1.

A termszetes immunrendszer receptorai, a baktrium s emls sejt kapcsolatai A termszetes immunrendszer szoluibilis elemei s receptorai nem fehrjeantigneket, hanem a mikrobk felsznn cukor,- lipid- s szilsavmolekulkat ismernek fel ill azok molekulris mintzatait (Pathogen Associated Molecular Pattern, PAMP) ezek a krokoz ltfontossg, konzervatv molekuli A veleszletett immunrendszer is kpes teht a sajtt s nem sajt molekulk felismersre Felismers folyamatban fontos szerepet jtszanak a szoluibilis fehrjk s membrnreceptorok. Szoluibilis molekulk: o Akutfzis-fehrjk koncentrcijuk a patogn bekerlse utn gyorsan megsokszorozdik. Gyulladsban fontosak. Pl. pentraxin, szrumamlioid fehrje, mannzkt lektin (MBL, a komlemetrendszer aktivlsra kpes), C3 komplementkomponens. Az akutfzis fehrjk opszonizlnak, gy fagocitzist elsegtik o Komplementrendszer alternatv jtt a szilsavban szegny, sznhidrtban gazdag mikrobk aktivljk, lektindepensens tjt a bakt., vrusok s gombk felsznn jelenlv, cukormolekulkkal reagl MBL aktivlja. Teht a komplementrendszer is kpes a sajt s nem sajt struktrk megklnbztetsre. Receptorok (Pattern Recognition Receptors, PRR) o PAMP-ot felismer receptorok o Mivel a PAMP a krokoznak ltfontos, nem vltozhat meg, nem mutldhat, gy mg a kevs receptor is elg a felismersnek ehhez a mdjhoz o Kt ktdsi md: kzvetlenl a PAMP-hoz (CD14, mannzreceptorok, kollektinreceptorok) ktdnek vagy a PAMP-felismerse kvetkeztben ltrejv termkekkel lpnek klcsnhatsba o Azokon a sejteken, amelyek legelszr tallkoznak krokozkkal, a veleszletett immunrendszer effektorsejtjein: APC (dendritikus sejtek, macrophagok), nylkahrtya epithelsejtjei o Patogn felismerse utn ezek a sejtek beindtjk a vgrehajt mechanizmust, gyulladsos citokinek s kemokinek megjelensvel riasztanak vdelmi funkci. o Rendelkeznek emellett szablyoz funkcival: lymphocytk aktivlst s differencildst szablyozzk

2. A TCR s BCR antignfelismerse ld. rszletesebben 3.

TCR: nem aktv antignt, hanem annak processzlt formjt ismeri fel BCR s immunglobulin inkbb a natv antignt ltjk. 3. Antignreceptorok: sejteloszls, felismers alapjai Antignfelismer receptorok a T-ly felsznn tallhat TCR s a B-ly felsznn tallhat BCR, valamint utbbiak ltal termelt antitestek Antignnel val klcsnhats eltt az ellenanyagmolekulk tbbsge monofunkcis (csak megkt), utna multifunkcis, immunreakci eredmnyessgt a nem ag-specifikus effektor mechanizmusok aktivlsval segti. 1. Antitestek s membrnhoz kttt immunglobulinok Kt-kt, domainekbl felpl nehz (H) s knny (L) lncbl, a komplexum a H-lncon kapcsoldik Rengeteg-fle antitestmolekula, varibilis rgiban klnbznek. Klnlegesen vltoz a V-rgi hipervaribilis rgija, 3-3 hipervaribilis szakasz alkotja az kompatibilitst meghatroz rgit (CDR) Nehzlnc alapjn osztlyok, alosztlyok: -lnc: IgG osztly (4 alosztlya van), -lnc: IgA osztly (2 alosztly), -lnc: IgM osztly, -lnc: IgE osztly, -lnc: IgD osztly. Ktfle (,) knnylnc, ezek nem kzvettenek effektor funkcikat. Arnyuk a B-ly-n azonos, szoluibilisen -tbblet. Kt domain, N-terminlis varibilis s C-terminlis konstans, 110-110 aminosavbl. V-rgin 3 CDR, 10-10 aminosavbl, tbbi szakasza konzervatv. C-domain a ktfle L-lncon eltr Nehzlncok (5 fle) is jelents homolgit mutatnak. 110 aminosavas domainekbl, jellegzetesen glikolizltak. V-rgiban itt is 3, 10-10 aminosavas CDR. C-rgi s lnc esetn 4., ,, lnc esetn 3-3 domaint tartalmaz. Ez utbbi esetben tovbbi kapocsrgi is fellelhet Szecernlt ,, lncokon tovbb farki rsz (trszerkezetet stabilizl), elbbi kettn J-lnc is Ig ngylnc monomere H-lncon kapcsoldik kovalens s nem kovalens ktsekkel, H-L kacsolds S-S hidakon keresztl 2. BCR B-ly felsznn Rvid C-terminlis rgi, gy tovbbi horgonyfehrjk kellenek a ltrejv intracellulris jel keltshez, pl. IgM molekulhoz kt, S-S hddal sszekttt Ig-/Ig- heterodimer kapcs. analgia TCR CD3 komplexvel Antignkts: haptnek beillenek a CDR-ek ltal kialaktott zsebekbe, nagyobb, natv antignek a hipervaribilis rgik skabb szakaszaihoz ktdnel. Kapcsoldst az asszocici-disszocici egyenslya jellemzi, Kd 3. TCR

4 fle lncbl, domain szerkezetek, immunglobulin szupergncsald tagjai. Kt lnc kpez egy-egy S-S hddal sszekapcsolt heterodimert (illetve -TCR lehet nem kovalensen sszekapcsolt is), gy megklnbztetnk - ill. -TCR-t. Lncok konstans C-terminlis rsze a C, varibilis szakaszai a V, D ( s lncok esetn), J rgik. Elfordul kapocsrgi-szer (H) rgi is. Jelents a V, C s immunglobulin H domain homolgia. Ersen glikolizlt, jobban, mint immunglobulin

Rvid citoplazmatikus farok, gy az intracellulris jeltvitel csak ms molekulkkal lehetsges: CD3 komplex horgonyoz a T-sejt membrnjhoz. 5-fle lnc: , , , , s .Els kett glikolizlt, tbbi nem. A , , -lncok az immunglobulin szupercsald tagjai. 4. Az Fc receptorok szerepe az immunglobulinok Fc-rszt megkt receptorok (FcR) olyan, igen sok sejt felsznn megtallhat struktrk, amelyeknek alapvet szerepk van a fajlagos s a nem fajlagos, ill. a humorlis s a sejtes immunvlasz sszekapcsolsban az immunvlasz minden szakaszban fontosak immunglobulin-gncsaldba tartoznak az Fc-receptoroknak kzponti szerepk van az effektor funkcikban: a fagocitzis, ADCC folyamataiban az FcR, az azonnali hiperszenzitivitsi reakciban az FcRI vesznek rszt az Fc-receptorok jeltviteli folyamataiban nagy jelentsg a receptorlncok citoplazmatikus rszein lv tirozinek foszforilcija; ebben s egyb szerkezeti homolgikban az Fc-receptorok nagyon hasonltanak a TCR s a BCR jeltviteli folyamataihoz. az Fc-receptorok ltalnos biolgiai jelentsgre utal, hogy kiss eltr szerkezeti formban ugyan, de kifejezdsket baktriumokon is kimutattk. az IgG -lnct az FcR, az IgE -lnct az FcR, az IgA -lnct az FcR kti meg Fc (I., II., III.) R 1. FcRI (CD 64) macrophgokon, monocytkon,aktivlt neutrofil s eos gran.-on 2. FcRII (CD32) A: fagocytkon, B: B-ly-on 3. FcRIII (CD16) tbb, eltren glikolizlt molekula elegye. Monocytkon, macrophygokon, GPI-vel horgonyozott formja neu s eos granulocytkon, tovbb NK sejteken. Az FcRIII-hoz egy vagy homodimer, vagy -heterodimer kapcs., ez megfeleltethet az IgRI - vagy a CD3 -lncnak. Jeltviteli szerep. Az r T-sejtek FcR pozitvak, az rettekrl azonban eltnnek. . Izoformk fleg citoplazmatikus rszben trnek el FcR szoluibilisen is kimutathatk 1. FcRI hzsejteken, bas granulocytkon, Langerhans-sejteken, ms APCken is 2. FcRII lektin tpus molekula, gy nemcsak IgE ktsben, hanem adhzis molekulaknt is fontos szerepet jtszik. FcR myeloid sejteken. Szerepe az IgA antitesteket tartalmaz komplexek fagocitzisban van, mucosalis krnyezetben 5. Az IgE keletkezshez vezet folyamat(ok) s az IgE szerepe(i) az IgE nehzlncot tartalmaz immunglobulinmolekula legfontosabb szerepe az allergis reakcikban van a B-sejtek termelik nagy affinits FcRI-hez ktdik, melyeknek zme hzsejteken s basophil granulocytkon tallhat az allergn egyszerre kt receptorhoz kttt IgE-vel reaglva olyan jelet eredmnyez az FcRI-hordoz sejtekben, amely aktv meditorok felszabadulshoz s markns lettani hatshoz vezet (simaizom-sszehzds, rtgulat), valamint a ksi fzis gyulladsos meditorok termeldst vltja ki 6. A fagocitzis menete, szablyozsa, a fagocitasejtek tpusai 1. Fagocitzis jelentsge az immunvlaszban a termszetes immunits egyik legsibb mechanizmusa lnyege, hogy a szervezet reticuloendothelialis rendszernek (RES) klnbz sejtjei, elssorban mononukleris (monocyta/macrophag) s polimorfonukleris (neutrophil granulocyta) fagocitasejtek, bekebelezik az eltvoltand anyagokat 2. Fagocita sejtek az immunvlaszban mononukleris fagocitasejtek o myeloid progenitorsejtekbl fejldnek ki o a perifris monocytkat aktivitsuk alapjn rezidens (nyugalomban lev), elicitlt (nem immunolgiai ton aktivlt) s immunolgiai stimulussal aktivlt kategrira oszthatjuk o rvid id utn a monocytk megnagyobbodnak, tapadsi kpessgk megn, szvetekhez ktdnek s macrophagokk alakulnak o a szveti macrophagok a fokozott fagocitziskpessg mellett szmos szolubilis faktort szecernlnak polimorfonukleris fagocitasejtek o a neutrophil granulocytk kzs myeloid progenitorbl fejldnek ki o rvid ideig tartzkodnak a vrben, majd a szvetekbe kerlnek o a gyulladsok sorn keletkez kemotaktikus faktorok hatsra a neutrophilek szma helyileg megnvekszik o aktivcijuk sorn tbbfle citokint s egyb, a folyamatot erst faktort termelnek Fagocitzis lpsei, intracellulris killing s mechanizmusai a sejtek kemotaxis sorn kerlnek a fagocitland clpont kzelbe ezutn trtnik a felveend anyag megktse, amelynek tbbfle mechanizmusa ismert (sznhidrt-, Fc- vagy komplementreceptorokon keresztl a rszecske kapcsoldsa utn a fagocitasejt plazmamembrnja sajtos folyamatok sorozatn megy keresztl: a fluiditsa megvltozik, a fagocitland anyag egy begyrdsbe, majd beblsdsbe kerl, s bekvetkezik az endocitzis: a

3.

fagocitzisban rintett anyag egy, az eredetileg kls membrnjval befel fordul hlyagocskban bekerl a fagocitasejt citoplazmjba a sejt belsejben a fagoszma sorozatos fzik nyomn a lizoszmk tartalmt veszi fel: ennek sorn fehrje-, zsr-, nukleinsav- s sznhidrthast enzimek kerlnek a fagoszma belsejbe; a fagoszma mikrokrnyezetben a pH cskken az intracellulris killing egyik legfontosabb tja a rvid let oxigngykk kpzse; az oxigngykk ltrehozsnak kulcsenzime a NADPH-oxidz a rvid let oxigngyk protonnal H2O2-ot kpez, amely szintn jelents oxidl hatsval hozzjrul a felvett rszecske elpuszttshoz a neutrophil granulocytkban egy specifikus enzim, a mieloperoxidz a H 2O2 s a Cl- reakcijt katalizlja; ebben a reakciban hipoklorit-gyk keletkezik, amelynek szintn sejtl hatsa van jabban a NO sejtl hatst is megfigyeltk; kis koncentrciban szmos hasznos funkcija van, nagy koncentrciban azonban kros, sejtlgzsgtl s DNS-krost egyb fehrjk is hozzjrulnak a fagocitlt mikroorganizmus elpuszttsban: laktoferrin, katepszin-G, defenzinek 7. Az MHC gnkomplex szerkezete az MHC molekulk gnjei a hatodik kromoszma rvid karjn tallhatak a 2-mikroglobulin gnjnek kivtelvel, amely a 15. kromoszmn tallhat a teljes emberi MHC gnrgi kb. 3500 kb mret, az emberi genom ezredrsze terletn ~200 gn tallhat, amelyek zme nem tartozik a klasszikus MHC-gnek kz MHC I: HLA-A, -B, -C MHC II: HLA-DP, -DQ, -DR tbb MHC II. - s -gn tallhat, azonban csak egy -gn rdik t, a tbbi nem trd, pszeudogn a tbb pldnyban meglv -gneknek ksznheten a sejtek tbb alllikus formban is expresszlhatjk a termket; ez a jelensg jellemz az MHC II. gnekre MHC I. gnek termkeibl a sejtek hatot (23) expresszlnak az MHC II. azrt is nagyobb vltozkonysgot mutat, mert az MHC lokuszok egyms lncaival is kpesek funkcionlis heteroduplexeket alkotni az MHC II. rgiban tovbbi lokuszok is vannak, amelyek funkcija ismeretlen (DZ, DO s DX) az MHC II. rgihoz kpest telomer szakaszt MHC III. lokusznak nevezzk; ez a rgi a komplement-fehrjk gnjeit hordozza ezt kveti a TNF s TNF gnje az MHC-szakasz legtelomerikusabb s legnagyobb kiterjeds gncsoportja az MHC I. rgi; a gnek sorrendje: B, C s A a C s A lokusz kztt sok egyb gn tallhat, melyek funkcija nem teljesen ismert; lehet, hogy tartalkok, s gnkonverzik eredmnyekppen bekerlhetnek a valdi MHC I. gnek kz az MHC gnek kln sajtossga, hogy esetkben, a legtbb eukarita gnnel ellenttben, exon szinten is legalbb olyan nagy a genetikai polimorfizmus, mint az intronokban 8. Az MHC I s MHC II molekulk szerkezeti felptse 1. MHC I. : szerkezet, immunolgiai feladat, genetikai httr az MHC I. molekulk minden magvas sejt felsznn megtallhatk kt, nem kovalens ktssel kapcsolt lncbl llnak: a polimorf, nagy -lncbl, s a konzervatvabb, kisebb 2mikroglobulinbl az N-terminlis extracellulris szakasz motvuma bemlyedst kpez, amely az antignpeptid megktsrt felels a zsebbe egy 8-9 aminosav hosszsg peptiddarab fr bele: teht a natv antign nem, csupn feldolgozott oligopeptid szakaszok frnek bele az MHC I. molekulk mindig teltve vannak endogn eredet, a molekula stabilitst biztost peptidekkel az immunglobulinszer szakasznl csatlakozik a 2-mikroglobulin az -lnchoz, s ehhez a rszhez ktdik a CTL CD8-lnca a 2-mikroglobulin feladata, hogy az MHC I. osztly molekulk -lncainak konformcis stabilitst biztostsa, hinyban az allospecificits, azaz a peptidkt rgi specifikus felszne vlik instabill s proteoltikus enzimekre szenzitvv 2. MHC II. szerkezet, jelentsg s genetika kt, nem kovalensen kapcsolt lncbl llnak nem minden magvas sejten vannak, mint az MHC I., csak az APC-ken az MHC I-gyel ellenttben az MHC II. mindkt lnca tartalmaz varibilis rszeket a kt lnc meglehetsen hasonl mrtk ~30 kDa a kt lncot eltr MHC-gnek kdoljk, a populcis polimorfizmus eltr a peptidkt rgit az - s a -lnc N-terminlis rgii egyttesen alaktjk ki ez a zseb lefel nyitott, ezrt frnek el benne nagyobb peptidek a C-terminlis fel haladva egy Ig-szer domain kvetkezik, amely nem polimorf, de jelentsen eltr az egyes lokuszok kztt (DR, DP, DQ); ide csatlakozik a T-sejtek CD4-lnca; ez kti ssze a kt lncot nem kovalensen az MHC II. dimer dimerizldva jelenik meg (22 lnc) 9. A szervtltets immunolgiai problmi ha a szerv- vagy szvettltets fajazonos, de genetikailag eltr egyedek kztt zajlik le, allotranszplantcirl beszlnk

a genetikailag azonos szemlyek kztt vagy sajt szvettel vgzett tltetst autotranszplantcinak, a ms fajba trtn tltetst xenotranszplantcinak nevezzk az tltetett sejt/szvet a graft, amely a donor szervezetbl szrmazik, erre reagl a recipiens a megfelel immunreakcival a genetikai eltrstl fggen a gazdaszervezet rejekcival tvoltja el az allograftot a szervezetbl, ez a host versus graft reakci az immunkompetens szvetek tltetse esetn a graft reagl a gazdaszervezet ellen, ez a graft versus host reakci az allograftra a recipiens elssorban az -T-sejtekkel reagl a kilksben nem csak a kzvetlen citotoxikus hats, hanem a DTH aktivlsa is kzrejtszik alloantitestek keletkeznek, ezek kivlthatjk a hiperakut rejekcit a rejekci leginkbb komplementinhibitorokkal gtolhat a vascularis rejekci sorn a graft ereinek sejtjei elhalnak az akut cellulris rejekci sorn a sejtkzvettett immunreakcik egsz sora zajlik, ide tartozik, a DTH, a TCL- s az NK-sejtek ltal okozott sejlzis a krnikus rejekci alatt vascularis sclerosis alakul ki a graftszvetben 10. Az IL-2 keletkezse s mkdse az IL-2 bioszintzishez specifikus antigningerre s CD28-B7 klcsnhatsra van szksg percekkel, rkkal a TCR antignktse utn egy sor j mRNS jelenik meg a T-sejtekben, ezek proto-onkogneket, citokineket s citokinreceptorokat kdolnak a protoonkognek kzl a c-fos s c-jun az IL-2 gn trsoz szksges az IL-2 s az IFN gnek trsa az antign ktst kvet egy rn bell indul meg a specifikus, autokrin mdon hat T-sejt-nvekedsi faktor, az IL-2 transzkripcija sorn legalbb ngy transzkripcis faktor ktdik az IL-2 gn specifikus enhancer rszhez az IL-2 hatsra napokon bell jelents proliferci indul meg, a T-sejtek a G0- vagy a G1-fzisbl S-fzisba kerlnek az IL-2 autokrin hatsa csak megfelel citokinreceptor sejtfelszni kifejezdsekor rvnyeslhet az IL-2 receptorok kis szmban mindig jelen vannak a T-sejt felsznn, de kifejezdsket sajt ligandjuk, az IL-2 nagy mrtkben fokozza az nerst folyamat eredmnyekppen n a T-sejt IL-2 rzkenysge 11. Az immunolgiai kostimulci T- s B-lymphocytkban az antignspecifikus klcsnhats mellett az eredmnyes immunvlasz lebonyoltshoz a T- s a B-sejteknek jrulkos szignlokat is kell kapniuk, ezek nlkl az antignspecifikus klcsnhats legtbbszr anergit vlt ki ez az anergia ll a legtbb esetben az immuntolerancia mgtt a specifikus antignreceptor mellett lev koreceptorok kapcsoldsa a megfelel MHC-molekulkhoz mintegy tjelz a T-sejt szmra, hogy melyik antignfeldolgoz sejttel kerljn kapcsolatba szmos pozitv s negatv hats kostimulcis klcsnhatst ismernk a T-sejt s az antignt bemutat sejt kztt a kostimulcis hatsok helyi, sejtszint, idben rendezett mintzata jelenti felteheten azt a finom szablyozst, amely az immunrendszer szmra az immunvlasz megindtshoz, megfelel belltshoz s idben trtn lelltshoz optimlis 12. A citokinantagonistk mkdse 1. A citokinek s citokin-antagonistk szerepe citokinek szerepe o szablyozzk az immunvlasz s a gyullads legtbb folyamatt o nvekedsi s differencildsi hatsuk rvn kpesek megvltoztatni az immunvlasz amplitdjt o jelents amplifikcis lehetsget jelentenek, hiszen egy esetleg antignnel specifikusan aktivlt sejtbl szrmaz citokinek sok ms effektor clsejt mkdst kpesek befolysolni o hathatnak: termszetes immunitsra; lymphocytk aktivcijra, nvekedsre s differencildsra; aktv, gyulladsban szerepl sejtekre; haemopoesisre citokinantagonistk szerepe o hromfajta citokingtls van: citokinanalgok, szintzisgtlk s szolubilis citokinreceptorok o a citokinanalgok kompetitvek, antagonistk: a citokineket kiszortjk a receptorokbl, s mivel ezek hats nlkliek, gy nem rvnyesl a citokinek hatsa o a citokinhats szablyozsnak jabb lpcsjt jelentik 2. A citokinantagonistk mkdse hromfle citokingtlst ismernk: antagonista, kompetitv citokinanalgokat, szintzisgtlkat s szolubilis receptorokat a citokinanalgok antagonista hatsak, ilyen az IL-1-ra, amely ktdik az IL-1 receptorokhoz, de nem kpes jel indtsra szintzisgtl hatsak az IL-1 bioszintzisben, az rett molekula kialaktsban dnt szerepet jtsz enzimet (ICE) gtl anyagok is, pl. egy ICE-inhibitor aldehid a citokinreceptorok csaknem mindegyike kimutathat szolubilis formban az alternatv splicing s a felszni proteolitikus emszts egyarnt vezethez szolubilis citokinreceptorok kpzdshez ezek, mivel megktik a citokineket, de hatsuk nincs, gtlak 13. A citokinek pleiotrpija s redundancija a citokinek hatsa pleiotrp, teht tbbfle sejt s szvet tbbfle funkcijt is befolysoljk (pl. TNF hatsa az agytl a csontosodsig)

egy bizonyos sejt/szvet bizonyos funkcijra ltalban tbb citokin is hat, ez a citokinrendszer funkcionlis redundacijt jelzi a bizonytk erre, hogy egyes citokingnek kitsvel nem idznk el funkcikiesseket, teht valsznleg egy msik citokin veszi t a kiesett citokin szerept 14. A csontvel szerepe 15. A lp szerkezete s jellegzetessgei ld. 21. 16. A lymphocytk f csoportjai s jellegzetessgei a lymphocytk csontveli eredet, nyugalmi llapotban 8-10 m mret, ersen festd heterokromatinnal rendelkez, kerek, nagy sejtmagv, viszonylag kevs citoplazmt tartalmaz sejtek aktivlds sorn lymphoblastokk alakulnak fbb tpusai: B- (Bursa-ekvivalens-fgg), T- (thymusfgg) s NK- lymphocytk B-ly o az egyedli, ellenanyag termelsre kpes sejtek o aktivlds sorn plazmasejtekk differencildnak o B1 s B2 populci klnthet el T-ly felszni T-sejt receptorral rendelkeznek (TCR) az antigneket mr feldolgozott formban, az MHC molekulival egytt, sejtek felsznn ismerik fel kt tpusuk van: - s -receptorokat hordoz T-sejtek mindkettnek altpusai is vannak felszni markerek (CD4, ill. CD8) s funkcik alapjn NK-ly o nem rendelkeznek BCR-rel vagy TCR-rel, tbbsgk citoplazmjban nagy granulumok tallhatk

17. A nyirokcsom szerkezete s jellegzetessgei ld. 21.

18. Az adaptv immunvlasz szelekcis s instrukcis terija Korbbi, instrukcis teria: az antign alaktja ki a vlaszol sejt antignspecifikus felsznt. jabb, a valsgot lefed, szelekcis teria: az antign megjelense eltt ltrejn egy vlaszol sejtkszlet, az antign ezek kzl vlasztja ki majd aktivlja a specifikus receptort hordoz lymphocytt. A kivlaszts a sejtek klonlis aktivcijt, majd szmbeli gyarapodst idzi el. 19. Az adaptv (szerzett ) immunrendszer jellemzse ld. 20. 20. A termszetes s a szerzett immunits sszehasonltsa a termszetes immunits mr szletskor ltezik, mg a szerzett immunits fokozatosan alakul ki az let sorn, amint egyre tbb antignnel rintkeznk lnyeges klnbsg a ktfle immunrendszer kztt, hogy a termszetes immunits elemei (fagocitasejtek, dendriticus sejtek, a komplement-rendszer, egyes citokinek) a patogn jelenlttl fggetlenl, eleve funkcikpes llapotban vannak jelen a szervezetben, gy a krokoz bejutst kveten nagyon gyorsan mkdsbe lpnek; ezzel szemben az adaptv immunrendszer kt legfontosabb funkcijt az adott antignnel szembeni nagyfok fajlagossgot s az antignspecifikus memrit biztost T- s B-lymphocytk csak a patogn szervezetbe jutsa utn egy-kt httel alakulnak ki a termszetes immunits legfontosabb szerepe, hogy amg az adaptv immunrendszer aktivldik, fken tartsa a krokozkat a termszetes immunits az adaptvval szemben nem vihet t ms egyedbe az adaptv immunrendszer ugyanazon antign tbbszri ismtldsre egyre rvidebb id alatt s egyre hatkonyabban reagl, mg a termszetes immunits mindig ugyanolyan mrtk, teht ez nem rendelkezik memrival Az immunvlasz elemei Veleszletett Komplement Fagocitasejtek, NK FcR,CR, citokin- s lektinreceptorok Az immunvlasz jellegzetessgei Antignspecificits Nincs Ersts Lineris Immunmemria Nincs Ag-nel val klcsnhats Random Latencia Nincs

Szerzett Antitestek Ly BCR, TCR Van Exponencilis Van Szelektv Van

21. Kzponti s perifris immunszervek, jelentsgk az immunvlaszban

elsdleges (kzponti: csontvel, thymus) s msodlagos (perifris: nyirokcsomk, lp, MALT, SALT) immunszervekre oszthatk a nyirokszervek Elsdleges nyirokszervek: Thymus: legfontosabb funkcija, hogy a T-sejt elalakok benne vlnak T-lymphocytkk pozitv s negatv szelekcis folyamatok sorn

1.

lapos, ktlebeny szerv a szegycsont mgtt slya a kor elrehaladtval folyamatosan cskken lebenyeit tok veszi krl, s hromszglet lobulusokbl llnak a lobulusok kls rsze a cortex, bels rsze a medulla az elalakok a vrbl a kregbe lpnek, itt osztdni kezdenek az osztds mellett nagy mrtk apoptosis is trtnik (98-99%) az letben maradt thymocytk nagy rsze a velllomny terletre vndorol, majd a vgs differencildst kveten postcapillaris nyirokvenulkon t elhagyja a thymust a thymus a legfontosabb, de nem kizrlagos helye a T-sejtek rsnek 2. Csontvel: a haematopoeticus pluripotens ssejtekbl fejld sejtalakok a szikzacskba, innen az embrionlis mjba, majd innen a csontvelbe jutnak a fejlds sorn a mj feladatt (a vrkpzst) egyre inkbb a csontvel veszi t kiemelt szerepe van a lapos csontokban tallhat csontvelnek, hiszen a puberts korig szinte teljes egszben a szegycsont, a koponya, a bordk s a medencecsont vrscsontvel-llomnyban zajlik a vrkpzs minden vrsejt egy kzs ssejtbl (stem sejt) szrmazik, ez klnbz hatsokra lymphoid s myeloid sejtek progenitorjv fejldik (jellegzetes felszni markere a CD34) tovbbi hatsra erythroid, megakariocyta, granulocytoid, monocytoid s lymphoid elalakok alakulnak ki Msodlagos nyirokszervek: 1. A nyirokcsom szerkezete s jellegzetessgei tokkal krlvett szervecskk, melyek reticularis struktrja nagyszm lymphocytt, dendriticus sejtet s macrophagot tartalmaz hrom rtegbl llnak: cortex, paracortex s medulla a kreg elssorban B-lymphocytkat tartalmaz kisebb csoportokban, ezek a primer folliculusok antigninger hatsra ezek megnagyobbodnak, szekunder folliculuss alakulnak, germinlis centrum alakul ki az interfollicularis s paracorticalis rgi elssorban T-lymphocytkat tartalmaz a medullaris rtegben elssorban mkd plazmasejtek tallhatk az afferens nyirokerek a sinusokba torkollanak az afferens s efferens vrerekkel egy helyen tvoz efferens nyirokr sokkal tbb lymphocytt tartalmaz, mint az afferens nyirokerek 2. A lp szerkezete s jellegzetessgei nagy, ovlis szerv, a hasreg bal oldaln tallhat a vrben lv, szisztmsan pl. fertzsekben elfordul antignek szlelsre szolgl ktszvetes gerendk osztjk rszekre kt tpus szvet tallhat benne: vrs s fehr pulpa (a kett kztt diffz marginlis zna) vrs pulpa: macrophagokkal s vrsvrtestekkel teli sinusoidok fehr pulpa: (20%) periarteriolaris hvelyt (PALS) kpez az arteriolk krl (T-ly) a B-ly-k perifrisan folliculusokat alkotnak nincsenek afferens nyirokerei, csak vrelltsa van a lparteriolk ecsetszeren, szabadon vgzdnek a marginlis znban 3. A MALT s a SALT MALT o a test klnbz pontjain, a nylkahrtyval bortott felszneken sokfle lymphoid szvet tallhat (GALT, BALT) o elssorban msodlagos nyirokszvetknt vehetk szmtsba, de fontosak a lymphocytk fejldsben is o itt tallhat a legtbb lymphocyta (tonsillae, appendix vermiformis, Peyer-plakkok) SALT o az intraepidermalis lymphocytk fontos szerepet jtszanak a kltakar nagy felsznn keresztl a szervezetbe jut antignek, valamint az UV hatsra mdosult sajt anyagok feldolgozsban 22. Az immunvlasz fzisai, esemnyeinek ltalnos smja Hrom f mozzanat. 1. Kognitv felismer, afferens szakasz: 1. az elsdleges nyirokszervekben szomatikus gntrendezdssel kialakul az antignreceptorok kszlete. T-ly szelekci. Ksz Ly-kszlet alakul vgl ki. 2. Az antign kapcsolatba kerl az immunrendszerrel, megtrtnik az antign felismerse, feldolgozs megkezddik, APC-kben peptidekre bomlik, MHC II molekulkkal megjelennek a sejt felsznn, illetve az endogn antignek is expresszldnak az MHC I molekulkkal. 3. CD4+ ill. CD8+ T-ly felismer, valamint a natv antigndeterminnsokat a B-ly ismerik fel. 2. Kzponti aktivcis szakasz: 1. T s B sejtek kapcsolatba kerlnek az antign-peptidekkel vagy a natv antignekkel. Ekzben a termszetes immunits ltal szablyozott, membrnhoz kttt kostimulcis molekulk kapcsoldsa s bizonyos citokinek megjelense is lezajlik. 2. Ezen hatsokra specifikus receptorral rendelkez T s B-ly aktivldnak, proliferldnak, recirkulldnak, effektor vagy memriasejtekk alakulnak. 3. Vgrehajt efferens szakasz: az idegennek felismert antignt az effektorsejtek (CTL) s antitestek, valamint nem specifikus mechanizmusok (fagocitzis, NK, komplementrendszer, gyulladsos reakcik, neuroendokrin hatsok) semlegestik, eltvoltjk, a sajtknt felismert elemet tolrancival v. aktv vdelemmel ltjk el. 23. Az IL-6 jelentsge Th2-setjek is termelik

a B-sejtek terminlis differencildsban nlklzhetetlen szerepe van, IL-6 s IL-11 hatsra a B-sejtek plazmasejtt alakulnak mai ismereteink szerint az IL-6 a vgskig differencildott B-sejtek apoptosist gtolja hat az idegrendszerre is, hatsra megfelel specifikus receptorok fejezdnek ki egyes idegsejteken a hypophisisben az IL-6 s az IL-2 fokozza a sejtosztdst, valamint nhny hormon elvlasztst serkenti anti-inflammatorikus citokin fokozza a hCG-termelst is 24. Elsdleges s msodlagos immunvlasz elsdleges immunvlasz: a rendszer elszr tallkozik az adott antignnel msodlagos immunvlasz: a rendszer mr tallkozott az adott antignnel, gy rendelkezsre llnak a memriasejtek az elsdleges s msodlagos immunvlasz amplitdja s kinetikja jelentsen eltr egymstl: az antign ismtelt adsakor nagyobb s gyorsabban megjelen immunvlasz mrhet 25. A baktriumok elleni vdekezs f mechanizmusai extracellulris baktriumok o elssorban a keletkez loklis gyullads rvn krostjk a gazdaszervezetet o az endotoxinok kzvetlenl vesznek rszt egyes gyulladsos citokinek serkentsben o az immunvlasz feladata teht a loklis gyullads gtlsn tl a toxinok mielbbi kzmbstse o a termszetes immunolgiai mechanizmusok kzl az extracellulris baktriumok ellen a fagocitzis s a komplementrendszer nyjtja a legfontosabb segtsget o az antignspecifikus immunolgiai folyamatok kzl az ellenanyagok jtsszk a fszerepet o hatsuk lnyeges a toxinok neutralizcijban, a komplementrendszer klasszikus aktivcijban s a fagocitzist serkent opszonizciban intracellulris baktriumok o a termszetes immunits legfontosabb mechanizmusa az intracellulris killinggel jr fagocitzis o lnyeges az NK-sejtek szerepe is, amit a macrophagok ltal termelt IL-12 is serkent o az antignspecifikus folyamatok kzl a citotoxikus T-sejtek, valamint a T-sejtek jtszanak fszerepet 26. A fagocitzis lpsei, intracellulris killing s mechanizmusai a sejtek kemotaxis sorn kerlnek a fagocitland clpont kzelbe ezutn trtnik a felveend anyag megktse, amelynek tbbfle mechanizmusa ismert (sznhidrt-, Fc- vagy komplementreceptorokon keresztl a rszecske kapcsoldsa utn a fagocitasejt plazmamembrnja sajtos folyamatok sorozatn megy keresztl: a fluiditsa megvltozik, a fagocitland anyag egy begyrdsbe, majd beblsdsbe kerl, s bekvetkezik az endocitzis: a fagocitzisban rintett anyag egy, az eredetileg kls membrnjval befel fordul hlyagocskban bekerl a fagocitasejt citoplazmjba a sejt belsejben a fagoszma sorozatos fzik nyomn a lizoszmk tartalmt veszi fel: ennek sorn fehrje-, zsr-, nukleinsav- s sznhidrthast enzimek kerlnek a fagoszma belsejbe; a fagoszma mikrokrnyezetben a pH cskken az intracellulris killing egyik legfontosabb tja a rvid let oxigngykk kpzse; az oxigngykk ltrehozsnak kulcsenzime a NADPH-oxidz a rvid let oxigngyk protonnal H2O2-ot kpez, amely szintn jelents oxidl hatsval hozzjrul a felvett rszecske elpuszttshoz a neutrophil granulocytkban egy specifikus enzim, a mieloperoxidz a H 2O2 s a Cl- reakcijt katalizlja; ebben a reakciban hipoklorit-gyk keletkezik, amelynek szintn sejtl hatsa van jabban a NO sejtl hatst is megfigyeltk; kis koncentrciban szmos hasznos funkcija van, nagy koncentrciban azonban kros, sejtlgzsgtl s DNS-krost egyb fehrjk is hozzjrulnak a fagocitlt mikroorganizmus elpuszttsban: laktoferrin, katepszin-G, defenzinek 27. A parazitk elleni vdekezs f mechanizmusai a termszetes immunitsnak igen nagy jelentsge van: a komplementrendszer alternatv aktivcija mellett a macrophagok s az eosinophil granulocytk jtszanak dnt szerepet klnbz parazitk esetn a specifikus immunits eltr reakcija szksges: egyes esetekben Th2-, mskor pedig a Th1-vlasz az eredmnyes gyakori a granulomakpzds, amely sokszor a szvet fokozatos necrosishoz vezet 28. A vrusok elleni vdekezs f mechanizmusai az ltalban gyorsan vltoz antignekkel rendelkez fertz vrusok endogn molekulkknt jelennek meg az immunrendszer szmra a termszetes immunits a vrusok ellen elssorban IFN-termelssel s az NK-sejtekkel vdekezik szerepet kap a komplementrendszer is, de egyes vrusoknl ez gtolja az eredmnyes vdekezst (pl. HIV) az antignspecifikus folyamatok kzl a legfontosabb a CTL sejtek reakcija, illetve egyes neutralizl, teht protektv hats antitestek a Th2 citokinek gtoljk, a Th1-tpusak serkentik az elimincit a vrusok tllsi stratgii kztt szerepel az antignprezentci gtlsa, sokfle mdon 29. Immunolgiai vdekezs vrusokkal szemben - ld. 28. 30. Opszonizci a fagocitzis fokozsa a sejt felsznhez ktd anyagok ltal trtnhet Fc-receptoron s komplementreceptoron keresztl

Fc-receptoron keresztl: az antignhez IgG-antitest ktdik s a fagocitasejtek Fc-receptorukon keresztl nagyobb mrtkben kpesek felvenni az antignt hordoz partikulumot vagy komplexet komplementreceptoron t: a komplementet aktivl rszecske felsznhez vagy/s a mr kttt antitesthez kovalensen kapcsold CD3 lehetsget ad arra, hogy a fagocitasejtek komplementreceptorukon t kssk meg a partikulumot, melyet ezltal nagyobb mrtkben fagocitl a sejt 31. A frgek elleni vdekezs f mechanizmusai Frgek krnikus fertzseket okoz parazitk. Gyakori a granulmakpzds, mely sokszor a szvet fibrosishoz, necrosishoz vezet. Elfordulhat, hogy a szvetekben lerakdott parazitk miatt kros autoantitestek termeldnek. Termszetes immunits a vdekezsben a legfontosabb: komplementrendszer alternatv aktivcija, macrophagok s eos granulocytk (kationos fehrji) kulcsfontossgak Fontosak tovbb bizonyos antignspecifikus folyamatok is, IgE antitestekkel. Pl. Th2 citokinek (IL -4,5,13), Th1 citokinek 32. Antign feldolgozs, bemutats 1. Antignfeldolgozs antignbemutats: az antign felvtele, peptidekre bontsa s a membrnon MHC-vel egyttes megjelense alapveten kt tja van: MHC I. s MHC II. molekulkkal trtn antignbemutats 2. Az endogn antignek bemutatsa endogn antign: a sejt sajt vagy virlis antignje minden sejtmaggal rendelkez, MHC I. molekulkat kifejez sejtben egy enzimkomplex 8-9 aminosavas peptidekre hastja, majd egy ATP-fgg transzporter (TAP) az ER-ba szlltja az ER-ban a peptidek kapcsoldnak az MHC I. molekula -lncnak genetikailag polimorf zsebhez, stabilizljk az -lnc-2-mikroglobulin kapcsolatot, majd a trimolekulris komplex eljut a plazmamembrn felsznre az MHC I-endogn komplexet a CTL sejtek ismerik fel 3. Az exogn antignek bemutatsa exogn antign: bakterilis a fagocitlt antignek az antignbemutat sejtek (APC) endoszmiba kerlnek s lizoszomlis enzimek hatsra nagyrszt lebomlanak, kis hnyaduk azonban nem teljesen bomlik le, hanem 12-23 aminosav mret peptidek formjban marad az APC-ben szintetizld MHC II. molekulk bejutnak az endoszmba s kapcsoldnak az exogn antignek peptidjeivel ezt kveten az MCH II-peptid komplex kijut az APC-k plazmamembrnjra a folyamatban egy invaribilis lnc s egy intracellulris heterodimer, a DMA/DMB is rszt vesz az MHC II-exogn komplexeket helper T-sejtek ismerik fel 33. Az MHC II. szerkezet, jelentsg s genetika ld. 8. 34. Az endogn antignek bemutatsa ld. 32. 35. Az exogn antignek bemutatsa ld. 32 36. Antignbemutats MHC I-en LMP protezok (proteoszma komplex rszei, TAP-pal s MHC II-vel kapcsoltan expresszldnak) a citoplazmatikus (endogn) fehrjt okta/nonapeptidekre hastjk oligopeptidek ER-en lv TAP heterodimerre lumenbe, ott kapcsoldnak (C-terminlis) MHC I-gyel (p88 jrulkos fehrje addig stabilizlt), konformcivltozs, stabilizlds a heterotrimer kikerl a sejtfelsznre. Plazmamembrnon mr nincs peptidcsere MHC I-szer molekulk bakterilis formil-Met tartalm dipeptideket is bemutathatnak Bemutatott antign zmmel endogn eredet MHC I peptidkt hajlata zrt, 9 1 aminosavat fogad be MHC I lnca, TAP s LMP polimorfak 37. Antignbemutats MHC II-n ER lumenben naszcensz MHC II molekulk, BiP akadlyozza meg, hogy kilpjenek. Naszcensz molekulhoz invarins lnc is Ig-szer nem polimorf fehrje, mely bejuttatja az MHC II / dimert az endoszmba, s megakadlyozza az ER peptidjeinek kapcsoldst a komplexhez Trimer transz-Golgiba, a ltal bejutnak az endoszmkba (MHC II kompartiment (MIIC)) legnagyobb rszt endoszomlis protezok degradljk, csak kis darab, a CLIP marad meg, amit DMA/DMB (HLA-DM) heterodimer chaperon eltvolt kzben protezok emsztik az exogn, pinocitzissal bekerlt antigneket is ha CLIP levlt, proteolizlt peptidek kapcsoldnak MHC II dimer pepidkt rszhez (ezt s az emsztst a savas pH segti) az antign teht fagocitlt peptid hastsval keletkezett. Ha netn autofgia ll fenn, endogn antigneket is be tud mutatni az MHC II, de ez ritka Fagocitzis mdja: pl. dendritikus sejt pinocitzissal mannzreceptorokon t, B-ly BCR-en, stb. MHC II peptidkt helynek egyik vge nyitott, a zseb is nagyobb (12-25 aminosan elfr). Emellett a dimer is dimerizldik hatkonyabb ag-bemutats 38. Antignbemutats CD1-en MHC I-szer fehrje, gnlokalizcija az MHC rgin kvl, de hasonl feladatok az antignbemutats harmadik tja. A CD1/peptid vagy lipoid komplexet itt is bizonyos T-sejtek antignreceptorai ismerik fel 5 tpus, CD1A, -B, -C, -D, -E. Knny lncknt 2 heterodimert tartalmaz.

Klnlegessgek: 1. Elforduls testszerte tallhat APC-ken vagy csak a bl epithelsejtjein 2. Bemutats mintzata savas pH-n s endoszmafggen vgzik a bemutatst, mint MHC II, de fggetlenek DMA/DMB heterodimertl 3. Bemutatott molekulk eredete: Mycobacterium, bizonyos autoantignek 4. Bemutatott molekula kmiai termszete: lipid, glikolipid 5. Felismer sejt: CD4+NK1 39. Az MHC gnkomplex szerkezete az MHC molekulk gnjei a hatodik kromoszma rvid karjn tallhatak a 2-mikroglobulin gnjnek kivtelvel, amely a 15. kromoszmn tallhat a teljes emberi MHC gnrgi kb. 3500 kb mret, az emberi genom ezredrsze terletn ~200 gn tallhat, amelyek zme nem tartozik a klasszikus MHC-gnek kz MHC I.: HLA-A, -B, -C MHC II.: HLA-DP, -DQ, -DR tbb MHC II. - s -gn tallhat, azonban csak egy -gn rdik t, a tbbi nem trd, pszeudogn a tbb pldnyban meglv -gneknek ksznheten a sejtek tbb alllikus formban is expresszlhatjk a termket; ez a jelensg jellemz az MHC II. gnekre MHC I. gnek termkeibl a sejtek hatot (23) expresszlnak az MHC II. azrt is nagyobb vltozkonysgot mutat, mert az MHC lokuszok egyms lncaival is kpesek funkcionlis heteroduplexeket alkotni az MHC II. rgiban tovbbi lokuszok is vannak, amelyek funkcija ismeretlen (DZ, DO s DX) az MHC II. rgihoz kpest telomer szakaszt MHC III. lokusznak nevezzk; ez a rgi a komplement-fehrjk gnjeit hordozza ezt kveti a TNF s TNF gnje az MHC-szakasz legtelomerikusabb s legnagyobb kiterjeds gncsoportja az MHC I. rgi; a gnek sorrendje: B, C s A a C s A lokusz kztt sok egyb gn tallhat, melyek funkcija nem teljesen ismert; lehet, hogy tartalkok, s gnkonverzik eredmnyekppen bekerlhetnek a valdi MHC I. gnek kz az MHC gnek kln sajtossga, hogy esetkben, a legtbb eukarita gnnel ellenttben, exon szinten is legalbb olyan nagy a genetikai polimorfizmus, mint az intronokban 40. Az MHC molekulk szerkezete ld. 8. 41. A HLA fehrjk sejtes eloszlsa, szerepe HLA humn leukocyta antign MHC-alll polignes, gy az MHC-rgikban (MHC genotpusban) tbb szublkusz, sejtfelsznen ennek megfelelen tbbfle HLA antign megtallhat, kodominnsan kifejezdve. HLA-A, B, C : MHC I rgi szublkuszai HLA-DR, DP, DQ MHC II rgi szublkuszai Egyes allotpusokat arab szmokkal jellik MHC rgi polimorf is HLA-E, F, G n. MHC I-szer molekulk (oligo- vagy monomorf, allotpus-variancit kevsb mutat gntermkek). HLA G a gesztciban lehet fontos, trophoblastok felsznn kimutathat. Egyes HLA alllok mutciihoz betegsgek kialakulsa kapcsoldik, pl. reumathoid arthritis, endokrin vetegsgek, idegrendszeri betegsgek (SM, myasthenia gravis), brbetegsgek (psoriasis vulgaris), vesebetegsgek, gastrointestinalis s mjbetegsgek 42. MHC I.: szerkezet, immunolgiai feladat, genetikai httr ld. 8. f szveti sszefrhetsgi komplex, genetikailag meghatrozott sajt antignek minden magvas sejt felsznn megtallhat emberi 6-os kromoszma p 21.3 nagysg: 1700 kb ltala meghatrozott fehrjk populcis szinten polimorf gntermkek (polignes mdon jelennek meg a sejtfelsznen) immunolgiai feladatuk: peptidreceptorok, az antignek bemutatst vgzik (T sejtek csak gy ismerik fel az Ag-t) kodominnsan rkltt konstans genomikus elhelyezkedse, trzsfejldsben rgzlt szerkezeti mintzata bizonytja, h nlklzhetetlenek allovariancia nagy foka: klvilghoz val alkalmazkodst segti 43. A dendritikus sejt feladatai Jrulkos (nem lymphocyta) sejtek kz tartozik, ktfle differencilds: kzvetlenl myeloid elalakbl vagy monocytkbl Szerep: immunvlasz indukcija, antignbemutats Interdigitl dendritikus sejt: lp s nyirokcsomk T-dependens terletein, valamint brepidermis Langerhanssejtek Follicularis dendritikus sejt: lp, nyirokcsomk s nylkahrtya lymphoid szvetnek germinlis centrumaiban (B-dependens terlet). Feladat: antitestekkel ill. komplementfehrjlkkel kapcsolt antignek megktse, B-ly stimulcija. Nem fagocitl, B ly stimulci, Ag-t natv llapotban tartja fogva Vndorls: retlen dendritikus sejtek veszik fel az Ag-t a perifrin, a szekunder nyirokszervekbe szlltjk. Az rett dendritikus sejtek prezentljk az Ag-t CD4 T sejteknek

44. Antignbemutat sejtek s jellegzetessgeik antignbemutats: az antign felvtele, peptidekre bontsa s a membrnon MHC-vel egyttes megjelense APC-k: monocytk, macrophagok, dendriticus sejtek s B-lymphocytk B-lymphocytk: o nemcsak vlaszolni kpesek az antigningerre, hanem ennek sorn maguk is felveszik, feldolgozzk s bemutatjk az antignt o ms APC-kel szemben a B-sejtek felszni immunglobulin-receptoraik rvn specifikusan ktik meg az antignt dendriticus sejtek: o jrulkos sejtek, szerepk leginkbb az antignbemutatsban van o interdigitl ~ a nyirokcsomk T-fgg terletein o follicularis ~ a centrum germinativumokban 45. Az NK sejtek jellemzi termszetes l sejtek, nagy elektrondenz granulumokat tartalmaz lymphocytk (LGL) fontos jellegzetessgk, hogy br nem random a specificitsuk, mgsem antignspecifikusak felsznkn a CD3-komplexbl csak a -lnc homodimerje mutathat ki eredetk vitatott, de T-lymphocytra emlkeztet felszni markerei (CD2) miatt egyrtelmen lymphocytnak tartjk nem a thymusban rnek felsznkn alacsony affinits Fc-receptor mutathat ki legfbb biolgiai jelentsgk tumorellenes aktivitsukban rejlik memrija nincs tbb, negatv hats receptor tallhat a felsznn, ezeket KIR-nek, killersejt gtl receptornak nevezzk jabban serkent receptorokat is kimutattak (KAR) 46. Az NK sejtek mkdse termszetes l sejt, nagy elektrondenz granulumokat tartalmaz lymphocyta(LGL) fontos jellegzetessge, hogy br nem random a specificitsa, mgsem antignspecifikus felsznn alacsony affinits Fc-receptor mutathat ki legfbb biolgiai jelentsge tumorellenes aktivitsban rejlik, az alacsony MHC I expresszit mutat tumorsejteket tmadja meg memrija nincs tbb, negatv hats receptor tallhat a felsznn, ezeket KIR-nek, killersejt gtl receptornak nevezzk jabban serkent receptorokat is kimutattak (KAR) citotoxikus hatsa emlkeztet a Tc hatsra, hasonl granulumok exocitzisa vezet a clsejt olddshoz autoimmun rendellenessgek korai stdiumban a magas self-peptid bemutat sejtet eltvoltja 47. CD4+ s CD8+ sejtek Thymusban a T sejtek fejldse sorn pozitv, majd negatv szelekcival kivlogatdnak a felesleges (sajt MHC molekulkat felismerni nem kpes), majd veszlyes (sajt Ag-eket felismer) T sejtek a TCR-bta lnc trendezdse utn kezd el a thymocytk tbbsge CD4+ s CD8+ Ag-t expresszlni, ezek a ketts pozitv sejtek a ketts pozitv, CD4+CD8+ TCR/CD3 sejtek zme a thymuson bell elpusztul; amelyek tllik ezt a szakaszt, azokon egyik marker eltnik s CD4+ TCR/CD3 vagy CD8+ TCR/CD3 sejtek alakulnak ki a tmeges sejtpusztuls apoptzissal trtnik Cd4+ sejtek: Thelper, CD8+ sejtek: Tc (effektor) sejtek (kzvetlen citotoxikus hatsak) Az immunvlasz afferens-felismersi szakaszban az Ag-peptid/MHCII. Komplexet CD4+, az antign-peptid/MHC I. komplexet CD8+ limfocitk ismerik fel TCR segtsgvel. CD4+/CD25+ regulatorikus T sejtek szablyoz funkcit tltenek be

Gyulladsos folyamatokban szerepet jtszanak AIDS-ben szenvedknl a CD4+ lecskken 48. Negatv szelekci a thymusban ld. 50. 49. Pozitv szelekci a thymusban ld. 50. 50. A thymus szerepe az immunrendszerben ld. mg 21.

Szelekci a thymusban a magzati fejlds sorn a progenitor T-sejtek a thymusba vndorolnak; a vndorlsban fontos szerepet jtszanak a thymushormonok a thymusban indul el az a folyamat, amelynek vgeredmnye a T-lymphocyta szubpopulcik kialakulsa a thymocytk mozgsa a kreg fell a vel irnyba trtnik a vndorls sorn a T-sejtek klcsnhatsba lpnek a thymus egyb sejtjeivel (epithel, macrophag, dendriticus sejt) a klcsnhatsban sejtfelszni antignek s helyileg termeld szolubilis faktorok szerepe dnt retlen thymocyta markerei: CD7, CD44 (CD4- s CD8- ketts negatv sejtek)

a ketts negatv sejtek kis rsze -trendezdst mutat, majd CD3-at expresszlnak, s ketts negatv TCR/CD3 sejtekknt kikerlnek a perifrira a TCR--lnc trendezdse utn kezd el a thymocytk tbbsge CD4- s CD8-antignt expresszlni, ezek ketts pozitv sejtek a ketts pozitv, CD4+CD8+ TCR/CD3 sejtek zme a thymuson bell elpusztul; amelyek tllik ezt a szakaszt, azokon egyik marker eltnik s CD4+ TCR/CD3 vagy CD8+ TCR/CD3 sejtek alakulnak ki a tmeges sejtpusztuls apoptosissal trtnik meg a TCR-okat hordoz T-sejtek kzl elszr elpusztulnak a felesleges, nem hasznos T-sejtek, amelyeknek TCR-je nem kpes antignt felismerni ugyancsak elpusztulnak azok a veszlyes sejtek, amelyek a sajt MHC mellett a thymusban megtallhat sajt antigneket is felismerik csak azok a hasznos T-sejtek maradnak meg, amelyek a sajt MHC s az idegen antign egyttes felismersre kpesek a szelekcis folyamatok kt lpsben zajlanak le elszr pozitv szelekcival csak azok a T-sejtek maradnak meg, amelyek viszonylag kis ktervel kpesek felismerni a sajt MHC-t a pozitv szelekci utn mg jelen vannak a potencilisan veszlyes, sajt-reaktv T-sejt-klnok is ezutn a negatv szelekci rvn pont ezek pusztulnak el vagy inaktivldnak a thymusban is meglv sajt antignekkel nagy ktervel kapcsoldni kpes T-sejtek ez az inaktivlds a perifrin folytatdik a pozitv szelekci peridusa sorn az antigninger hinya, a negatv szelekci szakaszban pedig annak meglte vezet a programozott sejthallhoz 51. A T sejt aktivci korai esemnyei az aktivci sorn a T-sejtek egy autokrin mdon szablyozott osztdson mennek t, s elltjk megfelel effektor funkciikat, valamint antignspecifikus memria-T-sejtek alakulnak ki az aktivci sorn az antignspecifikus kapcsolat utn tbbszrs jeltvitel trtnik; tmenetileg gnek aktivldnak, fehrjk termeldnek, majd megkezddik a T-sejtek mitzisa az antignreceptor-komplexek (TCR s BCR), az Fc-receptorok kovalens mdosulson mennek t ennek sorn egy sor fehrje foszforilcija kulcsmozzanatnak tekinthet protein-kinzok foszorilljk, mdosjk a DNS-hez ktd transzkripcis fehrjket, amelyek megvltoztatjk a gnek trst a mdosts oligomerizcit, vagy endogn inhibitoroktl val megszabadulst jelent 52. A Tc sejtek mkdse az MHC I. osztly antignekre korltozott CD8+ TCR/CD3 T-sejtek tbbsge citotoxikus hats a folyamat els rsze a szenzitizlds: a Tc sejtek a Th sejtek citokinjeinek hatsra aktivldnak, majd IL-2 hatsra osztdnak az osztds eredmnyekppen citolitikus mkdsre alkalmas effektor Tc-sejtek jnnek ltre az effektor fzis sorn trtnik meg a clsejt feloldsa az els lps a Tc-sejtek TCR-jeinek kapcsoldsa az antign-MHC I. komplexszel ezt kveti a Ca-ionok beramlsa s a granulumok exocitzisa a granulumok anyaga elssorban perforin, valamint granzymek, illetve TNF a perforin hatsra a clsejten prus alakul ki, amelyen keresztl a tbbi hatanyag bejut a sejtbe, s elpuszttja azt a perforintl fggetlen sejtpusztts apoptosissal megy vgbe az effektorsejt felsznn Fas-ligand, a targetsejten Fas indukldik a Fas molekulval kapcsolt halldomainek aktivldnak (TRADD, FADD), ezek eredmnye az apoptosis a apoptotikus folyamat tbb ponton is tmadja egyszerre a sejtet, a transzglutaminzok keresztktik a fehrjket, az endonuklezok DNS-fragmentcit idznek el 53. A TCR/CD3 komplex szerkezete ktfle T-sejt-receptort klnbztetnk meg: az -, ill. a -receptorokat, s ennek megfelelen ktfle sejtrl beszlhetnk az - s -lncok domain szerkezetek, az immunglobulinok kz tartoznak a TCR-ek diszulfidhidakkal kapcsolt heterodimerek az - s -TCR-ek jelents hasonlsgot mutatnak mretben, a transzmembrn rsz szerkezetben, illetve a citoplazmatikus farok hosszban a TCR-komplex rvid citoplazmatikus farkbl kvetkezik, hogy ms molekula is szksges a jeltvitelhez: ez a CD3 nev komplex, ezzel horgonyzdik le a TCR a CD3 komplex lncai (, , , s ) a T-sejt fejldsi llapotra jellemz sztchiometriai arnyban fordulnak el a - s -CD3-lnc glikozillt, a msik ngy nem a -, - s -lncok szerkezete nagy homolgit mutat, valsznleg gnduplikcival jttek ltre a CD3-komplex hat komponense gyrszeren veszi krl az -lncot mivel a TCR-ek ltalban prosval kpeznek funkcionlis egysget, dekamerszer komplexek jnnek ltre (2 -, 2 - s 6 CD3-lnc) 54. T sejtek tpusai Helper T sejt (thymusban ltrejtt CD4+ sejtek), az immunfolyamatokat serkentleg vagy gtllag szablyozza.. naiv CD4+ sejtekbl kialakul az retlen effektor, majd

Th1 (Toll-fgg, interferont, IL-2, IL12 citokint termel Th alcsoport, mely makrofgokat aktivl), illetve Th2 (IL-4, Il-13, IL-10 citokint termeli, Toll fggetlen, B sejteket aktivl, Th1 sejtet gtol) Citotoxikus T sejt (CD8+ sejtek) citotoxikus hats effektor limfocita T sejt intraepithelialis limfocita, szablyoz szerepe van. Feladata a konformcis epitpok felismerse, ltalban CD4-/CD8-

55. A Th1- s Th2-sejtek szerepe a CD4+ Th-sejteken bell eltr citokintermelsk alapjn tbb tovbbi alcsoport (Th0, Th1, Th2) klnthet el a merev elklnts helyett szerencssebb a polarizcit hangslyozni a Th-sejtek spektrumnak kt vgpontjn a Th1 s a Th2 sejtek llnak mindkt tpus sejt termel IL-2, IL-3 s TNF citokineket a Th1 sejtek inkbb nagymennyisg IL-2-t, IFN-t s TNF-t termelnek, mg a Th2-sejtek IL-2, -4, -5, -6, -9, -10, -13-at a ktfle Th-sejt citokinjei rvn a klnbz immunolgiai folyamatokat eltr (segt vagy gtl) irnyban befolysolja 56. ADCC szmos olyan citotoxikus tulajdonsgokkal rendlekez sejt ltezik, amelynek felsznn Fc-receptor mutathat ki amikor specifikus IgG-antitest ktdik a clsejt feszni antignjeihez, az effektorsejt Fc-receptoraival kapcsoldik az antitest Fc-rszhez ezt kveten zajlik le a citotoxikus reakci, az ADCC ezt a reakcit szmos sejttpus kpes megvalstani, gy az NK-sejtek, macrophagok, monocytk, neutrophil s eosinophil granulocytk az egyes ADCC+ sejttpusok targetsejtjei jelentsen eltrnek, pl. a frgeket elssorban az eosinophilek, a vrussak fertztt T-sejteket pedig a macrophagok kpesek ADCC-vel elpuszttani a citotoxikus mechanizmus is eltr: macrophagoknl, neutrophileknl a citotoxikus granulumok mellett a lizoszomlis enzimeknek, az eosinophil granulocytk esetben egyes kationos fehrjknek is nagy jelentsgk van 57. Az IL-2 keletkezse s mkdse az IL-2 bioszintzishez specifikus antigningerre s CD28-B7 klcsnhatsra van szksg percekkel, rkkal a TCR antignktse utn egy sor j mRNS jelenik meg a T-sejtekben, ezek proto-onkogneket, citokineket s citokinreceptorokat kdolnak a protoonkognek kzl a c-fos s c-jun az IL-2 gn trsoz szksges az IL-2 s az IFN gnek trsa az antign ktst kvet egy rn bell indul meg a specifikus, autokrin mdon hat T-sejt-nvekedsi faktor, az IL-2 transzkripcija sorn legalbb ngy transzkripcis faktor ktdik az IL-2 gn specifikus enhancer rszhez az IL-2 hatsra napokon bell jelents proliferci indul meg, a T-sejtek a G0- vagy a G1-fzisbl S-fzisba kerlnek az IL-2 autokrin hatsa csak megfelel citokinreceptor sejtfelszni kifejezdsekor rvnyeslhet az IL-2 receptorok kis szmban mindig jelen vannak a T-sejt felsznn, de kifejezdsket sajt ligandjuk, az IL-2 nagy mrtkben fokozza az nerst folyamat eredmnyekppen n a T-sejt IL-2 rzkenysge 58. Negatv kostimulci az antignspecifikus klcsnhats mellett az eredmnyes immunvlasz lebonyoltshoz a T- s a B-sejteknek jrulkos szignlokat is kell kapniuk, ezek nlkl az antignspecifikus klcsnhats legtbbszr anergit vlt ki, ez ll a legtbb esetben az immuntolerancia mgtt szmos pozitv s negatv hats kostimulcis klcsnhatst ismernk a T-sejt s az antignt bemutat sejt kztt finom szablyozst jelent, amely az immunrendszer szmra az immunvlasz megindtshoz, megfelel belltshoz s idben trtn lelltshoz optimlis a perifrisan bekvetkez klonlis anergia a meglv TCR-jel mellett a negatv hats kostimulci fokozott rvnyeslsre, gtl citokinek hatsra vezethet vissza Plda: A CTLA-4 membrnfehrje kapcsoldsa az antign bemutatsejt partnermolekuljval (B7) foszfatzok aktivlsa rvn cskkenti, illetve lelltja a T sejt aktivcit. Ez a mechanizmus lnyeges az autoimmun reakcik, a krnikus immunolgiai aktivci elkerlse szempontjbl. B sejtek osztdsnak gtlsa: hats a BCR-en s FCR-en egyszerre, ITIM motvumokon keresztl, defoszforilci tjn (Anti D) 59. F adhzis fehrjecsaldok immungloblulin-szer adhzis fehrjk o MHC I., II., 2-mikroglobulin, TCR, CD4, CD8 o bels diszulfidhddal rendelkez, 90-100 aminosavbl ll domain elemeket tartalmaznak integrinek o a sejtmigrciban taln legnagyobb jelentsggel br molekulacsald o - s -lncbl ll heterodimerek; kb. 40 fajta kombincit ismernk o -lnc meghatrozza az integrin osztlyokat, az -lnc pedig a specificitst o olyan liganddal reaglnak, amelyben szerepel az RGD vagy RGDS szekvencia szelektinek

NK T sejt citotoxikus sejt, tumorsejt elleni vdekezsben jtszik szerepet Regull T sejtek (CD4+/CD25+), ms T sejtek prolifercijnak s citokin termelsnek a gtlsa

o N-terminlis domainjk egy Ca-fgg, sznhidrtkt lektin o tbb szelektin C3-, C4b-kt rszt tartalmaz o szolubilisen is elfordulnak o fertzs esetn a vr szelektin-szintje akr 20-25-szrsre is nhet kadherinek o Ca-fgg molekulk o funkcijuk az immunrendszerben kevss ismert o homofil ktdst ltestenek o a legtbb szvetnek kln kadherinje van (E-, N-kadherin) CD44 o egyik csoportba sem sorolhat o a hialuronsav szrmazkaival s a CTL sejtek granulumaiban tallhat egyes komponensekkel kpes kapcsoldni 60. A "homing" s jelentsge az immunrendszer sejtjei a vr s a nyirok tjn lland mozgsban vannak a szervezetben, hosszabb-rvidebb idt tltenek az elsdleges s msodlagos immunszervekben a sejtvndorlsban kiemelt szerepe van a HEV szakaszoknak, az itt tallhat endothelsejtek ugyanis adhzis receptorokat termelnek az adhzis molekulkkal a migrl sejtek felsznn megjelen n. homing-receptorok reaglnak a klcsnhatsban rsztvev mindkt molekula expresszija szablyozott, amit citokinek befolysolnak a szablyozs a receptorok elhelyezkedsre, felszni srsgre vonatkozhat az adhzis molekulk egy rsze szvetspecifikus, ezeket vascularis adressineknek nevezzk; ezek a molekulk biztostjk, hogy bizonyos homing-receptorokat expresszl lymphocytk csak bizonyos szvetek lymphoid szerveibe vndorolhassanak

61. Affinitsrs

a msodlagos humorlis vlasz sorn az antitestek ktserssge, affinitsa 100-1000-szeresre nvekedhet; ez az affinits-rs, mely kt folyamat eredmnye: o az antign a magas affinits B-klnokat szelektlja o az antign ktdse utn a vlaszol kln immunglobulin varibilis gnjei sorozatos mutcikon mennek t az affinits-rs helye elssorban a nyirokcsomk germinlis centruma mivel a T-sejtekkel ltrejv antitestvlaszban nem mutathat ki affinitsrs, valsznsthet, hogy azok szerepet jtszanak a B-sejtek affinits-rsben a hipermutcival jr affinits-rs tipikus B-sejt-tulajdonsg 62. Antignbemutats B sejtekkel a B-sejtek egyik legsjtosabb funkcija, hogy nemcsak vlaszolni kpesek az antigningerre, hanem ennek sorn maguk is felveszik, feldolgozzk s bemutatjk az antignt ms APC-kel szemben a B-sejtek felszni immunglobulin-receptoraik rvn specifikusan ktik meg az antignt ezt az antign endocitzisa kveti, majd az antign feldolgozott peptidjei a B-sejtek MHC II. antignjeivel egytt megjelennek a plazmamembrnon a felszni immunglobulin-receptorok jbli szintzisre nhny ra alatt sor kerl, gy a B-sejt jra alkalmas lesz antign ktsre s bemutatsra mivel a B-lymphocytkon az MHC II. kifejezdse konstitutv, ezrt lland antignbemutatsra van lehetsg a specifikus, magas affinits antignkts miatt a B-sejtek mintegy 1000-szer kisebb antignkoncentrci mellett is kpesek antignt bemutatni a Th-sejteknek, mint a macrophagok, teht jval rzkenyebbek ezrt antignbsg esetn az antigneket fleg a gyorsan fagocitl, sok lizoszomlis enzimmel elltott, aktivlt macrophagok mutatjk be, mg a nyomnyi mennyisg antign bemutatsa a B-sejtek feladata 63. Ellenanyag feedback ahogy szmos biokmiai folyamatot feedback mdon gtol annak vgtermke, az immunvlasz sorn keletkez antitestek is negatvan befolysoljk sajt termeldsket ez a hats nem csupn az antign eltvoltsbl kvetkez antignszint-cskkenst jelenti; az antign szintjnek bizonyos cskkense inkbb a magas affinits antignreceptorral rendelkez B-sejtek kivlasztdst, tovbbi affinits-rst s hosszabb tvon magasabb affinits antitest termeldst serkentheti a passzvan adott antitestek jelentsen cskkenthetik az jszltt aktv immunvlaszt (ez kihasznlhat Rh- anya Rh+ magzattal trtn szenzitizldsa utn) a keletkez antign-antitest komplexek a gtl ITIM-motvumot hordoz B-sejtek FcIIb-receptorhoz ktdve szelektven is gtoljk, a CR2-komplement-receptorhoz kapcsoldva pedig serkentik a B-sejtes immunvlaszt 64. Az antitestek osztlyai s szerkezetk az antitestek alapegysge ngy lnc kovalens s nem kovalens ktsekkel sszekapcsolt heterodimerje a nehz lnc tpusai szerint megklnbztetett ellenanyagosztlyokban vagy a kt nehz s a kt knny lnc ltal kpzett monomerek (IgG, IgD, IgE), vagy annak tbbszrsei fordulnak el (IgM, IgA) az sszes antitestmolekulnak nagyjbl hasonl alapszerkezete van a molekulkat kt knny (L) s kt nehz (H) lnc pti fel egy knny lnc egy nehz lnchoz kapcsoldik, s kt ilyen komplexum a nehz lncon t kapcsoldik egymshoz mind az L-, mint a H-lncok domainekbl llnak az antitesteket nehz lncuk mrete, fizikokmiai s antigenikus tulajdonsgaik alapjn osztlyokra s alosztlyokra osztottk az azonos osztlyhoz tartoz molekulk azonos immunglobulin-izotpust jelentenek a klnbz osztlyok (IgM, IgE, IgG, IgA, IgD) s alosztlyok (IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) klnbz effektor tulajdonsgokat hordoznak a kilenc nehz lnchoz ktfle knny lnc kapcsoldhat ( s ), amelyek nem kzvettenek effektor funkcikat az L- s H-lnc N-terminlis vge egy antignkt varibilis rgit kpez, a tbbi rsz konstans az antignkt helyben klnlegesen vltozkony elemek is kimutathatk (hipervaribilis rgik) a hipervaribilis rgik zsebet alkotnak, ide illeszkedik bele az antign epitpja ez a zseb az antitest komplementaritst meghatroz rgija (CDR) 65. Az antitestek ltalnos szerkezete, funkcii Az immunrendszer antignfelismer receptorai a B limfocitk ltal termelt antitestek B limfocitk felsznn (BCR), illetve szolubilis formban fordulnak el Immunglobulin molekulk, alapegysgk 2 nehz (H) s 2 knny (L) lncbl ll, amiket domainek alkotnak 2H-2L monomerek: IgG, IgD, IgE, annak tbbszrsei: IgM, IgA Ezek kovalens (diszulfid hidak) s nem kovalens ktsekkel sszekapcsolt heterodimerek Ag-nel val kapcsolds eltt legtbbszr monofunkcisak Antignnel val specifikus klcsnhats utn a molekula ms rszn biolgiailag hatkony effektor funkcikat aktivl Ag-kt helyen vltozkony, hipervaribilis rgik Antitesteket kdol gnszakaszok hatalmas kszlete szomatikus gntrendezdssel s egyb, variabilitst fokoz mechanizmusokkal jn ltre 66. Az immunglobulin/TCR gntrendezds lnyege a funkcionlisan aktv immunglobulin- s TCR-molekulk szintzise csak a gntrendezds utn valsulhat meg ez biztostja az antitestek s a TCR-ek variabilitst

az immunglobulin-gntrendezds els lpse a nehzlnc-gnekben zajlik le egy D-rgi kzel kerl egy J-gnhez, s a kztk lev DNS-szakasz delcit szenved ezt kveti valamely V-gn odakerlse a mr kialakult DJ-gnkomplexhez a VDJ-rekombinci alapvet felttele az immunglobulin H-lnc mRNS-trsnak csak ezutn kvetkezik a - s -lncok trdsa az immunglobulin-gntrendezds sorn a -lnc kt molekulris lpst szablyoz: az alllikus exklzit, illetve serkenti a knnylnc-gnek trendezdst a TCR-gnek trendezdse hasonlan zajlik le elszr a -gnszegmens rendezdik t, majd ez induklja az -lnc gnjeinek trendezdst itt is rvnyesl az alllikus exklzi a TCR-gnek trendezdse a csontvelben kezddik s a thymusban fejezdik be 67. A szomatikus gntrendezds s jelentsge Antitesteket s TCR-ek varibilis rszt kdol gnszakaszok hatalmas kszlete szomatikus gntrendezdssel s egyb, variabilitst fokoz mechanizmusokkal jn ltre az immunglobulin-gntrendezds els lpse a nehzlnc-gnekben zajlik le egy D-rgi kzel kerl egy J-gnhez, s a kztk lev DNS-szakasz delcit szenved, majd valamely V-gn a kzelbe kerl a mr kialakult DJ-gnkomplexhez ez a VDJ-rekombinci alapvet felttele az immunglobulin H-lnc trsnak az egyik kromoszma sikeres, funkcionlis -lncot eredmnyez gntrendezdse irreverzibilisen megakadlyozza, hogy a gntrendezds a msik kromoszmn is vgbemenjen, ezt alllikus exklzinak nevezzk a TCR-gnek kifejezdsnek is elfelttele a szomatikus trendezds elszr a -lnc gnjei rendezdnek t, ez induklja az -lnc gnjeinek trendezdst a TCR-gnekre is rvnyes az alllikus exklzi a TCR-gnek trendezdse a csontvelben kezddik s a thymusban fejezdik be a B-sejtek antignreceptor-gnjeinek trendezdse az antignnel val tallkozs eltt zajlik le a B-sejtek repertoire-jbl az antigninger hatsra aktivldik a megfelel CDR-rgival rendelkez B-sejt ennek sorn az immunglobulingnek tovbbi vltozsokon, szomatikus mutcik sorozatn mennek t (ez az affinits-rs egyik f forrsa) az tlagos emls gnmutcis rtnl 1000-10000-szer gyakoribb a mutci a V-gnek mutcija egyre magasabb affinits klcsnhatst eredmnyez 68.Az immunolgiai kostimulci T- s B-lymphocytkban az antignspecifikus klcsnhats mellett az eredmnyes immunvlasz lebonyoltshoz a T- s a B-sejteknek jrulkos szignlokat is kell kapniuk, ezek nlkl az antignspecifikus klcsnhats legtbbszr anergit vlt ki ez az anergia ll a legtbb esetben az immuntolerancia mgtt a specifikus antignreceptor mellett lev koreceptorok kapcsoldsa a megfelel MHC-molekulkhoz mintegy tjelz a T-sejt szmra, hogy melyik antignfeldolgoz sejttel kerljn kapcsolatba szmos pozitv s negatv hats kostimulcis klcsnhatst ismernk a T-sejt s az antignt bemutat sejt kztt a kostimulcis hatsok helyi, sejtszint, idben rendezett mintzata jelenti felteheten azt a finom szablyozst, amely az immunrendszer szmra az immunvlasz megindtshoz, megfelel belltshoz s idben trtn lelltshoz optimlis 69.Az osztlyvlts s szablyozsa az antitestek varibilis rgija, a CDR, a B-sejt rse folyamn az egyes izotpusoknak megfelel eltr konstans szakaszokhoz kapcsoldik a primer humorlis immunvlasz utn, ahol az IgM s az IgD dominl, a msodlagos antigninger IgG-, IgA- s IgEvlaszt indukl ebben a folyamatban a citokinkrnyezet jtszik meghatroz szerepet az IL-4 a szakasz kezdetn az sszes izotpus termelst befolysolja az elssorban T-sejt-nvekedsi faktorknt ismert IL-2 nagyobb koncentrciban a B-sejtekre is hat, befolysolja a pentamer IgM s a J-lnc termelst a TGF s az IL-5 elssorban az IgA, mgy az IFN az IgG termeldsre hat az osztlyvlts azrt fontos, mert az egyes osztlyokba/alosztlyokba tartoz antitestek ms-ms effektor funkcikat kpviselnek 70.B sejt rs s aktivls a haematopoeticus ssejtbl elszr lymphoid elalak, majd abbl IL-7 hatsra B-lymphocyta elalak fejldik az immunglobulingnek random trendezdsnek, valamint tovbbi rsnek ksznheten immunkompetens Blymphocytk jelennek meg az rett B-sejt a csontvelbl a perifris nyirokszervekbe, elssorban a nyirokcsomk germinlis centrumaiba vndorol, ahol a specifikus epitpot tartalmaz antignnel val tallkozsa aktivldst, klonlis felszaporodst s differencicijt indtja meg a B-sejtbl B-lymphoblast lesz, majd nyolc-kilenc osztds utn a B-sejt plazmasejtt vagy B-memriasejtt differencildik amennyiben nem tallkozik antignnel, elpusztul affinits-rs: az antitestek affinitsa 100-1000-szeresre nvekedhet osztlyvlts

71. B1-B2 sejtek sszehasonltsa Tulajdonsg B1 (CD5+) B2 klasszikus Els kialakuls Magzat felntt Hely testregek Msodlagos nyirokszervek Ptls nreprodukci csontvelbl Inger Sznhidrtok fehrjk Termk IgM IgG At affinits Alacsony magas Memria nincs van Funkci Vd autoantitestek Neutralizl antitestek 72.Komplementgnek, MHC III. kt jellegzetes komplementgn-cluster tallhat a hatodik kromoszmn az MHC-n bell, az MHC II. HLA-DR s az MHC I. HLA-B szakaszai kztt jellegzetes helyet foglal el ngy, az aktivci sorn a C3-mal funkcionlis kapcsolatban lev komplementfehrje, a C4A, a C4B, a B-faktor s a C2 gnje ez az MHC III-nak is nevezett szakasz tbb-kevsb polimorf komplementgneket tartalmaz az MHC III. gnek gyakran egytt rkldnek, st kapcsoltak az MHC II. s az MHC I. gnek egyni allotpusaival, ezt a jelensget kiterjesztett haplotpusnak nevezzk az emberi els kromoszma hossz karjn ngy komplementfehrje, a CR1, CR2, C4bp s a DAF gnjei mutathatk ki, ezek mind a komplementaktivci szablyozi (RCA) ugyancsak az els kromoszmn tallhat az MAC komponenseinek gnjei, kapcsolt formban 73.A komplement-aktivci tjai klasszikus s alternatv aktivci 74.Klasszikus komplement aktivls ltalban az antign-antitest komplex ltejttvel indul meg az IgM- s IgG osztlyok Fc-rszei kpesek C1q megktsre a konformcijban mdosult Fc-rsz megkti a C1-komplexet a komplex tovbbi molekulkkal kapcsoldik, s nyolcas alakot alkot stabil C1q-ktsre csak kt, egyms mellett lev IgG kpes, mert csak egy C1q-kt hely van egy IgG-n az IgM antitestek komplement-aktivcija sokszorosa az IgG-jnek, mert egymagban is kpes C1q-t ktni tovbbi kapcsoldsok utn ltrejn a C4bC2b-komplex, amely kpes C3-at s C5-t hastani, ez a klasszikus C3konvertz ez az enzim jelents erstsi pont az aktivci sorn a C5a levlik, s a keletkezett gyulladskelt C5b lehetsget teremt a MAC kialakulsra C1q helyett kollektinek is kpesek aktivcira 75.A komplement-aktivci biolgiai hatsai biolgiai jelentsge fknt a humorlis immunvlasz erstsben s hatkony effektor mechanizmuss val konvertlsban rejlik szmos mechanizmus tjn rvnyesl: o sejtlzis a MAC kialakulsa sokfle clsejt feloldssal trtn elpuszttshoz vezethet a magvas sejtek lzise nehezebben megy vgbe, mint a vrsvrtestek; utbbiak lzishez elg egyetlen MAC, mg a magvas sejtekhez tbb MAC egyidej jelenlte szksges o opszonizci a komplementrendszer f opszoninja a C3b a C3b-vel fedett sejtek eltvoltsa jelentsen meghaladja a komplementet nem aktivl sejtek elimincijt a CR1-szint egyb hatsokra megnvekekedhet a CR1 hastja a C3b-t, s a keletkez C3bi mg hatkonyabb fagocitzist biztost o gyulladsos reakci a komplementaktivci mellktermkei a lehasad, kisebb molekulatmeg peptidek; ezek tbbsge rendkvl hatkony gyulladskelt a C5a egyik bomlstermke, valamint a C4a molekulk mr pM koncentrciban is gyulladskeltek, a hzsejtekben s a basophil granulocytkban degranulcit idznek el, hisztamint s egyb citokineket szabadtanak fel simaizom-kontrakcit s rpermeabilits-nvekedst okoznak o vrusneutralizci nhny vrus jl aktivlja a komplementrendszer alternatv, ritkbban klasszikus aktivcis tjt az antitest jelenltben ltrejv vrusaggregcit a C3b fokozza, s ez a folyamat magban neutralizl hats lehet a HIV esetben antitest hinyban a komplementrendszer-aktivci fokozza a macrophagokhoz val ktdst, teht a fertzst, vagyis a betegsg szempontjbl kedveztlen hats 76. A kis szolubilis komplementfragmensek biolgiai szerepe A komplementrendszer a plazmban szolubilisan elfordul fehrjk sszessge F tagjai proenzimek: egymst lncreakci-szeren aktivljk Hatsuk felersdik, a patogn ltal aktivldott molekula kivltja a rendszer szmos kvetkez tagjnak aktivldst

 Kzponti szerepl: C3 Aktivldsa minden komplementtel kapcsolatos immunfolyamat kulcslpse 3 lehetsges t: klasszikus, lektin, alternatv 77. A mikroorganizmusok tllsi trkkjei virokinek: patogn organizmusok citokin- citokinreceptor,-szer , vagy komplementfehrjket kpesek ellltani HLA mimikri Klebsiella, HIV Szveti keresztreakcik szvizom-vese-Streptococcus Komplement klcsnhatsok: Leishmania: CR1, CR3 hasznlat Szrumfehrje kpeny: Streptococcus IgA IgA bont protez: Streptococcus Anti-kemotaktikus faktor: Bordatella Antigenikus variancia: influenza vrusok MHC expresszi gtls: herpesz Citokinhats befolysolsa: himl Nvekedsi faktor-szer hats: adenovrusok 78.Alternatv komplement aktivls a C3-at s a C5-t ms ton is elhasthatja a komplementrendszer, ez az n. alternatv aktivci, amely sokkal sibb, mint a klasszikus t ngy fehrje vesz rszt benne: D- s B-faktorok, properdin s a C3 sokfle patogn s egyb anyag aktivlja a labilis tiolszter-ktssel rendelkez C3-molekulk kismrtkben spontn hidrolizlnak, s a keletkezett C3bmolekulk a sejtek fellethez ktdnek, itt azonban hamar inaktivldik a sejt felsznn lv szialinsav miatt a patognek felsznn kevesebb a szialinsav, ezrt a C3b hosszabb ideig aktv marad a kttt C3b Mg-fgg mdon inaktv B-faktort kt, majd gy a B-faktort elhastja a D-faktor, ltrejn a Bb a ltrejv C3bBb-komplex gyakorlatilag alternatv C3-konvertzknt mkdik, s properdin jelenltben stabilizldik a konvertz jabb C3-molekulkat hidrolizl, s ezzel ersti a folyamatot a komplex C3b komponense C5-t kt, a konvertz ezt is hastja, s gy ltrejn a terminlis folyamathoz szksges C5b 79.Az akutfzis fehrjk feladata az akutfzist befolysol citokinek elssorban a mjban termeld fehrjk bioszintzisre hatnak az APP-k termeldse nhny ra vagy nap alatt 1,5-2-szeres, vagy egyes esetekben akr 100-1000-szeres emelkedst (CRP, SAA), esetleg 40-60%-os cskkenst mutat az akutfzis-vlasz sorn termeld fehrjk tbbfle gyulladst mrskl feladatot is ellthatnak funkci alapjn ht csoportba sorolhatk: protez-inhibitorok, komplement, vralvadsi fehrjk, opszoninek, immunvlaszt mdost fehrjk, transzportfehrjk, gykfogk a protez-inhibitorok a gyulladsos sejtekbl kikerl enzimek inaktivlsval jrulnak hozz a loklis gyullads gtlshoz, a komplementfaktorok s az opszoninek az APR-t kivlt partikulumok fagocitzist serkentik a vralvadsban szerepl APP-k a hemosztzis elmozdtsval, a gykfogk pedig az oxigngykk semlegestsvel cskkentik a gyulladsos folyamatok intenzitst 80.Az akut fzis vlasz smja a helyileg kezdd folyamatsor esemnyei kztt elszr a vrlemezke-aggregci s a velejr korai meditorfelszabaduls (TNF, TGF-, IL-1) emlthet ezt kveti a vralvads, mono- s polimorfonukleris fagocitasejtek toborzsa s aktivcija, valamint komplementfehrjk szintzise a mononukleris fagocitasejtek aktivldsa a folyamat ksbbi szakaszban szmos citokin termeldsvel s felszabadulsval jr ezt kveten, a kezdeti helyi folyamattl egyre tvolabb, tovbbi sejtek aktivlsa nyomn jabb, nagyobb mennyisg citokin jut az extracellulris trbe, ill. a keringsbe, gy a folyamat szisztmss vlik a citokinek hatsra a szervezetben vltozsok trtnnek, lz, leukocitzis, fokozott vrsvrtest-sllyeds alakul ki, emelkedik az ACTH s a glukokortikoidok szintje, ionvltozsok jnnek ltre, negatv nitrognegyensly ll be az egyik legjellegzetesebb vltozs a mr fehrjeszintetikus mintzatnak tprogramozdsa: fokozott APP-termels indul meg 81. Az alternatv komplementaktivci, ld. 78. 82. Az immunrendszer s a neuroendokrin rendszer kapcsolata az immunvlasz komplex szablyozsa magba foglalja a kzponti ideg- s a neuroendokrin rendszer szoros kapcsolatt az immunrendszerrel ismert, hogy az egyes immunszervek innervltak s neuroendokrin hormonok hatnak tbb ponton is az immunrendszerre az immunolgiai meditorok szmra is clpontot jelentenek a kzponti idegrendszer s a neuroendokrin szvetek az idegrendszerben lev egyes sejtek jelents szerepet jtszanak az immunvlaszban a kt rendszer sok tekintetben kzs nyelven beszl, az elsdleges s msodlagos immunszervek hormonok s neuropeptidek ellltsra kpesek, mg a klasszikus rtelemben vett endokrin mirigyek sejtjei, valamint a neuron s gliasejtek a citokinek egsz sort kpesek ellltani mindkt rendszer sejtjei a msik rendszer meditoraira receptorokat fejeznek ki a felsznkn

 elssorban a hypothalamus/hypophisis/mellkvesekreg mkdse felels az immunrendszer befolysolsrt az immunvlaszban szerepl sejtek tbbsgn neurohormon-receptorok tallhatk a nyirokszervekben jelents beidegzs mutathat ki az antignindukci fokozza a noradrenalin felszabadulst 83.Gyulladsos citokinek szablyozzk az immunvlasz s a gyullads legtbb folyamatt nvekedsi s differencildsi hatsuk rvn kpesek megvltoztatni az immunvlasz amplitdjt jelents amplifikcis lehetsget jelentenek, hiszen egy esetleg antignnel specifikusan aktivlt sejtbl szrmaz citokinek sok ms effektor clsejt mkdst kpesek befolysolni az gyulladsos citokinek rvn a sejtkzvettett immunvlasz effektor fzisban rszt vev sejtek kerlnek hats al az IFN a mononukleris fagocitasejtek, a TNF a neutrophil, az IL-5 pedig az eosinophil granulocytk elsdleges aktivtora az IL-18 hatsa az IFN, TNF s FasL indukci az IL-16 szerepe a HIV-replikci gtlsa s a fertztt CD4+ sejtek eltvoltsa az IL-17 az IL-6 s az IL-8 termelst serkent T-sejt eredet citokin 84.Az immuntolerancia mechanizmusai a szervezet sajt antignjeinek tbbsgre aktv, specifikus immuntolerancival reagl az egyedfejlds sorn a sajt antigneket felismer T- s B-lymphocytk jelents rsze negatv szelekcival elpusztul, ill. inaktv llapotba kerl a perifrin megvalsul specifikus gtlsrt a pozitv hats kostimulci hinya vagy a gtl kostimulci tlslya, gtl hats sejt- s idiotpus-hlzatok, gtl antitestek, valamint T-sejt eredet citokinek a felelsek a sajtnak felismert antignekre a szervezetben immuntolerancia jn ltre, ezen bell a nlklzhetetlen sajt biolgiai struktrk aktv vdelmet kapnak az antignspecifikus vlasz specifikus hinyt, ill. gtoltsgt immuntolerancinak nevezzk a tolerancit indukl antignek a tolerognek az immuntolerancia tanult reakci, a gntrendezdssel s a szomatikus mutcival ltrejtt hatalmas antignreceptor-diverzitsbl az egyedi rs sorn kerlnek inaktv llapotba a sajt antignekkel reagl lymphocytaklnok az rsben lev, fiatal lymphocytk sokkal knnyebben lesznek tolernsak, mint az rettebb sejtek kt legfontosabb mechanizmusa a centrlis klndelci s a perifris anergia a T-sejtek tolerancija a sejtek klonlis elpusztulsval vagy anergizldsval a perifrisan bekvetkez klonlis anergia a meglv TCR-jel mellett a megfelel kostimull hatsok hinyra vagy a negatv hats kostimulci fokozott rvnyeslsre, gtl citokinek hatsra vezethet vissza bizonyos hatsokra perifris delci is ltrejhet, ha a thymusban nem jelenlv sajt antignek a perifrin idzik el a sajt-reaktv T-sejt ltalban apoptosissal lezajl pusztulst a kevs MHC II. molekult expresszl szveti krnyezet tolerancit okoz magas helyi autoantign-koncentrci is tolerancit idz el egyes autoreaktv B-sejteknl j knny lnc indukldik, s ez megsznteti a BCR autoreaktivitst egyb, kevss ismert mechanizmusok is ltezhetnek, mint a szuppresszor hats T-sejtek, idiotpus-hlzatok s az antitest-feedback 85.A tumorok tllsnek lehetsgei a tumoroknak tbbfle meneklsi stratgijuk van a sejtfelszni tumorantignek alacsony expresszija, ill. folyamatos vedlse o az antignek radsul ragadsak, a krnyken lev nem daganatos sejtek is lpozitvakk vlhatnak, ami az immunfelismersi folyamatokat teljesen megzavarhatja szolubilis tumorantignek o gtolhatjk a hatkony sejtes vlaszt MHC I. molekulk szmnak jelents cskkense o ezltal TCL sejtek hatkonysga cskken a kostimulcis hats cskken o a B7-molekula szintje cskken, ami mg elegend MHC-tumorantign-peptid-komplex esetn is inkbb anergit okoz gtl citokinek o pldul TGF o bntja a lymphocyta- s a macrophag-funkcik nagy rszt, viszont angiogenetikus hatsa miatt fokozza a daganat vrelltst neonatlisan szerzett tolerancia o bizonyos tumorantignekre a szervezet tolerancival reagl blokkol antitestek o a szolubilis tumorantignek kvetkeztben fokozottan termeld blokkol antitestek jelenlte elfedheti a sejtfelszni antigneket sneaking through o a tumorok nvekedsi teme nha olyan, hogy a kis antigndzis nem elg az immunrendszer hatkony aktivldshoz 86.A tumorsejtek elleni vdekezs f mechanizmusai a sejtes s humorlis sszetevk egyarnt rszt vesznek a tumorokra adott immunvlaszban

a legfontosabb mechanizmusnak a macrophagok s az NK-sejtek reakcijt tartjk az aktivlt macrophagok oxigngykeik mellett citokinjeik rvn is tumorellenes hatsak a tumornecrosis-faktor (TNF-) -t felfedezsekor a tumor elleni vdekezs f meditornak vltk; kiderlt, hogy hatsa sokkal sszetettebb az oxigngykk s az apoptosis indukcijval gtolja a tumor nvekedst ugyanakkor gtolja a tumor vrelltst az NK-sejtek aktivitst gtoljk a clsejt MHC-molekuli az NK-sejtek aktivcijrt macrophagok s T-sejtek felelsek az gy ltrejv LAK (limfokinnel aktivlt killer) a mestersges tumorterpia rszt is kpezi az antignspecifikus mechanizmusok kzl a CTL sejtek a fszerep tbbfle mechanizmuson keresztl okozzk a tumorsejtek pusztulst 87.II. tpus tlrzkenysg ebben a reakcitpusban a sejtfelszni antignek ellen elssorban IgG-tpus antitestek termeldnek, amelyek aktivljk a komplementrendszert s az ADCC-t a komplement kzvettette krosts gyakori a vrsvrtestek, neutrophil granulocytk, vrlemezkk s a vese bazlis membrn antignjei ellen 88.III. tpus tlrzkenysg a reakci az antign-antitest komplexek kpzdsn s lerakdsn alapul ha ezeket a fagocitarendszer nem tvoltja el a keringsbl, loklis gyulladsos folyamatokat aktivlhatnak a szvethez kttt komplex aktivlja a komplement-rendszert, emiatt kemotaktikus faktorok keletkeznek, jabb leukocytk gylnek a helysznre, ami tovbb fokozza a gyulladst fokozdik a vrlemezkk aktivcija, vralvadkok keletkeznek s megemelkedik a fagocitasejtek ltal kirtett bontenzimek mennyisge, ami tovbbi szvetkrosodst, krnikuss vl helyi gyulladst okoz ide tartozik a szisztms hats szrumbetegsg s a vasculitisek szmos formja is 89. IV. tpus tlrzkenysg (+ 87. DTH (ks tpus tlrzkenysgi reakci) ksi tpus tlrzkenysgi reakci (DTH) az aktivlt T-sejtek egy csoportja az antignnel val specifikus reakci nyomn olyan citokineket termel, amelyek loklisan gyulladsi reakcit vltanak ki, ezt nevezzk DTH-nak jellegzetessge a macrophagok nagymrtk infiltrcija nem patolgis jelensg, fontos szerepet jtszik a fiziolgis folyamatokban az antignnel val elsdleges rintkezs els 1-2 hete alatt trtnik meg a szenzitizlds, n az Th-sejtek s az APC-k szma az antignnel val msodik tallkozs mr a DTH effektor fzist induklja az aktivlt Th-sejtek citokineket termelnek, s ez a monocytk s ms effektorsejtek endothelhez val adherencijnak fokozdst s rgzlst idzi el az aktivlt TDTH-sejtek az esetek tbbsgben a Th csoport egy alcsoportjt kpviselik a sejtekbl meditorok szabadulnak fel, s ez a helyi reakci ersdst, a T-sejtek tovbbi differencildst idzi el a reakci cscspontjn a jelenlev sejtek csak mintegy 5%-a antignspecifikus T-sejt ez ltalban elg a patogn eltvoltshoz, de ha nem, a helyi gyulladsos reakci kros granulomatosist okoz folyamatt vlhat: a szorosan adherlt macrophagok epitheloid vagy rissejtes formban jelennek meg, lizoszomlis enzimeik szlyos szveti elhalst okozhatnak a DTH folyamataiban, klnsen a frgek elleni sejtkzvettett immunvlasz kivitelezsben nagy jelentsge van az eosinophil granulocytknak a helyileg termelt citokinek fokozzk a jelen lev monocytk/granulocytk rst, angiogenesist idznek el, illetve fokozzk a leukocytk kemokinzist, valamint fokozdik az antignbemutats hatkonysga is lnyege az antignspecifikus T-lymphocytk s egyb sejtek loklis aktivcija ide tartozik a br kontakt tlrzkenysgi reakcija, a tuberkulin-reakci 90.Termszetes autoimmunits sok jel arra utal, hogy a sajt s a nem sajt antign megklnbztetse nem jelent igen/nem vlaszt jabban egyre tbb sajt antignnel reagl autoantitestet mutattak ki teljesen egszsges emberek vrben az autoreaktv lymphocytk jelen vannak a szervezetben, csak alacsony aktivits llapotban a termszetes autoimmunits a jl mkd immunrendszer rsze a termszetes autoimmunits az a mechanizmus, amellyel az immunrendszer aktv, pozitv szerepet jtszik az alapveten fontos, nlklzhetetlen biolgiai rendszerek s molekulk vdelmben a polireaktv autoantitestek zmt a B-limphocytk egy bizonyos tpusa, a CD5+ B-sejtek (B1) termelik ezek a B1-sejtek a szletskor nagyobb, az regedssel folyamatosan egyre alacsonyabb mrtkben vannak jelen, s autoimmun betegsgek esetn felszaporodnak a B1-sejteknek nincs affinits-rsk, gnjeik nem mutatnak szomatikus mutcit a termszetes ellenanyagok kt kzs tulajdonsga, hogy esszencilis jelentsg biolgiai funkcik hordozi, s filogenetikailag jelents mrtkben konzervlt makromolekulk 92. A hzsejt immunolgiai szerepe a basophil granulocythoz morfolgiailag s funkcionlisan igen hasonl, de valsznleg eltr eredet, szveti lokalizcij sejttpus szemcss citoplazma, degranulcis kpessg s magas affinits Fc-receptor jellemzi az I. tpus hiperszenzitivitsi reakcikban, allergis reakcikban van a legfontosabb szerepe

92.A homunculus elmlet lnyege ltezik egy viszonylag kis mret bels rendszer, amely a sajt antignekkel reagl s mkdst az nszablyozs jellemzi az immunrendszer centrlis rszben mintegy lekpezdik mindaz a sajt antignek kzl, ami ltfontossg ez az immunolgiai homunculus ha a gazdaszervezet immunrendszere nem tudn megklnbztetni a krokozban a r is hasonlt, ill. tle eltr sajtsgait, akkor minden bakterilis fertzs utn slyos autoimmun betegsget eredmnyez folyamatsor indulna meg az immunolgiai homunculus jvoltbl az antignbemutats sorn az immunrendszer kt rszre vlasztja a krokoz antignjeit a megfelelen mkd szervezetben teht nem azrt nem lp fel autoimmun betegsg, mert nincsenek benne autoimmun klnok, hanem ppen ellenkezleg: azrt nem, mert vannak, mghozz a legfontosabb struktrk vdelmben 93. A II-es tpus tlrzkenysg mechanizmusa ebben a reakcitpusban a sejtfelszni antignek ellen elssorban IgG-tpus antitestek termeldnek, amelyek aktivljk a komplementrendszert s az ADCC-t kialakulsa: 4-8 ra Ag: sejthez, ill. mtrixhoz asszocilt Effektor mechanizmus: FCR+ sejtekkel: pl. fagocitk, NK sejtek, a komplement kzvettette krosts gyakori a vrsvrtestek, neutrophil granulocytk, vrlemezkk s a vese bazlis membrn antignjei ellen pl. gygyszerallergik (penicillin), inkompatibilis vrtranszfzi, Rh sszefrhetetlensg 94.A kros autoimmunits fbb mechanizmusai az autoimmun betegsgeknek hrom ltalnos jellegzetessgk van: o multifaktoros, sok tnyez ltal egyttesen eredmnyezett folyamatok, htterkben immunolgiai, genetikai tnyezk, helyi elvltozsok s mikrobs fertzsek llnak o az autoimmun krkpek szisztms s szervspecifikus betegsgek formjban jelenthetnek meg o az effektormechanizmusok sokflk lehetnek, autoantitestek, kering vagy szvetben lerakdott immunkomplexek, ill autoreaktv T-sejtek egyarnt szerepelhetnek a krfejldsben lymphocyta-rendellenessgek o a thymusban trtn negatv szelekci zavara viszonylag ritkn ll az autoimmun krkpek htterben o inkbb a perifris anergia az okoz o valszn, hogy az autoreaktv T-sejtek azrt maradnak a szervezetben, mert a Fas-gn gtolt o Th2-sejtek hinyban is fokozdik az autoimmunits eslye genetikai tnyezk o csaldfaelemzsek eredmnye azt mutatta, hogy genetikai tnyezk is kzrejtszanak az autoimmun betegsgek kialakulsban fertzs, srlsek, hormonlis hatsok o srlsek eredmnyezhetik addig elzrt autoantignek kiszabadulst, amely macrophagaktivcit eredmnyezhet o gygyszerek hatsra megvltozhat az addig sajtnak felismert antignek megtlse, s autoimmunits alakulhat ki o a legtbb autoimmun betegsgben tallt ni dominancia, a nemi hormonok hatsa a hormonlis rendszer meghatroz szerept sugallja 95.Az I. tpus hiperszenzitivitsi reakci ide sorolhatk az n. azonnali tpus tlrzkenysgi reakcik, ms szval az IgE-kzvettett allergis reakcik a B-sejtes vlaszban az IgE-termels dominl az IgE nagy affinits FcRI-hez ktdik, melyeknek zme hzsejteken s basophil granulocytkon tallhat az allergn egyszerre kt receptorhoz kttt IgE-vel reaglva olyan jelet eredmnyez az FcRI-hordoz sejtekben, amely aktv meditorok felszabadulshoz s markns lettani hatshoz vezet (simaizom-sszehzds, rtgulat), valamint a ksi fzis gyulladsos meditorok termeldst vltja ki 96.Az allergia mechanizmusa 97.Az allergia mechanizmusnak afferens s kzponti szakasza lnyege, hogy klnfle immunolgiai (komplementaktivcis termkek (C5a, C3a), citokinek (IL-3)) s nem immunolgiai (bakterilis termkek, gygyszerek, gasztrin, fizikai hatsok, stress, dohnyzs) hatsokra a hzsejtek s basophil granulocytk degranulldnak a degranulcirt az IgE-molekulk (illetve az azokat keresztkt allergn) s azok receptorai a felelsek bizonyos IgE-specifikus autoantitestek pozitv vagy negatv irnyban mdosthatjk a degranulcit 98.Az allergis reakci efferens szakasza az allergis immunreakci legfontosabb sejtes komponensei az eosinophil, ill. basophil granulocytk s a szveti hzsejtek ezen sejtek feladatt effektorfunkcijukban ltjuk leginkbb, de citokintermelsk is jelents a degranulci sorn a sejtekbl biolgiailag igen aktv, preformlt, ill. idben ksbb de novo szintetizlt meditorok szabadulnak fel, ezek felelsek az allergis reakci lettani s patofiziolgiai kvetkezmnyeirt az azonnali meditorok kzl legjelentsebb a hisztamin 99. I-es tpus tlrzkenysg

ide sorolhatk az n. azonnali tpus tlrzkenysgi reakcik IgE-kzvettett allergis reakcik antign tpusa: szolubilis a B-sejtes vlaszban az IgE-termels dominl az IgE nagy affinits FcRI-hez ktdik, melyeknek zme hzsejteken s basophil granulocytkon tallhat az allergn egyszerre kt receptorhoz kttt IgE-vel reaglva olyan jelet eredmnyez az FcRI-hordoz sejtekben, amely aktv meditorok felszabadulshoz s markns lettani hatshoz vezet (simaizom-sszehzds, rtgulat, rfal permeabilits n), valamint a ksi fzis gyulladsos meditorok termeldst vltja ki allergis rhinitis, asthma 100.Idiotpus hlzat mivel a thymusbeli fejlds sorn a lehetsges teljes antitest-repertoir nem fejezdik ki jelents mrtkben, a varibilis rgi szegmentjei mint antignek (idiotpusok) jelennek meg a szervezetben ezek ellen a szervezet anti-idiotpus antitesteket termel ezek ellen jabb antitestek termeldnek, s gy megy a folyamat tovbb gy egy hlzat alakul ki az idiotpus-anti-idiotpus hlzat egymssal klcsnhatsban lev B- s Thsejtek komplex hlzatt jelenti, amely gtolhatja vagy serkentheti az immunolgiai aktivcit