Bolesti hemostaze

Dejan škorić
 Von Willebrandova bolest

 vWD je skup sličnih bolesti hemostaze

 Poremećaj vW faktora (vWF)
 Najčešća nasledna bolest hemostaze (1%)
 Ima važnu ulogu u adheziji Tr (prim. H.)
 vWF je nosač F VIII (sek.h)
 GP Ib – vWF – subendotel (KOLAGEN)
 Von Willebrandova bolest

 Tip 1 vWB (80%) – kvantitativni poremećaj (AD)

 Tip 2 A, B, M, N (20%) – kvalitativni poremećaji

AD i AR

 Tip 3 – odsustvo vWF (AR)

 vWB
 Tip 1 vWB AD (80%)
 Blaga klinička slika
 Snižen vWFc, vWFAg i F VIII

 Tip 2A,B,M,N – poremećaji funkcije i

broja Tr, kao i nivoa F VIII

 Tip 3, odsustvo vWFc, vWAg, F VIII

 vWB
 Laka pojava ekhimoza
 Epistaksa
 Menoragija
 Produženo krvarenje – povrede,
porođaj, operacije
 vWB - lečenje

 Dezmopresin – DDAVP

 F VIII/vWF kompleks (Humate P)

 Traneksamična kiselina
 HEMORAGIJSKI SINDROM –
definicija i podela
 HS je difuzno i/ili produženo krvarenje nastalo zbog
bolesti hemostaze (BH)

 Bolesnik može da ima BH, a da nema klinički manifestan

HS

 Bolesti hemostaze mogu biti urođene i stečene

 Alternativno se mogu klasifikovati prema mehanizmu

nastanka (trombo-, koagulo-, vaskulopatije).
 HEMOSTAZA
 Хемостаза означава процес заустављења
крварења из оштећеног крвног суда. Хемостаза
обухвата више процеса:

 констрикцију (сужавање) крвног суда

 стварање тромбоцитног чепа (тромбоксан А2,

серотонин, АДП).

 формирање крвног угрушка (коагулација)

 стабилизацију крвног угрушка или његово

разлагање (лиза)
 POREMEĆAJI KOAGULACIJE -
KOAGULOPATIJE
 Poremećaji koagulacije (koagulopatije) mogu biti nasledni (urođeni) i
stečeni

 Nasledni su uglavnom uslovljeni deficitom ili nenormalnošću jednog

činioca koagulacije; stečeni su posledica deficita većeg broja
činilaca (bolesti jetre, DIK, def. vit. K)

 Nasledni poremećaji su znatno ređi od stečenih

 Ako je deficit činioca izražen – prisutan je hemoragjski sindrom

 Klinička slika može da ukaže na nedostatak određenog činioca, ali

nije uvek spacifična – potrebno je uraditi screaning lab. testove (broj
Tr., vr. krv., PT, PTT, TV,...), kao i specifične testove za činioce.
SKRINING testovi hemostaze
 PT
 PTT

 trombociti

________________________________
 vreme krvarenja

 vreme koagulacije nije skrining test niti

pouzdan test hemostaze uopšte

Poremećaji faktora koagulacije koji se
otkrivaju produženjem
PT , PTT(aPTT), ili oba
Spoljašnji
Spoljašnji put:
put:
FVII
FVII
Zajednički
Zajednički put:FV,
put:FV,
X,protrombin(II),
X,protrombin(II),
Unutrašnji
Unutrašnji put:
put: fibrinogen
fibrinogen
F
F VIII,
VIII, IX,
IX, XI,
XI, XII
XII
KLINIČKA SLIKA SPECIFIČNIH
POREMEĆAJA KOAGULACIJE
Klinička slika KOAGULOPATIJA
Krvarenje u koži i iz
sluzokoža; u CNS (smrtnost Tip 1 i 2 vWB;Tip 3 vWB
do 50%)
Kefalhematom u NN, teški oblici Hemofilije A i B,
hematurija, hemartroze,
duboki mišićni hematomi, Tip 3 vWB, deficit
krvarenje u CNS-u fibrinogena, F VII, X i XIII

blaga i srednje teška

Krvarenje posle povrede ili Hemofilija A i B, srednje
blago spontano krvarenje teški deficit fibrinogena, F II,
V, VII i X
a-, hipo- i
Krvarenje iz pupčanog
disfibrinogenemija, deficit F
patrljka, česti abortusi
XIII
Otežano zarastanje rana Deficit F XIII
 HEMOFILIJE – učestalost,
nasleđivanje
 Hemofilija A (VIII) i B (IX) su posle vWB najčešće nasledne
koagulopatije
 Incidenca 100/1000.000 (A), 20/1000.000 (B) (5 : 1)
 Hemofilija C (XI) je veoma retka nasledna koagulopatija
 Tip nasleđivanja: recesivno vazano za X-hromosom (A i B),
autosomno recesivno (C)
 Obolele muške osobe (A i B) su hemizigoti za patološki gen (X‫־‬Y),
ženske osobe koje imaju pat. gen su prenosioci (X‫־‬X), a veoma
retko ženske osobe su homozigotne za pat. gen (X ‫־‬X ‫ )־‬i imaju
hemofiliju
 Gen za F VIII je kloniran 1985. god. – vrlo veliki gen, 0,1% dužine X-
hromosoma
 U hemofiliji A postoje point-mutacije u genu za F VIII, ili delecije X-
hromozoma (teži oblici hemofilije)
 Sinteza faktora je u endotelskim ćelijama, Kuppferovim ćelijama i
MNĆ pluća.
 HEMOFILIJE – patogeneza
 F VIII i F IX učestvuju u kompleksu koji je neohodan za
aktivaciju F X i kasnije stvaranje trombina
 Drugi način aktivacije F X je dejstvo kompleksa TF i
aktivisanog F VII (F VIIa) – SPOLJAŠNJI PUT
 Očuvana je primarna hemostaza (vaskulotrombocitna),
dovoljna za hemostazu u sitnim krvnim sudovima
 Izostaje stvaranje čvrstog fibrinskog ugruška
(koaguluma), a odloženo se stvara mekan i trošan
koagulum, tj. patološka je sekundarna (koagulacijska)
faza, što dovodi do krvarenja iz većih k.sudova
 Ako je krvarenje u zatvorenom prostoru (zglob), krv.
prestaje zbog tamponade, krvarenje iz otvorenih rana
može da traje satima/danima.
 HEMOFILIJE – klinička slika
 Klinička slika hemofilije A i B je identična
 Težina kliničke slike odgovara veličini smanjenja faktora VIII ili IX u
plazmi
 NN: krvarenja retka, posle primene i.m. vit. K, ili posle obrezivanja;
 Odojčad: 3 – 4 msc. Hematomi usana, gluteusa

 Kada dete počne da hoda - klasična klinička slika

 Hematomi u mišićima
 Hemartroze, zglob je otečen, bolan, ograničene pokretljivosti, koža
je topla i nije hiperemična(koleno 50%, lakat 30%, skočni zglob ...
 Krvarenje u GIT
 Hematurija
 Krvarenje u CNS.
 Tabela 1: stepen smanjenja koncentracije F VIII i
težina krarenja. Normalne vrednosti su 50-150 i.j/dl

Koncentracija VIII činioca u plazmi Težina krvarenja

(i.j./dl)
>50 Nema krvarenja

20-50 Krvarenja posle većih povreda ili

operacije
5-20 Krvarenja posle manjih povreda ili
operacija
1-5 Teška krvarenja i posle manjih
povreda, hemartroze
<1 Spontane hemartoze i hematomi,
ankiloze, invalidnost
 HEMOFILIJA A - lečenje
 Hemofilija A je još uvek neizlečivo oboljenje, međutim krvarenje se
može zaustaviti ili sprečiti primenom supstitucione terapije. U lečenju
se pored supstitucione terapije koriste dezmopresin (DDAVP) i
antifibrinolitici

 Lečenje je najefikasnije ukoliko se terapija primeni sa pojavom prvih

znakova krvarenja (u zdravstvenoj ustanovi ili kućna terapija)

 Profilaksa podrazumeva primenu terapije u cilju prevencije krvarenja

i može biti: a) kratkotrajna - da se prevaziđe prolazni rizik od
krvarenja usled hirurške ili medicinske intervencije i b) dugotrajna -
sa ciljem prevencije hemartroza i razvoja artropatije kod bolesnika sa
teškim oblikom hemofilije

 Koncentrati su terapija izbora u lečenju urođenih koagulopatija, a

primena zamrznute sveže plazme i krioprecipitata je opravdana
samo kada ne postoji koncentrat određenog faktora koagulacije ili
kada koncentrat nije na raspolaganju.
 HEMOFILIJA A - lečenje
 Zamrznuta sveža plazma. ZSP je komponenta krvi koja se priprema
izdvajanjem plazme iz jedinice sveže krvi i zamrzavanjem plazme
na temperaturi -30°C do 6 časova od uzimanja krvi.
Standardizovana zapremina jedinice ZSP iznosi 220-270 mL. ZSP
sadrži sve labilne i stabilne faktore sistema koagulacije, sistema
fibrinolize i sistema komplementa, albumine i imunoglobuline u
koncentraciji sličnoj kao i u cirkulišućoj krvi

 Primenjuje se u DIK-u

 U lečenju urođenog deficita FV, zato što ne postoji koncetrat FV

 U lečenju svih urođenih koagulopatija, kada nisu na raspolaganju

odgovarajući koncentrovani preparati. Primenjuje se u dozi 10-15
ml/kgTM.
 HEMOFILIJA A - lečenje

 Krioprecipitat: Krioprecipitat je koncentrovana frakcija proteina

plazme koji se izdvajaju precipitiranjem pri odmrzavanju na 4°C
sveže plazme prethodno zamrznute na -80°C. Jedna jedinica
krioprecipitata izdvojena iz jedne jedinice cele krvi sadrži 10-30 mL
plazme, i u njoj 80-120 i.j FVIII, 80-100 i.j. vWF, 150-250 mg
fibrinogena, oko 70 i.j. FXIII i 30-50 mg fibronektina

 Krioprecipitat se može primenjivati u lečenju hemofilije A, vWB,

deficita FI i deficita FXIII kada nisu na raspolaganju koncentrovani
preparati. Primenjuje se u dozi 1-5 jedinica / 10 kgTM.
 HEMOFILIJA A - lečenje
 Koncentrati FVIII su preparati koji sadrže veliku količinu faktora
koagulacije (do 1000 i.j.) u maloj zapremini (5-30 mL), što
obezbe|uje najveću terapijsku efikasnost. Na raspolaganju su
humani koncentrati FVIII, koji se pripremaju frakcionisanjem
mešavine plazme od velikog broja davalaca krvi

 Rekombinantni koncentrat FVIII se dobijaju metodama genetičkog

inženjeringa. Oni su terapija izbora za bolesnike sa hemofilijom A, s
obzirom na visok stepen bezbednosti i prečišćenosti. Međutim,
visoka cena ovih koncentrata i ograničena dostupnost limitiraju
njihovu primenu, tako da se humani koncentrati FVIII i dalje vrlo
široko koriste u terapiji hemofilije.

 Formula za početnu dozu FVIII: (i.j.) = ŽK% x TT x 0,5/ na 12h

Tabela 2. lečenje hemofilije A – indikacije,
doziranje
Početna doza Dužina primene
Tip krvarenja
(i.j./kg) doze održavanja
Hemartroze 25-40 1 dan

Mišićni hematomi 25-40 2-3 dana

Hematurija 25-40 2-3 dana

Krvarenje u GIT 50 3 dana ili duže

Krvarenje u CNS 50 10-14 dana

Vađenje zuba 25-40 1 dan

Operacija 50 10-14 dana

 HEMOFILIJA B - lečenje
 Principi lečenja obolelih od hemofilije B su isti
kao principi lečenja obolelih od hemofilije A,
osim što je biološki život FIX nešto duži u
odnosu na FVIII i zato se koncentrat FIX
primenjuje ređe, tj. na 24 časa.

 Formula za početnu dozu F IX:(i.j.) = ŽK% x TT

 TROMBOCITOPENIJE - uvod
 Trombociti nastaju fragmentacijom megakariocita u
kostnoj srži (1 Meg. = 2000 – 3000 Tr.)

 Megakariocit je velika ćelija sa poliploidnim jedrom (8n,

16n, 32n), nastala iz megakarioblasta - endomitoza

 U citoplazmi megakariocita postoje demarkacijske opne

– granice budućih trombocita

 1/3 Tr. se zadržava u slezini; imaju vek 7-10 dana –

razgradnja u k.srži

 Normalan broj Tr: 150-450 x 109/l.

ULOGA TROMBOCITA U HEMOSTAZI

 Održavanje integriteta k.suda-podsticanje

endotelizacije

 Stvaranje privremenog trombocitnog tromba

(adhezija/GPIb/vWF/kolagen, aktivacija/promena
oblika, agregacija/GPIIb-IIIa/fibrinogen/agonisti –
primarna hemostaza)

 Stvaranje čvrstog fibrinom prožetog tromba,

aktivacijom trombina na Tr. membrani.
 TROMBOCITOPATIJE
 Trombocitopatije: poremećaj neke od Tr.
uloga u hemostazi

 Trombocitopatije: krvarenja su obično

blaža

 Postoje bolesti sa kombinacijom

trombocitopenije i trombocitopatije.
 TROMBOCITOPENIJE
 Broj Tr. <150 x 109/l

 Spontana krvarenja retko se javljaju ako je

broj Tr. >50 x 109/l (blaga tombocitopenija)

 Rizik za krvarenje je veliki kada je broj Tr.

<20, a veoma veliki kada je <10 x 109/l
(teška trombocitopenija).
TROMBOCITOPENIJE-klinička slika
Petehije, purpura koža

Hematomi površni

Obostrana epistaksa sluzokože

Površne posekotine krvarenje dugo traje

Duboke posekotine krvarenje staje na pritisak

Zarašćivanje rane normalno

 TROMBOCITOPENIJE-klinička slika
 Spontana krvarenja u koži i iz sluzokoža;
 Krvarenje u koži
petehije (kapilarno krvarenje)
purpura i ekhimoze (slivene petehije)
 Krvarenja iz sluzokoža:
epistaksa (bilateralna/obilna)
menoragije
melena, hematemeza
 Krvarenja u CNS-u (smrtnost do 50%)
 Krvarenja u parenhimne organe i fundusu oka
 Podela trombocitopenija
 Osnovna podela je na nasledne i stečene

 Po etiološkoj klasifikaciji: primarne i sekundarne

(simptomatske)

 Najbolja je patofiziološka podela zasnovana na

mehanizmu nastanka trombocitopenije:
1. zbog smanjenog stvaranja Tr.
2. zbog povećane razgradnje Tr.
3. zbog preraspodele Tr. u krvotoku

 Pseudotrombocitopenija (Aglutinacija trombocita,

trombocitni satelizam).
Trombocitopenije zbog smanjenog stvaranja

Nasledne – veoma retke bolesti

 Autosomno dominantno nasleđivanje: May-Hegglinova
anomalija; Epsteinov sy, Sebastianov sy, Mediteranska
makrotrombocitopenja, Trombocitopenija povezana sa
hromosomom 10, Paris-Trousseauov sy,
Trombocitopenija sa radijalnom sinostozom

 Autosomno recesivno nasleđivanje: Urođena

amegakariocitna trombocitopenija, Thrombocytopenia
with absent radius (TAR), Bernard-Soulierov sy, Sindrom
sivih trombocita

 Recesivno vezano za X-hromosom: Wiskott-Aldrichov

sy, X-vezana trombocitopenija sa diseritrocitozom
Trombocitopenije zbog smanjenog stvaranja

Stečene – znatno češće

 Infiltracija kostne srži (leukemije, limfomi, tumori)
 Infektivne bolesti (TBC, HIV, Parvovirus, CMV)
 Radioterapija i hemioterapija
 Deficit folne kiseline i vitamina B12
 Stečena aplastična anemija
 Paroksizmna noćna hemoglobinurija
 Mijelodisplastični sindrom
 Stečena amegakariocitna trombocitopenija
 Osteopetroza.
Trombocitopenije zbog povećane razgradnje
trombocita
Imunske trombocitopenije:
1. Autoimunske trombocitopenije:
a. Primarne (ITP – najčešći uzroki HS u dece)
b. Sekundarne
 u sklopu autoimunskih bolesti – SLE, ALPS, Evansov sindrom
 antifosfolipidni sindrom

 virusne infekcije – EBV, HIV, HCV, CMV

 limfoproliferativne bolesti (NHL, M. Hodgkin)
 Imunske trombocitopenije izazvane lekovima (heparin, bactrim...

2. Izoimunske trombocitopenije:
 Neonatalna aloimunska trombocitopenija (NAIT)
 Posttransfuzijska purpura
 Trombocitopenije zbog povećane
razgradnje/potrošnje trombocita

Neimunski mehanizmi razgradnje:

 DIK (Sepsa, Kasabach-Merrittov sindrom)

 Trombozne mikroangiopatije (TTP, HUS)

 Trombocitopenija u osoba sa veštačkim valvulama

 Hemofagocitoza (primarna – FEL, sekundarna – virusne

infekcije).
 Trombocitopenije zbog patološke
preraspodele Tr

 Splenomegalija (Hipersplenizam)

 Hipotermija

 Opekotine

 Masivna transfuzija.
 Klasifikacija neonatalnih
trombocitopenija
Sa ranim početkom (<72 h)
 Insuficijencija placente (dijabetes)
 Asfiksija
 Perinatalne infekcije(Escherichia coli, GBS,
Haemophilus influenzae), DIK
 Aloimunske (NAIT)
 Autoimunske (ITP, SLE)
 Kongenitalne infekcije(CMV, toxoplasma, rubella,
HIV)
 Tromboza velikih k. sudova (aorta, renalne vene)
 Infiltracija kostne srži (kongenitalna leukemija)
 Kasabach-Merritt sindrom
 Metaboličke bolesti (proprionicčna i metilmalonična
acidemija)
 Kongenitalne/nasledne (TAR, KAMT)
 Klasifikacija neonatalnih
trombocitopenija II
Sa kasnim početkom (>72 h)
 Sepsa
 NEC
 Kongenitalne infekcije (CMV,
toxoplasma, rubella, HIV)
 Autoimunske (ITP, SLE)
 Kasabach-Merritt sindrom
 Metaboličke bolesti (proprionična i
metilmalonična acidemija)
 Kongenitalne/nasledne (TAR)
 Neonatalna aloimunska
trombocitopenija (NAIT)
 NAIT nastaje zbog senzibilizacije majke na
očev antigen na fetalnim tr.
 Incidenca je 1 : 2000 rođenih NN
 Za razliku od Rh ili ABO inkompatibilije, 50%
slučajeva nastaje u prvoj trudnoći
 Najčešći antigeni su HPA-1a (80%) i HPA-5b
(19%)
 Samo 10% HPA-1a negativnih trudnica, koje su
izložene HPA-1a pozitivnim tr, produkuju antitela
 Postoji udrženost sa HLA-DRB3 ili DQB1
 NAIT
 IgG antitela prolaze kroz placentu od 14 GN
 Može doći do smrti fetusa zbog IKH ili hidrocefalusa i
spontanog pobačaja
 U dece sa NAIT-om, trombocitopenija je teža u
odnosu na ITP
 Broj tr. se smanjuje u prvim danima života
 Ekstenzivna pupura (65%), krvarenje u organe
 IKH se javalja u 10-20% (ITP<1%)
 IKH se češće javlja ako je senzibilizacija na HPA-1a –
poremećena je i agregacija tr.
 Smrt ili neurološko oštećenje u 25% NN sa NAIT-om
 Broj tr. se normalizuje za 2 nedelje
 NAIT
 Dg: teška trombocitopenija, osustvo
simptoma i znakova sepse i drugih
bolesti
 Majka ima normalan broj tr.
 Određivanjem genotipa tr. majke i oca
 Serološkim ispitivanjem antitela u
majčinoj plazmi
 Terapija: IVIG, kortikosteroidi, konc.tr.
od HPA-1a negativnih donora ili opranih
tr. majke
 NAIT
 Prenatalna terapija u celini nije
uspešna
 IVIG trudnici na nedelju dana 1 gr/kg
i/ili
 Kortikosteroidi
 IVIG fetusu
 Transfizuje konc.tr fetusu
 Rani porođaj (do 32 GN) sa SC
KONCENTROVANI TROMBOCITI

Pripremaju se:
•Centrifugovanjem cele krvi
•Separacijom od biranih
davalaca(HLA-podudarni)

Sveža cela krv: Plazma bogata Tr: Koncentrovani Tr.

500 ml = 1 x 1010 Tr. 300 ml = 7 x 109 Tr. 50 ml = 5 x 109 Tr.
 KONCENTROVANI TROMBOCITI
Primena u bolesnika koji imaju <10 x 109/l:
 uvek

Primena u bolesnika koji imaju <20 x 109/l i:

 infekciju,
 t >38,5 ºC,
 sepsu, DIC,
 značajno krvarenje (GIT, hematurija, teža epistaksa),
 mehanička ventilacija,
 antikoagulantna terapija

U bolesnika koji imaju <50 x 109/l i:

 teško krvarenje (CNS, retina, parenhimni organi),
 tešku operaciju

Doza: 1 - 2 jedinice konc. Tr/10 kg ili 4 jedinice/1 m2;

Terapijsko dejstvo traje 3 - 5 dana.
 ITP
Bolest (sindrom) sa:
 Trombocitopenijom (često Tr<100 x 109/L)

 Hemoragijskim sindromom (koža, sluzokože,

parenhimni organi, CNS)

 Normalna kostna srž

 Akutna: novodijagnostikovana (do 3 msc),

perzistentna (3-12 msc) ili hronična (12 msc.).
 Akutna (ND i P) ITP
 Uzrast: 2 - 9 god
 Pol (m : ž = 1 : 1)
 Incidenca: 60/1000.000 dece god
 Nagli početak (1-3 nedelje posle virusne infekcije)
 krvarenje u koži i iz sluzokoža
 Opšte stanje dobro, hemoragijski sindrom
 Dg: isključivanjem drugih bolesti
 K.S.: normalan ili povećan broj megakariocita koji imaju
nezreo izgled (dejstvo TP), ostalo b.o.
 P.K. makrotrombocitopenija, ponekad anemija
 Trajanje: 2-6 nedelja (spontana remisija 80% ND i P)
 Mortalitet: 0,5-1% krvarenje u CNS-u (50% exitus).
 Hronična ITP
 Uzrast: 30 - 40 god.
 Pol: (ž : m = 3 : 1)
 20% dece sa ITP
 Postepen početak i nema podataka o virusnoj inf.
 Trajanje: godinama
 Mortalitet: 0,2 - 0,5% (CNS krvarenje)
 Ostalo isto kao kod akutne ITP
 Poremećaj ćelijskog imuniteta: snižen je broj i aktivnost
CD 4+/CD 25+ T- limfocita (regulatorne T- ćelije).
 ITP u neonatalnom periodu
 Teška (<20.000) (u 4% trudnoća sa ITP)
 Srednje teška (<50.000) (u 9%)
 Teško krvarenje ima <1% NN sa ITP
(udruženo je sa ostalim faktorima rizika:
prematuritet, infekcija
 Nije neophodan SC
 Broj tr. u M/NN nije u korelaciji
 IgG4 se sekretuje u majčino mleko (ako
se trombocitopenija održava 3-4 nedelje,
treba prekinuti dojenje)
 Lečenje ITP
Aktutna ITP:
 U 80% slučajeva – spontana emisija

 Kortikosteroidi (remisija 60-70%): Prednison 1-2

mg/kg/21 dan ili (4-8mg/kg)/7 dana pa smanjivanje doze

do 21-og dana. Methylprednisolon 30 mg/kg i.v.(3 dana)
 I.v. imunoglobulini – 7 s (remisija 80%): 2 g/kg/tt (2-5
dana), ili 1g/kg (1 dan) ili 800 mg/kg (1 dan)
 RhIG za i.v. primenu (Rh+ osobe) 75 mcg/kg/tt

 Lečenje krvarenja u CNS-u: konc. Tr, IVIG, MP,

traneksamična kiselina 10-15 mg/kg/6 h, hitna
splenektomija.