Organska hemija II

Stereohemija

Biomolekuli Heterociklina hemija

Nomenklatura heterociklinih jedinjenja

Trivijalna imena
Hantzsch-Widman-ova nomenklatura Supstituciona nomenklatura

http://www.acdlabs.com/iupac/nomenclature/

Nomenklatura heterociklinih jedinjenja Trivijalna imena

N O N H N

N H

furan

imidazol

piridin

karbazol

-oko 60 trivijalnih imena prihvaeno od strane IUPAC

-trivijalna imena ne daju strukturne informacije

Nomenklatura heterociklinih jedinjenja Hantzsch-Widman-ova nomenklatura -koristi se za ciklina jedinjenja do 10 atoma oksiran

Definie heteroatom

Definie veliinu prstena i stepen nezasienja

Nomenklatura heterociklinih jedinjenja Hantzsch-Widman-ova nomenklatura

O S N P B

oksa tia aza fosfa bora

Kod oznaavanja atoma heterociklinih sistema brojevima prednost opada od O ka B !!!

Nomenklatura heterociklinih jedinjenja Hantzsch-Widman-ova nomenklatura

Veliina prstena 3 4 5 6 7 8 9 10 Maksimalno nezasienje -irin (samo za N) -iren (za S i O) -et (-etin, jedna C=C) -ol (-olin, jedna C=C) -in -epin -ocin -onin -ecin Zasieni sisitemi -iridin (samo za N) -iran (za S i O) -etidin (samo za N) -etan (za S i O) -olidin (samo za N) -olan (za S i O) -an (samo za N) -inan (za S i O) -epan -ocan -onan -ecan

Nomenklatura heterociklinih jedinjenja Hantzsch-Widman-ova nomenklatura

N

azirin

oksiren

oksetan

oksazol

N H

azepin

oksepan

Nomenklatura heterociklinih jedinjenja Hantzsch-Widman-ova nomenklatura Poloaj H-atoma

-koristi se kod sistema koji su delimino zasieni -H ima prednost u numeraciji atoma

N
O

2H-azirin

N H

4H-piran

1H-pirol

3H-pirol (ne 4H-pirol!!)

Nomenklatura heterociklinih jedinjenja Hantzsch-Widman-ova nomenklatura Delimina nezasienost

-koristi se ime potpuno nezasienog jedinjenja uz dodoatak dihidro, tetrahidro... -obeleavanje atoma brojevima ide od heteroatoma prema hidriranim atomima

3
N S NH

2,3-dihidro-1,2,5-tiadiazol

-poloaj dvostruke veze moe da se obelei sa Dn (n= broj atoma na kojem je dvostruka veza)

Nomenklatura heterociklinih jedinjenja Hantzsch-Widman-ova nomenklatura Kondenzovani sistemi

-koristi se trivijalno ime, ako je prihvaeno
N N

HN

-odabere se jedna komponenta kao glavna

a. N-prsten ima prioritet (N>O>S) b. odabere se sistem sa najveim brojem prstenova c. Odabere se komponenta sa veim prstenom d. Odabere se komponenta sa vie heteroatoma

Nomenklatura heterociklinih jedinjenja -odabere se jedna komponenta kao glavna

a. N-prsten ima prioritet (N>O>S) b. odabere se sistem sa najveim brojem prstenova c. Odabere se komponenta sa veim prstenom d. Odabere se komponenta sa vie heteroatoma glavna komponenta sporedna komponenta
O N
O S

O N

N O

H N

S
N O

H N N
N N H

Nomenklatura heterociklinih jedinjenja Hantzsch-Widman-ova nomenklatura Kondenzovani sistemi

N

f
N N

a
N

5 b
HN

4
N

d c pirimidin

1 2 imidazol

imidazo[1,5-a]pirimidin

Nomenklatura heterociklinih jedinjenja Supstituciona nomenklatura -koristi karbociklinu nomenklaturu uz prefiks za

heteroatom -najee se koristi za bicikline sisiteme

6 4
B

3
O

7 8

borabenzen

10

1,6-dioksaspiro[4.5]dekan

Petolana jedinjenja sa jednim heteroatomom

..
X

X = O, S, NH

..
X

e-par ukljuen u aromatinost

Petolana jedinjenja sa jednim heteroatomom

p-suficitarna jedinjenja
_

..
X X + X +

_ _
X + X +

Petolana jedinjenja sa jednim heteroatomom

Izraunata elektronska gustina

1.09 1.087 1.647 1.067 1.078 1.71

1.2 1.0

_
N H

Pirol b
2 1

4 5

..
N H

N ..

N ..

1H-pirol

3H-pirol

2H-pirol

Pirol
Neki prirodni piroli

N H N H N N

Cl
Cl

OH N O2
N N H

Cl

Cl

OH

porfirin

Prirodni piroli sa antibiotskim dejstvom

Ph N O

COOH

Analgetik, jedan od 100 najbolje prodavanih lekova u USA

Ketorolac

Pirol
Dobijanje Paal-Knorr-ova metoda
O R
1

R O

R NH2
R

N R
3

Knorr-ova metoda
O R
1

NH2 O O R
2

OH

COOMe

COOMe
2

COOMe

N R
3

N R
3

N R
3

MeO

Pirol
Osobine
Pirol je slaba kiselina pKa 17.5 (pirolidin pKa ~44, anilin pKa ~30).
_

N H

N _

_ _ N N _ N

Pirol
Osobine Pirol je vrlo slaba baza
H H + N H H + N H H H + N H

pKa 3.8
2H-pirolijum katjon (najstabilniji oblik)

pKa 5.9

N H

+ N

pKa 3.7

Pirol
Reaktivnost
Elektrofilna supstitucija
+ E E + N H H N H + E H

2
N H

N H

E+
E H E H + N H

+ N H

C-2 je reaktivniji

Pirol
Reaktivnost
Elektrofilna supstitucija

N H O

Ac2O

SnCl4

SO3 N H SO3H piridin N H

HNO3 Ac2O N H NO2

Pirol
Reaktivnost
Reakcije anjona
N H t CO2 N RX R N H R COOH

RMgX N H N MgX

Reaktivnost zavisi od prirode metala. Ako je N-metal veza jonskog karaktera (M = K ili Na) dobije se N-supstituisan proizvod. Rastvara utie na reaktivnost.

Pirol
Reaktivnost
Diels-Alder-ova reakcija
H N
+ N H

Reaktivnost se poveava prisustvom elektronakceptorske grupe na azotu

COOR COOEt + N COOR COOEt COOEt

N
COOEt

Pirol
Reaktivnost
Redukcija i oksidacija

N H

N H

N H

N H

D3-pirolin

D1-pirolin

D2-pirolin

pirolidin

N H

N H

OH

N H

OH

N H

N H

Benzopirol

NH N H

Indol Benzo[b]pirol

Izoindol Benzo[c]pirol

Indolizin

Benzopirol

O R N

N H

Ergot alkaloidi R = OH lizerginska kiselina R = NEt2 LSD

LSD (Lysergsure-diethylamid) 1938, A.Hofmman (Sandoz, Bazel)

Benzopirol A.Hofmman
Last Friday, April 16,1943, I was forced to interrupt my work in the laboratory in the middle of the afternoon and proceed home, being affected by a remarkable restlessness, combined with a slight dizziness. At home I lay down and sank into a not unpleasant intoxicated-like condition, characterized by an extremely stimulated imagination. In a dreamlike state, with eyes closed (I found the daylight to be unpleasantly glaring), I perceived an uninterrupted stream of fantastic pictures, extraordinary shapes with intense, kaleidoscopic play of colors. After some two hours this condition faded away.

Benzopirol
A.Hofmman je ponovio eksperiment na sebi uzimajui 0.25mg supstance.
LSD se vee za dopaminske receptore, adrenoreceptore, serotoninske receptore

Francis Crick, Jerry Garcia, Bill Gates, Aldous Huxley

Indol

5
6 7

3 2
N H

Indol Osobine
H H

oligomeri + H+ pKa 3.5

N H NH +

pKa 17

- H+
N _

Pirol je slaba baza; Kisele osobine su sline osobinama kod alkohola

Indol Sinteza
Fischer-ova sinteza
O

AcOH +
NHNH2

N H

Indol Reaktivnost
Elektrofilne supstitucije
E E H + H

3
N H

N H

N+ H

+ E N H H

Hemijske osobine indola su sline osobinama pirola

Indol Neka jedinjenja

Izatin
O O N H N O OH

-H+
O O N _ N O _ O N O O _

Indol Neka jedinjenja

Izatin
N OH O N H N H Br Zn COOMe O NaOH O O COOH NH2

Potrebna su dva ekvivalenta RZnBr

OH COOMe O N H

COOMe

O N H

Furan
4 5
O

3 b 2a

. .

..

CH2

2-furil

3-furil

2-furfuril

2-furoil

Furan
Dobijanje
Paal-Knorr-ova reakcija

R
1

H R OO R
4

+
4

Furan
Osobine i reaktivnost Baznost
H H O + O H H OH

H+
O H O + H

Furan
Osobine i reaktivnost Elektrofilna supstitucija
+ E O H + O E H + O E H

E H + O + O

E H

Furan
Osobine i reaktivnost

BuLi O O Li

CO2 O COOH

Furan
Osobine i reaktivnost
Dienske osobine

O
O

O
O

Furan
Osobine i reaktivnost
Dienske osobine

Ac2O
O

HNO3

AcO

NO2

NO2

N H2O

Furan
Derivati

H O
tetrahidrofuran

O O
furfural

Reaguje u veini reakcija karakteristinih za aldehide

Furan
Jedinjenja sa furanskim prstenom
O SH O O2N O N N H NH2

furfuril tiol (ima ga u kafi)

Nitrofurazon (baktericidno dejstvo)

CHNO2

Me2N

S O

N H

NHMe

ranitidin (zantac), H2 antagonist, najprodavaniji lek osamdesetih

Tiofen
4 3b
S

2 a

Poto je S manje elektronegativan od N i O, delokalizacija S-elektrona je efektivnija kod tiofena nego kod pirola i furana.

Pored ostalih, mogue su i rezonantne strukture koje ukljuuju 3d orbitale. Merenjima je pokazano da udeo 3d orbitala nije od velikog znaaja za aromatinost tiofena

Petolani heterocikli sa dva heteroatoma X = N pirazol (1,2-diazol) O izoksazol (1,2-oksazol) S - izotiazol (1,2-tiazol)

N X

N X

X = N imidazol (1,3-diazol) O oksazol (1,3-oksazol) S - tiazol (1,3-tiazol)

1,2-azoli X = N pirazol (1,2-diazol) O izoksazol (1,2-oksazol) S - izotiazol (1,2-tiazol)

_ N X X + N X + N_ _ X + N X + _ N

N X

Struktura

+ N X X N _ + N X _

1,2-azoli
N X
X = N pirazol (1,2-diazol) O izoksazol (1,2-oksazol) S - izotiazol (1,2-tiazol)

Baznost
N X

Baznost potie od piridinskog azota. Direktna veza izmeu dva heteroatoma znaajno slabi baznost: pKa NH3 9.2; NH2NH2 7.9; NH2OH 5.8.
H
+

N X

N X + H

Pirazol pKa 2.52 Imidazol pKa 7.0

1,2-azoli
N X
X = N pirazol (1,2-diazol) O izoksazol (1,2-oksazol) S - izotiazol (1,2-tiazol)

Elektrofilna supstitucija
E E H N X E + N X + E H N X + X + N H

1.08

0.99

3 4
H +

1.00

N 1.17 O
1.75

elektronska gustina

E H

N X

E H

N+ X

N X H +

1,3-azoli
N X
X = N imidazol (1,3-diazol) O oksazol (1,3-oksazol) S - tiazol (1,3-tiazol)

Struktura
_ N X N X + N _ X + _ X + X + N N _

_ N X N + X

1,3-azoli
N X
X = N imidazol (1,3-diazol) O oksazol (1,3oksazol) S - tiazol (1,3-tiazol)

Baznost
N
X

Baznost potie od piridinskogazota, i zavisna je znaajno od interakcija sa drugim heteroatomom

H

N
X

N +
X

imidazol > piridin > oksazol

1,3-azoli
N
X
X = N pirazol (1,3-diazol) O izoksazol (1,3-oksazol) S - izotiazol (1,3-tiazol)

Elektrofilna supstitucija
N + E H + N X E H N X +

2
E

E H

E N X + H N X + N X E H N + X E N X H +

H +

E H

Pirazol (1,2-diazol)
4 3
N
N H

2
N

NH

Pirazol

Dobijanje
Iz 1,3-dikarbonilnih jedinjenja
O O + NH2NH2
N H N

Pirazol

Reaktivnost

O2N

HNO3
N N H

HNO3
N N H

H2SO4

Ac2O

N N NO2

Pirazol

Derivati
N HO N H O N H NH

pirazolon
N
N O N O N N

antipirin

aminopirin

- antipiretici

Imidazol

4 5
N H

3 2

5 4
N

H N

2
3

Poloaji 5 i 4 su ekvivalentni
N N H N H N Br N O2N N H

4(5)-metilimidazol

4(5)-brom-5(4)-nitroimidazol

Imidazol

Dobijanje
O R
1

O C O OEt

R C HO AcOH
Et O O C

NH 4 OAc

N N H R
2

Imidazol Hemijske osobine

Elektrofilna supstitucija
H N N H

u kiseloj sredini

N + N H

manje reaktivan od benzena u kiseloj sredini,ali ne polimerizuje

Imidazol Hemijske osobine

Elektrofilna supstitucija
H N N H

O 2N

H N + N H

O 2N
N N H

HNO3

N + N H

SO3 H

N N H

_ OH N _

+ N
N N

N N H N N

S O 3H

Imidazol Hemijske osobine

Nukleofilna supstitucija

N N

N H

N N

Br

200oC

Imidazol Hemijske osobine

Alkilovanje
R N N H R

RX
N

RX

N N+ R
X-

Imidazol Hemijske osobine

Derivati
CHO N N N H N H
2

ZnCl

C-H veza metil grupe ima kisele osobine

Imidazol Hemijske osobine

Derivati
N N H H N

OH
N H

HO
N N H

O
N N H

N N H

H N

NH 2

N H

NH

Imidazol
Neka jedinjenja
HO OC H 2N
N N H

H 2N

N N H

histidin

Histamin
-vazodilatator -regulie sekreciju HCl -velika koncentracija u krvi uzrokuje alergije
S

N N H N H

NCN

cimetidin
N H

(redukuje sekreciju HCl)

Izoksazol (1,2-oksazol)
4 5
O

3
N 2

-aromatian

-vrlo slaba baza (pKa 2.97)

-manje reaktivan od furana, vie od benzena, u reakcijama elektrofilne supstitucije

Izoksazol Dobijanje
O R
1

O R
2

NH2OH
R
1

NOH O R
2

R N O

O R
1

NH2OH
R
2

NOH R
1

Izoksazol Hemijske osobine

Reakcije otvaranja prstena

_ R
2

R OH R
2

R N
O_

N R
2

N O

Izoksazol Neka jedinjenja

OH H 2N N O

muscimol (antagonist neurotransmitera 4-aminobuterne kiseline)

NH 2

CF3

H N N O

O SO2 N H N O

leflunomid (antireumatik)

sulfametoksazol

Oksazol (1,3-oksazol)
4 5
N
O

3 2

-aromatian

-vrlo slaba baza (pKa 0.8)

Izotiazol(1,2-tiazol)
4 5 3

N 2
S
1

Aromatian karakter Vrlo slaba baza (pKa 0.51) Slabo reaktivan u reakcijam elektrofilne supstitucije (poloaj C4)

Izotiazol(1,2-tiazol)
O NH S O O -H 2 O

Sintetski zaslaiva

saharin
NH 3
S O 2C l S O 2NH 2

KMn O 4

C O OH

S O 2NH 2

Tiazol(1,3-tiazol)
4 5
S N3

Aromatian karakter pKa 2.5 (oksazol: pKa 0.8)

Tiazol(1,3-tiazol)

Reaktivnost
N S S N N

Cl

elektrofilna supstitucija

nukleofilna supstitucija

reaguje sa jakim bazama

Tiazol(1,3-tiazol)

Cl + N HO H2N S

N N

tiamin (aneurin, vitamin B1) Nalazi se u kvascu, pirinu...

Posledice nedostatka su beriberi i polineuritis

Tiazol(1,3-tiazol)
+ N R
1

Tiamindifosfat je koenzim dekarboksilaze

+ N R NH2
3

R _

R NH3

+ N _ R
1

HOOC O + O H

+ N R
1

H
H O H

R N R
1

-CO2 R OH
1

+ N S O

OH O _

Tiazol(1,3-tiazol) Derivati
R
3

H N S R
2

NH2 R
1

+
H R
2

SH

tiazolidin

Tiazol(1,3-tiazol) Derivati
H 6 5 7 N 4 3 S1 2

penam

Tiazol(1,3-tiazol) Derivati
O R N H N O COOH H H S

Penicilin G R=CH2C6H5 Penicilin F R=CH2CH=CHC6H5

Ph

Ampicilin R=
H

NH2

1929 A.Fleming Penicillium notatum inhibie rast bakterija 1941 H.Florey i E.Chain su izolovali aktivnu komponentu-penicilin 1945 Struktura, koja je odreena degradacijom, je potvrena i kristalografskom analizom

Tiazol(1,3-tiazol) Derivati
O R N H N O COOH H H S

Poseduje b-laktamski prsten, od kojeg potie bioloka aktivnost penicilina. Aciluje amino grupe enzima odgovornih za sintezu polipeptida elijskog zida. Bakterije razvijaju mehanizam zatite sintezom b-laktamaza.
Inhibitor b-laktamaza.

O S O

N O COOH

estolani heterocikli sa jednim heteroatomom Piridin (azin)

4 g 5 6
N

3 b 2 a

Piridin Struktura

..

Piridin Struktura
+

N _

N _

N _

p-deficitaran prsten Elektronska gustina

0.976
N

1.004 0.988

1.048

Piridin
Baznost

H+
N + N H + N H N H N H +

pKa 5.2 (alifatini amini pKa~10, anilin 4.58)

Piridin
Baznost derivata piridina Supstituent
2-NH2
3-NH2 4-NH2 2-OMe 4-OMe 4-NO2 2-CN

pKa
6.86
5.98 9.17 3.28 6.62 1.61 -0.26

N Dimetilamino piridin(DMAP) pKa 9.70

Baznost smanjuju elektronakceptorski supstituenti, a poveavaju elektrondonori

4-CN

1.90

Piridin
Dobijanje
Iz 1,5-dikarbonilnih jedinjenja
R
1

R NH3

R [O]

N H

Hantzch-ova sinteza
H H C O OEt

C O OEt + C O Me H

O H + NH 3

Et O O C

Me

N H

Me

Piridin Hemijske osobine

Elektrofilne supstitucije
p-deficitaran prsten kinetiki proizvod nastaje kordinacijom elektrofila azotovim atomom elektrondonori olakavaju reakciju

reaktivnost piridina moe da se uporedi sa reaktivnou nitrobenzena

Piridin Hemijske osobine

Elektrofilne supstitucije
+ + H N E N H E N + + H E

H E + N E H

H E

3
N E H

E +

N E H + N

+ N N +

Piridin Hemijske osobine

Elektrofilne supstitucije

N + H

Protonovanje piridina oteava elektrofilnu supstituciju. Reaktivnost protonovanog piridina moe da se uporedi sa reaktivnou 1,3-dinitrobenzena.

Piridin Hemijske osobine

Elektrofilne supstitucije
H O 3S N H2 S O 4 S O3 Hg S O 4 200 o C B r2 500 o C N KN O 3 H2 S O 4 350 o N N O2

Br

Br + N N

Br

Piridin

Hemijske osobine
Elektrofilne supstitucije

Prisustvo grupa sa +R i +I efektom poveava reaktivnost piridina u reakcijama elektrofilne supstitucije

H N H N

H2SO4 HNO3
N

NO2

H2SO4
N OH

NO2

O2N

+ HNO3
N OH N OH

Piridin

Hemijske osobine
Nukleofilne supstitucije Piridin je reaktivniji od benezena u reakcijama nukleofilne supstitucije.
_ _ X N Nu N X Nu N _ _ X X _ N X Nu X Nu N Nu X _ X Nu X Nu

3
N Nu _

Nu

4
N N _ N

Piridin

Hemijske osobine
Nukleofilne supstitucije-mehanizam Adiciono-eliminacioni mehanizam

X _ X _ X N Nu

2
X

X N _ Nu
N Nu

Nu

Nu _

Nu

Nu

X _

Nu

N _

Piridin

Hemijske osobine
Nukleofilne supstitucije-mehanizam Eliminaciono-adicioni mehanizam

Nu X Nu

3
N

baza
N

Nu
N

+
N

Cl

KNH2 NH3

NH2 NH2

+
N N N

Piridin

Hemijske osobine
Nukleofilne supstitucije

PhLi
N

NaNH2
N N

Ph

Et2O

NH2

KOH

320oC

OH

Piridin

Hemijske osobine
Kvaternizacija

RI
N N + I R

O R
N O R

Cl
N + Cl

R OH
N + Cl H

O _ + R O R
1

Piridin

Derivati
Hidroksi jedinjenja
OH O O

N H

N+ H

OH

N H

_
N H

OH

Piridin

Derivati
Metil piridini (pikolini)

R H R

1 2

C-H veza pokazuje kisele osobine, na emu se zasnivaju mnoge reakcije alkilpiridina. Sva tri izomera su kiselija od toluena, ali su 2- i 4- izomer kiseliji od 3-izomera. 2- i 4- izomer uestvuju u mnogim reakcijama karakteristinim za karbanjone

Piridin

Derivati
Metil piridini (pikolini)
+ + N N _ N _ + N _

2-metilpiridin
+ + N N _ N _ + N _

4-metilpiridin
+ + N + N _ N _ N _

3-metilpiridin

Piridin

Derivati
Metil piridini (pikolini)
_ N CH _ 2 N _ CH2 N _ CH2

CH2

2-metilpiridin _
CH2 CH2 _ CH2 _ CH2

N _

4-metilpiridin
_ CH2 N _ CH2 N _ N CH2 _ N CH2

3-metilpiridin

Piridin

Derivati
Metil piridini (pikolini)

CH3I

BuLi
N N CH2 _

RCHO
N

OH R

CO2

-H2O

COOH

Piridin

Derivati
Metil piridini (pikolini)

COOEt
_

COOEt

COOEt COOEt

Piridin, kao elektronakceptor, omoguava nukleofilnu adiciju na dvostruku C=C vezu

Piridin

Derivati
Piridin N-oksid
CH3COOH
N

H2O2

N+ O_

Piridin

Derivati
Piridin N-oksid
_ _
N

+ O_

N O

_
N+ O N + O

+ O_

N O_

N O_

N O_

Piridin

Derivati
Piridin N-oksid
NH2

H2/P d
NO2

N+ O_

OR

RONa
N+ O_ N+ O_ N+ O_

}
N
S= NH2, OR, X

HX
X

N-oksid je reaktivniji u reakcijama elektrofilne supstitucije od piridina

N+ O_

X=Cl, Br

Piridin

Derivati
Piridin N-oksid
+

2, 4
N+ O_

3
N+ OH

U kiseloj sredini moe doi do protonovanja N-oksida. U tom sluaju elektrofilna supstitucija se odigrava u poloaju 3.

Piridin

Derivati
Piridin N-oksid

CN C H 3I N+ O_ N+ O Me NaCN N O Me - MeOH

CN

+ 2-cijano izomer

+ 2-cijano piridin

O-alkilovani piridin N-oksidi lake podleu nukleofilnim supstitucijama od samog piridina

Piridin

Neka jedinjenja
Nikotinska kiselina
C O OH C O OH

-CO2
HO OC N

HN O 3 N

Pripada grupi vitamina B; derivati se koriste kao vazodilatatori, antikoagulanti...

O NH 2 N N N N

N H

niacin

nikotin

anabazin

Piridin

Neka jedinjenja
Piridoksal
O HO

OH N

Pripada grupi vitamina B; koenzim enzima koji uestvuju u metabolizmu aminokiselina

Piridin

Neka jedinjenja
Nikotinamid adenin dinukleotid
NH2 N N
N O N O O P OH O O P OH O O

(NAD)
NH2

Uestvuje u biolokim redoks procesima

OH OH

OH OH

Mehanizam
H O NH2 N + R + + 2e - H+ - 2e H+ NH2 N R H H O

NAD+

NADH

Benzopiridini

N N

N +

hinolin benzo[b]piridin

izohinolin benzo[c]piridin

hinolizinijum katjon

Hinolin
g
5 6 4
N

3 b

7
8

2 a

planaran aromatian (10p elektrona)

Hinolin Dobijanje
Skraupova sinteza
OH OH OH +
NH2

H2SO4 N

Hinolin Dobijanje
Skraupova sinteza
NH2

OH OH OH

H N

H+

O
+

H N

H N

OH

Hinolin Dobijanje
Skraupova sinteza- mogunost dobijanja supstituisanih derivata
OMe NH2 Cl

MeO

Cl

NH2

Cl

O N

O N

Hinolin Dobijanje Neke od ostalih metoda

O

a, c
NH2

c
N

b b a

NH2

a
O NH2

O O NO2 NO2

Hinolin Hemijske osobine

Baznost
H N
+

N + H

pKa 4.9

Hinolin Hemijske osobine

Elektrofilne supstitucije
H + E H E

5
N +

E H

Poloaji 5 i 8 su reaktivniji; u kiseloj sredini reakcija se odigrava na hinolinijum jonu

Hinolin Hemijske osobine

Elektrofilne supstitucije
NO2 Br Br2 CCl4/Py N HNO3 H2SO4 + N

Br2

H2SO4 AgSO4 NO2

Halogenovanjem se dobiju 5 i 8 halogen derivati, ali razliiti mehanizmi vode razliitim proizvodima

Br

+ N Br N

Hinolin Hemijske osobine

Nukleofilne supstitucije
Poloaji favorizovani za nukleofilnu supstituciju su 2 i 4. Organometalni reagensi (RMgBr, RLi) mogu supstituisati hidrid
Cl Ph Cl CN Ph CN

NaNH2

Cl

Hinolin Derivati
Metil derivati

Metil grupe imaju sline osobine metil grupama piridina. C-H veze pokazuju kisele osobine: 4 > 2 >> 3. Mogue je selektivno deprotonovanje. BuLi deprotonuje 2-metil LDA (litijum diizopropilamid) deprotonuje 4-metil

Hinolin Neka jedinjenja

O HO R H N N O OH O N

R = H cinhonidin R = OMe hinin

N

kamptotecin

HN

Cl

Hlorohin (antimalarik)

Izohinolin
5 6 4 3
N

7
8 1

planaran aromatian (10p elektrona) pKa 5.14 (hinolin pKa 4.87)

Izohinolin Dobijanje
Iz feniletilamina
RC O Cl NH 2 O RCHO NH R [O] R PCl 5 N

H N R

[O] NH R R N

Izohinolin Hemijske osobine

Elektrofilna supstitucija

5
HN O 3 H2 S O 4

N O2

+
NO2

80%
N
B r2 Al C l 3 Br

10%

Izohinolin Hemijske osobine

Nukleofilna supstitucija
_ H Nu

3
N

1
N_ Nu H Nu N H

Izohinolin Hemijske osobine

Nukleofilna supstitucija
Cl N Cl C H 3 ONa C H3 O H 60 o C O Me N Cl

Cl N

C H 3 ONa C H3 O H DMS O 100 o C N

O Me

Izohinolin Hemijske osobine

Metil derivati

Kiselost C-H: 1-CH3 >> 3CH3

PhC H O N C H3 ZnCl 2 100 o C 20h, 70% Ph C H 3 PhC H O N ZnCl 2 160 o C 7d, 4% N Ph N

Izohinolin Neka jedinjenja

Me O N O Me

Me O

N
O Me

Papaverin (vazodilatator)

NH 2

Nomifensin (antidepresant)

Pirilijum soli
4 5 3
O +

Aromatian karakter Znatno manje reaktivan od drugih oksonijum katjona

Reaktivniji od piridinijum katjona

Pirilijum soli Struktura

+

O +

Ne reaguje sa elektrofilima Lako reaguje sa nukleofilima

Pirilijum soli Nukleofilna adicija 2 3

O + Nu H
O + O Nu H

_
Nu H

4
O

Reaktivnost: 2 > 4 Stereoelektronski efekti kontroliu tok reakcije

Pirilijum soli Nukleofilna adicija

Me NH 3 O + O NH 2 O NH O NH 2 Me Me Me

Me

Pirilijum soli Benzopirilijum soli

O +

O +

Flavilijum soli

O -H+
HO

O OH +H+ OH OH

HO

+
cijanin

Pironi
O

2-piron

4-piron

O +

O_

O +

2-piron
Hemijske osobine
Aromatine osobine

HO3S O O

SO3 H2SO4 O O

NO2BF4

O2N O O

Aromatine osobine su slabo izraene

2-piron
Hemijske osobine
Reakcije sa nukleofilima
C H 3 MgI O OH C H3 O O Na O H HO O O

NH 3

O C H3

H 2N

HO

N H

4-piron
Osobine
Baznost
O HCl ClO O + OH

pKa 0.4

Relativno visoka vrednost za pKa se pripisuje aromatinom karakteru

O HO

pKa 7.9
O OH

2- i 3-hidroksi derivati pokazuju kisele osobine

4-piron
Reaktivnost
O

Karbonilna grupa se ne ponaa kao tipian keton. Nukleofili, kao to je hidroksilamin, napadaju poloaj 2 ili 6 pri emu dolazi do otvaranja prstena.
O RNH2 O N R O

Derivati amonijaka daju piridone

4-piron
Reaktivnost
O HO O H+ _ O

Benzopironi
5 6 7 8
O

4 3 2
O

5 6 7 8

4
O

3 2

kumarin

hromon

Kumarini Reaktivnost
HO O O _

OH O OH

Br2

Br Br O Br

Hromoni Reaktivnost
O

Elektrofilna supstitucija: 6(C) i 8(C) 2-metil derivati poseduju kisele CH veze 2,3-C=C veza ima alkenske osobine

Hromoni Flavoni
O

Po svojoj reaktivnosti su slini hromonima

Nalaze se u bijkama, ute su boje

Koriste se kao boje

estolani sistemi sa dva heteroatoma

Diazini
N N

piridazin pKa 2.3

pirimidin
pKa 1.3

pirazin
pKa 0.6

Piridin pKa 5.2

Piridazin

Aromatian
Vea elektronska gustina je na 4(C) i 5(C)

Inertan prema elektrofilima

Halogeni u poloajima 3 i 6 se lako supstituiu; Neto slabiju reaktivnost pokazuju halogeni u

poloaju 4/5, ali i oni mogu da se supstituiu

Pirimidin
N N

Aromatian
Inertan prema elektrofilima Po reaktivnosti slian 1,3-dinitro benzenu

Pirimidin Dobijanje
O

O + H 2N NH 2 Et O O C C O OEt
O N H O NH

Cl

OH

PO C l 3
N N Cl N N Cl HO N

N OH

Pirimidin Struktura
+ N N + N N _ + N N _ N N _ + N _ N + N _ N + N _ N

Pirimidin Reaktivnost
Elektrofilna supstitucija
N N

E H + N N

E H N N +

E H

+ N N

H N+ N

H N N + +

H N N

Pirimidin Reaktivnost
Elektrofilna supstitucija

OH N + N NH 2 N NH 2 + N2 N OH N N

Prisustvo aktivirajuih grupa je neophodno

Pirimidin Reaktivnost
Nukleofilna supstitucija
Cl N Cl N NH3 H2N N Cl N

NMe2 N N SMe

NMe2

H2O H
+

N N H O

Nukleofilna supstitucija se odigrava u poloajima 2, 4 i 6. Poloaji 4 i 6 su reaktivniji od poloaja 2

Pirimidin Reaktivnost
Nukleofilna supstitucija
Cl N Cl N NH3 Cl N Cl NH2 N _ Cl N _ Cl NH2 N Cl N NH2 N

Adiciono-eliminacioni mehanizam

Pirimidin
Mehanizam dejstva 5-fluoro uracila inhibicija timidilat sitaze
H2N N N

H N

H2N N

H N

tetrahidrofolat
O

N N R HN O

N R HN

uracil

HN O N H N H

enzim
GLU

R = H, F
H2N N N

enzim
H N

GLU

H2N N

H N H

timin
O HN O N H CH3

N HN HN O O GLU

N O HN

N H GLU

Pirimidin Neka jedinjenja

O NH O N H
O

Barbiturna kiselina, pKa 3.9

O

R R
O N H NH O

Barbiturati pKa 7.5-8 Sedativi; zbog sporednih efekata sve vie se zamenjuju benzodiazepinima

Pirimidin Neka jedinjenja

O

R R
O N H NH O

Barbiturati

19th Century Russian Icon of St. Barbara

1864 Adolph von Baeyer (Nobelova nagrada 1905) je sintetisao barbiturnu kiselinu 1903 Fischer and von Merring su sintetisali veronal (dietil barbiturna k.); dobio ime po Veroni, gdje se von Merring nalazio u tom trenutku(???); vrlo sporo deluje i vrlo sporo se metabolizuje (fiziko hemijske osobine!!!) 1912 Sintetisan luminal (etil-fenil barbiturna k.) koji je efikasniji od veronala

Pirazin
N

Aromatian

vrlo slaba baza, pKa 0.6

H N N +

N H

N H

pKa 0.6

pKa 6.6

Pirazin

Struktura
N N N

+ N

N _

N _

N - -R, -I efekat

N _

Pirazin

Reaktivnost
Elektrofilne supstitucije
N OH N OH

Br2 Br
N

COOH

Cl2 AcOH

COOH

NH2

NH Cl

Neophodno je prisustvo aktivirajuih grupa !

Pirazin

Derivati
Piperazin
H N

N H

Ponaa se kao sekundarni amin pKa 9.8 (piperidin 11.2, morfolin 8.4)
H N

morfolin

Tiazini

NH S

N S

2H-1,2-tiazin
N S

4H-1,2-tiazin
N S

6H-1,2-tiazin
N S

2H-1,3-tiazin
N

4H-1,3-tiazin
H N

6H-1,3-tiazin

2H-1,3-tiazin

4H-1,3-tiazin

Tiazini
Cefalosporini su derivati 1,3-tiazina.
S

N O

NH2 HOOC O H H N H N O COOH

S

O O

Cefalosporin C

Tiazini
Mehanizam dejstva cefalosporina

H H H2N N O Nu

H H O H2N O Nu O N

COOH

COOH

Manje reaktivni od penicilina Prisustvo C=C veze vrlo vano za reaktivnost

Purin
6 1 2
N N

7 5 N 8 4
N H 9

N N

H N N

Ravnopravno zastupljeni u rastvoru; U vrstom stanju, 7H izomer dominira

Purin
Odgovaraju poloaju

2/4 kod pirimidina

N N

N N H

Odgovara poloaju 2 kod imidazola

Purin Kisele osobine

N N

N N H

-H+
_ N
N

N N

N N _

N N _

N N

N N

N N

Slaba kiselina, pKa 8.96

Purin
Bazne osobine
N N

N N H

+ N
N

N N H

H
N

N
N H

N N

N + N H

N H

Slaba baza, pKa 2.30; najverovatnije se protonuje N1; ovaj oblik je verovatno u ravnotei sa ostalim protonovanim (N3 i N7) oblicima

Purin
Reaktivnost
Elektrofilne supstitucije
NH2
N

NH2 N
Cl Cl N

N N
N

Cl N Cl

+ H2N
N

N H

+ N2

H2N

N H

Prisustvo aktivirajuih grupa je neophodno

Purin
Reaktivnost
Nukleofilne supstitucije
Cl
N

Nu N Cl Nu Cl
N N

N Cl N H

Cl

N H

Nu = HONH3 EtO-

OEt
N

OEt N Cl EtO _
N

N Cl
N

Cl

N H

EtO

N H

Reaktivnost 6 > 2 > 8

Purin
Neka jedinjenja
NH2 N N O

N N H
H2N

HN N

N N H

adenin
Ulaze u sastav nukleinskih kiselina

guanin

Purin
Neka jedinjenja
O HN

H N O
N H
O

Mokrana kiselina

N H

Kofein
N

N
NH2

N PPPO O N
N

ATP (adenozin trifosfat)

OH OH

Pteridin
4 3N 5
N

6 7 Pirazino[2,3-d]pirimidin

C-atomi su elektron deficitarni Inertan prema elektrofilima

Reaguje sa nukleofilima

Pteridin Reaktivnost
OH N N N H2O H N N N -H+ _ N N OH N

+H+

U vodi:
H

OH N + N H N

Slaba baza pKa4.8 Slaba kiselina pKa11.2

Pteridin Neka jedinjenja

O OH N H2N N N N H N H COOH COOH

Folna kiselina pripada grupi vitamina B

O HN H2N N H N O HN H2N N O H N O

N H

Pigmenti:

ksantopterin

leukopterin

Pteridin Neka jedinjenja

CH2OH HO

4 3N 2

10
N

5 6 7

HO HO CH2 N
N NH O O

benzopteridin

Riboflavin (vitamin B2)

Sedmolani heterocikli Azepin

N H

1H

2H

3H

4H

1H- izomer je vrlo nestabilan (ak i na 78oC) i lako prelazi u 3H izomer u prisustvu baze ili kiseline

Sedmolani heterocikli Osobine

N N

Nemaju aromatian karakter Postoje u konformaciji lae(kolevke)

Sedmolani heterocikli Diazepini

N N N N H N H N H

1,2-

1,3-

1,4-diazepin

1,2-diazepin postoji u vie tautomernih oblika

Sedmolani heterocikli Diazepini

N N

N H

N H

Benzo[f]1,4-diazepin

Benzo[b]1,4-diazepin

Cl

N O

diazepam