σκοπό τη

σύζευξη της μεταβολικής κατάστασης του κυττάρου και τη ρύθμιση της επιβίωσής του
Η εξοκινάση
z ΙΙ στον μεταβολισμό

Οι εξοκινάσες (ΗΚs) καταλύουν το πρώτο

βήμα του μεταβολισμού της γλυκόζης,
δηλαδή την φωσφορυλίωση της γλυκόζης
σε 6-φωσφορική γλυκόζη (G-6P).

Η ενεργότητα των ΗΚs αναστέλλεται από

την G-6P μέσω αρνητικής παλίνδρομης
ρύθμισης. Η G-6P συμμετέχει τόσο στην
γλυκόλυση, όσο και στο μονοπάτι της 5-
φωσφορικής πεντόζης, της
γλυκονεογένεσης και της βιοσύνθεσης
εξοζαμίνης. Επομένως, η εξοκινάση
έχει πολύ σημαντικούς ρόλους στην
ρύθμιση αναβολικών και καταβολικών
πορειών.
Η zεξοκινάση ΙΙ στον μεταβολισμό
Η ΗΚ-ΙΙ είναι η κύρια ισομορφή εξοκινάσης στους ευαίσθητους από ινσουλίνη
ιστούς, όπως ο λιπώδης, ο σκελετικός και ο μυοκαρδιακός και έχει μοριακό βάρος
γύρω στα 100kDa.

Η ΗΚ-ΙΙ συνδέεται στην εξωτερική

μιτοχονδριακή μεμβράνη μέσω του
τασοεξαρτώμενου διαύλου ανιόντων 1
(VDAC1). Οι εξοκινάσες που
συνδέονται στη μιτοχονδριακή
μεμβράνη συζευγνύουν την γλυκόλυση
με την οξειδωτική φωσφορυλίωση. Η
σύνδεση των HKs στα μιτοχόνδρια
υφίσταται επίσης αρνητική παλίνδρομη
ρύθμιση από G-6P.

Η ανοδική ρύθμιση της ΗΚ-ΙΙ βρέθηκε ότι συνεισφέρει στην αυξημένη γλυκόλυση
στον καρκίνο, ακόμη και παρουσία οξυγόνου (φαινόμενο Warburg).
z
Η εξοκινάση ΙΙ στον μεταβολισμό –
Σύνδεση με το μονοπάτι Akt/mTORC1
Η Akt είναι μία κινάση σερίνης/θρεονίνης που συχνά ρυθμίζεται ανοδικά στα
κύτταρα των όγκων. Η Akt ενεργοποιείται από μια σειρά υποδοχέων και
ρυθμίζει ποικίλες λειτουργίες, συμπεριλαμβανομένου του μεταβολισμού της
γλυκόζης, της κυτταρικής αύξησης και επιβίωσης, μέσω φωσφορυλίωσης
πολλών μορίων-στόχων σε διάφορα υποκυτταρικά διαμερίσματα. Ένα μόριο
καθοδικό της Akt είναι η ραπαμυκίνη (mTOR), που είναι κινάση
σερίνης/θρεονίνης.

Εκτός από τον κρίσιμο ρόλο στον μεταβολισμό, η ΗΚ-ΙΙ λειτουργεί σαν
προστατευτικό μόριο, αφού φέρει αντιοξειδωτικές ιδιότητες, προστατεύει τα
μιτοχόνδρια από το στρες και επάγει την αυτοφαγία σε κατάσταση ασιτίας. Οι
αλληλεπιδράσεις της ΗΚ-ΙΙ με το μονοπάτι Akt/mTOR στοχεύουν στην
συσχέτιση του μεταβολισμού με την κυτταρική επιβίωση, δημιουργώντας
μηχανισμούς προσαρμογής σε αλλαγές στο κυτταρικό περιβάλλον.
 Ρύθμιση
z της έκφρασης της ΗΚ-ΙΙ από το
μονοπάτι Akt/mTORC1

HK-II / Akt: Η ΗΚ-ΙΙ είναι μία ενεργή κινάση και αλλαγές στα επίπεδα έκφρασής
της επηρεάζουν άμεσα τον μεταβολισμό της γλυκόζης. Η έκφραση της ΗΚ-ΙΙ
υφίσταται δυναμικές τροποποιήσεις σε πολλές ασθένειες. Λόγου χάρη, τα
επίπεδα της ΗΚ-ΙΙ σε πολλούς τύπους όγκου είναι ιδιαίτερα αυξημένα , ενώ στον
διαβήτη τύπου-Ι (ινσουλινοεξαρτώμενος διαβήτης) είναι δραματικά μειωμένα.
Ταυτόχρονα, η ενεργότητα της Akt είναι αυξημένη στους όγκους και η θεραπεία
με ινσουλίνη ανακτά τα επίπεδα της ΗΚ-ΙΙ στον διαβήτη.

Η συσχέτιση της ενεργότητας της Akt με την έκφραση της ΗΚ-ΙΙ

υποδεικνύει, σύμφωνα με πολλές μελέτες, ένα σύστημα
μεταγραφικής ρύθμισης της ΗΚ-ΙΙ από την Akt.
 Ρύθμιση
z της έκφρασης του ΗΚ-ΙΙ από το
μονοπάτι Akt/mTORC1

Συμμετοχή του mTORC1: Η θεραπεία ινσουλίνης αυξάνει τόσο το

mRNA της ΗΚ-ΙΙ, όσο και την ίδια την πρωτεΐνη σε πολλούς
κυτταρικούς τύπους. Η αύξηση αυτή μπλοκάρεται μέσω αναστολής
της ΡΙ3Κ, μίας ανοδικής κινάσης του Akt, όπως επίσης μέσω
αναστολής του mTORC1, γεγονός που αποδεικνύει την συμμετοχή
του μονοπατιού Akt/mTORC1.

Με βάση αυτό γίνεται κατανοητό ότι αυξημένη ενεργότητα

του mTORC1 προκαλεί αύξηση στην έκφραση της ΗΚ-ΙΙ.
 Ο ρόλος
z του παράγοντα HIF-1 στην ρύθμιση
του ΗΚ-ΙΙ – Μονοπάτι Akt/mTORC1
Ο παράγοντας επαγόμενος από υποξία (HIF-1) είναι
μεταγραφικός παράγοντας. Σε συνθήκες υποξίας ο υποτύπος
HIF-1α σταθεροποιείται, οδηγώντας στην ενεργοποίηση ενός
μεταγραφικού προγράμματος για την προσαρμογή στην
έλλειψη οξυγόνου.

Ο υποκινητής της ΗΚ-ΙΙ φέρει μοτίβο για τον HIF-1 και η

έκφραση της ΗΚ-ΙΙ ενισχύεται σε κατάσταση υποξίας,
παρέχοντας προστασία στο κύτταρο. Η έκφραση του HIF-1α
είναι επίσης κάτω από τον έλεγχο του μονοπατιού
PI3K/Akt/mTORC1, συνδέοντας την ενεργοποίηση του
Akt/mTORC1 με την θετική ρύθμιση του ΗΚ-ΙΙ. Το mTORC1
αυξάνει την έκφραση του HIF-1α μέσω της ρύθμισης της
μεταγραφής και της μετάφρασής του. Επομένως, η
έκφραση του HIF-1α είναι υπεύθυνη για την
μεσολαβούμενη από mTORC1 θετική ρύθμιση του ΗΚ-ΙΙ.
Ο zρόλος των miRNA στην ρύθμιση του ΗΚ-
ΙΙ – Μονοπάτι Akt/mTORC1
Τα miRNA είναι μικρά, μη κωδικά RNA και μετα-
μεταγραφικοί ανασταλτικοί παράγοντες της γονιδιακής
έκφρασης.

Το miR-143, ένα ογκοκατασταλτικό miRNA, που

καταστέλλεται στους όγκους, στοχεύει και καταστέλλει
το mRNA της ΗΚ-ΙΙ. Αντίθετα, το ογκογόνο miR-155
ενεργοποιεί το mRNA αυτό, καταστέλλοντας το miR-
143.

Σχετικά με την ρύθμιση της έκφρασης του miR-143,

αξίζει να σημειωθεί ότι η αναστολή του mTOR
βρέθηκε ότι αυξάνει τα επίπεδα του miR-143 και
επομένως μειώνει την έκφραση της ΗΚ-ΙΙ. Συνεπώς,
το mTORC1 καταστέλλει το miR-143 για να αυξηθεί
η ΗΚ-ΙΙ.
 z Προστατευτική δράση της
Εξοκινάσης-ΙΙ

Η έκτοπη έκφραση του γονιδίου της ΗΚ-ΙΙ έχει εντοπισθεί σε πολλούς κυτταρικούς
τύπους. Μειωμένα επίπεδα HK-II ευαισθητοποιούν τα κύτταρα σε αποπτωτικά ή
νεκρωτικά ερεθίσματα:

 Η υπερέκφραση του HK-II προσδίδει προστασία ενάντια στο H2O2 στα κύτταρα
του μυοκαρδίου και επίσης αποτρέπει τη δυσπροσαρμοστική υπερτροφία της
καρδιάς

 Στο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα, η έκφραση της ΗΚ-ΙΙ πολλαπλασιασμό

των καρκινικών κυττάρων και προστασία από την απόπτωση τους. Επίσης, τα
επίπεδα έκφρασης του ενζύμου σχετίζονται στενά με την πρόοδο του όγκου και
τη θνητότητα στον ηπατοκυτταρικό καρκίνο
 z Που μπορεί να οφείλεται η
προστατευτική δράση της εξοκινάσης;
Η δράση αυτή της ΗΚ-ΙΙ οφείλεται στην αύξηση των ενδοκυτταρικών
επίπεδων του NADPH, μέσω του μονοπατιού των φωσφορικών πεντοζών

Σε διαγονιδιακά ποντίκια: επαγόμενη καρδιακή υπερτροφία ακολουθείται

από μειωμένα επίπεδα ROS σε μυοκαρδιακά κύτταρα που εκφράζουν την
ΗΚ-ΙΙ με υψηλούς ρυθμούς.

Η αντι-υπερτροφικη και αντιοξειδωτική ιδιότητα του ενζύμου

αντιστρέφονται με αναστολή από την αφυδρογονάση της 6-φωσφωρικής
γλυκόζης, ένα ένζυμο που μειώνει τη συγκέντρωση του NADPH

η ΗΚ-ΙΙ καταστέλλει την υπερτροφία , καθώς: NADPH => ROS

 z
Προστασία μιτοχονδρίων από την
μιτοχονδριακή εξοκινάση

 Η μιτοχονδριακή εξοκινάση-ΙΙ (mitoHK-II) ανταγωνίζεται τις πρωτεΐνες

Bax/Bak, που προκαλούν την απελευθέρωση αποπτωτικών παραγόντων
στο κύτταρο

 Προσφέρει προστασία ενάντια και στον μιτοχονδριακό μεταβατικό πόρο

διαπερατότητας (mPTP, mitochondrial permeability transition pore).

H υπερφόρτωση των μιτοχονδρίων σε Ca2+ ή ROS το άνοιγμα του

mPTP και την επακόλουθη ρήξη της εξωτερικής μιτοχονδριακής μεμβράνης και
τελικά προκαλείται κυτταρικός θάνατος

Όμως, η mitoΗΚ-ΙΙ αναστέλλει το άνοιγμα του διαύλου

 z
Προστασία μιτοχονδρίων από την
μιτοχονδριακή εξοκινάση
Ο ακριβής μηχανισμός μέσω του οποίου η ΗΚ-ΙΙ προστατεύει τα
μιτοχόνδρια από το άνοιγμα του mPTP δεν είναι γνωστός

H HK-II συνδέεται με έναν τασεο-εξαρτώμενο δίαυλο ιόντων 1(VDAC1)

αναστολή του mPTP

H κυκλοφιλίνη D (CyPD) έχει σημαντικό ρόλο στον μηχανισμό διότι:

 επάγει την διάνοιξη του mPTP

 σταθεροποιεί την πρόσδεση της mitoHK-II στον VDAC

 z
Προστασία μιτοχονδρίων από την
μιτοχονδριακή εξοκινάση
Οι πρωτεΐνες Bax/Bak μπορεί να ρυθμίζουν τον mPTP.

Απουσία Bax/Bak αναστέλλει τη διάνοιξη του πόρου και τον κυτταρικό

θάνατο που προκαλείται από αύξηση Ca2+ ή ROS

Έτσι, η αναστολή αυτών από την ΗΚ-ΙΙ συμβάλλει στην προστασία του
μιτοχονδρίου

Χρειάζονται περαιτέρω έρευνες για την εξιχνίαση του μηχανισμού αυτού!

 z
Η ΗΚ-ΙΙ εκφράζεται στα καρκινικά κύτταρα
περισσότερο από την ΗΚ-Ι. Γιατί;

1. Η έκφραση της ΗΚ-ΙΙ ρυθμίζεται από μονοπάτια που είναι απαραίτητα

για την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων

2. Η ΗΚ-ΙΙ διαθέτει καταλυτική ενεργότητα και στο Ν- και στο C-τελικό

άκρο, ενώ η ΗΚ-Ι όχι. Οι καταλυτικές ενεργότητες της ΗΚ-ΙΙ έχουν
συγγένεια για διαφορετικά μόρια και μπορούν να διατηρηθούν σε
συνθήκες, όπου η καταλυτική ενεργότητα της ΗΚ-Ι αναστέλλεται.
z
Η ΗΚ-ΙΙ εκφράζεται στα καρκινικά κύτταρα
περισσότερο από την ΗΚ-Ι. Γιατί;

3. Προσαρμοστικότητα

Η ΗΚ-ΙI φωσφορυλιώνεται από την Akt αύξηση των

επιπέδων της mitoHK-II. H HK-I δεν μπορεί να φωσφορυλιωθεί
από την Akt. H ρύθμιση της mitoHK-II από την Akt επιτρέπει στα
καρκινικά κύτταρα να προσαρμόζονται στις αλλαγές της
μεταβολικής κατάστασης
 z
Αkt και mitoΗΚ-ΙΙ στην προστασία των
κυττάρων
H Akt αυξάνει τα επίπεδα της mitoΗΚ-ΙΙ και η αντι-αποπτωτική δράση αυτής
απαιτεί την ύπαρξη της Αkt

 Η Αkt μεταναστεύει στα μιτοχόνδρια και φωσφορυλιώνει την εξοκινάση (στη

Thr473) προστασία καρδιομυοκυττάρων (αλλά και σε άλλα κύτταρα)

Η PHLPP (φωσφατάση) φωσφορυλιώνει και αναστέλλει την Akt. Υπάρχει στα

μιτοχόνδρια, ρυθμίζει αρνητικά την Akt, με αποτέλεσμα την μείωση των επιπέδων
της εξοκινάσης.

Επομένως, τα επίπεδα της mitoHK-II ρυθμίζονται από τη δυναμική ισορροπία

μεταξύ μιας κινάσης και μιας φωσφατάσης
 z
Αkt και mitoΗΚ-ΙΙ στην προστασία των
κυττάρων

Η φωσφορυλίωση της mitoΗΚ-ΙΙ από την Αkt μειώνει την ευαισθησία της για την
6-φωσφωρική γλυκόζη, χωρίς να είναι σαφές το γιατί. Η ικανότητα αναστολής του
ενζύμου από το ίδιο της το προϊόν δεν επηρεάζεται.

 Η Αkt φωσφορυλιώνει την Thr473 που βρίσκεται στην περιοχή ένωσης των
δυο υπομονάδων της εξοκινάσης, με πιθανό αποτέλεσμα την αλλαγή στη
στερεοδιάταξη του ενζύμου διευκόλυνση της σύνδεσης του ενζύμου στο
μιτοχόνδριο
 Αkt
z
και mitoΗΚ-ΙΙ στην προστασία των
κυττάρων

 Θεωρείται πως η HK-I σχηματίζει ένα τετραμερές που προσδίδει μεγαλύτερη

ανθεκτικότητα στην αναστολή της από το προϊόν της

 Η πιθανότητα σχηματισμού τετραμερών από την ΗΚ-ΙΙ δεν έχει μελετηθεί,

ωστόσο είναι γνωστό ότι η περιοχή της ΗΚ-Ι που είναι ανάλογη με την περιοχή
που βρίσκεται η Thr473 στην ΗΚ-ΙΙ διαθέτει αρνητικά φορτία, ενώ στην ΗΚ-ΙΙ η
περιοχή αυτή είναι πιο θετικά φορτισμένη

 Με τη προθήκη αρνητικού φορτιού σε αυτή τη περιοχή, μέσω φωσφορυλίωσης

από την Akt, μπορεί να διευκολύνει το σχηματισμό τετραμερούς
 z Άλλοι μηχανισμοί που ρυθμίζουν τα
επίπεδα της mitoHK-II

1) Αναστολή της GSK-3β από την Αkt

H GSK-3β αναστέλλει την πρόσδεση της ΗΚ-ΙΙ στα μιτοχόνδρια, καθώς

φοσφορυλιώνει τον VDAC1. Η Αkt φωσφορυλιώνει και αναστέλλει την GSK-3β,
οπότε η ΗΚ-ΙΙ προσδένεται ελεύθερα στο μιτοχόνδριο.

2) Σταθεροποίηση της ΗΚ-ΙΙ από την DMPK (κινάση σερίνης/θρεονίνης)

Η DMPK-Α σχηματίζει ένα μοριακό σύμπλοκο με την Src και την ΗΚ-ΙΙ στην
εξωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη στα κύτταρα των σκελετικών μυών που
υφίστανται οξειδωτικό στρες και σταθεροποιεί την πρόσδεση της εξοκινάσης στη
μεμβράνη, ώστε να αντιμετωπίσει το στρες
 z
Άλλοι μηχανισμοί που ρυθμίζουν τα επίπεδα
της mitoHK-II

3) H UCP-3 ενισχύει την πρόσδεση της mitoHK-II στα μιτοχόνδρια των κυττάρων
των σκελετικών μυών, με αποτέλεσμα η εξοκινάση να συμμετέχει στη μείωση των
επίπεδων ROS

4) Επαγωγή από τον TIGAR (Tp53-induced glycolysis and apoptosis regulator)

Ο TIGAR έχει ενεργότητα φωσφατάσης της 2,6 διφωσφωρικής φρουκτόζης,

δηλαδή ανταγωνίζεται το τρίτο βήμα της γλυκόλυσης και κατευθύνει τη μεταβολική
πορεία στη πορεία φωσφορικών πεντοζών, μειώνοντας τα επίπεδα ROS

Επίσης, σε καταστάσεις υποψίας ο TIGAR μεταναστεύει στα μιτοχόνδρια και

ενεργοποιεί την mitoΗΚ-ΙΙ, εμποδίζοντας την απελευθέρωση ROS
 z
Ρύθμιση της mitoHK-II και μιτοχονδριακή
προστασία
z
Ρύθμιση του mTORC1 από την HK-II και
Αυτοφαγία
Σε περιπτώσεις περιορισμένης
διαθέσιμης ενέργειας, τα κύτταρα
εκκινούν την διαδικασία αυτοφαγίας ,
ούτως ώστε να εξασφαλισθεί η
κυτταρική ενεργειακή ομοιόσταση και
επιβίωση.

Αυτοφαγία: ένα ενδοκυτταρικό

σύστημα ανακύκλωσης, στο οποίο
ενδοκυτταρικά συστατικά και
κατεστραμμένα οργανίδια υφίστανται
αποδόμηση με τη βοήθεια
αυτοφαγοσωμάτων και
λυσοσωμάτων, με σκοπό την χρήση
τους στον ενεργειακό μεταβολισμό.
z
Ο ρόλος του mTORC1

To mTORC1 είναι ένας ζωτικής σημασίας αρνητικός ρυθμιστής της

αυτοφαγίας. Ειδικότερα, το mTORC1 φωσφορυλιώνει και
αναστέλλει την ULK1, μία κινάση που επάγει την αυτοφαγία. Σε
περιπτώσεις έλλειψης θρεπτικών συστατικών, η ενεργότητα του
mTORC1 περιορίζεται και ενεργοποιείται η AMPK. Κατά συνέπεια,
η ULK1 ενεργοποιείται και έτσι ξεκινά η διαδικασία αυτοφαγίας.
 z
Σύνδεση της αυτοφαγίας με το μεταβολικό
μονοπάτι

Πρόσφατα έγινε
γνωστό ότι η ΗΚ-ΙΙ
επάγει την αυτοφαγία
ως απάντηση σε
έλλειψη γλυκόζης, με
σκοπό την
προστασία των
κυττάρων.
 z
Πώς ανακαλύφθηκε αυτός ο ρόλος της
ΗΚ-ΙΙ ;

Για την ανακάλυψη αυτή,

πραγματοποιήθηκαν πειράματα με την
χρήση της 2-δεοξυ-D-γλυκόζης (2-DG), ενός
αναλόγου της γλυκόζης που
φωσφορυλιώνεται από εξοκινάσες, αλλά δεν
μεταβολίζεται περαιτέρω. Παρόλα ταύτα,
χρησιμοποιείται ως αναστολέας της ΗΚ σε
πολλές μελέτες και κλινικές δοκιμασίες για
την θεραπεία του καρκίνου.
 z
Πώς ανακαλύφθηκε αυτός ο ρόλος της
ΗΚ-ΙΙ ;

Παρατηρήθηκε, λοιπόν, ότι μικρές συγκεντρώσεις της 2-DG ανέστειλαν την

αυτοφαγία σε κατάσταση έλλειψης γλυκόζης στα καρδιομυοκύτταρα. Αυτή η
παρατήρηση οδήγησε στο συμπέρασμα ότι η ΗΚ-ΙΙ διεγείρει την αυτοφαγία όταν
υπάρχει έλλειψη του υποστρώματός της.

Αυτό υποδηλώνει ότι η ΗΚ-ΙΙ μπορεί να ευνοήσει την παραγωγή ενέργειας ή την
εξοικονόμηση ενέργειας, ανάλογα με την διαθεσιμότητα της γλυκόζης.
 z Αλληλεπίδραση της ΗΚ-ΙΙ με το
mTORC1
Μία σειρά πειραμάτων απέδειξαν ότι η ΗΚ-ΙΙ προσδένεται στο mTORC1 σε
απουσία γλυκόζης, μειώνοντας την ενεργότητά του. Η πρόσδεση αυτή
μεσολαβείται από ένα mTOR σηματοδοτικό μοτίβο, το μοτίβο TOS. Το μοτίβο
TOS είναι κρίσιμης σημασίας, αφού βλάβες σε αυτό έχουν ως συνέπεια αδυναμία
πρόσδεσης της ΗΚ-ΙΙ στο mTORC1, με αποτέλεσμα να μην αυξάνεται η
αυτοφαγία λόγω της έλλειψης γλυκόζης. Η πρόσδεση αυτή βρέθηκε ότι δεν
πραγματοποιείται στα μιτοχόνδρια.

Συνεπώς, σε συνθήκες έλλειψης γλυκόζης η ΗΚ-ΙΙ προσδένεται μέσω του μοτίβου

TOS στο mTORC1, με σκοπό την διευκόλυνση της αυτοφαγίας.
 z
Πώς ρυθμίζεται η εναλλαγή μεταξύ γλυκολυτικού
και αυτοφαγικού ρόλου της ΗΚ-ΙΙ;

Βρέθηκε ότι, σε αντίθεση με το 2-DG, το ανάλογο της γλυκόζης 5-θειο-γλυκόζη, που

προσδένεται στην ΗΚ-ΙΙ αλλά δεν μπορεί να φωσφορυλιωθεί, δεν αναστέλλει την
αυτοφαγία προκαλούμενη από έλλειψη γλυκόζης. Το γεγονός αυτό υποδηλώνει ότι μόνο η
φωσφοσυλιωμένη γλυκόζη μπορεί να αναστείλει τον αυτοφαγικό ρόλο της ΗΚ-ΙΙ.

Επομένως, σε συνθήκες πλούσιες σε γλυκόζη, η ΗΚ-ΙΙ φωσφορυλιώνει την γλυκόζη σε 6-

φωσφορική-γλυκόζη. Έτσι, υπάρχει συσσώρευση 6-φωσφορικής-γλυκόζης, γεγονός που
προκαλεί αναστολή του αυτοφαγικού ρόλου της ΗΚ-ΙΙ.
 z
Πώς η 6-φωσφορική γλυκόζη (G-6P) αναστέλλει
την πρόσδεση της ΗΚ-ΙΙ στο mTORC1;

Εικάζεται ότι η G-6P αλλάζει την ενδοκυτταρική θέση της ΗΚ-ΙΙ με σκοπό την
ρύθμιση της αλληλεπίδρασής της με το mTORC1. Είναι γνωστό ότι η
αλληλεπίδραση αυτή δεν λαμβάνει χώρα στα μιτοχόνδρια. Πρόσφατες έρευνες
έχουν ταυτοποιήσει τα λυσοσώματα ως θέση δράσης των TORC1. Επομένως, ως
απόκριση σε μειωμένα επίπεδα G-6P, η ΗΚ-ΙΙ πιθανόν να μεταφέρεται στα
λυσοσώματα για να αναστείλει το mTORC1. Παρ’όλα’αυτά, ο ακριβής μηχανισμός
με τον οποίο πραγματοποιείται αυτή η αναστολή δεν έχει διευκρινιστεί.

Ωστόσο, είναι γνωστό ότι η ΗΚ-ΙΙ λειτουργεί σαν αισθητήρας γλυκόζης/G-6P,

επιτυγχάνοντας: 1) τον έλεγχο του μεταβολισμού της γλυκόζης, 2) της ισορροπίας
μεταξύ γλυκόλυσης και κυτταρικής αύξησης με μεσολάβηση του mTORC1 και 3)
της αυτοφαγίας
 Σύνοψη
z της αλληλεπίδρασης μεταξύ της
ΗΚ-ΙΙ και του μονοπατιού Akt/TORC1
Είναι ιδιαίτερα ενδιαφέρον ότι η ΗΚ-ΙΙ, η κύρια ισομορφή εξοκινάσης σε ευαίσθητους
σε ινσουλίνη ιστούς και συχνά αυξημένη σε όγκους, σχετίζεται στενά με το μονοπάτι
Akt/mTOR.

Η φωσφορυλίωση με τη βοήθεια της Akt προσδίδει στην ΗΚ-ΙΙ ποικίλους και

περίπλοκους ρόλους, προκειμένου να ρυθμιστεί η παραγωγή ενέργειας, η κυτταρική
αύξηση και επιβίωση, μέσω της αλλαγής της ενδοκυτταρικής θέσης της ΗΚ-ΙΙ.

Σε κατάσταση ισχαιμίας, τα μειωμένα επίπεδα ενεργειακών αποθεμάτων μπορούν να

αντιστρέψουν την ρύθμιση και έτσι αντί η ΗΚ-ΙΙ να ρυθμίζεται από τα Akt /mTORC1, η
ΗΚ-ΙΙ αναστέλλει το μονοπάτι mTORC1, επάγοντας την αυτοφαγία, ούτως ώστε να
αποφευχθεί η κατάρρευση του μεταβολισμού. Η πρόσδεση της ΗΚ-ΙΙ στο mTORC1
γίνεται με τη βοήθεια του μοτίβου TOS.
 z
Συμπερασματικά…
Άμεσα ερεθίσματα από μεταβολικά μονοπάτια σε μονοπάτια που σχετίζονται με την
κυτταρική επιβίωση επιτρέπει στο κύτταρο να ενεργοποιεί προσαρμοστικές αποκρίσεις,
έτσι ώστε να διατηρείται η ομοιόσταση

Η ΗΚ-ΙΙ έχει καίριο ρόλο στην σύζευξη διαδικασιών, όπως είναι η παραγωγή και η
αποθήκευση ενέργειας, η διατήρηση της ακεραιότητας των μιτοχονδρίων και η εξασφάλιση
της κυτταρικής βιωσιμότητας

Αυτά τα ποικίλα αποτελέσματα του ενζύμου επιτυγχάνονται μέσω αλλαγών στα επίπεδα
έκφρασής του, μέσω της ενδοκυτταρικής κατανομής/μετανάστευσης διαφόρων μορίων και
μέσω της πρόσδεσης των μορίων σε οργανίδια (πχ μιτοχόνδρια). Καταλυτική σημασία έχει
η αλληλεπίδραση της ΗΚ-ΙΙ με το μονοπάτι Akt/mTORC1.

Τα ευρήματα αυτά θέτουν τη βάση για τη περαιτέρω κατανόηση της ΗΚ-ΙΙ, τόσο στη
φυσιολογική λειτουργία των κυττάρων, όσο και σε παθολογικές καταστάσεις, όπως ο
καρκίνος, ο διαβήτης, η φλεγμονή και παθήσεις καρδιάς, με τελικό σκοπό την επινόηση
νέων θεραπευτικών μεθόδων
 z
Βιβλιογραφία

 https://www.nature.com/articles/cdd2014173?fbclid=IwAR06JL0
sM03VIvzVeXk0JE8TZT5giosLcZpOthuUT7qWvBzP1-jF7HuykZ
4#Sec3

 https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2013.00041/full

 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4502787/pdf/kau
p-11-06-1042195.pdf
Ευχαριστούμε για την προσοχή σας