Γενικές αρχές της Ορμονικής Λειτουργίας και των

Υποδοχέων τους - Γενικές αρχές της Ογκολογίας

Κ.Αλεξανδράκη
Ενδοκρινολόγος
Υπεύθυνη Ενότητας ‘Γενικά στοιχεία Βιοχημείας -
Κλινικοεργαστηριακές Τεχνικές’
Β’ Χειρουργική Κλινική, ΕΚΠΑ
ΑΡΕΤΑΙΕΙΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ
 Δομή Παρουσίασης

1. Χημική δομή ορμονών

2. Βιολογική δράση ορμονών
3. Είδη υποδοχεων ορμονών:
4. Προέλευση της ονομασίας του Καρκίνου
5. Kαλοήθη & Κακοήθη Νεοπλάσματα
6. Στάδια ανάπτυξης του καρκίνου
7. Χαρακτηριστικά Καρκινικού Κυττάρου (κλασσικά και
αναβαθμισμένα)
 ΧΗΜΙΚΗ ΔΟΜΗ ΟΡΜΟΝΩΝ
Ορμόνες = χημικά μόρια δρουν ως μηνύματα → συντονισμό βιοχημικής
δραστηριότητας κυττάρων.
✓ Παράγονται από ενδοκρινείς αδένες και μεταβολίζονται: ήπαρ και
νεφρούς.
✓ Δρουν στα κύτταρα- στόχους μέσω ειδικών κυτταρικών ορμονικών
υποδοχέων + πολλών μορίων → ενδοκυττάριο καταρράκτη αντιδράσεων
→ εκδήλωση ορμονικού ερεθίσματος.
Κατηγορίες ~ τόπο παραγωγής, τρόπο δράσης, φυσιολογική λειτουργία
Α.Αγγελούση, Κεφ. 54, Αρχές
Παθοφυσιολογίας 2019
 Χημική Δομή Ορμονών

Με βάση τη χημική φύση κατατάσσονται ως:

Στεροειδείς ορμόνες: συντίθενται από τη χοληστερόλη, δεν

εναποθηκεύονται, απελευθερώνονται μόλις συντεθούν.

Ορμόνες φλοιού επινεφριδίων (κορτιζόλη, αλδοστερόνη),

ορμόνες φύλου (τεστοστερόνη: παράγεται στους όρχεις,
οιστραδιόλη: παράγεται στα ωοθυλάκια)

Α.Αγγελούση, Κεφ. 54, Αρχές

Παθοφυσιολογίας 2019
Στεροιδογένεση γονάδες και επινεφρίδιο (διακεκομμένες γραμμές). Τα ένζυμα
που χρησιμοποιούνται κατά την παραγωγή των ανδρογόνων είναι παρόμοια
υπό τον ελεγχο των LH και ACTH. 17β-HSD: 17β-hydroxysteroid dehydrogenase

Cholesterol
Cholesterol side
chain cleavage
enzyme (P450scc) 17α-hydroxylase/ 17,20-lyase 17β-HSD
17,20 lyase 17-ΟΗ-pregnenolone DHEA Δ5-androstedione
Pregnenolone
3β-hydroxysteroid 3β-hydroxysteroid 3β-hydroxysteroid 3β-hydroxysteroid
dehydrogenase dehydrogenase dehydrogenase dehydrogenase
17α-hydroxylase
17,20 lyase 17,20-lyase 17β-HSD
Progesterone 17-ΟΗ-progesterone Δ4-androstenedione Testosterone
Ρ450
21-hydroxylase 21-hydroxylase Ρ450 aromatase
aromatase

Deoxycorticosterone (DOC) 17β-HSD

11-deoxycortisol Estrone estradiol

11β-hydroxylase 11β-hydroxylase

Corticosterone Cortisol

Aldosterone
synthase

Aldosterone
Alexandraki & Kaltsas, Front Horm Res. 2013;40:142-57
 Χημική Δομή Ορμονών

- Πεπτιδικές ορμόνες: πρωτεΐνες, συντίθενται ως πρόδρομες

ουσίες, εναποθηκεύονται και αποδίδονται στην κυκλοφορία
μετά τη διέγερση του ενδοκρινούς αδένα (γλυκαγόνη,
ινσουλίνη)

- Ορμόνες που προέρχονται από αμινοξέα:

(τυροσίνη→κατεχολαμίνες, επινεφρίνη, νορεπινεφρίνη,
ντοπαμίνη, τρυπτοφάνη→σεροτονίνη)

Α.Αγγελούση, Κεφ. 54, Αρχές

Παθοφυσιολογίας 2019
Πρόδρομα μόρια για την παραγωγή ορμονών.

Το βασικό δομικό συστατικό των

κατεχολαμινών (π.χ. επινεφρίνη) και των
θυρεοειδικών ορμονών (π.χ. θυροξίνη) είναι το
αμινοξύ τυροσίνη.

Α.Αγγελούση, Κεφ. 54, Αρχές

Παθοφυσιολογίας 2019
 Αμινοξύ- τυροσίνη
= διυδροξυ-φαινυλαλανίνη
ΝΤΟΠΑΜΙΝΗ (D)
ΝΟΡΕΠΙΝΕΦΡΙΝΗ (ΝΕ)
ΕΠΙΝΕΦΡΙΝΗ (Ε)
1. OH-λάση τυροσίνης
2. L- αμινοξυ-
αποκαρβοξυλάση της
DOPA
3. β-ΟΗ-λάση της ντοπαμίνης
(υδροξυλίωση): ΚΝΣ/μυελό
4. Φαινυλαιθανολαμίνη-Ν-
μεθυλτρανσφεράση
(PNMT): απαιτεί ↑
γλυκοκορτικοειδών (ΦΑΙΟ)
5. Κατεχολ-O-
μεθυλτρανσφεράση
(COMT)
6. Μονοαμινο-οξειδάση
(MAO)
Κλασσικές ορμόνες υποθαλάμου και υπόφυσης

Κρ.Αλεξανδράκη, Κεφ. 55, Αρχές

Παθοφυσιολογίας 2019
 Μη Κλασσικά προϊόντα της Πρόσθιας Υπόφυσης
Πεπτίδια Αυξητικοί παράγοντες
Ακτιβίνη Β, Ινχιμπίνη, Φολιστατίνη Βασικός αυξητικός παράγοντας των ινοβλαστών
Παράγοντας διέγερσης της αλδοστερόνης Αυξητικός παράγοντας των χονδροκυττάρων
Αγγειοτασίνη ΙΙ (Αγγειοτενσινογόνο, Μετατρεπτικό ένζυμο της Επιδερμικός αυξητικός παράγοντας
Αγγειοτασίνης Ι, Καθεψίνη Β, Ρενίνη) Ινσουλινο-μιμητικός αυξητικός παράγοντας
Κολπικό νατριουρητικό πεπτίδιο Αυξητικός παράγοντας των νεύρων
Δεσμευτική πρωτεΐνη της εκλυτικής ορμόνης της κορτικοτροπίνης Υποφυσιακός κυτταροτροπικός παράγοντας
Δινορφίνη Μετατρεπτικός παράγοντας α
Γαλανίνη Αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας
Χρωμογρανίνη Β Κυτοκίνες
GHRH Ιντερλευκίνη 1β
Δικετοπιπεραζίνη (histidyl proline diketopiperazine) Ιντερλευκίνη 6
Μοτιλίνη ανασταλτικός παράγοντας της λευχαιμίας
Νευρομεδίνη Β και U Νευροδιαβιβαστές
Νευροπεπτίδιο Υ Ακετυλοχολίνη
Νευροτασίνη Νιτρικό Οξείδιο
Πρωτεΐνη 7Β2
Σωματοστατίνη 28
Ουσία P (Ουσία Κ)
THRH Κρ.Αλεξανδράκη, Κεφ. 55, Αρχές
VIP Παθοφυσιολογίας 2019
 Βιολογική δράση ορμονών
Ορμόνες: μόρια σηματοδότησης που μεταφέρονται με την κυκλοφορία
(ενδοκρινής δράση), με τους νευράξονες (νευροενδοκρινής) ή με τοπική
διάχυση (παρακρινή ή αυτοκρινή).
Ορμόνες δρουν σε όργανα: όργανα - στόχοι.
Οι ορμονοϋποδοχείς: ειδικές πρωτεΐνες - κυτταρική μεμβράνη ή
εσωτερικό κυττάρου.
Κάθε υποδοχέας αναγνωρίζει και συνδέεται με μία μόνο ορμόνη =
αλληλεπίδραση ορμόνης-υποδοχέα ~ απόλυτη εξειδίκευση.
Πρόσδεση ορμόνης-υποδοχέα → σημαντική αλλαγή δομή πρωτεΐνης →
πυροδοτείται σειρά χημικών μεταβολών → ανταπόκριση κυττάρου -
στόχου σε μία συγκεκριμένη λειτουργία.
Α.Αγγελούση, Κεφ. 54, Αρχές
Παθοφυσιολογίας 2019
 Βιολογική δράση ορμονών
Ανάλογα με μοριακό τρόπο δράσης ταξινόμηση ως:
1) ορμόνες που δρουν σε ενδοκυττάριους υποδοχείς
(στεροειδείς ορμόνες: βιταμίνη D, θυρεοειδικές ορμόνες):
συνδέονται στο κυτταρόπλασμα με υποδοχείς → εισέρχονται
κυτταρικό πυρήνα, ρυθμίζουν μεταγραφή γονιδίων

2) ορμόνες που δρουν σε υποδοχείς της κυτταρικής μεμβράνης

(πεπτιδικές ορμόνες): αλληλεπίδραση ορμόνης-υποδοχέα →
ενεργοποίηση ενζύμου αδενυλική κυκλάση → κυκλικό AMP
(cAMP): δρα ενδοκυτταρικά ως δεύτερο μήνυμα →
ενεργοποιώντας μία σειρά ενζύμων που ρυθμίζουν
μεταβολισμό
Α.Αγγελούση, Κεφ. 54, Αρχές
Παθοφυσιολογίας 2019
 2 βασικοί μηχανισμοί
δράσης ορμονών στα
κύτταρα-στόχους:

Α. Ορμόνες περνούν την κυτταρική μεμβράνη και εισέρχονται στον πυρήνα όπου ασκούν άμεση δράση
επηρεάζοντας μεταγραφική/μεταφραστική λειτουργία.
Β. Ορμόνες δεν μπορούν να διαπεράσουν κυτταρική μεμβράνη συνδέονται με μεμβρανικούς υποδοχείς
ενεργοποίηση → δημιουργία ενδοκυττάριου μηνύματος το οποίο μεταφέρει την πληροφορία στον πυρήνα
επηρεάζοντας τη μεταγραφή και μετάφραση. Α.Αγγελούση, Κεφ. 54, Αρχές
Παθοφυσιολογίας 2019
 Βιολογική δράση ορμονών
3 διαδοχικά στάδια μεσολαβούν μεταξύ ορμονικής διέγερσης και
φυσιολογικής απόκρισης ενός κυττάρου στόχου:
➢ Ορμόνη αναγνωρίζεται από τον υποδοχέα της στην πλασματική
μεμβράνη ή στο εσωτερικό των κυττάρων
➢ Σύμπλοκο ορμόνης-υποδοχέα → μηχανισμός μεταγωγής
μηνυμάτων (συνήθως G-πρωτεΐνες)
➢ Μήνυμα μηχανισμού επαγωγής τροποποιεί ενδοκυτταρικές
διαδικασίες μεταβάλλοντας δραστικότητα ή συγκέντρωση
ενζύμων, διεργασία μεταφοράς πρωτεϊνών

Α.Αγγελούση, Κεφ. 54, Αρχές

Παθοφυσιολογίας 2019
 Σημαντικότεροι Υποδοχείς Ορμονών
Υποδοχείς ορμονών G- protein coupled receptor (GPCRs)

✓ Πολυπληθέστερη+σημαντικότερη ομάδα.
✓ Προσδένονται νευροδιαβιβαστές (ακετυλοχολίνη, γλουταμικό οξύ/GABA),
βιογενείς αμίνες (αδρεναλίνη, ντοπαμίνη), πεπτιδικές (CRΗ/Corticotropin-
Releasing Hormone, GHRH/ Growth-Hormone-Releasing Hormone, γλυκαγόνη,
καλσιτονίνη, σεκρετίνη, VIP/Vasoactive intestinal peptide). Γλυκοπρωτεΐνες
400-600 αμινοξέων διαπερνούν κυτταρική μεμβράνη 7 φορές.
✓ Αποτελούνται από: 1.αμινοτελικό άκρο (εξωκυτταρική περιοχή) με θέσεις
γλυκοζυλίωσης (υποδοχείς = γλυκοπρωτεΐνες), 2. καρβοξυτελικό άκρο
(ενδοκυτταρική περιοχή) με θέσεις φωσφορυλίωσης από κινάσες πρωτεϊνών
υπεύθυνες για την απενεργοποίηση του υποδοχέα + σύνδεση πρωτεΐνης G.
✓ Κύριο χαρακτηριστικό σηματοδότησης μέσω GPCRs τριάδα ως ενιαία
λειτουργική σηματοδοτική μονάδα.
Α.Αγγελούση, Κεφ. 54, Αρχές Παθοφυσιολογίας 2019
 Σημαντικότεροι Υποδοχείς Ορμονών
Υποδοχείς ορμονών G- protein coupled receptor (GPCRs)
Τριάδα: υποδοχέας, τριμερική πρωτεΐνη G, πρωτεΐνη-τελεστής.
Πρωτεΐνη-τελεστής:
✓ένζυμο: αδενυλική κυκλάση, φωσφολιπάση, 3-κινάση φωσφοϊνοσιτιδίων,
φωσφοδιεστεράση
✓ιοντικοί δίαυλοι: Κ+ και Ca++.
Σηματοδοτική τριάδα GPCR- πρωτεΐνη G- τελεστής συνδέεται με συστήματα
δεύτερων αγγελιοφόρων (κυκλικό ΑΜP (c-AMP), GMP (c-GMP), τριφωσφορική
ινοσιτόλη (IP3), διακυλογλυκερόλη (DAG), μονοξείδιο αζώτου (NO),
κυτταροπλασματικό ασβέστιο (Ca++) → ενίσχυση και εξειδίκευση αρχικού
σήματος.
Ρόλος συμπλόκου ορμόνης-ενεργοποιημένου υποδοχέα: ανταλλαγή GDP/GTP.
Δράση υποδοχέων εξαρτάται από G πρωτεΐνη που ενεργοποιείται.
Α.Αγγελούση, Κεφ. 54, Αρχές
Παθοφυσιολογίας 2019
 Σημαντικότεροι Υποδοχείς Ορμονών
Υποδοχείς ορμονών G- protein coupled receptor (GPCRs)

Δράση: ~είδος α–υπομονάδας: Gs (stimulation)

→ ενεργοποίηση αδενυλικής κυκλάσης, Gi
(inhibition) αναστολή αδενυλικής κυκλάσης και
ρύθμιση ιοντικών διαύλων: Κ+ και Ca++, Gq/11
ενεργοποιούν φωσφολιπάση C.
β- και γ-υπομονάδες G πρωτέΐνης λειτουργούν
ως ενιαία μονάδα (διμερές).
✓ Υποδοχέας σε αδρανή φάση, G-πρωτεΐ́νη συνδενδεμένη μέσω α–υπομονάδας με GDP →
ενεργοποίηση υποδοχέα, GDP αποδεσμευέται από την α-υπομονάδα της G-πρωτεΐνης →
πρόσδεση του GTP → ενεργοποίηση συμπλόκου και αποδέσμευση α-υπομονάδας από
διμερές βγ της G-πρωτεΐνης → ενεργοποίηση ενδοκυττάριων σημάτων.

Α.Αγγελούση, Κεφ. 54, Αρχές

Παθοφυσιολογίας 2019
 Ενεργοποίηση υποδοχέα G-
πρωτεΐνης και παραγωγή
ενδοκυττάριων σηματοδοτικών
μορίων

Ο μεμβρανικός υποδοχέας συνδέεται στο ενδοκυττάριο τμήμα του με την G-πρωτεΐνη η οποία οδηγεί στην ενεργοποίηση
σηματοδοτικών μόριων όπως είναι η αδενυλική κυκλάση και η φωσφολιπάση C. Η σηματοδοτική τριάδα υποδοχέα - πρωτεΐνη G
– σηματοδοτικό μόριο (τελεστής) συνδέεται με τα συστήματα των δεύτερων αγγελιοφόρων, όπως το κυκλικό ΑΜP (c-AMP), η
τριφωσφορική ινοσιτόλη (IP3) και η διακυλογλυκερόλη (DAG) → παραγωγή κινασών δρώντας ρυθμιστικά στην παραγωγή
άλλων πρωτεϊνών –στόχων. Α.Αγγελούση, Κεφ. 54, Αρχές Παθοφυσιολογίας 2019
 Σημαντικότεροι Υποδοχείς Ορμονών
Υποδοχείς αυξητικoύ παράγοντα (Insulin growth factor-1 και
ινσουλίνη):

≠ G-πρωτεινών, διαπερνούν κυτταρική μεμβράνη μόνο μια φορά και

δρουν μεταφέροντας το σήμα ενδοκυτταρίως μέσω ενεργοποίησης της
τυροσινικής κινάσης.

Eνεργοποίηση: πρόσδεση ορμόνης στο εξωκυττάριο τμήμα υποδοχέα →

οδηγώντας φωσφορυλίωση τμήματος τυροσινικής κινάσης υποδοχέα →
ενεργοποίηση → ενεργοποίηση σειράς σημάτων όμοια με G-πρωτεϊνών
μέσω των οποίων ασκείται η βιολογική δράση της προσδεδεμένης στον
υποδοχέα ορμόνης.

Α.Αγγελούση, Κεφ. 54, Αρχές

Παθοφυσιολογίας 2019
 Ενεργοποίηση υποδοχέα G-
πρωτεΐνης και παραγωγή
ενδοκυττάριων σηματοδοτικών
μορίων

Ο μεμβρανικός υποδοχέας συνδέεται στο ενδοκυττάριο τμήμα του με την G-πρωτεΐνη η οποία οδηγεί στην ενεργοποίηση
σηματοδοτικών μόριων όπως είναι η αδενυλική κυκλάση και η φωσφολιπάση C. Η σηματοδοτική τριάδα υποδοχέα - πρωτεΐνη G
– σηματοδοτικό μόριο (τελεστής) συνδέεται με τα συστήματα των δεύτερων αγγελιοφόρων, όπως το κυκλικό ΑΜP (c-AMP), η
τριφωσφορική ινοσιτόλη (IP3) και η διακυλογλυκερόλη (DAG) → παραγωγή κινασών δρώντας ρυθμιστικά στην παραγωγή
άλλων πρωτεϊνών –στόχων. Α.Αγγελούση, Κεφ. 54, Αρχές Παθοφυσιολογίας 2019
 Σημαντικότεροι Υποδοχείς Ορμονών
Υποδοχείς κυτταροκινών

Υποδοχείς κυτοκινών, ερυθροποιητίνης, CSF (colonic stimulating

factor), GH (growth hormone) και προλακτίνης.

Ορμόνη προσδένεται στο εξωκυτττάριο τμήμα του υποδοχέα στο

πλάσμα ≠ υποδοχείς του αυξητικού παράγοντα: δεν έχουν τμήμα με
ιδιότητα τυροσινικής κινάσης αλλά συνδέονται με Janus kinase-2 (JAK
2): αυτοφωσφορυλιώνονται και → φωσφορυλίωση του υποδοχέα:
φωσφορυλίωση → ενεργοποίηση μεταγραφικών παραγόντων STAT
αποδεσμεύονται από τον υποδοχέα και μεταφέρουν μήνυμα στον
πυρήνα: συνδέονται σε ειδική θέση στο DNA προκειμένου να
ενεργοποιήσουν γονιδία
 Ενεργοποίηση υποδοχέα G-
πρωτεΐνης και παραγωγή
ενδοκυττάριων σηματοδοτικών
μορίων

Ο μεμβρανικός υποδοχέας συνδέεται στο ενδοκυττάριο τμήμα του με την G-πρωτεΐνη η οποία οδηγεί στην ενεργοποίηση
σηματοδοτικών μόριων όπως είναι η αδενυλική κυκλάση και η φωσφολιπάση C. Η σηματοδοτική τριάδα υποδοχέα - πρωτεΐνη G
– σηματοδοτικό μόριο (τελεστής) συνδέεται με τα συστήματα των δεύτερων αγγελιοφόρων, όπως το κυκλικό ΑΜP (c-AMP), η
τριφωσφορική ινοσιτόλη (IP3) και η διακυλογλυκερόλη (DAG) → παραγωγή κινασών δρώντας ρυθμιστικά στην παραγωγή
άλλων πρωτεϊνών –στόχων. Α.Αγγελούση, Κεφ. 54, Αρχές Παθοφυσιολογίας 2019
 Σημαντικότεροι Υποδοχείς Ορμονών
Πυρηνικοί υποδοχείς
Υδατοδιαλυτοί υποδοχείς και εντοπίζονται είτε στο κυτταρόπλασμα
(υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών) είτε στον πυρήνα (υποδοχείς θυρεοειδικών
ορμονών).

2 βασικές κατηγορίες:
➢ στερεοειδικών ορμονών (γλυκοκορτικοειδών, αλατοκορτικοειδών,
προγεστερόνης, ανδρογόνων)
➢ θυρεοειδικών ορμονών
Αποτελούνται από ένα καρβοξυτελικό άκρο: αλληλεπίδραση με τον
συνδέτη-ορμόνη (περιοχή δέσμευσης συνδέτη), μία περιοχή
αλληλεπίδρασης με το DNA (δέσμευση DNA) και μια αμινοτελική περιοχή
λειτουργική εξαιρετικά μεταβλητή.
Α.Αγγελούση, Κεφ. 54, Αρχές
Παθοφυσιολογίας 2019
Γενικές αρχές της Ογκολογίας

• Ιπποκράτης – περιγραφή ελκωτικής φύς βλάβης μαστού, τραχήλου

μήτρας και μύτης που έμοιαζαν με κάβουρα
• Ρωμαίος Ιατρός Κέλσος – μεταφραση ως “cancer”

• Willis - Ανώμαλη ιστική μάζα, της οποίας η ανάπτυξη είναι υπέρμετρη

και ασυντόνιστη σε σχέση με το παρακείμενο φυσιολογικό ιστό και
εμμένει κατά τον ιδιο τρόπο παρά τη διακοπή του ερεθίσματος που
προκάλεσε την αρχική μεταβολή

Α.Κοτσίνας κ.α., Κεφ. 63, Αρχές Παθοφυσιολογίας 2019

 Kαλοήθη & Κακοήθη Νεοπλάσματα

• Καλοήθη Νεοπλάσματα:
➢Καλά διαφοροποιημένα και αποτελούνται από κύτταρα που
ομοιάζουν σε μεγάλο βαθμό με τα φυσιολογικά κύτταρα του ιστού από
τον οποίο προέρχονται.
➢Εμφανίζουν χαμηλό δείκτη πολλαπλασιασμού, παραμένουν
εντοπισμένα στην αρχική θέση εμφάνισής τους και δεν έχουν την
ικανότητα να διηθήσουν τους γειτονικούς ιστούς.

Α.Κοτσίνας κ.α., Κεφ. 63, Αρχές Παθοφυσιολογίας 2019

 Kαλοήθη & Κακοήθη Νεοπλάσματα
• Κακοήθη Νεοπλάσματα:
➢Έχουν δυνητικά την ικανότητα διήθησης και μετάστασης, δηλαδή
μετακίνησης και εγκατάστασης σε άλλη θέση από τον αρχικό όγκο
μέσω των αιμοφόρων αγγείων, των λεμφαγγείων ή των κοιλοτήτων
των σώματος.
➢Εμφανίζουν χαμηλό βαθμό διαφοροποίησης, διαταραχή στη
μορφολογία του πυρήνα (μέγεθος-σχήμα-πυρηνίσκο), ανώμαλες
πυρηνοκινησίες και υψηλό ρυθμό ανάπτυξης, ενώ καθώς
επεκτείνονται τοπικά διηθούν και καταστρέφουν τους παρακείμενους
ιστούς.

Α.Κοτσίνας κ.α., Κεφ. 63, Αρχές Παθοφυσιολογίας 2019

Ανάλογα Με Τρόπο Εμφάνισης:

• 1) σποραδικός καρκίνος: συχνότερος (>95%)- συσσώρευση γενετικών

αλλοιώσεων με «τυχαίο» τρόπο
• 2) κληρονομικός καρκίνος: ασθενής κληρονομεί τη μετάλλαξη σε ένα
από τα αλληλόμορφα ενός γονιδίου και απαιτείται η απόκτηση
δεύτερης μετάλλαξηςστο δεύτερο αλληλόμορφο για την έναρξη της
καρκινογένεσης
• 3) οικογενής καρκίνος: καταγεγραμμένη εμφάνιση σε περισσότερα από
ένα μέλη μιας οικογένειας

Α.Κοτσίνας κ.α., Κεφ. 63, Αρχές Παθοφυσιολογίας 2019

Φαινοτυπικά στάδια ανάπτυξης του καρκίνου
αντανακλούν γενετικού τύπου αλλοιώσεις-
συσσωρεύονται αθροιστικά → διαταραχή ομοιόστασης:

1) αμιγώς γενετικές αλλαγές (genetic alterations)

2) επιγενετικές τροποποιήσεις (epigenetic alterations)
γονιδίωμα κυττάρων
μεταβολή λειτουργίας σε 2 μεγάλες κατηγορίες γονιδίων

ογκογονίδια ογκο-κατασταλτικά
(oncogenes) γονίδια (tumor
suppressor genes)
Α.Κοτσίνας κ.α., Κεφ. 63, Αρχές Παθοφυσιολογίας 2019
 Μοντέλο πολυσταδιακή
διαδικασίας για την
ανάπτυξη του καρκίνου: το
1ο μοντέλο που συχετίζει
τα φαινοτυπικά
χαρακτηριστικά με
μοριακές αλλοιώσεις του
γονιδιώματος

κάθε μορφολογικό στάδιο: κλωνική εξάπλωση ενός πληθυσμού κυττάρων που απέκτησαν μία γενετική αλλοίωση, η
οποία με τη σειρά της προσφέρει ένα λειτουργικό πλεονέκτημα στην ανάπτυξη του όγκου
Α.Κοτσίνας κ.α., Κεφ. 63, Αρχές Παθοφυσιολογίας 2019
 Χαρακτηριστικά Καρκινικού Κυττάρου (Hanahan &
Weinberg)
διαφυγή από τη ρυθμιστική επίδραση
των ογκοκατασταλτικών γονιδίων
(evading growth suppressors)

ικανότητα αυτόματου ικανότητα δυνητικά

πολλαπλασιασμού αέναου
(sustaining proliferating πολλαπλασιασμού
signaling) (enabling replicative
immortality)
ανθεκτικότητα σε
προγράμματα κυτταρικού επαγωγή αγγειογένεσης
θανάτου (resting cell (Inducing Angiogenesis)
death)*
ικανότητα διήθηση των παρακείμενων
ιστών και μετάστασης (activating invasion
and metastasis)

Απόπτωση (apoptosis): προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος

• Αυτοφαγία (autophagy): παρόμοιος μηχανισμός ως απάντηση σε έλλειψη θρεπτικών
συστατικών Α.Κοτσίνας κ.α., Κεφ. 63, Αρχές Παθοφυσιολογίας 2019
Αναβαθμισμένα Χαρακτηριστικά Καρκίνου

5 χαρακτηριστικά ~ στρεσογόνο
περιβάλλον:
1. οξειδωτικό στρες
2. μιτωτικό στρες
3. πρωτεοτοξικό στρες
4. μεταβολικό στρες
5. βλάβες στο DNA και στρες αντιγραφής

Α.Κοτσίνας κ.α., Κεφ. 63, Αρχές Παθοφυσιολογίας 2019

Μικροπεριβάλλον Καρκίνου

Α.Κοτσίνας κ.α., Κεφ. 63, Αρχές Παθοφυσιολογίας 2019

Shlomo M, NEJM 2020
 ΜΕΘΟΔΟΙ ΜΕΛΕΤΗΣ ΤΩΝ ΜΟΡΙΑΚΩΝ ΜΗΧΑΝΙΣΜΩΝ
ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗΣ ΤΩΝ ΥΠΟΦΥΣΙΑΚΩΝ ΑΔΕΝΩΜΑΤΩΝ

• Μελέτη γνωστών ογκογονιδίων ή ογκοανασταλτικών γονιδίων

(πχ p53, ras)

• Πειραματικά μοντέλα - Διερεύνηση γονιδιακών διαταραχών

σε πειραματόζωα

• Μελέτες του γονιδιώματος

1. CGH (comparative genomic hybridization)
2. RDA (cDNA-representational difference analysis)
3. Ms-AP-PCR (Methylation sensitive arbitrarily primed PCR)
4. Genome wide microaaray analysis
• Γενετικά σύνδρομα
 ΒΑΣΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ
Στρατηγικές αναζήτησης υπεύθυνων γονιδίων
Αρχικά:

α. Linkage analysis: Linkage αναφέρεται στη φυσική συσχέτιση μεταξύ 2

χρωμοσωμικών θέσεων (loci), δηλαδή η γειτνίασή τους στο ίδιο τμήμα DNA → ↓%
συσχετισμών μεταξύ τους κατά τη μείωση → ↓ πιθανότητα συνδυαστικής
κληρονομικότητας. Σε συγγενικά πρόσωπα γενετικές θέσεις χαρτογραφούνται για
να βρεθούν κληρονομούμενα αλλήλια που σχετίζονται με μια νόσο και εμμέσως να
προσδιορίσουν τη χρωμοσωμική θέση ενός γονιδίου
β. Genome-wide association (GWA): εκατοντάδες πολυμορφισμοί μελετώνται και
συγκρίνονται ασθενείς με μάρτυρες
γ. μελέτες που στοχεύουν υποψήφια γονίδια ή ειδικά μεταβολικά μονοπάτια

Orois et al, Endocrinol Diabetes Nutr (Engl Ed). 2021;68:260-269

 ΒΑΣΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ

Στρατηγικές αναζήτησης υπεύθυνων γονιδίων

Τελικά:
δ. Next-generation sequencing (NGS) techniques: ανάλυση ειδικών
γονιδίων για να ανακαλυφθούν ολόκληρα γονιδιώματα π.χ. το
γονιδίωμα ασθενών με μια ειδική νόσο διαφέρουν με το γονιδίωμα
υγιών ατόμων

✓ Γονίδια που εμπλέκονται στην επιδιόρθωση του DNA κλπ:

σύγκριση ασθενών με σποραδικά ή συνδρομικά αδενώματα
✓ Τελομερή: επαναλαμβανόμενες ακολουθίες μη κωδικοποιητού
DNA στην άκρη των χρωμοσωμάτων – η λειτουργία τους να
προσφέρει χρωμοσωμική σταθερότητα και όταν αυτές οι
ακολουθίες μικραίνουν → αστάθεια → ογκογένεση

Orois et al, Endocrinol Diabetes Nutr (Engl Ed). 2021;68:260-269

Σύγχρονες υποθέσεις για την παθογένεση των ΜΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΩΝ
ΑΔΕΝΩΜΑΤΩΝ ΤΗΣ ΥΠΟΦΥΣΗΣ

Zatelli M, Pituitary 2018

ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ ΥΠΟΦΥΣΙΑΚΩΝ ΑΔΕΝΩΜΑΤΩΝ - ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ
• Ενεργοποίηση ογκογονιδίων
• Αδρανοποίηση ογκοανασταλτικών γονιδίων (TSGs)
• Επιγενετικοί μηχανισμοί
• Απορρύθμιση microRNAs (μικροσυστοιχιών)
• Γήρανση (senescence) μη αναστρέψιμη διακοπή του κυτταρικού
κύκλου → προστατευτικός μηχανισμός κατά της κακοήθους
συμπεριφοράς
• Αυξητικοί παράγοντες, κυτοκίνες, παράγοντες ευοδωτικοί της
αγγειογένεσης → επηρεάζουν πολλαπλασιασμό και
εκκριτικότητα
• Ορμονικοί παράγοντες, ορμονικοί υποδοχείς, μεταγραφικοί
παράγοντες
miRNA και ΟΓΚΟΓΕΝΕΣΗ: ανάπτυξη βιολογίας του
καρκίνου- σημαντικοί ρυθμιστές έκφρασης γονιδίων- έλεγχος
κυτταρικού πολλαπλασιασμού από miRNA→ διαταραχή των
ρυθμιστών του ΚΚ- σε πολλά στάδια της ογκογένεσης
 miRNA και ΑΔΕΝΩΜΑΤΑ ΤΗΣ ΥΠΟΦΥΣΗΣ

Μικρά μη κωδικοποιητά μόρια: συνδεόμενα με την ακολουθία του

συμπληρωματικού mRNA → αρνητική ρύθμιση της μετα-
μεταγραφικής έκφρασης των γονιδίων: μικρά τμήματα του RNA
ικανά να ρυθμίσουν την έκφραση άλλων γονιδίων

Μερικά miRNA ~ μέγεθος όγκου, διηθητικότητα, θεραπευτικά

αποτελέσματα:
- miR-15a και miR-16-1: περιοχή συχνά απαλοιφή στα αδενώματα της
υπόφυσης → χαμηλότερη έκφραση στα GH- και PRL-secreting
έναντι φυσιολογικής υπόφυσης- downregulation ~ μεγαλύτερο όγκο
και διαταραγμένη εκκριτικότητα της εντικαρκινικής κυτοκίνης p43→
ογκοκατασταλτικά
Bottoni et al. 2005; 2007
Mao et al. 2010
Calin et al. 2002
Bottoni et al. 2005
 ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΣ ΚΥΚΛΟΣ
Φυσιολογικά κύτταρα → ενδογενές μονοπάτι
καταστολής όγκων → μέσω γήρανσης ή απόπτωσης →
μόνιμη διακοπή κυτταρικού πολλαπλασιασμού

Μεταλλάξεις σε 1
ή >1 μονοπάτια
Φυσιολογικά
κύτταρα όγκος
Oncogene-Induced Senescence (OIS): βιολογικό
πρόγραμμα διακοπής ανάπτυξης - μη αναστρέψιμη διακοπή του ΚΚ
= αποτέλεσμα έκθεσης σε σειρά κυτταρικών γεγονότων (stress)
γεγονότων [telomere shortening, DNA damage, lysosomal oxidative
stress, oncogene activation]

✓ Πρώιμη OIS: αργά αναπτυσσόμενους καλοήθεις ή πρώιμου σταδίου

όγκους αλλά όχι στα τελευταία στάδια ή σε κακοήθεις όγκους →
σταθερή ανάπτυξη για δεκαετίες – ΥΠΟΨΗΦΙΟΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΓΙΑ
ΤΗΝ ΚΑΛΟΗΘΗ ΣΥΜΠΕΡΙΦΟΡΑ
✓ Παράκαμψη των προ-πολλαπλασιαστικών σημάτων, διακόπτωντας τον
κυτταρικό πολλαπλασιασμό αλλά διατηρώντας τη βιωσιμότητα των
κυττάρων

Levy and Lightman 2003, Arzt et al.

2009΄Alexandraki et al. 2012; Chesnokova et
al. 2007, 2008; Donangelo et al. 2006;
Lazzerini Denchi and Helin 2005
 CTLA-4 μονοπάτι
A. Το αντιγόνο που σχετίζεται με το νεόπλασμα παρουσιάζεται
από APC του MHC και αναγνωρίζεται από τον υποδοχέα του Τ
κυττάρου (TCR). Η σύνδεση του B7 στο APC με τον υποδοχέα
CD28 στο Τ κύτταρο είναι το δεύτερο σήμα που απαιτείται για την
ενεργοποίηση του Τ-κυττάρου και την έναρξη της
ανοσοαπόκρισης κατά των καρκινικών κυττάρων. Β. Το CTLA-4
είναι ομόλογο του CD28 και περιορίζει την πολλαπλασιαστική
απόκριση των ενεργοποιημένων Τ-κυττάρων που ανταγωνίζονται
με το CD28 για τον προσδέτη Β7. Αυτή η αναστολή συμβαίνει ως
απάντηση στην πρόσδεση του Β7 στο APC με υποδοχέα CTLA-4
στο κύτταρο Τ και διακόπτει το δεύτερο σήμα. C. Τα αντισώματα
Anti-CTLA-4 αναστέλλουν το CTLA-4 και αποκαθιστούν την
ενεργοποίηση και τον πολλαπλασιασμό των T κυττάρων.
PD-1μονοπάτι
To PD-1 είναι ειδικός υποδοχέας επιφάνειας Τ κυττάρων και
οι προσδέτες (PD-L1, PD-L2) σχετικές πρωτεΐνες που
βρίσκονται στα APC και στα καρκινικά κύτταρα. Όταν
δεσμεύεται σε ένα προσδέτη, το PD-1 μειώνει το όριο για
απόπτωση, προκαλεί ανενεργία μέσω εξασθενημένης
σηματοδότησης του TCR και οδηγεί σε ελάττωση των T
κυττάρων. a. Σε ορισμένα καρκινικά κύτταρα, upregulation
της έκφρασης του PD-L1, οδηγεί σε αυξημένη αναστολή της
δραστηριότητας των Τ κυττάρων με αύξηση της επιβίωσης
των καρκινικών κυττάρων. b. Ένα μονοκλωνικό αντίσωμα
κατά του PD-1 και να οδηγήσει σε αύξηση της ανοσολογικής
απόκρισης και αναστολή της ανάπτυξης των όγκων
Neuroendocrinology 2018, 106: 89-1001
IS THE ‘CAUSE’ OF PITUITARY ADENOMAS AT THE CELL
MEMBRANE?
E-CADHERIN
TYROSINE KINASE RECEPTOR

•MAPKKK↑
•MAPKK↑ PI(3)K
•MAPK↑ AKT↑

“senescence”

Cyclin D Changes in PTTG

b-catenin Cyclin E and chromosomal
p27 destabilisation
ΕΠΙΓΕΝΕΤΙΚΗ ΚΑΙ ΑΔΕΝΩΜΑΤΑ ΥΠΟΦΥΣΗΣ

• Επιγενετική = εναλλακτική δύναμη στη μεταβολή των

γονιδίων που ενέχονται στη δημιουργία των όγκων χωρίς
αλλαγές στην αλληλουχία του DNA
• Κύριο αίτιο της απενεργοποίησης των υποφυσιακών
όγκων η μεθυλίωση του DNA

Farrell & Clayton, ERC, 2003

ΜΕΘΥΛΙΩΣΗ ΤΩΝ CGI (CpG islands)

ΟΧΙ ΜΕΘΥΛΙΩΣΗ/
ΑΝΟΙΚΤΗ ΧΡΩΜΑΤΙΝΗ/
ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΜΕΤΑΓΡΑΦΗ

ΜΕΘΥΛΙΩΣΗ/
ΣΥΜΠΙΕΣΜΕΝΗ ΧΡΩΜΑΤΙΝΗ/
ΟΧΙ ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΜΕΤΑΓΡΑΦΗ
Σας ευχαριστώ για την προσοχή σας