TERAPIJA POREMEAJA KOAGULACIJE I ANEMIJE

Radica Stepanovi-Petrovi

Antiagregacioni (antitrombocitni) lekovi spreavaju aktivaciju i agregaciju trombocita, kljune momente u nastanku intravaskularne tromboze. Kliniki, ova terapija je znaajna za pacijenate sa: - koronarnom, - cerebrovaskularnom i - perifernom patologijom.

Antiagregacioni lekovi su posebno efikasni u sluaju intraarterijskih trombova koji su bogati u trombocitima. Sa druge strane u okludiranim arterijama sa usporenim protokom trombi se dominantno sastoje od eritrocita u fibrinskoj mrei sa malim sadrajem trombocita. U ovakvim situacijama antitrombocitni lekovi nisu dovoljni, i potrebni su antikoagulatni lekovi ukljuujui heparine i direktne inhbitore trombina (lepirudin, bivalirudin).

ANTIAGREGACIONI LEKOVI
Aspirin (Cardiopirin) Klopidogrel (Plavix) Tiklopidin (Tiklodix) Abciksimab (ReoPro) Eptifibatid Tirofiban (Aggrastat) Dipiridamol + acetilsalicilna kis (Aggrenox)

Aspirin Doziranje Niske doze aspirina (75 100 mg dnevno) obezbeuju maksimalnu hroninu inhibiciju trombocita. Pri ovoj dozi potrebno je nekoliko dana za postizanje terapijske inhibicije trombocita. Zato se u akutnom koronarnom sindromu mora primeniti vea doza (300-325 mg) kako bi se postigla brza i kompletna inhibicija trombocita. Potrebno je aspirin savakati, pri emu se ne koriste enteric forme aspirina predviene za resorbciju u alkalnoj sredini tankog creva. U naoj zemlji su registrovani preparati od 100 mg - savakati 3 do 4 tablete aspirina. U sluaju da nije mogue dati lek oralnim putem, preporuuje se i.v. bolus od 250 500 mg u sluaju primarne PCI, odnosno 250 mg u sluaju fibrinolitike terapije.

Interakcije aspirina - Aspirin + varfarin = opasnost od (potencijalno fatalnog) krvarenja. - Aspirin + urikozurici (probenecid) = smanjeno dejstvo urikozurika. Aspirin i sam smanjuje sekreciju urata, pa ga ne bi trebalo koristiti u gihtu.
- Rezistencija na aspirin kree se izmeu 5% i

20%.

Najvanije kardiovaskularne indikacije za primenu aspirina su:

-

Akutni koronarni sindromi sa ST elevacijom i bez ST elevacije Akutni tromobtini cerebrovaskularni insult Sekundarna prevencija posle infarkta miokarda Sekundarna prevencija posle koronarnog by passa (zapoeti 48 asova po hirurgiji) Sekundarna prevencija u stabilnoj angini pektoris Sekundarna prevencija posle cerebrovaskularnog insulta Priprema za PCI Doivotna terapija posle PCI Primarna prevencija u dijabetiara sa jednim ili vie udruenih faktora rizika Primarna prevencija u bolesnika sa umerenim do visokim rizikom nastanka kardiovaskularnog dogaaja (desetogodinji rizik > 10%) Prevencija insulta u bolesnika sa atrijalnom fibrilacijom ukoliko je kontraindikovana oralna antikoagulantna terapija Dodatak oralnoj antikoagulantnoj terapiji u pacijenata sa ugraenim mehanikim valvulama u sluaju visokog rizika od tromboembolijskih komplikacija.

Klopidogrel
Idikacije za primenu klopidogrela su: - Akutni koronarni sindromi, bez i sa ST elevacijom - Sekundarna prevencija u pacijenata posle cerebrovaskularnog insulta, infarkta miokarda ili dokumentovane periferne ishemijske bolesti - Kao zamena za aspirin u pacijenta koji ne toleriu aspirin, ili kod kojih postoji rezistenca na terapiju aspirinom Doziranje
-300- 600 mg neposredno pred PCI -doza odravanja je 75 mg/dan

Po prestanku uzimanja klopidogrela potrebno je u proseku 5 dana za prestanak efekta na inhibiciju trombocita. Stoga, u sluaju planiranih hirurkih intervencija treba prestati sa upotrebom klopidogrela 5 dana pre operacije!
Prasugrel - niviji predstavnik tienopiridina registrovan u Engleskoj i SAD.

Inhibitori GP IIb/IIIa receptora

U upotrebi su samo preparati za i.v. primenu, koji su pokazali efikasnost u klinikim studijama. Oralni inhibitori trombocitnih GP IIb/IIIa receptora su naputeni jer su se u randomizovanim studijama pokazali neefikasnim, odnosno tetnim. - Abciximab (ReoPro), - Tirofiban (Aggrastat) - Eptifibatid Poluvreme eliminacije tirofibana i eptifibatida je relativno kratko (2, odnosno 2,5 sata), tako da se i funkcija trombocita vraa na normalu ve posle nekoliko sati od prestanka infuzije. Abciximab (i pored kratkog poluivota u plazmi od 30 minuta) se ireverzibilno vezuje za trombocitne receptore i efekat traje nekoliko dana. Rezultati studija sa primenom abciximaba ne ukazuju na njegovu korist u aktunim koronarnim sindromima ako se pacijenti ne upuuju na ranu revaskularizaciju.

U akutnim koronarnim sindromima (nestabilna angina pektoris, odnosno infarkt miokarda bez ST elevacije) GP IIb/IIIa inhibitori sa malim molekulima: tirofiban i eptifibatid pokazali su efikasnost bez obzira da li je u leenju primenjen invazivni ili konzervativni pristup. Stari antiagregacioni lek dipiridamol
Indikacije - Retard forma dipiridamola 200 mg se moe kombinovati sa aspirinom 25 mg u sekundarnoj prevenciji posle cereberovaskularnih insulta i TI - kod vetakih valvula zajedno sa varfarinom.

Antikoagulantna terapija
Tromboza predstavlja prekomernu hemostazu na pogrenom mestu. Cilj primene antikoagulantnih lekova je spreavanje stvaranja tromba, a ukoliko je tromb ve stvoren onemoguavanje njegovog irenja i smanjenje mogunosti embolizacije. Antikoagulantni lekovi se primenjuju: - parenteralno - oralno

Parenteralno: - nefrakcionirani heparin (NFH) -heparini male molekulske teine (HMMT), -inhibitori trombina oralno oralni antikoagulantni lekovi (OAKL). NFH

Antikoagulantni efekat NFH se kontrolie aktiviranim tromboplastinskim vremenom (aPTT). Terapijski efekat je postignut kada je aPTT bolesnika 1.5-2.5 vei od srednjeg laboratorijskog. Meutim, antikoagulantni odgovor veoma varira od bolesnika do bolesnika. Zbog toga dozu treba individualno podeavati.

Klinika primena - venski tromboembolizam: duboke venske tromboze, pluna embolija - arterijski tromboembolizam: nestabilna angina pektoris, infarkt miokarda, akutna periferna arterijska okluzija - profilaksa u ortopedskoj, optoj i ginekolokoj hirurgiji - trudnoa sa posebnim rizikom od tromboze - prevencija koagulacije u ekstrakorporalnoj cirkulaciji, hemodijaliza - antikoagulacija krvnih uzoraka i tokom transfuzije, ispiranje katetera i kanila Heparin se primenjuje samo parenteralno. Zbog kratkog poluvremena eliminacije, primenjuje se u obliku iv infuzije, ili sc injekcije na svakih 12 h. Poto deluje neposredno posle intravenske primene NFH je lek izbora kada se eli brzi antikoagulantni efekat.

Kada se daje u kontinuiranoj infuziji poetna bolus doza heparina je 5000 i.j. (nekad 10000i.j.), a doza odravanja je 15-20i.j./kg/h (1000-2000 i.j./h) u fiziolokom rastvoru ili rastvoru 5% glukoze. Intramuskularna primena je kontraindikovana jer dovodi do stvaranja intramuskulartnih hematoma. Subkutano se heparin najee primenjuje u profilaktike svrhe u dozi od 500010000 i.j. na 8-12h. Da bi se proverilo da li primenjena doza heparina postie zadovoljavajui antikoagulantni efekat, odreuje se aktivno parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT). Pacijenti na punoj dozi heparina treba svakodnevno da se kontroliu, i treba da imaju aPTT 1,5-2,5 puta vee od kontrolne vrednosti.

NFH ne poseduje sposobnost razgradnje tromba, ali se tromb moe smanjiti tokom njegove primene, jer spereava dalji rast tromba (spreavanjem delovanja trombina), a deo tromba se moe razloiti delovanjem prirodnih fibrinolitikih enzima. Komplikacije terapije NFH
Najeu komplikaciju predstavlja krvarenje. Najea krvarenja su hematomi, gastrointestinalna, retroperitonealna, subduralna ili inracerebralna, posebno pri istovremenoj primeni aspirina. U tom sluaju treba obustaviti primenu leka i primeniti protamin sulfat (1mg neutralie 100 i.j. heparina).

Ree komplikacije predstavljaju: -osteoporoza (pri duoj primeni), - alopecija, - lokalna nekroza koe i - hipersenzitivne reakcije. Heparinom izazvana trombocitopenija (HIT) se javlja retko tokom ili posle 5 dana primene NFH. Posle primene HMMT incidenca je manja. Za antagonizovanje ovog neeljenog dejstva koriste se antagonisti trombina hirudini. Za smanjivanje rizika od HIT-a vaee preporuke predlau da i.v. heparin ne treba davati due od 48h.

Heparini male molekulske teine

Randomizirane kontrolisane studije su pokazale prednost HMMT u odnosu na placebo i NFH u prevenciji venskih tromboza dubokih ekstremiteta u optoj i ortopedskoj hirurgiji bez poveanja rizika od krvarenja. Niskomolekularni heparini Predstavnici: Dalteparin (Fragmin) Enoksaparin (Clexane) Nadroparin (Fraxiparine) Reviparin (Clivarin)

Imaju nekoliko vanih prednosti u odnosu na nefrakcionisani heparin: - predvidiv odgovor na antikoagulantnu dozu (nije neophodan monitoring u veine pacijenata) - bolju bioraspoloivost i due poluvreme eliminacije posle sc primene (moe se davati jednom/dva puta dnevno za profilaksu i leenje) - klirens nezavisan od doze (jednostavno doziranje) - manji broj sluajeva trombocitopenije (bezbediji od heparana pri kratkotrajnoj i dugotrajnoj primeni) - manji rizik za nastanak osteoporoze (bezbedniji od heparina za dugotrajnu primenu).

VENSKA TROMBOEMBOLIJA (VTE)

Najei tip venske tromboze je tromboza dubokih vena nogu (DVT), koja se posebno esto javlja kod imobilnosti u postoperativnom periodu. Pacijenti sa DVT mogu imati otok, oseati toplotu i bol u listu zahvaene noge, esto sa cijanozom. Spoljne vene mogu biti proirene, i moe se osetiti opipljiv vor u zahvaenoj nozi. Meutim, kod oko polovine pacijenata nema nikakvih simptoma. U svakom sluaju potrebna je potvrda dijagnoze objektivnim testiranjima. Najozbiljnija i najea komplikacija DVT je pluna embolija., Zavisno od zahvaenosti plunih krvnih sudova, bolest ima razliit kliniki tok od vrlo naglog, praenog izraenim simptomima (sinkopa, pad krvnog pritiska, anginozni bol, cijanoza), koji se moe zavriti smru nekoliko minuta ili sati od pojave prvih simptoma, do oblika sa blaim simptomima (bol u pluima, hemoptizija (iskaljavanje krvi), dispneja, tahikardija i poviena telesna temperatura)), ili bez ikakvih simptoma.

10

Leenje VTE Standardni pristup je da se zapone terapija heparinom ili LMWH, i nastavi varfarinom, kao terapijom odravanja. LMWH u prednosti su nad heparinom, zbog boljeg farmakokinetikog profila i manjom potrebom za monitoringom. LMWH se daju sc u fiksnim dozama (enoksaparin 100 ij/kg sc) 1-2 puta dnevno, ambulantno, kod hemodinamski stabilnih pacijenata u trajanju od najmanje 5 dana. Mogu se obustaviti kada se u dva uzastopna merenja INR, sa razmakom od 24 h, izmeri INR >2. Hemodinamski nestabilni pacijenti se hospitalizuju i lee iv heparinom. INR - International Normalized Ratio INR = PV bolesnika/PV kontrole korigovan stepenom senzitivnosti tromboplastina koji naznaava proizvoa. PV- protrombinsko vreme.

Varfarin je veoma efikasan u dugotrajnom leenju VTE i treba ga uvesti u terapiju istovremeno sa parenteralnim antikoagulansima. Poetna doza varfarina je 5-10 mg, a doza odravanja je obino 3-9 mg/dan uzeta uvek u isto veme! svakog dana. Preporuena duina primene oralne antikoagulantne terapije kod prve epizode DVT je: - 3 meseca, za pacijente kod kojih je DVT uzrokovana prolaznim (reverzibilnim) faktorom rizika (npr. dua imobilnost, operativni zahvat, primena oralnih kontraceptiva) - 6-12 meseci kod idiopatske DVT ili embolije plua - 12 meseci ili due kod DVT ili embolije plua kod pacijenata sa dokumentovanom trombofilijom (uroena sklonost ka trombozama). Nakon druge epizode DVT, oralni antikoagulansi se daju najmanje 12 meseci.

11

Oralni antikoagulantni lekovi (OAKL) Varfarin je indikovan za: - profilaksu embolije u reumatskom oboljenju srca i atrijalnoj fibrilaciji - profilaksu kod vetakh sranih zalistaka (mehanikim - trajno, a biolokim bez faktora rizika samo u prva tri meseca posle operacije) - profilaksu i leenje tromboze dubokih vena i plune embolije - kod tranzitornog ishemijskih udara.

Interakcije: povean antikoagulantni efekat: antiaritmici (amjodaron, propafenon), aspirin i NSAIL, antibiotici irokog spektra - eliminacijom normalne bakterijske flore. Poveano unoenje vitamina K dovoljno da smanji efekat OAKL javlja se kod bolesnika koji jedu vee koliine zelenog povra. Smanjen unos vitamina K u ishrani potencira efekat OAKL kod bolesnika sa malapsorpcijom masti, opstrukcije unih puteva ili hroninih dijareja.

12

Da bi se ispoljio antikoagulantni efekat varfarina, potrebno je 2-3 dana, tokom kojih se degradiraju postojei, ve karboksilirani, faktori koagulacije. Kada se eli trenutno dejstvo, kombinuje se istovremeno sa heparinom; kada se eli brzi efekat uobiajena poetna doza varfarina je 5-10 mg, da bi se nastavilo sa dozom odravanja prema protrombinskom vremenu. Najvie se koristi varfarin, dok se acenokumarol ree primenjuje.

Specifina klinika stanja i OAKL OAKL i trudnoa OAKL su teratogeni (u 6,4% sluajeva) i ne bi trebalo da se primenjuju u prvom trimestru trudnoe. Ovi lekovi prolaze kroz placentu i postoji rizik od kongenitalnih malformacija (nazalna hipoplazija,i takaste epifize i CNS nenormalnosti) i hemoragija fetusa i novoroenog deteta. Zato bi trebalo izbegavati ove lekove, ako je mogue, posebno tokom prvog i treeg trimestra trudnoe. U izvesnim situacijama (trudnice sa vetakim valvulama, atrijalnom fibrilacijom, rekurentnim tromboembolizmom ili plunom embolijom) klinaar mora doneti teku odluku o primeni ovih lekova. Prema preporukama Evropskog udruenja kardiologa za leenje trudnica sa valvularnim sranim manama ionih sa mehanikim vetakim sranim valvulama antagonisti vitamina K se mogu primeniti u drugom i treem trimestru trudnoe do 36 nedelje kada se zamenjuju NFH. U prvom trimestru izbor zavisi od elje pacijentkinje i mogunosti primene HMMT, s tim to je primena varfarina najsigurnija za majku. Varfarin se moe davati do 36 nedelje ukoliko je doza 5mg dnevno. Heparin se prekida kad poroaj zapone i ponovo nastavlja 4-6 sati po zavrenom poroaju. OAKL se dalje nastavljaju posle 24 sata. Ako poroaj zapone prevremeno, a pacijentkinja jo uvek prima OAKL, preporuuje se zavretak poroaja carskim rezom, s tim to se prethodno INR dovede na vrednosti ispod 2,0.

13

Specifina klinika stanja i OAKL

Kancer i tromboza

"Trombogeni" kanceri su karcinom pankreasa, adenokarcinomi gastrointestinalnog trakta, karcinomi plua, ovarijuma, uterusa i dojke, i mijeloproliferativne bolesti. Kliniki znaajne tromboembolijske komplikacije javljaju se kod ~15% bolesnika sa kancerom, a znatno su ee ponavljane DVT i plune embolije. Iz tih razloga se kod bolesnika sa venskim tromboembolizmom i aktivnim malignitetom preporuuje produeno (12 meseci) antikoagulantno leenje HMMT.

ANEMIJE Simptomi anemije: najei su umor, letargija, pospanost, poremeaj kognitivnih funkcija, anoreksija, kratak dah, glavobolja, tahikardija, palpitacije i bledilo koe, hipertrofija sranog miia, mukoznih membrana i konjuktiva. Kod mnogih pacijenata, anemija je asimptomatska.

14

I Hipoproliferativne anemije A. Anemija usled nedostatka gvoa (sideropenika anemija) U stanju ravnotee, 1-2 mg gvoa ulazi u organizam i naputa ga svakoga dana. Gvoe vezano za hem (koje ini samo oko 6% od prosenog dnevnog unosa), se daleko bolje resorbuje. Ostatak dijetarnog gvoa (preostalih oko 94%) nije u sastavu hema, i njegova resorpcija je generalno slaba. Najvei deo gvoa (85-90%) u organizmu nalazi se u hemoglobinu - u eritroidnim prekursorima i zrelim eritrocitima. Oko 10-15% prisutno je u miinim vlaknima (u sastavu mioglobina) i drugim tkivima (u sastavu enzima i citohroma). Gvoe je uskladiteno u obliku feritina u elijama jetre i u retikuloendotelnim makrofagama.

Deficijencija gvoa (sem u sluaju velikog krvarenja) nastaje postepeno. Prvo se javlja negativni bilans gvoa u organizmu (latentni nedostatak gvoa), kada su smanjeni serumski feritin (<20 g/l), a TIBC (ukupni kapacitet vezivanja gvoa) je na gornjoj granici, dok su ostali parametri gvoa jo uvek normalni, kao i koncentracija hemoglobina . Ovo je stanje kada rezerve gvoa u organizmu jo uvek mogu da odre normalnu hematopoezu, ali se one polako prazne. Kada se isprazne depoi, nastaje manifestan nedostatak gvoa, ugroena je eritropoeza, nastaje anemija, a svi parametri gvoa su snieni (Tabela 1). Osnovni terapijski pristup je nadoknada gvoa oralnim ili parenteralnim preparatima gvoa. Transfuzija krvi daje se samo pri akutnom krvarenju.

15

Oralni preparati gvoa Primena gvoa je terapija prvog izbora kod anemija usled nedostatka gvoa. Soli dvovalentnog gvoa (fero fumarat, fero sulfat) su u prednosti, jer se dvovalentno gvoe bolje resorbuje od trovalentnog, mada su digestivni problemi manji pri primeni trovalentnog gvoa. Doziranje je takvo da obezbedi 100-200 mg elementarnog gvoa dnevno, a cilj je poveanje koncentracije hemoglobina za 1 g/l dnevno, odnosno 20 g/l svake 3 nedelje. U cilju poveanja resorpcije preporuuje se uzimanje gvoa na prazan stomak. Postoje preparati gvoa sa modifikovanim oslobaanjem, u cilju bolje resorpcije gvoa, ali kliniki nije pokazano da zaista poveavaju stepen resorpcije. Kada se hemoglobin normalizuje, terapiju treba nastaviti jo oko 3 meseca, da bi se popunili depoi gvoa u organizmu. Gvoe se profilaktiki primenjuje u trudnoi, stanjima malapsorpcije, kod menoragije, nakon gastrektomije i kod prevremeno roenih beba.

16

B. Anemija usled hronine bolesti Ove anemije posledica su hronine inflamacije/infekcije, bolesti bubrega i endokrinih deficijencija (npr. hipotireoidizam). U ovim stanjima neadekvatno je endogeno stvaranje eritropoetina (EPO), a kao posledica toga, nedovoljna je stimulacija eritropoeze u kotanoj sri. C. Anemije usled oteenja kotane sri

II POREMEAJI SAZREVANJA ERITROCITA

-

deficita vitamina B12 ili folne kiseline megaloblastine anemije

Kod perniciozne anemije i drugih makrocitnih anemija sa nedostatkom vitamina B12 bez neurolokih simptoma, daje se 2,5 mg hidroksokobalamina 3x nedeljno, tokom 2 nedelje, a zatim se prelazi na terapiju odravanja sa 2,5 mg svaka 3 meseca. Hematoloki odgovor na terapiju je veoma brz, sa poboljanjem svih parametra i simptoma u roku od 48 h od zapoinjanja terapije. Potrebne su vee doze i vie vremena za leenje neurolokih abnormalnosti, koje ponekad ostaju trajne.

17

Profilaktika primena vitamina B12 potrebna je kod perniciozne anemije, kao i nakon totalne gastrektomije ili resekcije ileuma, jer su defekti u resorpciji trajni. Tada se ovaj vitamin mora davati doivotno da se preveniraju rekurentne anemije. Tipino se daje 1,25 mg hidoksokobalamina svaka 23 meseca. Kod osoba ija ishrana ne obezbeuje dovoljne koliine vitamina B12, deficijencija se moe prevenirati oralnom suplemetacijom (preporuen dnevni unos je 150 g).

Anemija usled nedostatka folne kiseline Deficijencija folata moe nastati usled neadekvatne ishrane ili u sindromima malapsorpcije (npr. celijana bolest); poveane potrebe (npr. u trudnoi ili kod hemolitikih sindroma); kod poveanog gubitka urinom ili putem hemodijalize; u alkoholizmu; kao neeljeno dejstvo primene nekih lekova (npr. antiepileptika). Za razliku od deficijencije kobalamina, kod deficita folata ne javljaju se teke neuropatije, ali se deficijencija razvija mnogo bre. Deficijencija folata u trudnoi moe dovesti do defekata nervne cevi ploda (spina bifida i dr. poremeaji). Kada se pouzdano ustanovi da je anemija uzrokovana nedostatkom folne kiseline, zapoinje se oralna terapija sa 5 mg folne kiseline dnevno, tokom 4 meseca. Kao i kod anemije uzokovane nedostatkom vitamina B12, terapijski efekat nastaje brzo. U stanjima malapsorpcije, potrebne su vee dnevne doze (do 15 mg). Kod trudnica, daje se 5 mg folne kiseline dnevno tokom prvih 12 nedelja.

III HEMOLITIKE ANEMIJE I ANEMIJE ZBOG VELIKOG GUBITKA KRVI Kod anemije usled akutne hemoragije, potrebno je zaustaviti krvarenje i, u veini sluajeva nadoknaditi krv. Kod hronine anemije, prioritet je nalaenje i otklanjanje uzroka krvarenja.

18