Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software

http://www.foxitsoftware.com For evaluation only.

21.11.2011

ANTIREUMATICI;
LEKOVI U TERAPIJI GIHTA;
ANTIHISTAMINICI
Maja Tomi
Katedra za farmakologiju
Univerzitet u Beogradu - Farmaceutski
fakultet

REUMATSKE BOLESTI

bolesti lokomotornog
sistema (zglobova, miia,
kostiju i okolnih struktura)

Akutne (npr. razne povrede

iaenja i sl.) i hronine
(najee zahvataju
zglobove: reumatoidni
artritis, osteoartritis, giht,
juvenilni artritis i dr.)
2

Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software

http://www.foxitsoftware.com For evaluation only.
21.11.2011

ANTIREUMATICI lekovi koji se koriste u terapiji

reumatskih bolesti: :
NSAIL
glukokortikoidi
antireumatici koji modifikuju bolest - u terapiji
reumatoidnog (i jo nekih vrsta) artritisa
lekovi koji smanjuju koncentraciju mokrane
kiseline u krvi - u terapiji gihta
rubefacijensi i dr. lekovi

ANTIREUMATICI KOJI MODIFIKUJU BOLEST (ARMB)

Reumatoidni artritis (RA) je najea inflamatorna
reumatska bolest (oko 1% svetske populacije).
Promene na zglobovima, najverovatnije uzrokovane
autoimunim procesom, ukljuuju inflamaciju i
proliferaciju sinovijalne membrane, a zatim i eroziju
hrskavice i kosti. Bolest ima progresivan tok.

Simptomi u zglobovima: bol,

otok i ukoenost nakon
mirovanja, ograniena
pokretljivost. Mogu biti prisutni
i sistemski simptomi bolesti.
4

Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software

http://www.foxitsoftware.com For evaluation only.
21.11.2011

Proces najverovatnije zapoinje

nespecifinim imunskim
odgovorom na nepoznati
stimulus, zbog ega dolazi do
nagomilavanja makrofaga i
drugih polimorfonukleara u
sinovijalnoj membrani.
Potom se aktivira specifini
imunski odgovor pod
dejstvom citokina aktivacija
autoreaktivnih CD4+ T-limfocita
i stimulacija B-limfocita, koji
stvaraju autoantitela.
Reumatoidni faktor je antitelo
usmereno na sopstveni IgG, i
jedan je od kriterijuma za 5
dijagnostikovanje RA.

Terapija se obino zapoinje predstavnikom NSAIL u

cilju smanjenja simptoma. Meutim, oni ne utiu na
progresiju bolesti! Zato se uvode ARMB, koji mogu da
uspore (ali ne i da zaustave) napredovanje destrukcije
zglobova. Kod veine pacijenata ARMB se uvode u
terapiju najkasnije 3 meseca od dijagnostikovanja
bolesti.

Kod jako izraenih simptoma, umesto NSAIL, mogu se

koristiti glukokortikoidi (GK), koji veoma efikasno
smanjuju bol i otok zglobova (snano antiinflamatorno
dejstvo), pored toga, oni i usporavaju progresiju bolesti
(imunosupresivno dejstvo). Meutim, nisu pogodni za
dugotrajnu terapiju zbog neeljenih dejstava.
6

Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software

http://www.foxitsoftware.com For evaluation only.
21.11.2011

KAO ARMB KORISTE SE (I):

lek

klasa/mehanizam
dejstva

metotreksat

citostatik,
imunosupresiv/
anti-folatni agens

Folna kiselina je neophodna za sintezu

purina; metotreksat suprimira
replikaciju DNK, a time i proliferaciju
limfocita.

leflunomid

inhibitor pirimidin
sintaze

inhibira sintezu DNK i proliferaciju

limfocita

klasini ARMB

sulfasalazin

efekti koji dovode do usporavanja

progresije RA/komentari

prolek sulfapiridin i 5-ASA inhibira stvaranje PG, LT i

5-aminosalicilna
citokina i neutralie toksine kiseonine
kiselina (5-ASA)
radikale koje proizvode neutrofili

azatioprin

imunosupresiv/
inhibitor purin sintaze

ciklosporin

imunosupresiv

ciklofosfamid

citostatik/alkilirajui
agens

inhibira sintezu DNK i proliferaciju

limfocita
inhibicijom kalcineurina suprimira
stvaranje ili dejstvo IL-2, koji je
esencijalan za rast i diferencijaciju Tlimfocita
suprimira proliferaciju limfocita
7

Hidroksihlorokin (antimalarik), jedinjenja koriste se sve ree kao ARMB, kod nas
zlata, penicilamin
nisu registrovani

KAO ARMB KORISTE SE (II):

Bioloki
lekovi

lek

klasa/mehanizam
dejstva

etanercept

imunosupresiv/solubilni
TNF- receptor

infliksimab,
adalimumab

Imunosupresivi/
monoklonska antitela
usmerena protiv TNF-

Komentar

vezuju TNF- (igra vanu

ulogu u patogenezi RA) i
ine ga bioloki neaktivnim

Lek 1. izbora je metotreksat - koristi se 1x nedeljno.

Potrebno je 1-2 meseca za ispoljavanje dejstva (ulazak u

remisiju) taj period se premoava davanjem NSAIL ili
GK; kad se dejstvo javi doze NSAIL/GK se jako redukuju,
(poeljno je da se ovi lekovi potpuno obustave), a davanje
ARMB se nastavlja.
8

Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software

http://www.foxitsoftware.com For evaluation only.
21.11.2011

Najea n.d. metotreksata su krvne diskrazije i

hepatotoksinost - uestalost moe smanjiti folna
kiselina (5 mg, jednom nedeljno)

NSAIL mogu smanjiti ekskreciju metotreksata

(toksinost) savetovati pacijente da ne primenjuju
NSAIL bez nadzora lekara.

Alternative za metotreksat su leflunomid i

sulfasalazin, ostali klasini ARMB se ree koriste.

Bioloki lekovi kod nezadovoljavajueg efekta

klasinih ARMB umesto njih ili u kombinaciji sa
njima.

LEKOVI KOJI SE KORISTE U TERAPIJI GIHTA

Giht sistemsko oboljenje koje nastaje zbog poveane
koncentracije mokrane kiseline (MK) u serumu
(hiperurikemije).
normalna koncentracija MK: ~300 mol/L
hiperurikemija: >360 mol/L.

Manifestacije bolesti nastaju usled deponovanja

kristala soli mokrane kiseline (Na-urata) u
zglobovima i mekim tkivima, zbog ega dolazi do
inflamacije i naruavanja njihove funkcije.
Zglobne manifestacije gihta su akutni, najee
rekurentni napadi artritisa. Kod nekih pacijenata
moe se razviti i hronini artritis, a kod nekih
hiperurikemija moe postojati bez simptoma.

10

Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software

http://www.foxitsoftware.com For evaluation only.
21.11.2011

PATOGENEZA HIPERURIKEMIJE
MK je krajnji produkt razgradnje purina.
Uzrok hiperurikemije najee nije poznat (primarna).
Uzroci sekundarne hiperurikemije mogu biti:

neke maligne bolesti (npr. limfomi i leukemije)

primena citotoksinih lekova brza razgradnja
poveano
stvaranje
tumorskih elija oslobaanje velikih koliina purina
MK
hemolitika anemija
prekomeran unosa purina (meso, plodovi mora, digerica,
kvasac, peurke, alkoholna pia)
smanjena funkcija bubrega
aspirin (<1g/dan) moe izazvati hiperurikemiju,
smanjena
jer inhibira sekreciju urata u bubregu.

ekskrecija
MK

11

PATOGENEZA I SIMPTOMI ARTRITISA

Visoka koncentracija MK i niska temperatura

perifernih delova tela (npr. u zglobu baze
nonog palca), moe uzrokovati
kristalizaciju urata.

Prisustvo uratnih kristala u zglobnoj upljini

uzrokuje mobilizaciju neutrofila iz kapilara u
sinovijalnu tenost. Nakon fagocitoze kristala,
neutrofili liziraju i oslobaaju proteolitike
enzime koji oteuju sinovijalnu membranu i
dolazi do inflamacije. Vremenom inflamacija
moe dovesti do oteenja hrskavice, a zatim i
kosti.
Simptomi: Akutni napad gihta poinju naglo,
obino nou, sa veoma jakim bolovima u
zglobu. Zglob je oteen, crven, zategnute,
sjajne koe. Tegobe su najizraenije u prvih 24
h, a zatim spontano prolaze tokom nekoliko
dana.

Artritis
metatarzofalangealnog
zgloba u akutnom napadu
gihta

Tofusi na akama 12

Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software

http://www.foxitsoftware.com For evaluation only.
21.11.2011

TERAPIJA GIHTA
1. Terapija akutnog napada gihta: NSAIL ili GK (GK
sistemski ili intraartikularno)
Kolhicin (nije registrovan), ranije lek izbora, danas se ne
preporuuje zbog potencijalno opasnih neeljenih efekata.
2. Korigovanje hiperurikemije neophodno je kod
pacijenata:
koji imaju rekurentne napade gihta (hipourikemici se daju
van napada, jer ga mogu pogorati!)
sa hroninim artritisom, potkonim depozitima urata
(tofusima), uratnim bubrenim kamencima.
Koriste se lekovi koji sniavaju koncentraciju MK
HIPOURIKEMICI.

Kod nas jedini registrovani lek alopurinol (Alopurinol

13 ).
Ranije probenecid (urikozurik: renalnu ekskreciju MK).

ALOPURINOL MEHANIZAM DEJSTVA

Inhibira stvaranje MK
posredstvom inhibicije
enzima ksantin-oksidaze.
Dve vrste interakcije
alopurinola sa enzimom:
1. Lek je kompetitivni
inhibitor enzima
2. Lek je supstrat za enzim
nastaje aktivni
metabolit aloksantin, koji
ireverzibilno inhibira
enzim. Aloksantin dugo
ostaje u tkivima i u velikoj
meri je odgovoran za
dejstvo alopurinola.

14

Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software

http://www.foxitsoftware.com For evaluation only.
21.11.2011

ALOPURINOL - EFEKTI
Alopurinol sniava koncentraciju MK u serumu
(ciljna vrednost < 360 mol/L, tj. konc. manja od
koncentracije zasienja/kristalizacije mononatrijumurata), i tako stimulie rastvaranje kristala MK i
smanjenje uratnih depozita u zglobovima, bubrezima i
mekim tkivima (tofusa). Posledica toga je poveana
ekskrecija MK putem bubrega.
Zbog mobilizacije urata iz depozita, alopurinol moe
precipitirati akutni napad gihta. Zato se
preventivno, uz alopurinol, uvek primenjuje NSAIL
(osim aspirina kontraindikovan u gihtu).
Lek se generalno dobro podnosi. Mogu se javiti reakcije
na koi obino blai osip, vrlo retko Stevens-Johnson-ov
sindrom ili toksina epidermalna nekroliza koje mogu biti
15
fatalne!

ANTIHISTAMINICI
Histamin (H) - bazni amin, nastaje iz histidina
Distribucija:

mastociti

bazofili

Osloboeni H
deluje
dominantno
preko H1
receptora

eludac
histaminociti
Osloboeni H
deluje preko H2
receptora

CNS
histaminergiki
neuroni
H je
neurotransmiter,
deluje preko H1-3
receptora

16

Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software

http://www.foxitsoftware.com For evaluation only.
21.11.2011

HISTAMINSKI RECEPTORI I EFEKTI HISTAMINA

tip

lokalizacija

efekti histamina

H1

endotel krvnih sudova,

glatki miii,
PNS i CNS

vazodilatacija
permeabilnost kapilara
kontrakcija bronhijalnih i dr.
glatkih miia (uterusa, creva)
bol, svrab
budnosti
povraanje, odravanje ravnotee

H2

parijetalne elije eluca,

srane miine elije,
mastociti, CNS

stimulacija sekrecije HCl

srane frekvence i kontraktilnosti
oslobaanja H iz mastocita
(autoregulatorni mehanizam)

H3

CNS (presinaptiki),
mienteriki pleksus

oslobaanja razliitih
neurotransmitera

H4

eozionofili, neutrofili

hemotaksa
17

VAZODILATACIJA nastaje posredstvom H1 receptora

distribuiranih u vaskularnom endotelu ks otpora: efekat
je posredovan NO, javlja se brzo i traje kratko nagli
pad kp i refleksna tahikardija.
POVEANA PERMEBAILNOST KAPILARA I
POSTKAPILARNIH VENULA nastaje preko H1 rec.
vaskularnih endotelnih elija one se kontrahuju i
razmiu bazalna membrana proputa tenost i proteine
plazme edem. Lake izlaze i imune elije.
BRONHOKONSTRIKCIJA posredovana H1 rec. na gl.
mi. bronhija i bronhiola.
18

Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software

http://www.foxitsoftware.com For evaluation only.
21.11.2011

Kliniki znaaj imaju:

Antagonisti H1 receptora ANTIHISTAMINICI
(AH) dominantno se koriste u terapiji alergijskih
stanja:
AH I generacije- prolaze krvno-modanu (KM)
barijeru (sedativni efekat); pored H1-rec, blokiraju i M
(a pojedini predstavnici i neke druge) rec.
AH II generacije- gotovo da ne prolaze KM barijeru
mnogo manje izraeno sedativno dejstvo; mnogo
selektivniji prema H1-rec

Antagonisti H2 receptora H2 blokatori

koriste se u terapiji nekih bolesti digestivnog trakta
(gastrinog/duodenalnog ulkusa, gastro-ezofagealnog
refluksa i dr.)

19

II generacija

I generacija

REGISTROVANI AH
generiki naziv

zatieni nazivi (oblik)

difenhidramin

Calmaben (tabl) *, Dermodrin (mast)

dimenhidrinat

Dimigal, Dramina (tabl) *,**

hlorfenamin maleat

Lentostamin (kaps)

feniramin maleat

Avil (tabl)

hloropiramin hlorid

Synopen (mast, injekcije)

ketotifen

Galitifen (sirup)

cinarizin

Stugeron forte (tabl) *,**

dimentinden

Fenistil (gel)

cetirizin hlorid

Cetirizin, Letizen (tabl, sirup)

levocetirizin

Cezera (tabl)

loratadin

Claritine, Pressing (tabl, umea tabl)

feksofenadin

Telfast (tabl)

desloratadin

Aerius (tabl, sirup...)

20

* kinetoze, ** poremeaji centra za ravnoteu

10

Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software

http://www.foxitsoftware.com For evaluation only.
21.11.2011

FARMAKOLOKA DEJSTVA AH:

1. Smanjenje simptoma alergijskih reakcija: blokada
vazodilatacije, poveane vaskularne permeabilnosti
i svraba. Bronhokonstrikcija kod astme nije znaajno
redukovana (verovatno jer je posredovana i dr.
medijatorima npr. LT, PAF).
2. Sedacija mnogo izraenija kod lekova I generacije (meu
predstavnicima postoje razlike u stepenu sedacije koju mogu da izazovu); to
je uglavnom neeljeno dejstvo.
3. Supresija munine i povraanja neki predstavnici I
generacije imaju izraeno ovo dejstvo, koriste se kod
kinetoza (najee dimenhidrinat, difenhidramin)
4. Supresija vrtoglavice nastale zbog poremeaja
centra za ravnoteu (Menierov sindrom - cinarizin)
5. Antimuskarinski efekti - suva usta, konstipacija, 21
oteano mokrenje, poremeaj akomodacije neeljeni!

REAKCIJA I TIPA PREOSETLJIVOSTI

22

11

Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software

http://www.foxitsoftware.com For evaluation only.
21.11.2011

Inicijalna ekspozicija alergenu vodi ka stvaranju antigenspecifinih plazma elija, koje stvaraju specifine IgE.
Sekretovani IgE vee se preko Fc fragmenta za odgovarajue
receptore na mastocitima (tkiva) ili bazofilima (krv).
Ponovno izlaganje alergenu dovodi do unakrsnog vezivanja
IgE vezanih za elijsku membranu, to uzrokuje
degranulaciju citoplazmatskih granula i oslobaanja
medijatora (H, PG, LT, PAF, citokina i dr.) koji izazivaju
vazodilataciju, kontrakciju glatkih miia i poveanu
vaskularnu permeabilnost.
Imunoloko (IgE-posredovano) oslobaanje histamina moe
biti izazvano razliitim alergenima: npr. hranom (jaja,
jezgrasto voe, mleni proizvodi, jagode), nekim lekovima
(npr. penicilini), kunom prainom (grinje), otrovima (npr.
ubod pele) itd.
Pored toga, histamin iz mastocita moe se osloboditi
23
direktno : npr. morfin, tubokurarin i dr. bazni lekovi

KLINIKE MANIFESTACIJE

ALERGIJSKE

REAKCIJE I TERAPIJA
1. Anafilaktiki ok sistemska alergijska
reakcija - javlja se nekoliko sekundi/minuta nakon
(najee parenteralnog) kontakta sa antigenom,
javljaju se respiratorni (edem larinksa i/ili
intenzivan bronhospazam) i/ili kardiovaskularni
simptomi (vaskularni kolaps/ok), urtikarija,
svrab. Rano prepoznavanje stanja i primena
terapije su obavezni, jer je stanje opasno po ivot!
Terapija: 1. adrenalin (500 g, i.m., dozu
ponavljati na 5 min. zavisno od kp, pulsa i disanja)
fizioloki antagonist histamina: vazokonstrikcija,
bronhodilatacija i redukcija poveane kapilarne
propustljivosti; 2. antihistaminik (injekciono!); 3.
glukokortikoid (injekciono!)

24

12

Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software

http://www.foxitsoftware.com For evaluation only.
21.11.2011

2. Alergijski rinitis: lokalna reakcija, zahvata

sluznicu nosa, oka, drela. Simptomi: kijanje,
zapuenost i curenje iz nosa, svrab u konjunktivama,
nosu i farinksu, suzenje i crvenilo oiju javljaju se
pri kontaktu sa alergenom (polen, praina,
deskvamirani epitel ivotinjskih dlaka...)
Terapija: izbegavanje alergena i primena oralnih
antihistaminika: sve simptome sem curenja iz
nosa (dodaje se -agonist lokalno, ali samo tokom
nekoliko dana, ili oralno moe due vreme:
loratadin+pseudoefedrin - Clarinase), ili
topikalnih nazalnih glukokortikoida
(beklometazon, flutikazon, mometazon) ( sve
simptome, ukljuujui nazalnu kongestiju). Nakromoglikat (Vividrin, nazalni sprej, veoma se
dobro podnosi za profilaksu tokom sezone cvetanja;
inhibira degranulaciju mastocita). Kod polenske
kijavice davanje AH zapoeti 2-3 nedelje pre
cvetanja alergenih biljaka.

25

3. Urtikarija (ospa) - lokalna reakcija,

zahvata kou. Prevencija i terapija - oralni
AH. Kod izraenog svraba, AH I generacije
su u prednosti zbog sedativnog efekta.
Topikalni AH koriste se: Kod ujeda/uboda
insekata (praenih svrabom), svraba na
manjim povrinama koe, opekotina od
sunca ili alergija na sunce.
4. Angioedem (uzrokovan alergijom)
lokalna reakcija, zahvata kou i potkona
tkiva, ponekad i mukozu respiratornog
trakta. Kada je praen edemom larinksa
ugroava ivot, tada je terapija ista kao
kod anafilaktikog oka.

26

13

Generated by Foxit PDF Creator Foxit Software

http://www.foxitsoftware.com For evaluation only.
21.11.2011

NEELJENA DEJSTVA AH

Sedacija (pospanost) izraena kod AH I generacije.

Paradoksalna ekscitacija moe se javiti kod primene
velikih doza ili kod dece i starijih osoba. Trigonici
lekovi sa moguim uticajem na psihofizike sposobnosti
(Ne preporuuje se upravljanje motornim vozilima).
Sedativni efekat pojaava se primenom alkohola.
Lekovi II generacije - Iako je pospanost retka, pacijente
ipak treba obavestiti da se ona moe javiti i uticati na
psihofizike sposobnosti (upravljanje motornim
vozilima). Treba izbegavati prekomerno konzumiranje
alkohola tokom primene ovih lekova.

Antimuskarinski efekti (I generacija)

27

MERE OPREZA ZA PRIMENU AH

Hipertrofija prostate, urinarna retencija,
sklonosti ka galukomu zatvorenog ugla,
piloroduodenalna opstrukcija (zbog
antimuskarinskog dejstva AH I generacije)
Epilepsija
Deca, stare osobe

TRUDNOA I DOJENJE

Veina proizvoaa savetuje da se AH izbegavaju u trudnoi,

iako nema dokaza o njihovoj teratogenosti. Primena AH I
generacije pred kraj trudnoe moe uzrokovati paradoksalnu
ekscitaciju kod bebe.

Veina predstavnika prolazi u mleko, veina proizvoaa savetuje

izbegavanje primene AH u dojilja, upkos tome to tetna
dejstva na bebu nisu pokazana.

28

14