BIOMEDICINSKO INENJERSTVO

HIDROGELOVI
NANOGELOVI

NANOMEDICINSKO INENJERSTVO
1
Handout 7 2011/2012

1.
HIDROGELOVI
Hidrogelovi su slabo umreeni hidrofilni polimeri sposobni da
apsorbuju velike koliine vode ili biolokih fluida, pri emu bubre, ali
se ne rastvaraju.
Hidrogelovi se mogu dobiti iz prirodnih polimera ili se mogu
sintetizovati iz hidrofilnih monomera. Iako hidrogelovi dobijeni iz
prirodnih polimera poseduju niz korisnih svojstava, kao to su
biokompatibilnost i biodegradabilnost, nemaju dobra mehanika
svojstva i mogu da sadre patogene ili da izazovu imuno/inflamatoran
odgovor. Sintetiki hidrogelovi, s druge strane, imaju dobro
definisanu strukturu koja se moe modifikovati kako bi se postigla
degradabilnost, funkcionalnost i bioaktivna svojstva. U tabeli 1.1 dati
su prirodni polimeri kao i monomeri koji se najee koriste za sintezu
hidrogelova.
Tabela 1. Prirodni polimeri i monomeri koji se najee koriste za
dobijanje hidrogelova.
Prirodni polimer
Hitozan
Alginat
Fibrin
Kolagen
elatin
Hijaluronska kiselina
Dekstran

Monomer
Hidroksietil metakrilat (HEMA)
N-(2-hidroksipropil) metakrilat (HPMA)
N-vinil-2-pirolidon (NVP)
N-izopropil akrilamid (NiPAAm)
Vinil acetat (VAc)
Akrilna kiselina (AA)
Metakrilna kiselina (MAA)

Poznavanje strukture hidrogelova je izuzetno znaajno za

razumevanje njihovog ponaanja u razliitim uslovima, a samim tim i
za njihovu primenu. Odgovarajuim izborom monomernih
komponenti za sintezu hidrogelova, mogue je uticati na hemijsku
strukturu hidrogelova i samim tim na njihova svojstva. Prirodni
polimeri, uglavnom polisaharidi, su biodegradabilni, jeftini, prilino
otporni na smicanje i lako se dobijaju iz obnovljivih prirodnih izvora.
U novije vreme veliku panju su privukli modifikovani prirodni
polimeri koji se koriste za dobijanje novih biomaterijala sa
specifinim svojstvima.

1.1

Klasifikacija hidrogelova

Zbog svoje prirode hidrogelove je mogue klasifikovati na

razliite naine. Jedna od osnovnih podela je na tri grupe: hidrogelove
izgraene od prirodnih polimera, one koji su izgraeni od sintetskih
polimera i hidrogelove koji su kombinacija ova dva tipa mrea.
Takoe je vana podela na konvencionalne hidrogelove i hidrogelove
osetljive na spoljne uticaje koji, za razliku od konvencionalnih,
1

pokazuju znaajne promene stepena bubrenja kao odgovor na male

promene pH vrednosti rastvora, temperature, jonske jaine,
elektrinog polja, i dr. Podela hidrogelova na osnovu monomera koji
ulaze u njihov sastav je na homopolimerne i kopolimerne hidrogelove.
Na osnovu prirode umreenja dele se na hemijski i fiziki umreene.
Hidrogelovi se mogu razlikovati i prema strukturi mree, koje mogu
biti jednostavne mree, semi-interpenetrirajue (semi-IPM),
interpenetrirajue i hibridne polimerne mree. SemiIPM
predstavljaju kombinaciju polimerne mree i neumreenog polimera
meusobno ispreplitanih lanaca, interpenetrirajue polimerne mree
(IPM) su kombinacija dva umreena polimera meusobno
ispreplitana, a hibridne polimerne mree (HPM) nastaju
umreavanjem strukturnih jedinica dva razliita polimerna lanca.
Vana podela je i na neutralne i jonske, pri emu jonski hidrogelovi
mogu biti anjonski, katjonski ili amfifilni. Postoji i podela hidrogelova
na osnovu veliine pora na: superporozne (pore > 100 m),
makroporozne (pore od 0,1 - 1 m), mikroporozne (pore od 0,1 do
0,01 m) i neporozne hidrogelove (pore izmeu 0,001 i 0,01 m), kao
i niz drugih podela.
1.2. Metode dobijanja hidrogelova
Kao to je ve spomenuto, hidrogelovi se dele prema nainu
dobijanja na hemijski i fiziki umreene sisteme. Obe ove metode su
veoma zastupljene u procesima sinteze hidrogelova. Osnovna odlika
hemijski umreenih hidrogelova je da pri njihovoj sintezi dolazi do
formiranja kovalentnih mesta umreenja izmeu polimernih lanaca. U
fiziki umreenim hidrogelovima proces formiranja umreenja se
deava usled uspostavljanja fizikih interakcija koje se javljaju izmeu
razliitih polimernih lanaca.
1.2.1. Hemijski umreeni hidrogelovi
Reakcije koje dovode do nastajanja hemijski umreenih
hidrogelova su: reakcije radikalne polimerizacije, polikondenzacije i
reakcije sa enzimima.
1.2.1.1. Umreavanje radikalnom polimerizacijom
Pri radikalnoj polimerizaciji u rastvoru monomeri i umreiva
se rastvaraju u odgovarajuem rastvarau, a polimerizacija moe da se
inicira termijski, zraenjem (UV, -zraenje) ili upotrebom
odgovarajueg inicijatora iji izbor zavisi od sistema koji se koristi.
Osnovna prednost u odnosu na polimerizacije u masi je u tome to se
pomou rastvaraa lake kontrolie temperatura. Nakon sinteze
potrebno je odstraniti neproreagovale materije, monomere, oligomere,
umreiva i druge neistoe.
Prilikom sinteze hidrogelova u vodi vano je obratiti panju na
koliinu upotrebljene vode. Ako je upotrebljena vea koliina vode
nego to hidrogel nabubreo do ravnotee moe da primi tokom sinteze
moe doi do razdvajanja faza. Pri tome nastaje heterogena polimerna
2

mrea koja se sastoji od jako umreenih delova, mikrogela. Ovaj

fenomen je poznat kao 'mikrosinerezis'. Primer je polimerizacija 2hidroksietilmetakrilata (HEMA). Ukoliko je koliina vode vea od 43
mas %, dobija se zamuen, neproziran PHEMA gel sa velikim porama
koje mogu da slue kao mikrorezervoari proteina ili peptida.
Za dobijanje hidrogelova u obliku sfera, mikro ili nano
dimenzija, najee se koristi polimerizacija u suspenziji ili emulziji.
Sfere hidrogela lako mogu da se izdvoje i preiste od neproreagovalih
materija. Veliina, oblik i raspodela veliina sfera zavise od
upotrebljenog suspenzionog agensa, tipa mealice i brzine meanja.
(a)

(b)

Slika 1.1. Sinteza hidrogelova: (a) polimerizacijom preko slobodnih

radikala -poli(2-hidroksietilmetakrilat), poli(etilen glikol); (b)
polikondenzacijom-kolagen, poli(vinil alkohol), polisaharidi.
Sinteza hidrogelova se moe izvesti i homopolimerizacijom
prethodno
sintetisanog
viefunkcionalnog
makromera
ili
kopolimerizacijom monomera i viefunkcionalnog makromera.
Poslednjih godina je sve vea primena zraenja za umreavanje
vodenih rastvora hidrofilnih monomera ili polimera (radijaciona
3

polimerizacija). Ovaj vid umreavanja ima nekih prednosti u odnosu

na klasian nain umreavanja jer nije potrebno prisustvo inicijatora i
umreivaa, a moe se primeniti na sve vinilne monomere, pri emu
se reakcije polimerizacije i umreavanja mogu odvijati na sobnoj ili
nioj temperaturi, a stepen umreenja hidrogelova zavisi od doze
zraenja.
1.2.1.2 Umreavanje polikondenzacijom (reakcija komplementarnih
grupa)
Vodorastvorni polimeri svoju rastvorljivost duguju prisustvu
funkcionalnih grupa (uglavnom OH, COOH, NH2) koje se mogu
koristiti za dobijanje hidrogelova. Umreavanje izmeu polimernih
lanaca se moe izvesti reakcijom izmeu funkcionalnih grupa sa
komplementarnom reaktivnou, kao to su reakcije amin/karboksilna
kiselina, izocijanat/OH-NH2 ili formiranje ifove baze.
Umreavanje aldehidima
Vodorastvorni polimeri sa hidroksilnim grupama, npr.
poli(vinil alkohol), se mogu umreiti sa glutar aldehidom (slika 1.3).
Da bi dolo do umreavanja neophodno je obezbediti visoku
temperaturu i kiselu sredinu. S druge strane, polimeri koji sadre
amino grupu mogu se umreiti sa istim reagensom pod blagim
uslovima pri emu se formiraju tzv. ifove baze (slika 1.3). Ovaj
nain umreavanja je posebno ispitivan za dobijanje umreenih
proteina (npr. albumin i elatin) i polisaharida koji sadre amino
grupe. Ovakvi gelovi se primenjuju za bre zarastanje rana jer se u
njih inkorporira epidermalni faktor rasta.

Slika 1.2. Umreavanje polimera koji sadre alkoholnu, amino ili

hidrazidnu grupu posredstvom aldehida. (R predstavlja polimerne
lance, X razne grupe npr. (CH2)3 u sluaju glutar aldehida.)

Umreavanje reakcijama adicije

Vodorastvorni polimeri mogu se umreiti upotrebom
viefunkcionalnih agenasa za umreavanje koji reaguju sa
funcionalnim grupama vodorastvornih polimera u reakciji adicije.
Svojstva mree se mogu lako podeavati variranjem koncentracije
rastvorenog polimera i koliine umreivaa. Reakcije umreavanja se
bolje izvode u organskim rastvaraima, zato to pri izvoenju reakcija
u vodi moe doi do reakcije vode i umreivaa. Neproreagovali
umreivai moraju da se uklone iz hidrogelova ekstrahovanjem poto
su uglavnom otrovni.
1.2.2 Fiziki umreeni hidrogelovi
Poslednjih godina raste interes za fiziki umreenim
hidrogelovima jer se na taj nain izbegava upotreba umreivaa koji
mogu da utiu na svojstva supstance ugraene u gel (npr. proteine).
To su esto i otrovne komponente koje se moraju ekstrahovati,
odnosno ukloniti iz hidrogela pre upotrebe. Istraivane su razliite
metode dobijanja fiziki umreenih hidrogelova od kojih su
najvanije: umreavanje jonskim interakcijama, hidrogelovi amfifilnih
blok i kalemljenih kopolimera, hidrofobizovani polisaharidi,
umreavanje vodoninim vezama i hidrogelovi dobijeni
kristalizacijom dela polimernog lanca.
1.3. Svojstva hidrogelova
1.3.1. Bubrenje hidrogelova
Kada suv uzorak pone da bubri, molekuli vode prvo hidratiu
najpolarnije hidrofilne grupe. Voda koja na ovaj nain dospe u gel
naziva se primarno vezana voda. Usled toga dolazi do irenja
polimernih lanaca, pri emu i hidrofobne grupe dolaze u kontakt sa
molekulima vode. Voda koja se vezuje usled hidrofobnih interakcija
naziva se sekundarno vezana voda. Primarna i sekundarna voda
zajedno ine vezanu vodu. Posle interakcija grupa koje se nalaze
du osnovnog lanca sa molekulima vode (tzv. interakcije bliskog
dejstva-short-range interactions), polimerna mrea apsorbuje vodu do
dostizanja ravnotenog stepena bubrenja. Ova voda se naziva
slobodna voda, i deli se na srednju vodu, koja se nalazi u zoni
izmeu vezane vode i prave slobodne vode, koja ispunjava centar
najveih pora i upljina. Koliine slobodne vode, slabo vezane vode i
vezane vode variraju kroz unutranju povrinu hidrogela. Pomou
DSC i NMR analize mogue je odrediti slobodnu vodu, a vezana voda
se dobija iz razlike ukupne i slobodne vode.
Pogonska sila koja izaziva bubrenje, odnosno istezanje i
irenje polimernih lanaca, a samim tim i poveanje zapremine gela, je
sila osmotskog pritiska. Poto je narueno stanje polimera sa
najmanjim sadrajem energije, javlja se sila otpora elastinom irenju
5

lanaca. Izjednaavanjem ovih dveju sila uspostavlja se ravnoteno

stanje. Na poveanje sile otpora izduenju lanaca utie i gustina
poprenih veza, odnosno stepen umreenja. Poveanje broja
poprenih veza, odnosno stepena umreenja, smanjuje fleksibilnost
polimernih lanaca u mrei poveavajui otpor sklupanih lanaca ka
izduivanju, to dovodi do smanjenja stepena bubrenja.
Stepen bubrenja moe da se definie kao maseni ili kao
zapreminski. Maseni stepen bubrenja se definie kao odnos mase
nabubrelog gela prema masi suvog uzorka. Zapreminski stepen
bubrenja definie se kao odnos zapremine apsorbovanog rastvora
prema zapremini suvog uzorka.
1.3.2. Faktori koji utiu na bubrenje hidrogelova
Na bubrenje hidrogelova utie hemijska struktura, stepen
umreenja, fleksibilnost polimernih lanaca, koncentracija grupa u
polimernoj mrei koje mogu da jonizuju, stepen jonizacije tih grupa,
interakcije sa vodom.
Stepen umreenja je jedan od najvanijih faktora koji utie na
bubrenje hidrogelova. Teorijski stepen umreenja je odnos molova
umreivaa i molova osnovne jedinice polimernog lanca. to je vei
stepen umreenja vea je koliina umreivaa ugraenog u hidrogel
koji spreava pokretljivost polimernih lanaca i smanjuje stepen
bubrenja. Jako umreeni hidrogelovi manje bubre u poreenju sa
hidrogelovima istog sastava, ali sa manjom koliinom umreivaa.
Regulisanjem stepena umreenja utie se i na unutranju slobodnu
zapreminu koju mogu ispuniti molekuli vode. Velika unutranja
slobodna zapremina omoguava da se vea koliina vode smesti
unutar gela to favorizuje bubrenje. S druge strane, mala slobodna
zapremina smanjuje stepen bubrenja.
Hemijska struktura polimera takoe utie na stepen bubrenja
hidrogelova. Hidrogelovi koji sadre hidrofilne grupe vie bubre u
odnosu na hidrogelove sa hidrofobnim grupama. Hidrofobne grupe se
kontrahuju u prisustvu vode, a kao rezultat hidrogel e manje bubriti u
odnosu na gel sa hidrofilnim grupama.
Na bubrenje hidrogelova sa jonskim grupama utie sadraj
jonskih grupa i stepen njihove jonizacije koji zavisi od pK vrednosti.
to je vei sadraj jonskih grupa u hidrogelu, vea je hidrofilnost
mree, a to doprinosi brem bubrenju i dostizanju veeg ravnotenog
stepena bubrenja. Kako je ranije ve pomenuto, bubrenje jonskih
hidrogelova zavisi od pH vrednosti sredine. Stepen bubrenja jonskih
hidrogelova se moe promeniti dodatkom neutralnog monomera u
polimernu mreu ili promenom stepena umreenja. Na bubrenje mogu
da utiu i jonske interakcije, zatim priroda suprotno naelektrisanog
jona, elektrostatiko privlaenje i dr. to je valenca jona suprotnog
naelektrisanja vea, izraenije je privlaenje od strane gela.
Fleksibilnost polimernih lanaca utie na bubrenje u tom smislu
to velika fleksibilnost favorizuje bubrenje, dok mala fleksibilnost
smanjuje bubrenje. Ukoliko su interakcije polimernih lanaca sa
molekulima vode jae, utoliko je bubrenje izraenije i obrnuto.
6

Faktori koji utiu na bubrenje hidrogelova

Favorizuju bubrenje

Inhibiraju bubrenje

Jake interakcije sa vodom

Mali stepen umreenja
Velika fleksibilnost lanaca
Velika slobodna zapremina
Osmotski potencijal

Slabe interakcije sa vodom

Veliki stepen umreenja
Mala fleksibilnost lanaca
Mala slobodna zapremina

U zavisnosti od komponenata koje ulaze u sastav hidrogela, na

bubrenje se moe uticati promenom pH vrednosti sredine,
temperature, jonske jaine, elektromagnetnim zraenjem i dr. Posebno
je znaajan uticaj temperature i pH vrednosti sredine jer su ovo faktori
koji se najee menjaju u fiziolokim, biolokim i hemijskim
sistemima. Zbog ovakvih svojstava hidrogelovi su dobili naziv
inteligentni materijali.
1.4. Struktura mree
Struktura hidrogelova je glavni faktor koji uslovljava njihova
svojstva i primenu. Najvaniji parametri za karakterisanje mree su: a)
zapreminski udeo polimera u nabubrelom stanju (2,s)-indirektna mera
koliine fluida koju je gel apsorbovao; b) molska masa polimernih
lanaca izmeu dve take umreenja (Mc)-mera stepena umreenja; c)
veliina pora ()-predstavlja prostor izmeu polimernih lanaca u koje
difunduju molekuli tenosti. Molska masa izmeu dve take
umreenja, Mc, i veliina pora, , su srednje vrednosti, koje se mogu
odrediti raunskim putem.
1.4.1. Proraun veliine pora
Prema veliini pora hidrogelovi se mogu klasifikovati na: 1)
makroporozne (veliina pora se kree od 0,1 do 1 m); 2)
mikroporozne (veliina pora se kree od 0,01 do 0,1 m) i 3)
neporozne (veliina pora se kree od 0,001 do 0,01 m). Posebnu
grupu ine superporozni hidrogelovi (srednja veliina pora iznosi vie
od 100 m) za koje je karakteristina vrlo brza apsorpcija velikih
koliina vode.
Parametar koji odreuje veliinu pora, , predstavlja linearno
rastojanje izmeu dva susedna umreenja i moe se izraunati pomou
sledee jednaine:
7

2 1/ 2

ro

(1)

2 1/ 2

je stepen izduenja polimernih lanaca u bilo kom pravcu, r o je

kvadratni koren srednjeg kvadrata rastojanja krajeva neporemeenog
lanca izmeu dva susedna mesta umreenja. Za izotropne nabubrele
hidrogelove se moe izraunati iz jednaine:

2,1s/ 3

(2)

gde je 2,s zapreminski udeo polimera u nabubrelom stanju:

2,s Vp / Vgel 1 / q e , Vp je zapremina polimera, Vgel zapremina
nabubrelog gela, a qe je ravnoteni stepen bubrenja gela.
Kvadratni koren srednjeg kvadrata rastojanja krajeva neporemeenog

2 1/ 2

lanca izmeu dva susedna mesta umreenja, r o

iz sledee jednaine:

2 1/ 2
o

l C n N ,

1/ 2

2M c
Mr

se moe izraunati

(3)

gde je Mr molska masa osnovnih jedinica od kojih je polimerni lanac

sastavljen, Mc molska masa polimernih lanaca izmeu dve take
umreenja, Cn je karakteristian odnos koji definie konformaciju
polimera i konstantan je za dati sistem polimer-rastvara, N je broj
umreenja po lancu, l duina C-C veze (1,54 =1,5410-10 m).
Kombinacijom gornjih jednaina dobija se izraz za proraun veliine
pora:

1 / 3
2 ,s

2C M c
n
Mr

1/ 2

(4)

Veliina pora se moe odrediti indirektno iz rezultata

ispitivanja mehanikih svojstava hidrogelova ili rezultata merenja
bubrenja hidrogelova.
Dve osnovne metode koje se koriste za definisanje strukture
hidrogelova preko parametara mree su teorija ravnotenog bubrenja i
teorija gumolike elastinosti.
1.4.2. Teorija ravnotenog bubrenja
Struktura hidrogelova se moe analizirati pomou FloryRehner-ove teorije bubrenja neutralnih hidrogelova. Na umreeni
polimerni gel, koji je potopljen u fluid, deluju dve sile:
termodinamika sila meanja polimera i molekula tenosti i elastina
sila otpora polimernih lanaca. U stanju ravnotee ove dve sile se
8

izjednaavaju. Gibbs-ova slobodna energija procesa bubrenja se moe

predstaviti sledeim izrazom:
Gu = Ge + Gm

(5)

gde je Ge doprinos elastine sile otpora unutar gela, Gm je lan koji

potie od spontanog meanja molekula fluida sa polimernim lancimato je mera kompatibilnosti polimera i okolnog fluida. Kompatibilnost
se izraava preko Flory-Huggins-ovog parametra interakcije, , za
odreeni par polimer-rastvara. Diferenciranjem gornje jednaine, pri
konstantnom pritisku i temperaturi, dobija se hemijski potencijal
rastvaraa:
G total
0=()u =1 - 1,o =
== e+ m
dn

T,P

(6)

gde su 1 i 1,o hemijski potencijali rastvaraa u polimernom gelu i

istog rastvaraa, n je broj molova rastvaraa.
Kada se dostigne ravnotea razlika izmeu hemijskih
potencijala rastvaraa u gelu i izvan njega postaje jednaka nuli.
Promena hemijskog potencijala zbog meanja moe se izraziti preko
toplote i entropije meanja, a promena hemijskog potencijala do koje
dolazi zbog dejstva elastine sile otpora polimernih lanaca se moe
odrediti pomou teorije gumolike elastinosti. Izjednaavanjem ova
dva doprinosa, dolazi se do jednaine za izraunavanje molske mase
izmeu dve take umreenja:

/ V1 ln 1 2,s 2,s 1,2 2,s

1
2

1/ 3
2,s 2,s / 2
Mc Mn

(7)

M n je molska masa polimernih lanaca sintetisanih pod istim

uslovima, ali bez prisustva umreivaa, je specifina zapremina
polimera, V1 je molarna zapremina vode, a 2,s je zapreminski udeo
polimera u nabubrelom stanju.
Peppas i Merrill su modifikovali Flory-Rehner-ovu teoriju za
hidrogelove sintetisane u vodi. Prisustvo vode utie na promenu lana
e pa se u proraun za zapreminski udeo mora uzeti u obzir i gustina
lanaca pri umreavanju.
1.4.3. Teorija gumolike elastinosti
Hidrogelovi pokazuju povratne elastine deformacije. Kada su
izloeni relativno maloj deformaciji, ispod 20 %, hidrogelovi se u
kratkom vremenskom periodu u potpunosti vraaju u prvobitno stanje.
Teorija gumolike elastinosti, koju su razvili Treloar i Flory za
vulkanizovanu gumu i koju je Flory modifikovao, iskoriena je za

tumaenje strukture hidrogelova. Silliman, a kasnije Peppas i Merrill,

su modifikovali jednainu za hidrogelove sintetisane u vodi:
RT 2Mc
1 2,s

1
2
2,r
Mc
Mn

1/ 3

(8)

je napon koji je primenjen na uzorak polimera, je gustina

polimera, R je univerzalna gasna konstanta, T je apsolutna
temperatura, a M c je eljena srednja molska masa izmeu dve take
umreenja. Teorija gumolike elastinosti se koristi za prouavanje
hemijski i fiziki umreenih hidrogelova, kao i za hidrogelove
umreene sekundarnim vodoninim vezama.
Ukoliko su hidrogelovi izloeni deformaciji istezanja, molska
masa izmeu dve take umreenja, Mc, se moe izraunati iz rezultata
ispitivanja mehanikih svojstava hidrogelova pomou sledeih
jednaina:
Ered=Eswollen/(1/q)n

(9)

Ered=3FcRT

(10)

Eswollen je modul elastinosti hidrogela nabubrelog do ravnotee, Ered

je redukovani modul elastinosti, E je modul elastinosti, q je stepen
bubrenja hidrogela, c efektivna gustina umreenja, R je univerzalna
gasna konstanta, T je apsolutna temperatura. Eksponent n se odreuje
iz zavisnosti E od ravnotenog stepena bubrenja, qe.
Flory je 1976. godine razradio teoriju gumolike elastinosti primenom
teorije o fluktuirajuim vorovima mree u kojoj se pretpostavlja da
vorovi mree mogu oscilovati oko svojih srednjih poloaja. Prema toj
teoriji postoje dva ekstremna sluaja: 1) afine mree-mree kod kojih
su potpuno potisnute fluktuacije vorova, 2) fantomske mree-mree
kod kojih lanci i vorovi slobodno prolaze jedni kroz druge bez
razaranja mree. F u jednaini (16) je faktor ija je vrednost za afine
mree 1, a za fantomske mree F=1-2/f, gde je f funkcionalnost
umreivaa. Model fantom mree bolje opisuje hidrogelove u
nabubrelom stanju.
1.4.4. Difuzija tenosti u gel
Kada se suv uzorak dovede u kontakt sa vodom molekuli vode
difunduju unutar uzorka do uspostavljanja ravnotee. Difuzija vode u
gel moe se opisati Fick-ovim zakonom difuzije:
2c
J i Dip 2i
(11)
x
ci
2 ci
Dip 2
(12)
t
x

10

gde je ci koncentracija, ji maseni fluks; Dip koeficijent difuzije, a x i t

su nezavisno promenljive prostora i vremena. Prilikom izvoenja ovih
jednaina usvojene su neke pretpostavke. Po Fick-ovom zakonu
koeficijent difuzije je nezavisan od koncentracije, a ji je fluks koji je
izveden iz prosene masene brzine v. Reenja jednaina sadre
poetne i granine uslove i odgovaraju opisu eksperimentalnih uslova.
Koliina vode koju je uzorak apsorbovao u vremenu t u
odnosu na ukupno apsorbovanu koliinu vode, odnosno transport vode
u gel, se moe prikazati sledeom jednainom:
wt
kt n
we

(13)

koja vai uz uslov wt/we0,6.

U gornjoj jednaini wt je masa vode koju je hidrogel
apsorbovao posle nekog vremena; we je masa vode koju je gel
apsorbovao u ravnotenom stanju (pri ravnotenom stepenu bubrenja);
k je konstanta bubrenja, a n je difuzioni eksponent.
Poznavanjem vrednosti difuzionog eksponenta dobija se
informacija o mehanizmu apsorpcije vode (Tabela 2).
Tabela 2: Mehanizam transporta penetranta u gel na osnovu
vrednosti difuzionog eksponenta.
Difuzioni eksponent, n
0,5
0,5n1,0
1,0
n1,0

Tip transporta
Fikovska difuzija
Ne-Fick-ova difuzija
Tip II (Case II)
Tip III (Super Case II)

Koeficijent difuzije D se moe odrediti iz sledee jednaine:

3

wt
4
we

Dt
D t Dt 2

2
l
l2
3 l 2

(14)

gde je t vreme, D koeficijent difuzije, wt i we su mase vode u

trenutku t i u ravnotenom stanju, l je debljina suvog uzorka.
1.5. Mehanika svojstva hidrogelova
Predvianje i kontrola mehanikih svojstava hidrogelova je
vrlo vana zbog njihove primene. Mehanika svojstva zavise od
strukture polimera, stepena umreenja i stepena bubrenja. Promena
ova tri faktora omoguavaju dizajniranje hidrogelova eljenih
mehanikih svojstava. Jedna od najvanijih primena hidrogelova je u
sistemima za kontrolisano otputanje lekovitih supstanci gde se koriste
hidrogelovi osetljivi na spoljne stimulanse. Lekovita supstanca je
11

zatiena u mrei gela koji je u nehidratisanom stanju sve dok se

uslovi sredine ne promene i izazovu bubrenje gela, a time i otputanje
lekovite supstance. Pri kontrolisanom otputanju mogue je otpustiti
lekovitu supstancu iz hidrogela na odreenom mestu i odravati njenu
koncentraciju na eljenom nivou dui vremenski period. Radi zatite
osetljivih terapeutskih sredstava do trenutka njihovog otputanja iz
hidrogela-nosaa potrebno je odabrati odgovarajui nain sinteze koji
omoguava da dobijeni polimer zadrava svoja fizika i hemijska
svojstva i ima potrebnu mehaniku jainu.
Postoji vie naina za kontrolisanje mehanikih svojstava
hidrogelova: promena sastava komonomera, promena stepena
umreenja i promena reakcionih uslova. Ove promene ne utiu samo
na mehanika svojstva, ve na celokupno ponaanje hidrogelova.
1.5.1. Uticaj promene sastava
Ukoliko hidrogel nije homopolimer, jedan od najjednostavnijih
naina za promenu mehanikih svojstava je promena sastava, odnosno
sadraja komonomera u hidrogelu. Poveanje koliine komponente
boljih mehanikih svojstava e uticati na mehanika svojstva finalnog
proizvoda; npr. zamenom akrilata metakrilatima poveava se krtost
polimera. Dodatak komonomera koji moe da gradi vodonine veze
takoe utie na poboljanje mehanikih svojstava jer obrazovane
vodonine veze deluju kao dodatno, fiziko, umreenje.
I sadraj hidrofilne komponente utie na mehanika svojstva
hidrogelova. Porast sadraja hidrofilne komponente utie na
poveanje stepena bubrenja hidrogelova, to za posledicu ima slabija
mehanika svojstva.
1.5.2. Uticaj stepena umreenja
Jedan od najvanijih faktora koji utiu na mehanika svojstva
hidrogelova je stepen umreenja, odnosno gustina umreenja.
Poveanje koliine agensa za umreavanje znaajno poboljava
mehanika svojstva i temperaturu prelaska u staklasto stanje
posmatranog hidrogela. To je znaajno jer se hidrogelovi koriste u
nabubrelom stanju kada su njihova mehanika svojstva inae slabija,
pa vea koliina umreivaa doprinosi boljim mehanikim svojstvima
i u nabubrelom stanju. Sadraj umreivaa utie i na ostala svojstva
hidrogela. Poveanje koliine umreivaa dovodi do smanjenja
difuzije i brzine bubrenja, a samim tim i do smanjenja ravnotenog
stepena bubrenja.
Porast stepena umreenja do odreene, kritine vrednosti,
poboljava mehanika svojstva hidrogelova. Ukoliko je stepen
umreenja vei od kritinog, javlja se suprotan efekat: hidrogel postaje
isuvie krt i gubi svoja elastina svojstva, a samim tim se smanjuje i
stepen bubrenja.
1.5.3. Uticaj reakcionih uslova
Uslovi pod kojima se odvija reakcija takoe mogu znaajno da
utiu na svojstva hidrogelova. Najznaajniji faktori su vreme reakcije,
12

temperatura, vrsta i koliina rastvaraa. Ukoliko se pri sintezi

hidrogela koriste velike koliine rastvaraa, molekuli umreivaa e u
veoj meri obrazovati prstenove nego to e se odigravati reakcije
umreavanja polimernih lanaca. Stepen umreenja e zbog toga biti
manji to daje hidrogel sa slabijim mehanikim svojstvima. Tip
rastvaraa takoe utie na strukturu kopolimera koja e se dobiti.
Jonska jaina i pH vrednost rastvora mogu uticati na reaktivnost
monomera na razliite naine, pa se tako od nasuminog kopolimera
moe dobiti blok kopolimer. Generalno, monomeri su reaktivniji
ukoliko su u nejonizovanom stanju ili ukoliko je jonska jaina rastvora
dovoljno velika da spreava jon-jon interakcije.
1.6. Hidrogelovi osetljivi na spoljne uticaje
Znaajnu grupu hidrogelova ine hidrogelovi osetljivi na
spoljne uticaje. Promene u spoljanjoj sredini izazivaju promene
svojstava hidrogelova to se manifestuje promenama u bubrenju,
strukturi mree, mehanikim svojstvima, itd. Hidrogelovi mogu biti
osetljivi na jedan ili vie faktora iz okoline, to zavisi od njihove
strukture i sastava.
Spoljni uticaji mogu biti fiziki (temperatura, pritisak, elektrino
polje, magnetno polje, zvuk, svetlost), hemijski (pH vrednost sredine,
jonska jaina) i bioloki (prisustvo biomolekula). Posebno je bitan
uticaj temperature i pH vrednosti sredine, zato to su ova dva faktora
tipina za fizioloke, bioloke i hemijske sisteme.
Zavisno od vrste stimulansa na koji reaguju hidrogelovi se dele na:
pH-, temperaturno-, elektro-osetljive hidrogelove, zatim hidrogelove
osetljive na svetlost i ostale hidrogelove.
Zahvaljujui tome to menjaju svojstva sa promenama u svom
okruenju, hidrogelovi se nazivaju inteligentnim materijalima.
Upravo zbog njihove prirode, ovi materijali imaju iroku primenu,
za biosenzore, separacione membrane, vetake miie, sisteme za
kontrolisano otputanje lekova, za izdvajanje tekih metala i
preiavanje otpadnih voda i slino.

Slika 1.3. Faktori koji utiu na bubrenje hidrogelova osetljivih na

spoljne stimulanse.
13

1.7. Primena hidrogelova

Polimerni hidrogelovi imaju veliku primenu u medicini i
farmaciji zbog svoje biokompatibilnosti i hidrofilnosti. Hidrogelovi su
sliniji ivom tkivu vie nego bilo koja druga vrsta sintetskih
biomaterijala. Visok sadraj vode i mekana konstitucija hidrogelova u
nabubrelom stanju svode trenje i iritaciju sa okolnim tkivom na
najmanju moguu meru i slino ivom tkivu dozvoljava difuziju
proizvoda metabolizma. Hidrogelovi osetljivi na spoljne stimulanse
pruaju velike mogunosti za razliite primene jer se njihova fizikohemijska i mehanika svojstva mogu kontrolisati promenama
fiziolokih uslova (pH vrednost, temperatura, jonska jaina, promena
koncentracije bioloki aktivnih supstanci, itd.). Mogu da pokazuju
svojstva tenih ili vrstih supstanci zavisno od stanja u kome se
nalaze.
Najveu primenu hidrogelovi imaju u medicini. Koriste se za
izradu mekih kontaktnih soiva, mekih tkiva, prevlaka za opekotine,
vetakih hrskavica, vetakih glasnih ica i dr.
Sposobnost
hidrogelova da apsorbuju i otputaju molekule razliitih veliina je
omoguila njihovu primenu kao nosaa lekovitih supstanci za razliite
naine primene: nazalnu, oralnu, vaginalnu, transdermalnu i
oftalmoloku. Poslednjih godina veliku panju istraivaa privlae
pH-osetljivi hidrogelovi koji bi se koristili u genskoj terapiji.
Negativno naelektrisanje i veliina molekula oteava transport DNK u
elije. Cilj je da se modifikacijom polimera utie na konformacione
promene prilikom bubrenja pri promeni pH vrednosti od 5 do 7, a
rezultat je efikasniji transport DNK u eliju. U Tabeli 3 data je
primena odreenih hidrogelova u medicini.
pH-osetljivi hidrogelovi se najvie koriste za kontrolisano
otputanje lekovitih supstanci. U stomaku je kisela sredina (pH=1-3)
za razliku od pH vrednosti u crevima gde je neutralna sredina. Ova
razlika je dovoljno velika da izazove razliku u bubrenju pH-osetljivih
hidrogelova i na taj nain utie na otputanje lekovitih supstanci.

14

Tabela 1.3: Upotreba sintetskih gelova u medicini.

Primena
Kateteri
Krvni detoksikanti
Senzori (elektrode)
Premoivai krvnih sudova
Supstrati za kulture elija
Materijali kompatibilni sa krvi
Blokiranje oksidaze glukoze
Kontaktna soiva
Vetake ronjae
Zamena za meka tkiva
Sunerasto tkivo za spajanje
kostiju
Vetaka hrskavica
Membrana za hemodijalizu
Nosai za antitela
Proteze za ligamente
Prenosioci antibiotika
Vetake glasne ice
Zubne prevlake i vetaki zubi

Polimeri
PHEMA
PHEMA
PAAm, PHEMA
kalemljeni PHEMA/etilmetakrilat
PHEMA, PNVP
PHEMA, PNVP, PAAm
PHEMA
PHEMA, PNVP
PHEMA
PHEMA
PHEMA
PVA
PHEMA, PNVP, PVA
PHEMA
PHEMA
PHEMA
PVA
PHEMA

Za katjonske gelove je karakteristino da maksimalno bubre u

kiseloj sredini to omoguava otputanje lekovitih supstanci u elucu.
Nasuprot njima, hidrogelovi koji sadre anjonske grupe koriste se kao
nosai lekovitih supstanci koji treba da se otpuste u neutralnoj i slabo
baznoj sredini, npr. crevima. Bubrenje ovih hidrogelova je praktino
zanemarljivo u stomaku. Prolaskom gela od stomaka kroz donji deo
gastrointestinalnog trakta (GI) (tanko crevo-pH se kree od 5,5 do 7;
debelo crevo-pH je u intervalu od 7 do 8) dolazi do porasta bubrenja
zbog porasta pH vrednosti sredine i jonizacije karboksilnih grupa.

Slika 1.4. Bubrenje hidrogela u zavisnosti od pH vrednosti u

gastrointestinalnom traktu.
Prednost hidrogelova kao nosaa za kontrolisano otputanje
lekovitih supstanci u odnosu na klasine metode oralnog ili
injektivnog doziranja je viestruka. Uzimanjem lekovite supstance
15

putem tablete ili injekcije, njena koncentracija u krvi u poetku naglo

raste iznad eljene koncentracije, a posle odreenog vremena naglo
opada ispod te koncentracije. Kontrolisanim otputanjem lekovite
supstance iz hidrogela mogue je odravati koncentraciju na eljenom
nivou dui vremenski period, koji se kree od 24 h, do vie od mesec
dana.
Hidrogelovi koji se koriste kao nosai mogu biti
biodegradabilni, koji se raspadaju u telu dajui netoksian otpad, kao
to su polilaktidi (PLA), poliglikolidi (PGA) i dr.
U Tabeli 1.4 prikazane su lekovite supstance i hidrogelovinosai koji se koriste u farmaciji, kao i vrsta stimulansa na koji su
osetljivi.
Hidrogelovi se mogu koristiti kao:
-vrste forme u obliku kalupa u kom su sintetisani (diskovi kao to su
kontaktna soiva, cilindri, ploe),
-komprimovani prakovi za oralnu primenu,
-mikroestice (bioadhezivni nosai za terapije rana),
-obloge (za implante i katetere),
-membrane (koriste se za transdermalnu primenu kao nosai lekovitih
supstanci),
-tenosti (na mestu primene prelaze u gel).

16

Tabela 1.4: Hidrogelovi osetljivi na spoljne uticaje koji se koriste kao

nosai za kontrolisano otputanje lekovitih supstanci.
Spoljni uticaj
Magnetno polje
Ultrazvuk
Elektrino polje
Glukoza
Urea
Morfijum
Antitela

Polimer
Poli(etilen-ko-vinilacetat)
(EVA)
EVA i poli(etilen-kovinilalkohol)
Poli(2hidroksietilmetakrilat)
(PHEMA)
EVA
Poli(metilviniletar-komaleinska kiseline)
Poli(metilviniletar-komaleinska kiseline)
EVA
Hitozan-poli(etilenoksid)
(PEO)
Poli(akrilna kiselina) i
PEO

pH

Temperatura

pH i
temperatura

elatin-PEO
PHEMA
Poli(akrilamid-komaleinska kiselina)
Poli(N-vinilpirolidon),
polietilen glikoldiakrilat,
hitozan
Poli(Nizopropilakrilamid)
Poli(Nizopropilakrilamid-kobutilmetakrilat-ko-akrilna
kiselina)

Lekovita supstanca
Insulin
Insulin
Propanolhidrohlorid
Insulin
Hidrokortizon
Naltrexon
Naltrexon,
etinilestradiol
Amoksicilin,
metronidazol
Salicilamid,
nikotinamid,
klonidinhidrohlorid,
prednizolon
Riboflavin
Salicilna kiselina
Terbinafinhidrohlorid
Teofilin, 5-fluorouracil
Heparin

Kalcitonin

Hidrogelovi koji reaguju na specifine vrste molekula, kao to su

glukoza ili antigeni, koriste se kao biosenzori i kao sistemi za
kontrolisano otputanje lekovitih supstanci. Znaajnu perspektivu
za primenu kod kontrolisanog otputanja lekovitih supstanci imaju
hidrogelovi osetljivi na svetlost, elektrine impulse i pritisak.
Najvea slabost hidrogelova osetljivih na spoljne uticaje jeste
njihovo relativno sporo reagovanje na te uticaje. Najlaki nain da
se prevazie ova slabost jeste izrada tanjih i manjih hidrogelova.
Meutim, ovo obino ini hidrogel lomljivim i krtim, pa on nema
dovoljnu mehaniku jainu za primenu. Za uspeniju primenu
hidrogelova znaajna je i njihova biokompatibilnost i

17

biodegradabilnost i sve se vie istrauju polimeri koji imaju

ovakva svojstva.
U Tabeli 1.5 su prikazani hidrogelovi koji se mogu nai na
tritu.
Tabela 1.5: Proizvodi na bazi hidrogelova koji se mogu nai na
tritu.
Proizvod

Proizvoa

Sastav hidrogelova

Indikacija

Referenca

SQZ GelTM

Macromed
(Sandy, UT, USA)

Hitozan
Polietilenglikol

Hipertenzija

http://www.m
acromed.
com

Hycore-VTM
i RTM

CeNeS Drug
Delivery
(Irvine, UK)

Vaginalne i rektalne
infekcije

http://www.ce
nes.com

Cervidil

Controlled
Therapeutics, UK

Polietilenoksid i uretan

Iniciranje kontrakcija
prilikom poroaja

http://www.bt
gpic.
com

MoraxenTM

CeNeS
Pharmaceuticals

Bol zavrne faze kancera

http://www.ce
nes.com

http://www.m
edlogic.
com

Smart
HydrogelTM

MedLogic Global

Poli(akrilna kiselina) i
poli(oksipropilen-kooksietilen glikol)

Koriste se za razvoj
oftamolokih, nazalnih,
oralnih, vaginalnih,
transdermalnih i
neaerosolnih lekovitih
supstanci koje se unose
inhalacijom

AquamereTM

Hydromer,
(Somerville, NJ,
USA)

Poli(N-vinil-2-pirolidon)
(PVP) i kopolimeri PVP
kalemljeni sa uretanom

Nega koe

http://www.hy
dromer.
com

AquatrixTM
II

Hydromer

Hitozan-PVP

Gelovi koji se nanose na

rane i opekotine, implanti

http://www.hy
dromer.
com

Hypan

Hymedix
International
(Dayton, NJ, USA)

Derivati akrilata

Za proizvodnju mekih
kontaktnih soiva

http://www.hy
medix.
com

1.7.1. Sistemi za kontrolisano otputanje

Kontrolisano otputanje je otputanje malih molekula (lek,
protein, DNK) u fizioloku okolinu zadatom brzinom. Nain na
koji se lek unosi u organizam skoro je isto toliko vaan kao i sam
lek. Mnogi lekovi imaju uzan terapeutski indeks (razlika izmeu
terapeutskog i toksinog nivoa), pa je stoga potrebno vie
injektiranja, to moe dovesti do infekcije i krvarenja ili trovanja
sa jaim lekovima, zbog ega se neki lekovi ne mogu dozirati na
tradicionalni nain. Koncentracija leka na mestu delovanja mora
18

da se odrava na nivou koji obezbeuje maksimalnu terapeutsku

korist i minimalnu toksinost. Istraivai moraju da vode rauna o
tome kako da se izvede transport leka na odreeno mesto u
organizmu i, kada se tamo nae, kako da se uini pristupanim za
upotrebu. Osim toga, kontrolisanim otputanjem se poboljava
iskorienje lekova sa malim vremenom poluraspada in vivo (neki
peptidi imaju vreme poluraspada od samo nekoliko min ili
sekundi).
Najvee ogranienje u farmaceutskoj industriji je injenica da
su sadanje (tradicionalne) metode za otputanje lekova, kao to su
injekcije, tablete i sprejovi, neefikasne za odreene lekove, tako da
se moraju unositi vie puta da bi se koncentracija leka u krvi
odrala na terapeutski efikasnom nivou u odreenom vremenskom
intervalu. Za ovakvo unoenje lekova je tipino da se nivo leka
die do maksimuma i pada na minimum, kada je ponovno
doziranje leka neophodno. Ovo je naroito problem kod lekova sa
uskim terapeutskim indeksom jer e se nivo leka dizati iznad
efektivne oblasti, zalazei u region toksinog dejstva u kome su
poveani loi pratei efekti, i padati ispod minimalne dozvoljene
koncentracije, u kojoj lek nije efikasan. Tradicionalno otputanje
je prikazano na slici 1.5.

Slika 1.5. Tradicionalno otputanje leka.

Razvoj sistema za kontrolisano otputanje lekova i bioaktivnih
supstanci predstavlja oblast istraivanja od velike vanosti u
farmaceutskoj i hemijskoj industriji, koja je
skladu sa
ekspanzijom u istraivanju i proizvodnji novih lekova. Usled
velikih trokova vezanih za proizvodnju lekova, vano je da se
nau to efikasniji sistemi za kontrolisano otputanje.
Mnogi od sistema za kontrolisano otputanje lekova koji se
danas koriste, ili se tek razvijaju, sastoje se od leka koji je
dispregovan u polimernom nosau. Ovi nosai su predvieni da
otputaju lekove na kontrolisan nain u periodu od nekoliko
minuta do vie godina.

19

Sam naziv sistemi za kontrolisano otputanje lekova ukazuje

na njihove dve osnovne funkcije: kontrolu brzine otputanja i
kontrolu mesta otputanja.
Odravano otputanje
Odravano otputanje je malo poboljanje u odnosu na
tradicionalni nain. Ono omoguuje produeno ali ne i
ravnomerno otputanje leka i smanjuje potrebu za ponovljenim
doziranjem. Kada se postigne maksimalni nivo leka, koliina leka
u telu sporo opada tako da je potrebno due vreme da padne ispod
terapeutskog opsega. Tehnologije za odravano otputanje koje se
danas koriste ukljuuju: komplekse, prevlake koje se sporo
rastvaraju, suspenzije, emulzije i komprimovane tablete. Brzina
otputanja zavisi od uslova u okolnoj sredini; retko traju due od
12 asova, tako da je korisno dejstvo ogranieno. Odravano
otputanje je prikazano na slici 1.6.

Slika 1.6. Odravano otputanje leka

Kontrolisano otputanje
Ova tehnika predstavlja znaajan napredak u odnosu na ranije
naine otputanja leka. Otputanje se moe odravati due vreme i
na njega slabo utiu uslovi u okolnoj sredini. Grafiki prikaz
kontrolisanog otputanja dat je na slici 4. 3. U sluaju koji je
prikazan na slici, model otputanja iz naprave, u odnosu na brzinu
i trajanje, bi bio takav da se koncentracija leka u telu odrava u
terapeutski efikasnom opsegu dovoljno dugo vremena. Prednosti
ovih sistema su da se ista koliina leka administrira jednim
doziranjem sa poveanom efikasnou sa i smanjenim prateim
pojavama.

20

Slika 1.7. Kontrolisano otputanje leka.

2.

NANOGELOVI

2.1. Uvod u nanogelove

Mikrogelovi i nanogelovi su posebna klasa polimernih gelova
ija veliina varira u opsegu ispod mikrometarske skale i javljaju se u
obliku trodimenzionalne mree hidrofilnih ili hidrofobnih polimera.
Mikrogelovi su prvi put sintetisani 1935. godine ( Staudinger
Husemann) i definisani su kao disperzna faza polimernih estica gela
obino u opsegu veliina od 1mm do 1m. Koriste se razliite
definicije kako bi se objasnio i opisao pojam nanogela. Najee se
definiu kao makromolekuli gela u opsegu veliina od deset do sto
nanometra. Dobijaju se ili kovalentnim umreavanjem pri emu
nastaju stabilne i nerastvorne trodimenzionalne mree ili nestabilni
(fiziki) gelovi dobijeni umreavanjem vodoninim vezama, van der
Valsovim silama, preplitanjem lanaca ili kroz stvaranje kristalininih
oblasti. Na slici 2.1 prikazane su razliite molekulske strukture
nanogelova. Nanogelovi imaju iroku primenu kao biosenzori,
vetaki miii, biomaterijali, za hemijsku separaciju, katalizu,
kontrolisano otputanje lekova, itd. Zbog njihove prirode da brzo
bubre i kontrahuju, kao odgovor na spoljanji stimulus kao to su
temperatura, pH, svetlost, magnetno i elektrino polje, svetlost,
pritisak, itd. nanogelovi su privukli panju kao pametni materijali za
biotehnoloke i biomedicinske primene. Nanogelovi su jako vani za
kontrolisano otputanje lekova i druge biomedicinske primene zbog
njihove spore degradacije, biokompitabilnosti, sposobnosti da reaguju
na spoljne stimuluse i sposobnosti da razviju ciljano mesto za
otputanje lekova.

21

Slika 2.1. Molekulske strukture (a) linearnog polimera, (b)

razgranatog polimera, (c) kalemljenog polimera, (d) grebenastog
polimera, (e) zvezdastog polimera, (f) dendri polimera, (g) umreenog
polimera ili gela, (h) mikrogela, i (i) nanogelova.
2.2 . Klasifikacija nanogelova
Na osnovu tipa veze koja se formira u strukturi gela, nanogelovi se
dele na dve glavne grupe: fiziki i hemijski umreene nanogelove.
Fiziki gelovi ili pseudogelovi se formiraju umreavanjem slabih veza
kao to su van der Valsove sile, hidrofobne i elektrostatike
interakcije, ili vodonine veze. S obzirom da su polimerni lanci u
fiziki umreenim gelovima povezani slabim vezama, promene u
temperaturi, pH ili nekim drugim parametrima mogu naruiti strukturu
gela. Mree hemijski umreenih gelova se sastoje od hemijskih veza
koje se ne mogu rastvoriti u rastvarau. Postoji nekoliko naina za
dobijanje hemijski umreenih nanogelova: kopolimerizacijom
monomera u prisustvu umreivaa, umreavanje radijacijom i
polikondenzacija.
2.3. Sinteza nanogelova
Nanogelovi su od velikog znaaja, s obzirom na injenicu da
su to pametni materijali koji imaju prirodna svojstva gela i koloida,
tako da se u poslednje vreme stavlja akcenat na njihovu sintezu i
primenu. Postoji nekoliko metoda za dobijanje nanogelova, ali svaki
metod ima sopstvene prednosti i mane. Postoje tri glavne metode
dobijanja nanogelova: (1) simultano umreavanje polimerizacijom, (2)
idealno intramolekulsko umreavanje, (3) svoenje makroskopskih
gelova na nano nivo.

22

2.3.1. Simultano umreavanje polimerizacijom

Ovom metodom se mrea gela priprema u jednom stupnju pri
emu se polimerizacija kao i proces umreavanja odigrava
istovremeno. Pored monomera, koristi se i umreiva sa kojim je
mogue uspostavljanje trodimenzione mree. U takvom procesu
polimerizacije, u procesu inicijacije reakcije, slobodni radikali imaju
sklonost da reaguju sa monomerom i molekulima umreivaa. Slika
2.2 pokazuje razliku u ponaanju izmeu inter i intra-umreavanja u
simultanom procesu polimerizacije.

Slika 2.2. Naini inter- i intramolekulskog umreavanja u simultanom

umreavanju polimerizacijom.
Mikro- i nanogelovi se mogu uspeno dobiti u procesu
umreavanja polimerizacijom uz pomo: (a) polimerizacije u masi, (b)
polimerizacije u rastvoru, (c) emulzione polimerizacije (d)
suspenzione polimerizacije, i (e) metode nekonvencionalne
polimerizacije.
Polimerizacija u masi
Polimerizacija u masi se retko koristi za pripremu nanogelova,
ali je to jako pogodna metoda za sintezu makroskopskih gelova. Usled
efekta samo-ubrzanja u rekciji polimerizacije, raste viskoznost
reakcione smee i nije mogue kontrolisati formiranje proizvoda
makrogeliranja. ak i pre procesa makrogeliranja, sistem ima
razliitu nehomogenu gustinu umreivanja. Skoranja istraivanja su
otkrila da je simultana polimerizacija u masi preko slobodnih radikla
efikasna u proizvodnji estica nanogela. Meutim, korienje ovog
tipa polimerizacije mora jo da se istrai u oblasti sinteze nanogelova.
Polimerizacija u rastvoru
Polimerizacija preko slobodnih radikla umreavanjem nije
odgovarajua tehnika za proizvodnju nanogelova, s obzirom da kao
rezultat daje iru raspodelu veliina nego bilo koja druga
konvencionalna tehnika polimerizacije. Ipak, ova tehnika je pogodna
za razumevanje kinetike geliranja, a i nema potrebe za dodavanjem
surfaktanata. Ono to predstavlja problem jeste kontrola stupnja
propagacije linearnih polimernih lanaca i ravnotea inter- i
imtramolekulskog umreavanja koje mogu da vode makrogeliranju.
Da bi se ovom metodom dobili nanogelovi, potrebno je uspostaviti
23

ravnoteu izmeu mrtvih lanaca, polimernih lanaca (aktivni ili lanci

propagacije) i lanaca petlji koji se ponaaju kao dobri sterni
stabilizatori. Reacija polimerizacije se izvodi u razblaenom rastvoru,
a vrednost parametra rastvorljivosti rastvaraa () je priblino ista kao
kod odgovarajueg polimera.
Emulziona polimerizacija
Emulziona polimerizacija je iroko rasprostranjena metoda za
sintetisanje mikro- i nanogelova. Priprema nanogelova ovom
metodom se vri uz pomo kapi rastvora monomera koje se dodaju u
stabilnu emulziju (slika 2.3) u kojoj sistem sadri molekule inicijatora
koji proizvode slobodne radikale u tenoj fazi (obino voda) kako bi
se zapoela reakcija polimerizacije. Na ovaj nain, polimerni lanci
rastu u zatitnim slojevima surfaktanata a zatim se okolni rastvara
uklanja isparavanjem, ekstrakcijom ili dijalizom. Korienjem ove
metode, moe se kontrolisati veliina gela ili nanoestica odravanjem
veliine kapi u emulziji voda-ulje. Monofunkcionalni monomeri mogu
dati polimerne nanoestice, pri emu polifunkcionalni monomeri
stvaraju unutranje umreene polimere. Nanogelovi/mikrogelovi
dobijeni ovom metodom su nekompatibilni sa biolokim
makromolekulima. Da bi se postigla bolja kompatibilnost sa
biomakromolekulima, emulzija voda-voda se moe koristiti za
pripremu nanoestica ili gelova, ali se teko kontrolie veliina gelova
do nanoveliina.

Slika 2.3. Klasina tehnika emulzione polimerizacije za

pripremu nanogelova.

24

Tehnike emulzione polimerizacije bez prisustva surfaktanata,

mikroemulzione polimerizacije i inverzno emulzione polimerizacije su
modifikovane metode emulzione polimerizacije kojima se mogu
dobiti priblino monodisperzni mikrogelovi. Ove metode se razlikuju
u izboru pojedinih uslova, ali im je glavni princip isti kao kod
emulzione polimerizacije.
Emulziona polimerizacija bez prisustva surfaktanata. Ovaj
metod polimerizacije se izvodi sa monomerom, bez surfaktanata, a
stvoreni polimerni lanci se ponaaju kao emulgatori.
Mikroemulziona polimerizacija. Ova metoda se bazira na
kritinoj koncentraciji emulgatora pri emu su svi molekuli monomera
prisutni u micelama, ali ne u formi kapi monomera i tako
polimerizacija zapocinje pod tim uslovima.
Inverzno emulziona polimerizacija. Ova tehnika je suprotna
emulzionoj polimerizaciji, a to znai da se polimerizacija hidrofilnih
monomera sprovodi u organskoj hidrofobnoj fazi umesto u vodenoj
fazi.
Suspenziona polimerizacija
Ova metoda je manje pogodna za sintezu nanogelova ili
nanoestica. Priprema nanogelova se sastoji iz vie razliitih
stupnjeva. Uobiajeno je da se koristi pogodan inicijator sa
razblaenim sistemom monomera; umreiva je dispergovan
meanjem kako bi se dobili makromolekulski lanci. Ipak, kada ovi
lanci dostignu kritinu duinu, oni pucaju i stvaraju prekursore estica
gela. Ove estice nastavljaju da rastu zbog agregacije
makromolekulskih lanaca. estice formirane na ovaj nain imaju
dobru koloidnu stabilnost. Meutim, najvei nedostatak kod ove
tehnike su potekoe u kontrolisanju veliina estica zato to koloidna
stabilnost zavisi od jedinjenja monomera, umreivaa, inicijatora i
temperature.
Metode nekonvencionalne polimerizacije
Dugo se smatralo da su metode konvencionalno simultanog
umreavanja polimera, praene sa termikom razgradnjom inicijatora
koji daju fragmente (slobodne radikale), odgovorne za aktivaciju
polimerizacije i naredne reakcije umreavanja kako bi se dobila
umreena struktura nanogelova. Ovom tehnikom se dobijaju polimerni
gelovi koji sadre neproreagovale vrste (mada, u finalnom proizvodu
mogu izazvati obrnuti efekat i predstavljati problem) ukljuujui i
umreiva, inicijator, reaktivne intermedijare i surfaktante.
Alternativni naini polimerizacije umreivanjem kao to su
UV
polimerizacija,
radijaciona
polimerizacija,
ultrazvuna/mikrotalasna polimerizacija su druge pogodne metode za
dobijanje nanogelova. Polimerizacija pod dejstvom UV zraka se
koristi za dobijanje visoko homogenih umreenih gelova. Prednost
ove metode je ta da se koriste monofunkcionalni monomeri i foto
inicijatori kako bi se dobili visoko umreeni polimeri.

25

2.3.2. Idealno intramolekulsko umreavanje

Gelovi dobijeni hemijskim umreavanjem moraju biti jako
istog sastava da bi zadovoljili traene specifikacije Administracije za
hranu i lekove. Uopteno, vinil monomeri i umreivai/inicijatori su
izuzetno toksini. Praktina primena umreenih hidrogelova/mikro i
nanogelova u otputanju lekova je jo uvek ograniena zbog problema
sa istoom. Neke metode za dobijanje nanogelova su razvijene
upotrebom radijacije/UV iradijacije. Za razliku od drugih metoda, na
ovaj nain nema problema sa uklanjanjem potencijalno tetnih
supstanci kao to su neproreagovali monomer, inicijator, umreiva,
stabilizatori, itd. od finalnih proizvoda. Sa ovom tehnikom se dobijaju
nanogelovi sa razliitim sastavom i lako je kontrolisati njihovu
veliinu. Stvaranje nanogela (sposobnost polimera da se umrei)
zavisi od funkcije hemijskog sastava polimera, koncentracije
polimera, tipa iradijacije (pulsirajui u odnosu na kontinuirani) i
brzina doze radijacije. Visoka doza pulsirajue iradijacije veoma
razblaenog polimernog rastvora dovodi do umreavanja bez
pojedinanih polimernih lanaca i favorizuje stvaranje nanogelova.
Niska doza pulsirajue iradijacije stvara jako umreene nanoestice
gela (slika 2.4).

Slika 2.4. Radiacioni mehanizam za formiranje (a) mikrogela i

(b) nanogela u masi.
2.3.3. Svoenje makroskopskih gelova na nano nivo
Postoji nekoliko metoda za pripremu mrea makrogelova, a
lako se pripremaju iz razloga to nije potrebno kontrolisati sintetske
parametre kao to je bilo potrebno kod nanogelova ili mikrogelova za
kontrolu veliine. Makrogelovi se obino pripremaju polimerizacijom
u masi, pri emu se dobijaju vrsti makroporozni gelovi. Zatim se ovi
gelovi usitnjavaju mlevenjem (npr. kuglinim mlinovima), a zatim
prosejavaju kako bi se dobili estice eljenih veliina. Meutim, ovo
je proces koji troi vreme i energiju i kao rezultat daje znaajan
gubitak materijala. Pored toga, mikro- i nanogelovi dobijeni ovom
metodom su estice razliitog oblika i veliine.
26

2.4. Svojstva nanogelova

Karakteristika nanogelova je njihovo bubrenje u vodenoj sredini.
Stepen bubrenja i pogonske sile nanogelova/mikrogelova su analogne
makrogelovima, ali je njihova najvea prednost brzo
bubrenje/kontrakcija. Nanogelovi imaju veu dodirnu povrinu od
makrogelova. Razliita svojstva mikrogelova/nanogelova su veliina
estica, mogunost bubrenja, elektromobilnost, koloidna stabilnost,
itd. Na ova svojstva mikrogelova/nanogelova jako utiu temperatura,
prisustvo hidrofilnih/hidrofobnih grupa u polimernim mreama,
gustina umreavanja gelova, koncentracija surfaktanata i tip
umreavanja prisutan u mreama polimera.
Svojstva estica nanogelova zavise od prirode monomernih jedinica
prisutnih u polimernim lancima mrea gela. Ove funkcionalne grupe
imaju ogroman efekat na svojstva noenja i otputanja lekova, i neke
funkcionalne grupe se mogu spajati sa lekovima/antitelima za ciljanu
primenu.
Mree nano- i mikrogela sastoje se od jedinica koje se
ponavljaju kao to su N-isopropilakrilamid, N-isopropilmetakrilamid
(NIPMAM), N-dietilakrilamid (NDEAM), N-vinilisobutaramid
(NVIBAM), N-acriloilpirolidin (NAP), i N-vinilkaprolaktam (NVCL)
su poznati sintetski termosenzitivni vodeni sistemi.
Svojstva nanogelova zavise i od pH vrednosti. Za mikro- i
nanogelove koji sadre hidrofobne/hidrofilne pH zavisne jedinke koje
se ponavljaju ili mree, smatra se da imaju bolje nosae (prenosioce)
lekova.
Jezgra omotaa nanogelova imaju unutar strukture mree gela
polimerne lance koji reaguju na temperaturu i pH.
Kao to je gore pomenuto, najuspenije metode dobijanja
nanogelova se baziraju na emulzionoj polimerizaciji pri emu je
neophodna upotreba surfaktanata. Uoene su jake interakcije izmeu
estica gela i jonskih surfaktanata, ali nema interakcija sa nejonskim
surfaktantima. Interakcije vodenih surfaktanata variraju sa duinom
lanca. Anjonski surfaktanti imaju vei efekat na makrogelove od
katjonskih
surfaktanata.
Veza
surfaktanta
sa
nanogelovima/mikrogelovima zavisi od sposobnosti bubrenja
nanogela/mikrogela.
Literatura:
1. Hoffman AS. Hydrogels for biomedical applications. Adv Drug
Deliv Rev 2002;54:312.
2. Peppas NA. Hydrogels in Medicine and Pharmacy, Vol. 1.
Fundamentals. Boca Raton, FL:
CRC Press; 1986.
3. Tanaka Y, Gong JP, Osada Y. Novel hydrogels with excellent
mechanical performance. Prog
Polym Sci 2005;30:19.
27

4. Ogawa K, Nakayama A, Kokufuta E. Preparation and

characterization of thermosensitive
polyampholyte nanogels. Langmuir 2003;19:31783184.
5. M. Kalagasidis Krui, Hidrogelovi I kontrolisano otputanje
lekovitih supstanci, Zadubina Andrejevi, Beograd, 2007.
6. Peppas NA, Bures P, Leobandung W, Ichikawa H. Hydrogels in
pharmaceutical formulations.
Eur J Pharm Biopharm 2000;50:2746.
7. Kayser O, Lemke A, Hernandez-Trejo N. The impact of
nanobiotechnology on the development of new drug delivery systems.
Curr Pharm Biotech 2005;6:35.
8. Zhu J, Li P. Synthesis and characterization of poly(methyl
methacrylate)/casein nanoparticles
with a well-defined core-shell structure. J Polym Sci Part A: Polym
Chem 2003;41:33463353.
9. Sahiner N, Godbey WT, McPherson GL, John VT. Microgel,
nanogel and hydrogelhydrogel
semi-IPN composites for biomedical applications: Synthesis and
characterization. Colloid Polym Sci 2006;284:11211129.

Pitanja
1. ta su hidrogelovi?
2. Koje su metode sinteze hidrogelova?
3. Podela hidrogelova.
4. Nabrojati monomere i polimere koji se mogu koristiti za
dobijanje hidrogelova.
5. Strukturni parametri hidrogelova.
6. Mehanika svojstva hidrogelova.
7. Difuzija u hidrogelovima.
8. Primene hidrogelova.
9. ta su nanogelovi.
10. Koje su metode sinteze nanogelova?
11. Podela nanogelova.
12. Koja je metoda najpogodnija za dobijanje nanogelova?
13. Svojstva nanogelova.
14. Primena nanogelova.

28