Kurs 2: srce i cirkulacija

Naziv teme: Farmakologija kardiovaskularnih lekova –

antiaritmici, beta blokatori i kalcijumski kanal blokatori
Datum: 28-29.10.2016.
Jezik: Srpski
Grad: Beograd
Zemlja: Srbija
Predavač: Asis. Dr Dragana Unić – Stojanović
 Poremećaji ritma
Važna, često prva, manifestacija KV oboljenja

HR 60-100/min, >50/min

25% digitalis
80% AIM
50% anestezija
 Terapija aritmija
Farmakološka terapija

Električna kardioverzija

Veštački vodič srčanog ritma - pacemaker

Hirurška terapija, npr. ekscizija aneurizme

Interventna terapija “ablacija”

Prekidanje postojećih aritmija

Prevencija novih epizoda
 Farmakološka terapija
Singh -Vaughan Williams klasifikacija 1984.g.
Elektrofiziološke i farmakološke osobine

Lekovi koji
blokiraju Blokatori Lekovi koji Kalcijumski
voltažno zavisne -adrinergičkih produžavaju antagonisti
natrijumske receptora akcioni
kanale potencijal
UMERENA (Kalijumska
DISOCIJACIJA blokada,
blokade Na kanala
Natrijumska
BRZA DISOCIJACIJA stimulacija)
blokade Na kanala

SPORA DISOCIJACIJA
blokade Na kanala
 Klasifikacija antiaritmika
KLASA DEJSTVO LEK
I. Blokatori Na-kanala
1A. Umereno deprimiraju 0. fazu, Hinidin, prokainamid,
usporavaju provođenje i produžavaju dizopiramid
repolarizaciju
1B. Minimalno deprimiraju 0. fazu, Meksiletin,
usporavaju provođenje, i skraćuju fenitoin, lidokain
repolarizaciju
1C. Jako deprimiraju 0 fazu i usporavaju
Enkainid, flekainid,
provođenje, malo utiču na
propafenon
repolarizaciju
II. Blokatori beta adrenergičkih Propranolol, atenolol,
receptora metoprolol, esmolol
III. Lekovi koji produžavaju repolarizaciju Amiodaron, sotalol,
bretilijum, ibutilid
IV. Blokatori Ca-kanala Verapamil, diltiazem
 Alternativna klasifikacija
antiaritmika
Mesto dejstva Grupa Lek prototip

Jonski kanali Blokatori Na-kanala Hinidin, lidokain

Blokatori K-kanala – čisti Ibutilid, dofetilid
Blokatori K-kanala – mešoviti Amiodaron, sotalol
Blokatori Ca-kanala Verapamil

Receptori Beta blokatori Propranolol

Adenozin Adenozin

Jonske pumpe Digitalis Digoksin

Elektrofiziološka onova za delovanje lekova

P - atria depol.
QRS – ventricul. depol.
PR - provođenje A-V
T - ventricul. repol.
QT - trajanje ventricul.
AP
 Fiziologija
Akcioni potencijal
Radna muskulatura
pretkomora i komora kao U SA nodusu i AV
i His-Purkinjeov deo nodusu, AP kriva
provodnog sistema srca – ima 3 faze
kriva AP se sastoji iz 5
faza
 Mehanizmi nastanka aritmija
Poremećaji stvaranja
Normalan automatizam
Abnormalan automatizam (idioventrikularni ritam reperfuzije nakon AIM)
Trigerovana aktivnost
Rana naknadna repolarizacija
Kasna naknadna repolarizacija

Poremećaji provoĎenja
Bidirekcioni ili unidirekcioni blok bez „reentry“-ja
Unidirekcioni blok sa „reentry“- jem

Kombinovani poremećaji
 Mehanizam dejstva lekova
Poremećaj stvaranja Poremećaj provođenja

Snižavaju nagib 4.
faze u pacemaker ć. ↑refraktarnog
(beta blokatori) ↓ brzina
perioda
kondukcije (AV
↑ trajanja AP
čvor)
(blokatori K kanala)

↑ sniženi prag za
okidanje (blokatori
Na i Ca-kanala)
 Blokatori Na-kanala
Antiaritmici I grupe, „stabilizatori ćelijske membrane“
AP: ↓ razvoj 0. faze i ↓ amplitudu, većina ↓ nagib 4. faze, ↑ prag
za okidanje AP
EKG: produženo trajanje QRS kompleksa (najmanje lidokain)

Inhibicija automatizma, ↑ refraktarnost, ↓ provođenje – supresija

ili aktivacija reentry

Depresija kontraktilnosti IC>IA>IB

Proaritmijski
 Grupa IA
Umerena depresija automatizma i provodljivosti, produžavanje
repolarizacije i refraktarnog perioda

Blokatori M Rc-a

Hinidin, prokainamid, dizopiramid

Prokainamid – indikacije

Monomorfne VT - alternativa lidokainu

Hronične ventrikularne aritmije – nije lek izbora

AF – alternativa amiodaronu (ukoliko je kontraindikovan)

 Grupa IB
Selektivno na bolesno tkivo komora zahvaćeno ishemijom - blok
provođenja i prekid reentry

Depresija automatizma - Purkinje-ova vlakna, ↓ provođenje,

↑refraktarnost, blokada reentry mehanizama

Mišići komora - ↑ prag za fibrilaciju

Mišići pretkomora i SA čvor - ne deluju

Hemodinamika – stabilna

Proaritmijski potencijal ↓ - Ne ↑ QT interval

 Lidokain
I: V poremećaji ritma: AIM, intoksikacija digitalisom,
kardiohirurgija, kateterizacija srca

Ne davati profilaktički u odsustvu VT i VF, ili ako postoji

bradikardija ili bradikardija plus tahiaritmija (atropin a ne lidokain)

Tahiaritmije ili česte VES (ugrožavaju hemodinamsku) u AIM

 Lidokain
p.o. - ne zbog brzog metabolizma pri I prolasku kroz jetru

i.v. - 50-100 mg bolus (ponavljanje 10-15 min) + infuzija 2-4

mg/min (ne više od 300 mg u toku 1 sata) tokom 24-48h

Na terenu – moguća i.m. primena 300 mg

Neželjena dejstva: Retka, dozno zavisna, prolazna kad se

infuzija smanji obzirom na kratak t1/2 (oko 100 min)

KI: bolest sinusnog čvora, svi stepeni AV bloka, teška

depresija funkcije miokarda, teška hepatička insuficijencija
 Grupa IC
Najjača depresija 0. f. AP u A, V i Purkinje-ovim vlaknima, nema uticaja
na repolarizaciju i trajanje AP

↓ provođenje kroz sve delove srca naročito kroz His

-Purkinje-ov sistem sa proširenjem QRS
↑ refraktarnosti u A, V i akscesornim putevima

Prevencija recidiva paroksizmalnih supraventrikularnih i ventrikularni

tahiaritmija opasnih po život rezistentnih na druge lekove, kod bolesnika
koji nemaju strukturna oštećenja miokarda
 Propafenon
U većim dozama – gubi selektivnost blokade Na-kanala,
blokada Ca- i K-kanala → produženje AP (slično III grupi)

FK: brz metabolizam pri I prolasku kroz jetru

I: VT opasne po život
SVT (WPW sy) – PSVT
AF u odsustvu strukturnog srčanog oboljenja

U konverziji hronične AF jednako efikasan kao amiodaron

 Propafenon
Doziranje
p.o. 150 mg/8h do max 300mg/6h (max 1200 mg/dan)
i.v. 1-2 mg/kg (70 - 140 mg) tokom 5 min i može se ponoviti
posle 1.5-2 h
+ infuzija dozom održavanja 3 mg/kg/h do ukupno 560 mg dan

Proaritmijski (VT sa širokim QRS), negativno inotropno dejstvo

KI: bolest sinusnog čvora, bradikardija, SA i AV blok, kardiogeni

šok, kongestivna insuficijencija jetre, hipotenzija, bronhijalna
astma
 Blokatori K-kanala
Antiaritmici III grupe
↑ trajanje AP, ↓ automatizam, ↑ refraktarnosti
↑ QT interval
Antiaritmijski i proaritmijski efekat
(torsade de pointes)

Čisti i mešoviti antiaritmici III grupe

↑ upotreba (antiaritmici I grupe – ↑ motralitet)
Sotalol - kao beta blokator deluje kompleksno antiaritmijski
Amidaron - kao blokator Na-kanala ujednačava izgled AP u
strukturama srca

Bezbednost amidaron > sotalol

Multisistemski neželjeni efekti amidaron > sotalol
 Amiodaron
Lipofilni molekul – lako prodire u sva tkiva – toksičnost
Usporena eliminacija – terapijska i neželjena dejstva dugo traju
Pouzdan lek širokog antiaritmijskog spektra

Blokira Na-kanale – u radnoj muskulaturi i His-Purkinjeov-om sistemu -

najjači inhibitor abnormalnog automatizma
Blokira K-kanale – ↑ ERP i trajanje AP u svim delovima srca (i
akcesornim putevima)
Blokira Ca-kanale u SA i AV čvoru i akscesornim putevima –
bradikardija i inhibicija provođenja kroz AV čvor
Nekompetitivni antagonist α i β adrenergičkih Rc-a– ↓ tonički uticaj SY
na miokard i arterijski sistem
Blokira uticaje tireoidnih hormona na srce i tako dodatno smanjuje SY
tonus
 Amiodaron
EKG efekti: sinusna bradikardija, produženje PR intervala (zbog
usporenog AV provođenja), ↑ QT intervala (ST segment), QRS - neizmenjen

Hemodinamski efekti zavise od načina primene

p.o - nema negativno inotropno dejstvo osim u disfunkciji LK
Brza i.v. – naglo ↓TA, refleksna tahikardija

FK: resorpcija je spora i nepotpuna, max koncentracija 3-7h,

bioraspoloživost 20-50%

T1/2 u uvodnoj fazi Th-e 2-10 dana, a kasnije 20-100 dana

Metabolizam u jetri – glavni metabolit aktivan i još sporije se eliminiše
 Amiodaron
Početak dejstva
per os: 28 dana kad se ne daje udarna doza,
10 dana kad se primeni udarna doza
Dejstvo traje
30-45 dana posle obustave Th-e

Indikacije:
Paroksizmalne supraventrikularne i nodalne tahikardije
VT i VF opasne po život
Tahikardije u vezi sa WPW sindromom
Održavanje sinusnog ritma posle elektrokonverzije AF
 Amiodaron
AF –
jedan od lekova izbora za farmakološku konverziju
alternativni lek za kontrolu V frekvencije
za pojačanje efekta EK
za održavanje sinusnog ritma posle kardioverzije
kod WPW Sy kod hd-ski stabilnih bolesnika

Ventrikularne aritmije –
kod zastoja srca (uzrok VT), za stabilizaciju posle električne defib.
posle AIM, kod monomorfnih i polimorfnih, te kod ventrikularne oluje
kod hipertrofične kardiomiopatije
kod akutne srčane insuficijencije
za prevenciju naprasne srčane smrti, ako nije izvodljiva ugradnja
defibrilatora
 Amiodaron
Doziranje
i.v. 5 mg/kg početna doza tokom 20 min uz obaveznu EKG
kontrolu + infuzija tokom 24h (ukupno 1000 mg)

p.o. 600-1200 mg / dan 1-2 nedelje →↓ 400-800 mg / dan u toku

mesec dana; doze održavanja 200-400 mg /dan

Neželjena dejstva: kardijalna (sinusna bradikardija, SI,

hipotenzija), plućna fibroza, hipo i hipertireoidizam, neurološki,
fotosenzitizacija
 Sotalol
↑ trajanje AP (blokada K-kanala) i neselektivni beta blokator

EKG promene: ↑QT i PQ intervala

Hemodinamski efekti: bradikardija, ↓ MV, ↑ periferni otpor, ↑

pritisak punjenja LK i DK; u većim dozama depresija kontraktilnosti

FK: hidrofilan lek (dobra resorpcija, 100% bioraspoloživost, renalna

eliminacija)
 Sotalol
Ventrikularne tahiaritmije:
kod bolesnika koji ne ispunjavaju kriterijume za ugradnju defibrilatora
simptomatske aritmije kod ugrađenog defibrilatora
kod repetetivnih monomorfnih VT
kod VT u toku insuficijencije srca i posle AIM - lek II linije

Supraventrikularne: ST, PSVT, WPW Sy, Afl, prevencija recidiva AF

Doziranje:
20-60 mg i.v. 2-3 min, ponoviti posle 10 min
Max i.v. doza 100 mg za 3 min
p.o. 80mg x 2 → 120 – 240 mg (max 640 mg V aritmije)

Rizik od torsade de pointes je dozno-zavistan

 Antiaritmijsko dejstvo beta
blokatora
Inhibicija elektrofizioloških efekta adrenergičke
stimulacije
Inhibicija primarnih i sekundarnih
vodiča srčanog ritma
Usporeno AV sprovođenje i
produžen refraktarni period
AV čvora
 Beta blokatori - Indikacije
Afl, AF
AVNRT (WPW Sy, AT)
Digitalis indukovane aritmije (AT, AV tahi, PVC, VT)
V aritmije povezane sa ↑ QT
VT kod osoba sa inače zdravim srcem
VES kod hipertrofične kardiomiopatije
Aritmije u tireotoksikozi, feohromocitomu, povišena adrenergička
stimulacija
 Beta blokatori
Klinička efikasnost beta blokatora je najveća

4-28 dana posle IM – smanjuju mortalitet i iznenadnu srčanu smrt za

18-39%

p.o. Propranolol, atenolol, metoprolol

i.v. Propranolol, atenolol, metoprolol, esmolol

KI: teška bradikardija, AV blok II i III stepena, manifestna SI, Asthma

Beta blokatori sa većim stepenom
delovanja na srčane aritmije:

Propranolol

Bisoprolol

Sotalol
 Doze beta blokatora u lečenju aritmija

Kateholaminske sVES, VES, VT, VF – Propranolol: 40 –

160 mg (10-40 mg/8h)
AF, AT– Bisoprolol: 2.5-10 mg/dan, Sotalol 120 - 240
mg/dan
VT, VF u SI, prevencija iznenadne smrti – Bisoprolol (uz
Amiodaron): 2.5-5 mg/dan

Ishemijska VT,VF – Metoprolol (50 mg/dan), Bisoprolol

(uz Amiodaron): 2.5-5 mg/dan
 Blokatori Ca-kanala
Antagonisti kalcijuma ili kalcijumski antagonisti

Antiaritmici IV grupe

Antiaritmici koji blokiraju jonske kanale

Nehidropiridini: verapamil i diltiazem

Selektivni afinitet za voltažne Ca-kanale u SA i AV čvoru

Negativni hronotropni efekat - depresija automatizama u SA

čvoru, ↓ nagiba 4. faze AP, ↓ SF

↓ provođenje kroz AV čvor

 Blokatori Ca-kanala
Indikacije: supraventrikularne tahiaritmije: PSVT reentry tipa, uključujući i
one preko akscesornih puteva kod WPW Sy

Kod AF i Afl (izuzev kad postoji WPW) verapamil i diltiazem su u grupi

lekova za akutnu kontrolu V frekvencije (sa digoksinom i beta blokatorima)

U poređenju sa digoxinom – verapamil je visoko efikasan i brzog početka

dejstva (2 min posle i.v. injekcije)

U odnosu na adenozin – verapamil je inferioran (sporiji početak dejstva,

neželjena dejstva duže traju i teža su)
 Blokatori Ca-kanala
Doziranje
Verapamil inicijalna doza 5-10 mg (0.075- 0.15 mg/kg) sporo tokom
2 min → Ponovljena doza 10 mg posle 30 minuta

p.o. doza u hroničnoj AF ̶ 80-120 mg 2-3 puta dnevno (dnevno

maksimalno 240-320 mg)

Diltiazem i.v. 0.1-0.25 mg/kg, p.o. 60-120 mg 3-4 puta dnevno

KI: teška hipotenzija ili kardiogeni šok, teška insuficijencija LK, AV blok
II ili III stepena, AF/Afl sa WPW Sy, VT
 Adenozin
A1 Rci : SA čvor, AV čvor, pretkomore i komore – inhibicija adenil
ciklaze - ↓ koncentracija cAMP
Otvara acetilholin senzitivni K-kanal (Kach) u pretkomorama, SA i
AV čvoru → skraćuje trajanje AP u ovim strukturama, prouzrukuje
hiperpolarizaciju i produkuje refraktarnost
I: prekid supraventrikularne aritmije reentry tipa (prekida ih)
uključujući i one preko akscesorni puteva (WPW sy)
Nije efikasan kod AF, Afl, VT
Brz početak dejtva 15-30′′ i traje kratko 10-20 sec, recidivi PSVT su
česti ali se mogu uspešno prekinuti novom dozom adenozina
EKG promene – minimalne
FK – veoma brz metabolizam
 Adenozin
Dijagnostička upotreba : Dif. Dg. tahikardija sa nejasnim EKG
zapisom sa širokim ili uskim QRS kompleksom
– prekida tahikardije koje zavise od AV čvora
– demaskira ostale SVT
– nema uticaja na VT

Doziranje: i.v. 6 mg u toku 1-2 s + 12 mg posle 1-2 min i eventualno

ponoviti još jednom

Neželjena dejstva česta ali kratkotrajna

Diferencijalna dijagnoza SVT i adenozin
Odgovor na adenozin
Tranzitorno
AF
usporenje VF
Ne MAT

Ne SVES

Tranzitorno
usporenje ST

Tranzitorno
usporenje VF
AFl

Završetak tahikardije AVNRT

Završetak tahikardije

AVRT

Završetak 60-80% AT
 Glikozidi digitalisa
Mala terapijska širina

Antiaritmijsko dejstvo:
Modifukacija uticaja PSY ili SY na pojedine delove srca a
posebno na provodni sistem

Direktni efekt nezavisno od uticaja na ANS - ↓ potencijal

mirovanja, ↓ trajanje AP (povećana ekscitabilnost tkiva) i ↑
nagib 4. faze AP (automatizam olakšan)

Dejstvo - značajno zavisi od frekvencije srčanog rada, tj. na

bolesno srce deluje jače nego na zdravo
 Glikozidi digitalisa
EKG: ↑ PR intervala, ↓ QT intervala, ↓ ili - T talas, ↓ ST
I: supraventrikularne aritmije –
AF chr kod bolesnika sa SI ili disfunkcijom LK bez akscesornih puteva
Afl
PSVT kad ne postoji WPW sy
AV nodalna reentry tahikardija
AV reentry tahikardija
Spori početak pa se ne koristi u akutnoj tTh-i (prednost imaju adenozin,
verapamil i beta blokatori)
Doza i.v. početna doza 0.25-1.5 mg; doza za održavanje je 0.125 – 0.250
– 0.375 – 0.5 mg dnevno
U prisustvu RI – smanjiti dozu
 Glikozidi digitalisa

KI: V aritmije

Neželjeni efekti: AT sa AV blokom

SPORTIF III i IV - Bolesnici sa AF koji uzimaju digitalis imaju preko

50% veći mortalitet od onih koji ga ne uzimaju (6.5%/5.1%)
 Magnezijum
Blokada influksa Ca++ odgovornog za okidačku aktivnost

Nerazjašnjena efikasnost i nije prihvaćena rutinska primena

MgSO4 posle AIM

I: aritmije tipa torsade de pointes

V aritmije usled hipokalijemije i hipomagnezemije
VT usled intoksikacije digitalisom
 Zaključak - antiaritmici

Individualni izbor antiaritmika

Proaritmijski potencijal
Beta blokatori
Receptori – adrenergički
Mehanizam delovanja
 Farmakodinamija
1. KVS 2. Respiratorni sistem beta2
Simpatička stimulacija HOBP – bronhospazam
(neselektivni, selektivni ↓)

Beta – Rci na miokardu

Beta blokatori
3. Metabolički efekti
Kontraktilnost miokarda Maskiraju hipoglikemijom
Srčana frekvencija indukovane znake simpatičke
Nadražljivost stimulacije
Minutni volumen srca
Plazma trigliceridi ↑
Srčani rad
Potrošnja kiseonika LDL/HDL odnos ↑
 Farmakodinamija
Kardioselektivni
(atenolol, metoprolol)
Selektivnost za beta1 podtip Rca
Bezbedniji u astmi
Bezbedniji u DM
PVB
Manje šteten efekat na lipidni
profil
Stabilizacija ćelijske membrane
Značajna samo u visokim dozama
Rastvorljivost
Većina su lipofilne supstance
(propranolol, metoprolol, labetalol)
Parcijalna agonistička
aktivnost (Pindolol, Acebutolol)
Unutrašnja simpatikomimetička
aktivnost
↓ Bradikardija, ↓ smanjuju CO
↓ Apstinencijalni sindrom
Ne pogoršavaju plazma lipidni
profil
Beta blokatori sa
vazodilatatornim dejstvom
Blokada i beta i alfa1 Rca
(labetalol, karvedilol, nebivolol)
↑ AHA dejstvo i efikasnost kod hr. SI
 Farmakokinetika
Lipofilni (propranolol, metoprolol, Hidrosolubilni (Atenolol, Sotalol)
karvedilol, bisoprolol)
↓ metabolizam I prolaska,
Dobra apsorpcija - p.o.
eliminacija bubrezi
↑metabolizam pri I prolasku kroz
↑ t1/2 6 - 20 h
jetru - ↓ bioraspoloživost
↓ CNS neželjeni efekti
Hronična primena propranolola - ↓
hepatički BF – bioraspoloživost ↑

Najduže dejstvo – nadolol – 14-24 h

Najkraće - esmolol
Ultra-kratko dejstvo
Metabolizam - esteraze u krvi
Plazma t1/2 < 10 min
Brz početak, kratkotrajni efekat
i.v. u hitnosti
 Dvojna klasifikacija beta blokatora po
selektivnosti i generacijama

Neselektivni Beta1 selektivni Neselektivni Beta1 selektivni

Prva generacija Druga generacija Treća generacija Treća generacija

Propranolol Atenolol Bucindolol ⃰ Betaksalol ⃰

Nadolol ⃰ Bisoprolol Karteolol ⃰ Celiprolol ⃰
Pindolol ⃰ Esmolol Karvedilol Nevibolol
⃰ Nisu registrovani
Timolol ⃰ u Srbiji
Metoprolol Labetalol ⃰
 Antianginozno dejstvo
Smanjenje potrebe za kiseonikom:
Bradikardija (produženje dijastole - ↑perfuzije i snabdevanja O2)
Sprečavanje vazokonstrikcije koronarnih areterija u naporu
Depresija kontraktilnosti miokarda
↓ TA, ↓ pritiska u zidu LK

↓ Broj bolnih napada i ↑ tolerancije prema naporu

Dekompenzacija srca - 4% bolesnika

 Antihipertenzivno dejstvo
Samo u prisustvu HTA !!!
Posle p.o. – dejstvo nastaje za 14 dana
↓ CO (↓SF i inhibicija kontraktilnosti) → normalizacija CO delovanjem
homeostatskih mehanizama (refleksni, hormonski...) – TA trajno ↓

↓ Oslobađanje renina iz bubrega i ↓ nivoa angiotenzina II

Blokada presinaptičkih beta Rca i ↓ oslobađanje Nor
Promene u metabolizmu PGa
Blokada beta Rc-a u CNS

Najveći efekat – kod bolesnika sa visokim tonusom simpatikusa (↑ renin, nor)

Vazodilatatorno – stvaranje NO, blokada α1, stimulacija α2, blokada Ca-kanala,

otvaranje K-kanala, antioksidansi
 Kardioprotektivno dejstvo kod IM
AIM – snažan stres za ceo organizam (ANS i neuroendokrini
mehanizmi)

↓ Jačina bola u grudima, ↓ elevacija ST segmenta, ↓ CK

↓ CO, ↓ TA i SF
Klinički: ↓ veličine zone infarkta, incidence VF, mortaliteta u
toku prve 2 nedelje za oko 15%

! NE: STA<90 mmHg, SF < 50-55 /min

Efikasnost veća – 4-6 h posle početka bola

 Kardioprotektivno dejstvo kod
insuficijencije srca
Srčana insuficijencija
Zaštita srca od proaritmijskog dejstva KA

↓ CO
Inhibicija RAAS i ↓ AT II u plazmi

Aktivacija SNS ↓ SF i srčanog rada, sa velikim

energetskim uštedama
Beta1 Rci
Miokard ↓ potrošnje O2 i antiishemijski efekt

Hipertrofija miocita,
↓ veličine LK, ↑ EF i sprečavanje
apoptoza miocita,
remodelovanja LK
remodelovanje
JG ćelije bubrega
Renin sekrecija
 Antiaritmijsko dejstvo
Blokada beta R-ca u srcu, npr. u SA čvoru
Usporavanje provođenja kroz AV čvor i produženje PR intervala
Inhibicija automatizma i spontane dijastolne depolarizacije
Samo sotalol – produžava AP
Stabilizacija ćelijske membrane (inhibicija 0 faze AP)

I: Supraventrikularne i V aritmije
zavisne od povećanog oslobađanja kateholamina
ili od povećane osetljivosti prema kateholaminima
 Antiaterosklerozno dejstvo
Usporavanje stvaranja ateromatoznog plaka
Dejstvo nezavisno od nivoa holesterola, ali je aditivno sa
delovanjem statina

Inhibicija I stepena kaskade u kojoj stres stimuliše simpatikus,

koji stimuliše trombocite, da oslobađaju tromboksan A2 i
faktore rasta
 Metabolički efekti. Ostala dejstva.
Inhibicija lipolize u masnom tkivu i ↓ koncentracije SMK (aritmogene
i ↑ potrebe miokarda za O2)

↑Tg i LDL-holesterola, ↓ koncentracije HDL-holesterola

Potencijalno aterogeno, klinički nije problem

Antiglaukomatozno, kod hipertireoidizma – ↓ hiperaktivnost

adrenergičkog sistema blokadom beta Rc-a i blokiranjem
transformacije tiroksina u liotironin

Profilaksa napada - migrena, esencijalni tremor, somatske

manifestacije anksioznosti i alkoholizam
 Terapijske indikacije
Kardiovaskularne Ne-kardiovaskularne
indikacije Indikacije
1. Hipertenzija, hipertenzivna 1. Hipertiroidizam
kriza 2. Feohromocitom
2. IM 3. Glaukom
3. Kongestivna srčana
4. Migrena
insuficijencija
4. Aritmije 5. Anksioznost
5. Disekcija aorte
6. Hipertrofična opstruktivna
kardiomiopatija
 Hipertenzija

1 od 5 grupa lekova: diuretici , beta blokatori, antagonisti Ca,

ACE inhibitori, antagonisti AT Rc-a

Izbor leka nije od presudne važnosti (duže poluvreme

eliminacije)
 Stabilna angina pektoris

Naročito kada su bolesnici mlađi i sa povišenim tonusom

simpatikusa
Prva linija terapije (u kojoj su još aspirin, statini, ACE
inhibitori)

Bisoprolol 10 mg
Metoprolol retard 200 mg
Atenolol 100 mg
 Nestabilna angina i NSTEMI
Mesto beta blokatora nije dobro definisano
Zasnovano na teorijski pretpostavljenoj blokadi beta Rc-a,
blokadi efekata KA iz cirkulacije na miokard, i ↓ potrošnje O2

Th inicijalno i.v. i kasnije p.o. - ↓ za 13 % relativnog rizika od

razvoja AIM
Rana primena ako nema KI (stariji od 70 god, SF >110, TA <
120)

Prisustvo tahikardije i HTA

Cilj: SF 50-60/min
 Akutni infarkt miokarda sa ST elevacijom -
STEMI
Primena u periodu do 7-12 sati od pojave simptoma – ↓ veličine infarkta ↓15-
20%, ↓ mortalitet 4-5% posle 15 dana praćenja i 6-7% posle 90 dana

Deo standardne terapije

Bol rezistentan na Th-u, hiperdinamsko stanje, supraventrikularne i
ventrikularne aritmije i HTA

Primarna i sekundarna prevencija (propranolol, metoprolol, acebutolol,

timolol, NE atenolol)
U Srbiji beta blokatori posle preležanog IM-a – kod 52-56% bolesnika (2007)

Metoprolol 5mg i.v. svaka 2 min, max 15 mg Održavanje 200mg

50 mg oralno svakih 6 h tokom 48h
 Hronična insuficijencija srca

NYHA II,III,IV ishemijskog i neishemijskog porekla

Karvedilol, nebivolol, bisoprolol, metoprolol

Vrlo male doze i postepeno povećanje tokom nekoliko nedelja

i meseci

Pre davanja – bolesnici u tzv.“suvom stanju“ bez prisustva

viška tečnosti i edema

Ukoliko je potrebna inotropna podrška za Th-u dekompenzacije kod

bolesnika koji dobija beta blokator, dati inhibitor fosfodiesteraze
 Aritmije
Korisni za kontrolu frekvencije rada komora, za održavanje SR, za
pojačanje efekta EK

I: ST, Afl, AF (APS, IM, HSI, HTA, hipertireoza), PSVT

Simptomatske VES
Repetetivna monomorfna VT (posebno posle IM), rekurentne
polimorfne tahikardije, torsade de pointes
 Beta blokatori i velike nesrčane operacije

Beta blokatori su indikovani u periop. periodu kod

bolesnika koji su ih i ranije koristili zbog angine
pektoris, hipertenzije ili srčanih aritmija (Klasa I
preporuka) ili je perioperativna priprema otkrila
nelečenu hipertenziju, koronarnu bolest ili značajne
faktore rizika za koronarnu bolest (Klasa II preporuka)
 Doziranje
Lek HTA Aritmije Angina IM

Atenolol (mg) 50 50-100 100 5-10 iv tokom 12h,

50mg/12h

Bisoprolol (mg) 5-10 - 5-10 5-10

Karvedilol (mg) 12.5 mg-50 - 25-50 -

Metoprolol (mg) 100-200 ⃰ 50-300 100-300 200

Propranolol (mg) 160-320 ⃰ 40-160 120-240 -

Sotalol 80-160 ⃰ 120-240 - -

⃰ dnevna doza se deli na pojedinačne: kod HTA na 1-2, a kod ostalih indikacija na 2-4.
 Neželjeni efekti
1. Pogoršanje ranije postojeće bronhijalne astme
2. Dekompenzacija srca je moguća ali je direktno srazmerna stepenu
zavisnosti rada srca od simpatičke aktivacije
3. Apstinencijalni sindrom – naglo pogoršanje koronarne bolesti i
HTA (hronična Th – ushodna regulacija beta Rca)
4. Vaskularni poremećaji (hladne ruke, hipotenzija...) - prevaga vk
5. CNS neželjeni efekti (zamor i malaksalost u mirovanju, poremećaj
spavanja, depresija, seksualna disfunkcija)
6. Poremećaj lipidnog profila (↑Ukupni TG i LDL-holesterol, ↓ HDL-
holesterol; Kardioselektivni beta blokatori – nema negativnih efekata
na lipide u krvi)
7. Hipoglikemija (maskirani simptomi hipoglikemije)
 Predoziranje beta blokatorima

Glukagon

Specifični antidot

Pozitivno inotropni efekat

Privremeni PM

Bronhospazam – Ipratopium

Drugi antidoti – salbutamol i izoprenalin

 Zaključak - beta blokatori
Beta blokatori su primarno anti-stresni lekovi

Dejstvo je blago i nastupa postepeno

Na farmakodinamska dejstva nema odbrambenih

reakcija organizma - izostaje razvoj tolerancije

Farmakokinetičke osobine su poboljšane – doziranje

jednom dnevno
Antagonisti kalcijuma
 Klasifikacija
Blokatori kalcijumskih kanala
Hemijska struktura (derivati fenilalkilamina, dihidropiridina,
benzotiazepina, raznorodnih struktura)
Farmakološka klasifikacija (stepen selektivnosti za Ca-kanale):
selektivni i neselektivni
Klinička (glavna farmakodinamska dejstva i klinička primena): lekovi
koji deluju na miokard i ks, sa dominantno vaskularnim dejstvom, sa
selektivno vaskularnim dejstvom, sa kompleksnim farmakološkim
profilom
Selektivni : dihidropiridini (amlodipin, felodipin, nifedipin) i
ne-dihidropiridini (verapamil i diltiazem)
 Mehanizam dejstva na srce i krvne sudove

Tri tipa Ca-kanala na ćelijskoj membrani :

Voltažno zavisni (L, N, P, Q, R, T)
Receptorski Ca-kanali
Ligand zavisni Ca-kanali

Hronična primena antagonista Ca ne menja broj alfa1 podjedinica → posle

obustave lekova ne razvijaju se apstinencijalni simptomi
Dinamika vezivanja
 Antianginozno dejstvo
Vazodilatacija koronarnih arterija

↓ potrebe miokarda za kiseonikom

↓Ukupni periferni otpor i afterload - svi
Negativno inotropno dejstvo – verapamil i analozi
Usporavanje pulsa – verapamil, diltiazem
Inhibicija kontraktilnosti – verapamil > diltiazem > nifedipin

Hronična profilaksa, prekid akutnog napada (nifedipin s.l.) ili prekid

koronarnog spazma u toku COR (nifedipin ili diltiazem i.v. ili
intrakoronarno)
 Antihiperenzivno dejstvo
Pretežno vazodilatatori arterija i arteriola → ↓SVR i afterload
(blokada alfa adrenergičkih Rc-a, inhibicija sinteze aldosterona,
diuretsko dejstvo)

Kardioprotektivno dejstvo
Ishemija - ↑ Ca u citosol – aritmogeno
- ↑ broj Rc-a za endotelin - ↑ influks Ca – pozitivno inotropno i vk

Verapamil - ↓ mortalitet u sekundarnoj prevenciji u bolesnika sa očuvanom EF

Diltiazem - ↓ reinfarkte kod bolesnika sa IM bez Q- zupca
 Antiaritmijsko dejstvo
Verapamil (i.v., p.o.), diltiazem (i.v.)
SA i AV čvor (depolarizacija zavisi od influksa Ca kroz spore Ca-
kanale)
Komore (depolarizacija zavisi od influksa Na kroz brze kanale) –
QRS i QT nepromenjeni

↓AP

Afl 4:1
 Antiaterosklerozno dejstvo
Teoretsko dejstvo nije pokazano u kliničkim studijama:
INTACT (nifedipin)
MIDAS (izradipin)

Dejstvo na cerebralnu cirkulaciju

Nimodipin i flunarizin – profilaksa napada migrene i za
suzbijanje vazospazma posle subarahnoidalnog krvarenja
 Indikacije
HTA (monoterapija ili u kombinacijama sa ACE inhibitorima,
antagonistima AT1 Rc-a, diureticima ili beta blokatorima)
AP ako su beta blokatori kontraindikovani
starije osobe sa izolovanom sistolnom HTA
supraventrikularne tahikardije (verapamil alternativa beta blokatorima)
kongestivna SI – amlodipin
DM i proteinurija – posle ACEI
Raynaud fenomen - nifedipin

Ishemijska bolest srca (vazospastična angina, APS – II linija, ACS –

prisustvo simptoma i pored Th-e beta blokatorima i nitratima, STEMI –
bez koristi u ranoj fazi Th-e)

Supraventrikularne aritmije (AF, Afl, PSVT) – verapamil i diltiazem

 Trovanje
Asimptomatski pacijenti – opseravcija 24h, ispiranje želuca do 1h
posle ingestije
Simptomatski pacijenti – i.v. kalcijum
i.v. insulin (bolus 1 ij/kg + 1 ij/kg/h sa Gly pp – monitoring K
Nor i/ili Adr
Dobutamin - kardiogeni šok
Atropin – simptomatska bradikardija
Ne - dopamin ili vazopresin u kardiogenom šoku
Privremeni pace maker i/ili lipidna emulzija
ECMO – refraktarni šok
 Verapamil
Sprovodni sistem srca: bradikardija, ↓ provođenje kroz AV čvor
EKG: ↑ PQ interval
Radna muskulatura miokarda: depresija kontraktilnosti (ne davati sa
beta blokatorima i kod bolesnika sa SI)
Koronarna cirkulacija: ↑ snabdevanje miokarda O2
Opšti vazodilatator – slabiji nego nifedipin

FK: ↑metabolzam I prolaska kroz jetru

Početak dejstva posle 5h - p.o., posle 1 min - i.v.
T1/2 3-7h
Norverapamil
 Verapamil
Neželjena dejstva:
i.v – hipotenzija i bradikardija
p.o. – opstipacija, glavobolja, otok članaka na nogama
Poremećaji provođenja
Rizik od insuficijencije srca (↑ ako se istovremeno daju beta blokatori)
Ne sme se dati bolesniku koje je prethodno dobio beta blokatore

KI: hipotenzija, bradikardija, AV blok II i III, SA blok, SI, niska EF, AF

ili Afl sa WPW Sy
 Diltiazem
Fd: slična verapamilu
Negativno inotropno dejstvo slabije od verapamila i nifedipina
Elektrofiziološka dejstva slična verapamilu (kod nas ne postoji i.v. oblik)
Koronarne arterije - direktno vazodilatatorno (slabije od verapamila i
nifedipina)
Smanjena potrošnja O2 u miokardu - ↓ puls, ↓ kontraktilnosti i ↓ TA
Periferne arterije i arteriole - dilatacija

Fk: početak dejstva 1-4h

Bioraspoloživost 40%
T1/2 5h
 Diltiazem
Indikacije
Ishemijska bolest srca (stabilna, nestabilna angina – drugi lekovi u
prvom planu, vazospastična – ↓ fr. napada)
MDPIT studija – ukupni mortalitet nije ↓
HTA – efikasan kao verapamil i nifedipin
Supraventrikularne tahikardije (i.v.) – PSVT, AF

Doziranje
AP i HTA 90 mg/12h → 180 mg/12h
PSVT 0.25 mg/kg 2 min, ponoviti posle 15 min – 0.35 mg/kg

Neželjena dejstva – ređa

Interakcije – beta blokatori i digoksin
 Nifedipin
Fd: snažni arteriolsko-arterijski vazodilatator
in vivo – negativno inotropno i hronotropno dejstvo isključeno
aktivacijom baroreceptora usled vd na periferiji i aktivacijom SY
Elektrofiziološki efekti – 0
Koronarna cirkulacija – najjači vazodilatator
↑ venski priliv i MV

Fk: lipofilna supstanca, dobra apsorpcija posle p.o. i s.l. primene

Bioraspoloživost 50%
Početak dejstva 1-2h (p.o.) i 20 min (s.l.)
t1/2 4h
Hepatički metabolizam
 Nifedipin
Indikacije
Ishemijska bolest srca: stabilna angina i vazospastična angina
HTA: svi oblici i HTA krize (s.l. 10 mg ! )
Raynaud-ov fenomen

Kombinacija beta blokatora i nifedipina se odlično podnosi

 Amlodipin
Najčešće primenjivan

Fd: usporen početak i vrlo dugo trajanje dejstva

Fk: visoka bioraspoloživost, mali klirens i dugo poluvreme eliminacije

I: HTA ( 2.5-10 mg dan)

APS (5-10 mg)

Nimodipin
Selektivnost za cerebralne ks

I: ̶ difuzni vazospazam posle subarahnoidalnog krvarenja (1-2 mg/h;

tokom 5 dana, max 14 dana)

̶ fokalna ishemija mozga ?

 Zaključak – kalcijumski antagonisti
Th-a HTA - osnovna indikacija za primenu, možda ipak iza ACE
inhibitora i AT1 antagonista

Kod ishemijske bolesti srca - simptomatsku efikasnost i njihovo

mesto nije pouzdano ustanovljeno ukoliko se ne daju zajedno sa beta
blokatorima, a kod AIM ili u sekundarnoj prevenciji infarkta su bez
dejstva ili povećavaju mortalitet

U retkim indikacijama, antagonisti kalcijuma su u prvom planu:

veliki broj antagonista kod vazospastične angine,
verapamil i diltiazem kod supraventrikularne tahikardije,
nifedipin kod Raynaud-ove bolesti,
nimodipin kod vazospazma posle subarahnoidalnog krvarenja