‫מיטוזה‪:‬‬

‫‪ -Interphase‬שלושה שלבים במחזור התא שמכינים את התא לשלב המיטוזה‪:‬‬

‫‪ :S-Phase‬שכפול הדנ"א‪ :G1, G2 Phases ,‬מספקים זמן לגדילת התא‪.‬‬

‫‪ :Cell-Cycle Control System‬מתאמת בין האירועים המתרחשים במחזור התא‪.‬‬

‫הליבה המרכזית של מערכת זו היא אוסף של חלבונים אשר מופעלים ברצף ומפעילים את‬
‫פעולות במחזור התא‪ .‬בין חלבונים אלו מנויים ה ‪CDk (Cyclin-dependent‬‬
‫‪ (kinases‬אשר שולטים בכניסה לשלב ‪ S‬ולשלב ‪.M‬‬

‫‪ :M-CDk‬מקדם כניסה לשלב המיטוזה‪ .‬אקטיבציה של קינאז זה מפעילה המון שינויים‬

‫מורפולוגיים בתא אשר מתרחשים בזמן המיטוזה‪:‬‬
‫–דחיסה של הכרומוזומים‬
‫–שבירה של מעטפת הגרעין‬
‫–ארגון מחדש של ה ‪ ER‬והגולג'י‬
‫–שחרור הקשר של התא עם תאים שכנים והמטריקס הבין תאי‬
‫–ארגון מחדש של שלד התא כך שתהיה הפרדה בין הכרומוזומים וחלוקה של התא‬
‫לשניים‬
‫שלב המיטוזה מסתיים כאשר יש אינאקטיבציה של ‪.M-CDk‬‬

‫כאשר הכרומוזומים עוברים שכפול ב ‪, S-Phase‬‬

‫שני העותקים של הכרומוזום המשוכפל נשארים‬
‫קשורים בקשר הדוק אחד לשני והם ‪Sister‬‬
‫‪.Chromatids‬‬

‫חלבונים המשתתפים בדחיסה‪:‬‬

‫‪ -Choesins.1‬קומפלקס חלבונים אשר מתקבץ‬

‫לאורך כל כרומטידה באזור הסנטרומר בעת‬
‫שכפול הדנ"א וגורם לכך שהן מוחזקות יחד‪.‬‬
‫קושר בין כרומוטידות אחיות‬

‫‪.2‬‬
‫‪Conden‬‬
‫‪ -sins‬סט‬
‫של‬
‫קומפלקסים של חלבונים אשר עוזר בביצוע‬
‫‪ chromosome condensation‬שמתרחש‬
‫לפני הכניסה לשלב המיטוזה‪ .‬קומפלקסים אלו‬
‫מופעלים ע"י ‪ M-CDk‬שגורם לפוספורילציה של‬
‫מספר תת יחידות‪ .‬הדחיסה גורמת לכרומוזומים‬
‫להיות יותר קומפקטיים‪ ,‬ויוצרת מהם חבילות‬
‫קטנות שיהיה יותר קל להבדיל ולהפריד ביניהם‬
‫לבין שאר מרכיבי התא בזמן החלוקה‪ .‬קושר‬
‫מולקולת דנ"א אחת ע"מ לדחוס אותה‬

‫שני החלבונים הנ"ל קרובים מבחינה מבנית ועובדים יחדיו ע"מ להכין את הכרומוזומים‬
‫המשוכפלים לשלב המיטוזה‪.‬‬

‫‪ -‬מבנה של שלד התא המורכב ממיקרוטובולים והחלבונים השונים שמגיבים איתם‪,‬‬

‫‪Mitotic spindle‬‬
 ‫כולל חלבוני מנוע‪ .‬מבנה זה מבצע את הפרדת הכרומוזומים המשוכפלים‪ -‬העתק אחד‬
‫לכל תא בת‪ .‬מבנה זה תלוי בכך שלפני שלב המיטוזה ישנה הכפלה של הסנטרוזום‪ .‬שני‬
‫הסנטרוזומים יוצרים את קטבי החלוקה‪.‬‬
‫‪ -Contractile ring‬מורכב בעיקר מפילמנטים של אקטין ומיוזין המסודרים במבנה של‬
‫טבעת מסביב ל"קו המשווה" של התא‪ .‬טבעת זו מתחילה להיווצר לקראת סוף שלב‬
‫המיטוזה ממש מתחת לממברנה הפלזמתית‪ .‬כשהטבעת מתכווצת היא מושכת את‬
‫הממברנה פנימה‪ ,‬וכתוצאה מכך התא מתחלק לשניים‪.‬‬

‫שלב המיטוזה‬ ‫לפני תחילת‬

‫אירועים‬ ‫ישנם שני‬
‫להתרחש‬ ‫קריטיים החייבים‬
‫בשלב ‪:S‬‬
‫‪.1‬שכפול מלא של הדנ"א‬
‫‪.2‬שכפול של הסנטריולי‪ -‬המאפשר בשלב הראשון של המיטוזה יש פיצול של‬
‫הסנטרוזומים‪ ,‬ליצירת שני הקטבים ל ‪ mitotic spindle‬וכך שכל תא בת יקבל‬
‫הסנטרוזום‪.‬‬

‫‪:Centrosome cycle‬‬
‫בשלב האינטר פאזה‪ ,‬הסנטריולי משוכפלים‪,‬‬
‫ושני ההעתקים נשארים ביחד כקומפלקס‬
‫אחד בצד אחד של הגרעין‪ .‬כאשר שלב‬
‫המיטוזה מתחיל‪ ,‬הסנטריולים נפרדים לשני‬
‫הסנטרוזומים וכל אחד מהם יוצר סידור‬
‫רדיאלי של מיקרוטובולים הנקרא ‪.aster‬‬
‫שני הכרומוזומים נעים לקצוות מנוגדים של‬
‫הגרעין ויוצרים את הקטבים של ה ‪mitotic‬‬
‫‪.spindle‬‬
‫כאשר מעטפת הגרעין קורסת ה ‪spindle‬‬
‫נתפסים לכרומוזומים ולבסוף מפרידים‬
‫ביניהם בשלב מאוחר יותר במיטוזה‪.‬‬
‫שכפול הסנטרוזום מופעל ע"י אותם ‪CDks‬‬
‫שמפעילים את שכפול הדנ"א‪ -‬זה למה התהליך מתחיל בתחילת שלב ‪.S‬‬
‫כאשר המיטוזה מסתיימת ומעטפת הגרעין מתגבשת חזרה סביב הגרעין‪ ,‬כל תא בת‬
‫מקבל סנטרוזום באסוציאציה לכרומוזומים שלו‪.‬‬

‫בתחילת שלב המיטוזה‪ ,‬המיקרוטובולים‪ ,‬שיוצרים את המערך הציטופלזמה‪ ,‬מתארגנים‬

‫מחדש ליצירת ה ‪ .mitotic spindle‬השינוי הדרמטי הזה מתרחש בבת אחת ומאופיין‬
‫בעליה באי יציבות דינמית של המיקרוטובולים‪ ,‬אשר קריטית עבור הרכבה ותפקוד של ה‬
‫‪.spindle‬‬
‫בתחילת שלב המיטוזה המיקרוטובולים מגדילים את מספרם ונהיים יותר קצרים מאשר‬
‫היו במצב האינטר פאזה‪ -‬כלומר נהיים יותר דינמיים‪.‬‬
‫שינויים אלו נובעים משינויים באקטיביות של חלבונים הנקראים ‪MAPs‬‬
‫‪ ((microtubule-associated proteins‬במשך האינטרפאזה חלבונים רבים מסוג‬
‫זה נקשרים למיקרוטובולים ומייצבים אותם‪ .‬בתחילת המיטוזה ה ‪ M-CDk‬שגורם לכניסה‬
‫לשלב המיטוזה עושה פוספורילציה לחלק מחלבונים אלו ומפחית את יכולתם לייצב‬
‫המיקרוטובולים‪ .‬חלבונים בשם ‪ catastrophins‬גם גורמים לכך שהמיקרוטובולים יהיו‬
‫פחות יציבים ומסייעים בארגון מחדש של המיקרוטובולים‪.‬‬
 ‫‪:Prophase.1‬‬
‫‪.1‬דחיסה של הכרומוזומים )התמקמות ה ‪ kinetochore‬על הסנטרומרים(‬
‫‪.2‬יצירת ה ‪mitotic spindle‬‬
‫‪.3‬הגרעינון נעלם‬
‫‪Mitotic Spindle‬‬
‫בתחילת שלב הפרופאזה שני הסנטרוזומים )הסנטרוזום‬
‫עצמו השתכפל בתחילת שלב ‪ (S‬נפרדים‪ ,‬מארגנים את‬
‫מערך המיקרוטובולים שלהם ונעים לקצוות נפרדים של‬
‫התא‪ .‬חלק מהמיקרוטובולים שיוצאים מסנטרוזום אחד‬
‫עוברים אינטראקציה עם מיקרוטובלים מהסנטרוזום‬
‫השני‪ .‬אינטראקציה זו מייצבת את המיקרוטובולים‪,‬‬
‫מונעת מהם לעבור דה‪-‬פולימרזיציה‪ ,‬ומחברת את שני‬
‫המיקרוטובולים יחד‪ -‬כך נוצרת המסגרת הבסיסית של‬
‫ה ‪ .mitotic spindle‬שני הסנטרוזומים כעת משמשים כ‬
‫‪ .Spindle Poles‬המיקרוטובולים שבאינטראקציה‬
‫נקראים ‪ .Interpolar microtubules‬יצירת ה‬
‫‪ spindle‬מונעת בין השאר ע"י חלבונים מנוע אשר‬
‫מסייעים לאינטראקציה בין האינטרפולר מיקרוטובולים‪.‬‬

‫‪:Prometaphase. 2‬‬

‫פירוק של מעטפת הגרעין‪ ,‬אשר מתרחשת בשל‬

‫פוספורילציה וכתוצאה מפירוק של פילמנטים בלמינה של הגרעין‪ .‬המיקרוטובולים כעת‬
‫נקשרים בעזרת חלבוני מנוע לכרומוזומים דרך קומפלקסים של חלבונים הנקראים‬
‫‪ -kinetochores‬אשר מתמקמים על הכרומוזומים הדחוסים בשלב הפרופאזה‪.‬‬
‫הקינטוכורים מתמקמים על הכרומוזומים בכיוונים מנוגדים של הכורמטידות האחיות‪.‬‬
‫התמקמות הקינטוכור על הכרומוזום תלוי בהמצאות רצף הדנ"א של הסנטרומר‪ -‬במידה‬
‫ולא קיים רצף זה‪ ,‬הקינטוכור לא יכול להתמקם וכתוצאה מכך אין חלוקה נכונה של‬
‫הכרומוזומים לתאי הבת‪.‬‬
‫ברגע שמעטפת הגרעין קורסת‪ ,‬פגישה אקראית של המיקרוטובולים עם הקינטוכורים‬
‫תגרום ליצירת קשר‪ .‬המיקורטובול שכעת קשור לקינטוכור נקרא ‪kinetochore‬‬
‫‪ .microtubule‬מאחר והקינטוכורים של כרומטידות אחיות פונים לכיוונים שונים‪ ,‬ישנה‬
‫נטייה של הכרומטידות האחיות להקשר לקטבים מנוגדים‪ ,‬כך שכל זוג קשור לשני‬
‫הקטבים‪ .‬מספר המיקרוטובולים הקשורים לכל קינטוכור משתנים בין מינים‪ .‬כל קינטוכור‬
‫בבני אדם נקשר ל ‪ 20-40‬מיקרוטובולים ‪ ,‬בעוד קנטוכור של שמר נקשר רק לאחד‪ .‬אם‬
‫אותו קינטוכור נקשר לשני הסנטרוזומים‪ /‬סנטרוזום אחד קשור לשני קינטוכורים שונים‬
‫ע"י המיקרוטובולים שלו‪ -‬מצב זה איננו יציב ולא ישמר‪.‬‬
 ‫הכרומוזומים בהתחלה נעים בעזרת חלבוני‬
‫מנוע על המיקרוטובולי‪ .‬מאחר וישנה אי‬
‫יציבות דינמית‪ ,‬המיקרוטובולים כל הזמן‬
‫מתקצרים ומתארכים‪ <-‬נוצר מצב‬
‫שהכרומוזום נופל מהמיקרוטובולי ובשל‬
‫הזווית שנוצרת הכרומוזום דרך הקומפלקס‬
‫של הקינטוכור נקשר בעזרת החלבון מנוע‬
‫לקצה )‪ (+‬של המיקרוטובולי‪ .‬לאחר‬
‫קשירה זו כעת הצד השני נגיש גם‬
‫לקשירה ע"י מיקרוטובולי‪.‬‬

‫‪:Metaphase.3‬‬
‫תחילת המטאפאזה מוגדרת ע"י הסתדרות של הכרומוזומים במישור החלוקה‪-‬‬
‫‪.metaphase plate‬‬

‫‪:Anaphase.4‬‬
‫שלב האנאפאזה מתחיל בשחרור של‬
‫חלבונים ה ‪ ,choesin‬המחברים בין‬
‫הכרומטידות האחיות‪ ,‬ע"י חלבונים‬
‫השייכים לקומפלקס ‪APC-‬‬
‫‪Anaphase promoting‬‬
‫‪ <- proteins‬מפרק חלבון‬
‫אינהיבטורי‪ <-‬ישנו שחרור של אנזים‬
‫ששובר את הקשרים של הקואנזין‪ .‬כך‬
‫מתאפשרת משיכה של כל אחד‬
‫מכרומוזומי הבת להמשך לקוטב אליו‬
‫הוא קשור‪.‬‬
‫*ה ‪ APC‬הוא אנזים מסוג ‪ E3‬אשר עושה יוביקוילציה לאנזים שעושה פירוק של חלבוני‬
‫הדחיסה‪.‬‬
 ‫*בשלב האנאפאזה ישנה התגבשות של ה ‪.contractile ring‬‬

‫‪ase‬‬ ‫‪Anaph‬‬
‫‪:A‬‬
‫קינטוכור‬

‫מיקרוטובולים מתקצר בשל דהפולרימזציה והכרומוזום המחובר נע לכיוון הקוטב‪ .‬הכח‬

‫המניע את התנועה בשלב זה מגיע בעיקר מחלבוני המנוע הפועלים בקינטוכור‪ ,‬בסיוע‬
‫איבוד יחידות ‪ tublin‬שמתרחש בעיקר היכן שהקינטוכור מיקורטובול מחובר לכרומוזום‪.‬‬
‫איבוד יחידות הטובלין קושר לקטסטרופין שקשור גם למיקרוטובול וגם לקינטוכור‪ ,‬אשר‬
‫משתמש באנרגית הידרוליזת ‪ ATP‬להסרת יחידות הטובולין‪.‬‬

‫‪ :Anaphase B‬הקטבים עצמם זזים הרחק אחד מהשני‪ ,‬ובכך תורמים להפרדה בין שני‬
‫הכרומוזומים האחיות‪ .‬האינטרפולר מיקרוטובולים החופפים ביניהם מחליקים אחד ע"ג‬
‫השני ובכך דוחפים את הקטבים הרחק אחד מהשני‪ .‬הכח המניע לתהליך זה מיוחד לשני‬
‫סטים של חלבוני מנוע‪ :‬חלק ממשפחות הקיינסין והדיינסין‪:‬‬
‫‪ :Kinesyn.1‬פועל על האינטרפולר מיקרוטובולים‪ -‬ארוכים וחופפים‪ ,‬אשר יוצרים‬
‫את הספיינדל‪ .‬חלבונים אלו מחליקים את מיקרוטובולים מקטבים שונים אחד על‬
‫גבי השני באזור מישור החלוקה ובכך דוחפים את הקטבים הרחק אחד מהשני‪.‬‬
‫‪ :Dinesyn.2‬נמצא על המיקרוטובולים האסטרלים אשר יוצאים מהקטבים‬
‫לפריפריה של התא‪ .‬חלבונים אלו עוברים אינטראקציה עם הקורטקס של התא‪-‬‬
‫תומך בממברנה של התא‪ ,‬ומושכים כל קוטב לכיוון הקורטקס ובכך הרחק‬
‫מהקוטב השני‪.‬‬
 ‫חומרים שמונעים חלוקת תא‪:‬‬
‫‪ -Nacodazole‬קושר יחידות טובולין ומונע פירוק דהפולימריזציה שלהן‪.‬‬
‫‪ -Taxol‬קושר את המיקרוטובולים היציבים )מונע דהפולימריזציה(‪.‬‬

‫‪:Telophase.5‬‬
‫השלב האחרון של המיטוזה‪.‬‬
‫‪.1‬מעטפת התא מתארגנת מחדש סביב כל אחד מהסטים של הכרומוזומים ליצירת ‪2‬‬
‫גרעינים‪ .‬וסיקולות של ממברנת גרעין מתרכזות בתחילה סביב כרומוזומים‬
‫בודדים‪ ,‬ולאחר מכן עוברים איחוד ליצירת מעטפת הגרעין‪.‬‬
‫‪.2‬במשך התהליך ה ‪ nuclear pores‬מתארגנים מחדש במעטפת‪.‬‬
‫‪.3‬הפילמנטים האינטרממברנליים של הלמינה שעברו פוספורילציה בשלב‬
‫הפרופאזה כעת עוברים דה פוספורילציה ומגיבים מחדש ע"מ ליצור מחדש את‬
‫הלמינה‪.‬‬
‫‪.4‬ברגע שהמעטפת התגבשה מחדש ה ‪ pores‬מתחילים לשאוב פנימה חלבוני‬
‫גרעין‪ ,‬הגרעין מתרחב‪ ,‬הכרומוזומים הדחוסים הופכים להיות לא‬
‫דחוסים=<כתוצאה מכך תרגום של הגנים כעת אפשרי‪.‬‬

‫חלוקת האברונים בתא‪:‬‬

‫–אברונים כמו מיטוכונדריה‪/‬כלורופלסט‪ ,‬נמצאים בד"כ בכמות רבה בתא ולכן‬
‫יועברו בצורה בטוחה‪ ,‬בממוצע מספר מוכפל בכל מחזור תא פעם אחת‪.‬‬
‫–ה ‪ ER‬האינטרפאזה ממשיך את ממברנת הגרעין ומסודר ע"י המיקרוטובולים של‬
‫שלד התא‪ .‬בכניסה לשלב המיטוזה‪ ,‬המיקרוטובולים מתארגנים מחדש‪ ,‬משחררים‬
‫את ה ‪ ER‬מאחיזתם אשר מתפרק לחתיכות כאשר מעטפת הגרעין קורסת‪.‬‬
‫–הג'ולגי מתפרק גם כן וחוזר למצבו בטלופאזה‪.‬‬
‫–חלק מהאברונים בתא נעזרים בחלבוני המנוע הנעים על הספיינדל לאחד מתאי‬
‫הבת‪.‬‬
‫–אברונים אחרים בתא‪ ,‬כולל חלבונים מסיסים‪ ,‬מתחלקים בצורה רנדומלית בין תאי‬
‫הבת בזמן חלוקת התא לשניים‪.‬‬
 ‫‪:Cytokinesis‬‬
‫תהליך בו הציטופלזמה מתפצלת לשניים‪ .‬תהליך זה בד"כ מתחיל בשלב האנאפאזה אבל‬
‫אינו מושלם עד היווצרות שני גרעיני תאי הבת‪ .‬ציטוקינזה כולל מבנה ארעי של פילמנטים‬
‫של אקטין ומיוזין‪-‬‬
‫‪ .Contractile ring‬מישור ההתפצלות של התא והמועד נקבעים ע"י ה ‪mitotic‬‬
‫‪.spindle‬‬

‫הסימן הראשון להתחלת ציטוקינזה הוא כיווצים וחרצים )‪ (cleavage furrow‬של‬

‫הממברנה הפלזמתית שמתרחשים במשך שלב האנאפאזה‪ .‬החריצים הם אנכיים לציר של‬
‫ה ‪ -mitotic spindle‬כך מובטחת חלוקת שווה של הכרומוזומים בין תאי הבת‪ .‬בד"כ‬
‫הפיצול יהיה לשני תאי בת שווים בגודלם ‪.‬‬

‫‪:Contractile Ring‬‬
‫מורכבת מעיקר מסידור של פילמנטים חופפים של‬
‫‪ actin‬ו‪ .myosin-‬הטבעת מתגבשת בשלב‬
‫האנאפאזה ומחוברת לחלבונים שקשורים‬
‫לממברנה בחלק הציטופלזמתי של הממברנה‪.‬‬
‫המנגנון לתזמון ולארגון הטבעת עדיין איננו ברור‪.‬‬
‫ברגע שהטבעת מורכבת‪ ,‬יש ביכולתה להפעיל כוח‬
‫חזק מספיק ע"מ לכופף מחט זכוכית המוחדרת‬
‫לפנים התא‪ .‬הכוח מופק ע"י החלקה של‬
‫הפילמנטים של אקטין על הפילמנטים של המיוזין‬
‫)כמו בזמן כיווץ שריר(‪ .‬מדובר במבנה ארעי שככל‬
‫ששלב הציטוקינזה מתמשך נהיה יותר קטן ומתפרק לגמרי ברגע שהתא מחולק לשניים‪.‬‬