II.

MỘT SỐ QUÁ TRÌNH CÔNG NGHỆ CƠ BẢN:

1. Kỹ thuật sản xuất nước. (Đặc điểm của nước trong sản xuất thuốc, sản xuất nước bằng phương pháp
thẩm thấu ngược).
- Nước gồm:
+ Nước tinh khiết: đạt chuẩn tiêu chuẩn hóa học.
+ Nước pha tiêm: đạt chuẩn tiêu chuẩn hóa học và thêm cả tiêu chuẩn sinh học.
+ Nước sinh hoạt: dùng để pha uống.
- Sản xuất nước bằng phương pháp chủ yếu là lọc và trao đổi ion.
- Sản xuất thuốc tiêm là cất nước, cất 2 lần. Dược điển Mỹ cho phép dùng nước thẩm thấu ngược nhiều giai
đoạn để pha tiêm.
- Nước pha tiêm:
+ Tinh khiết
+ Vô trùng
+ Không chất gây sốt
a) Đặc điểm của nước trong sản xuất thuốc:
- Nước là loại nguyên liệu trong sản xuất thuốc, khác các nguyên liệu khác.
- Các đặc điểm:
+ Không được sản xuất thành các lô mẻ, vì thế không được lấy mẫu để phân tích riêng cho từng lô
mẻ như các loại nguyên liệu khác.
+ Ngay khi có kết quả phân tích cho một mẫu nước, có thể mẫu đó không còn đạt chuẩn.
- Phải kiểm tra chất lượng nước đều đặn để khẳng định chắc chắn nước đạt chất lượng hằng định.
- Sau khi cất:
+ Không bảo quản > 3 giờ ở nhiệt độ phòng.
+ Nếu cần bảo quản lâu hơn thì bảo quản trong bình kín chống bụi và sinh vật, nhiệt độ > 80 độ.
- Mặc dù nước cất có độ tinh khiết cao, nhưng có hai tạp vi lượng quan trọng:
+ Oxy hòa tan
+ Tạp kim loại nặng
* Oxy hòa tan: ở nhiệt độ phòng khoảng 6ml oxy/1 lít nước, nồng độ oxy hòa tan trong nước tuân theo định
luật Henry. Sự phụ thuộc của oxy trong nước vào áp suất riêng phần, tuân theo phương trình:
c = k.p
Trong đó: c: là nồng độ dung dịch chất tan
p là áp suất riêng phần của khí hòa tan trên bề mặt dung dịch.
k là hệ số tỷ lệ
Để loại oxy người ta hay sục khí trơ thường là khí nito, và nạp nito vào cùng ống thuốc.

1
Thùy
* Tạp kim loại nặng: kim loại nặng trong nước thúc đẩy nhanh sự phân hủy thuốc. Để loại bỏ các tác dụng
bất lợi này người ta thường sản xuất bằng các phương pháp cải tiến, hoàn chỉnh để giảm tối đa lượng tạp
kim loại nặng trong nước, cần thiết kế công thức phù hợp để tránh bất lợi. (loại bỏ bằng pp trao đổi ion).
b) Sản xuất nước bằng phương pháp trao đổi ion:
- Ưu điểm: loại các tạp ion tốt
- Nhược điểm: không loại được vi sinh vật, bắt buộc phải kiểm soát chất lượng bằng máy đo điện trở.
c) Sản xuất nước cất:
Nhược điểm: tốn năng lượng, thường kết hợp pp này với các yếu tố về áp suất, cải thiện bằng một vài kỹ
thuật như cất nén hơi, cất 2 lần khép kín.
d) Sản xuất nước bằng phương pháp thẩm thấu ngược:
- Thẩm thấu ngược (reverse osmosis-RO)
- Được phát triển để khắc phục nhược điểm của phương pháp cất nước.
- Được ứng dụng ngày trước trong lĩnh vực quân sự, ngày nay thì được ứng dụng trong cả đời sống.
- Được phát triển dựa trên hiện tượng áp suất thẩm thấu và màng bán thấm (thường cấu tạo bằng cellulose
acetat).
- Cột thông nhau hình chữ U được ngăn cách bởi một
màng bán thấm, bên một nhánh là dung dịch nước
muối vì thế áp lực thẩm thấu cao, nhánh còn lại là
nước cất.
- Tại thời điểm ban đầu mực nước hai bên là ngang
nhau nhưng do chênh lệch áp suất thẩm thấu, nước sẽ
thấm qua màng bán thấm sáng ngăn có áp suất thẩm
thấu cao làm mức nước tăng cao cho đến khi tạo
thành chênh lệch bằng áp suất thẩm thấu. Quá trình
này gọi là quá trình thẩm thấu.
- Nếu tác động một lực P, cao hơn áp suất thẩm thấu,
khi đó phân tử nước sẽ thấm ngược lại với quá trình
thấm tự nhiên và đây là thẩm thấu ngược.
(Nước đi từ nơi có áp suất thẩm thấu thấp sang nơi có
áp suất thẩm thấu cao).

- Trong công nghệ sản xuất dược phẩm,

màng bán thấm có kích thước cỡ lỗ lọc
khoảng 80 – 50 nm hoặc nhỏ hơn.
- Trong đời sống, màng bán thấm có
kích thước cỡ lỗ lọc khoảng 1000 nm.

- Có nhiều sơ đồ ứng dụng phương pháp này.

- Phương pháp này có thể xem như là một quá trình lọc, có khả năng loại bỏ các tạp có trọng lượng phân tử
khoảng 200D.

2
Thùy
- Loại bỏ các tiểu phân, các vi sinh vật sống, các vi khuẩn, thậm chí virus, pyrogen và các ion.
- Bán kính ion ảnh hưởng đến khả năng lọc, các ion đa hóa trị bị loại bỏ nhanh hơn ion đơn hóa trị.

Một ứng dụng của phương pháp thẩm thấu ngược,

lọc bán thấm liên tục

- Mặc dù phần lớn ion bị loại bỏ nhưng vẫn có một tỷ lệ nhỏ được thấm quá màng (áp suất nén khoảng 30at
khoảng hơn 95% lượng muối bị loại bỏ khỏi dung dịch) vì thế tiêu chuẩn nước ban đầu được sử dụng lọc là
rất quan trọng.
- Thường sử dụng nước trao đổi ion để lọc.
- Vấn đề của hệ thống này là cần giữ cho vô khuẩn.
* Phương pháp siêu lọc (ultrafilter-UF) tương tự như thẩm thấu ngược là nén đi qua một màng siêu lọc, có
khả năng giữ lại các tiểu phân nhỏ gần kích thước phân tử (> 0,1mcm). Loại được gần như toàn bộ vi sinh
vật, chí nhiệt tố nhưng không loại được các muối hòa tan.
e) Kiểm soát chất lượng:
- TIÊU CHUẨN NƯỚC TINH KHIẾT: TCVN 4581-89 VÀ DƯỢC ĐIỂN VIỆT NAM IV
- Kiểm soát bằng đo độ dẫn hoặc điện trở của nước.
- Tiêu chuẩn sinh học được đánh giá theo Dược điển.
- Chất gấy sốt được thử trên thỏ hoặc thử theo phương pháp LAL test (limulus amebocyte lysate test) - tiêu
chuẩn chất gây sốt có thể thay thế bằng Endotoxin < 0,25 E.U/ml.
- Thử in vivo: thử trên thỏ. Dựa vào sự tăng thân nhiệt của thỏ
- Thử in vitro: test. Phản ứng dựa vào phát hiện nội độc tố Endotoxin do vi khuẩn gram (-) phát ra, được
xem như là nguyên nhân chủ yếu gây ra sốt chí nhiệt tố. LAL được trích từ máu sam biển.

2. Kỹ thuật giảm và phân đoạn kích thước tiểu phân. (Vai trò của yếu tố kích thước tiểu phân trong công
nghệ dược phẩm, Phương pháp kết tủa, Đặc điểm quá trình của phương pháp dùng lực cơ học, Thiết bị
nghiền bi, Đánh giá kích thước và phân bố kích thước tiểu phân khi dùng lưới rây).
a) Vai trò của yếu tố kích thước tiểu phân trong công nghệ dược phẩm:
Giảm kích thước tiểu phân → thu được phân đoạn kích thước tiểu phân thích hợp của các nguyên liệu
- Tăng tốc độ hòa tan
- Trộn thuận lợi
- Viên đẹp hơn khi có thành phần màu
- Tăng tiếp xúc → giảm độ bền
- < 50µm → khó trộn
3
Thùy
b) Phương pháp kết tủa:
Phương pháp từ dưới lên (bottom up)
- Sản xuất nguyên liệu (siêu mịn).
- Hòa tan trong dung môi thích hợp rồi hòa lẫn vào một dung môi không hòa tan khác → kết tủa
+ Thành phần và nồng độ dung dịch
+ Tốc độ thêm dung môi thứ 2
+ Tốc độ khuấy trộn, khuấy ở tốc độ cao.
+ Nhiệt độ.
c) Đặc điểm quá trình của phương pháp dùng lực cơ học:
* Đặc điểm:
- Tác động cơ học làm vỡ tiểu phân (xay, giã, phân tán, xay, nghiền, tán mịn).
- Tiểu phân biến dạng khác nhau dựa vào loại và độ lớn của lực tác động.
+ Biến dạng đàn hồi
+ Biến dạng dẻo
+ Biến dạng gãy vỡ: riêng với từng chất. Nghiền càng mịn thì quá trình gãy vỡ càng khó xảy ra.
* Loại xay:
- Xay khô: xay ở thể khô.
- Xay ướt: phân tán trong môi trường lỏng. Điều chế hỗn dịch, nguyên liệu dễ vốn cục.
Xay càng lâu càng dễ nhiễm bụi bẩn từ máy móc.
* 3 lực cơ học:
- Lực nén ép
- Lực cắt
- Lực mài mòn
d) Thiết bị nghiền bi:
Các loại thiết bị:
- Thiết bị kiểu chày cối
- Thiết bị nghiền bi
- Thiết bị xay búa (hummer mill)
- Thiết bị xay kiểu đĩa răng (pin mill)
- Thiết bị xay nghiền siêu mịn (micronizers)
- Thiết bị phun sấy

4
Thùy
* THIẾT BỊ NGHIỀN BI:
- Ưu điểm:
+ Nghiền được bột rất mịn, có thể nghiền xuống cấp độ nano
+ Thiết bị kín nên có thể nghiền khô và ướt, nghiền trong môi trường khí trơ.
+ Duy trì được sự vô khuẩn
- Nhược điểm:
+ Nghiền lâu → tăng tạp
+ Nghiền gián đoạn
- Cấu tạo:
+ Thùng chứa hình trụ
+ Một nửa nạp các viên bi
+ Hoạt chất chiếm 60% V thùng
+ Phụ thuộc tốc độ quay mà có kiểu nghiền khác nhau
• Thấp: mài mòn
• Cao: va chạm
• Rất cao: ly tâm gây ép, giảm hiệu suất

* THIẾT BỊ PHUN SẤY:

- Ứng dụng nhiều để điều chế bột mịn
- Kích thước hạt phụ thuộc:
+ Vòi phun
+ Tốc độ phun
+ Nồng độ dung dịch
- Các tiểu phân được tách ra bằng các cyclon.
- Bột thu được tròn, xốp có thể chảy tự do. (tròn => dễ chảy, xốp => dễ dập viên, dễ phân tán, dễ hòa tan)
e) Đánh giá kích thước và phân bố kích thước tiểu phân khi dùng lưới rây:
- Kích thước tiểu phân ảnh hưởng:
+ Khả năng hòa tan và phân tán
+ Độ trơn chảy
+ Khả năng trộn đều
- Kích thước tiểu phân được đánh giá bằng:
+ Dùng lưới rây
+ Dùng kính hiển vi
+ Dựa vào tốc độ sa lắng
+ Đếm trực tiếp các tiểu phân

5
Thùy
* Dùng lưới rây:
- Để đánh giá kích thước và phân bố kích thước của một loại bột, cách đơn giản nhất là dùng bộ lưới rây có
kích thước khác nhau.
- Nhược điểm:
+ Chỉ đánh giá bột > 50µm
+ Khó đánh giá các tiểu phân tích điện
+ Kích thước rây khó đồng nhất, bị ảnh hưởng bởi điều kiện môi trường và máy.
+ Hình dạng tiểu phân ảnh hưởng đến kết quả.
* Dùng kính hiển vi:
- Kính hiển vi thường xác định ở kích thước tiểu phân trong khoảng 1-100µm.
- Phương pháp này ít sử dụng vì hiệu suất thấp và kỹ thuật phức tạp.
- Để đánh giá các loại bột có kích thước nhỏ hơn 1 µm cần dùng kính hiển vi điện tử.
* Dựa vào bộ đếm tiểu phân:
- Bột được phân tán trong môi trường lỏng và cho chảy qua thiết bị đếm theo nguyên tắc đo sự thay đổi về
độ dẫn điện.
- Thiết bị này có thể xác định đến kích cỡ nanomet
- Ngoài ra có thể đo bằng cách sử dụng nguyên tắc đo sự cản quang bằng cách cho hỗn dịch chảy qua một tế
bào quang điện.
- Phương pháp ít phổ biến hơn, dựa vào nguyên lý khả năng thấm hoặc hấp thụ khí của khối tiểu phân.

3. Kỹ thuật khuấy trộn. (Kỹ thuật khuấy trộn chất rắn).

a) Khái niệm:
- Kỹ thuật trộn được ứng dụng nhiều trong quá trình sản xuất các dạng thuốc ở thể rắn.
- Trộn ít nhất hai loại tiểu phân rắn khác nhau được nhào trộn để tạo một hỗn hợp đồng nhất (ngẫu nhiên).
- Mức đồng nhất phụ thuộc:
+ Đặc tính tiểu phân
+ Thiết bị sử dụng
+ Điều kiện trộn (ướt, khô)
- Trộn là một quá trình công nghệ cơ bản vì không có hoạt chất nào dùng riêng mình nó cả.
- Thao tác trộn phù hợp và đúng đắn sẽ tạo ra sự chính xác phân liều trong quá trình sản xuất nhất là khi
lượng dược chất nhỏ. Độ đồng đều hàm lượng.
* Yếu tố quan trọng nhất để trộn đều chất rắn:
- Kích thước tiểu phân: Nếu chất A và chất B không quá chênh lệch nhau => rây qua cùng 1 rây => A và B
sẽ có kích thước gần bằng nhau.
- Tỷ lệ giữa các chất được trộn.

6
Thùy
* Rây:
- Kiểm tra kích thước tiểu phân
- Ép các tiểu phân về cùng 1 kích cỡ
* Khi trộn các chất rắn => tạo ra 1 mặt phẳng chảy để chảy xuống => đều
- Để dễ chảy: Thường sử dụng các hạt có dạng thoải
+ Lactose
+ Tá dược trơn: nhỏ => dễ chui vào các kẽ, thoải => dễ chảy.
* Trộn làm cho độ đồng đều khối lượng tương quan/ thay thế/ thể hiện cho độ đồng đều hàm lượng => khi
dập viên chỉ cần đồng đều khối lượng => hàm lượng sẽ đồng đều.
b) Đánh giá quá trình trộn:
- Để đánh giá một quá trình trộn thường sử dụng phương pháp định lượng hàm lượng dược chất trong các
mẫu lấy tại các vị trí khác nhau trong thiết bị trộn. Tính độ lệch chuẩn (RSD) của các kết quả định lượng thu
được để đánh giá mức đồng đều giữa các mẫu.
- Độ lệch chuẩn tương đối càng nhỏ phản ứng mức độ đồng nhất càng cao.
- Thường RSD < 5% => đều
- Quy trình:
+ Lấy A trộn đều với B
+ Lấy mẫu tại vị trí đều nhất và không đều nhất
+ Mẫu lấy từ 1 – 3 lần phân liều (không lấy nhiều vì không đại diện được cho mẫu)
+ Lấy mẫu => định lượng => tính RSD.
- Khối lượng mẫu cỡ nào thì thích hợp: trong bào chế thường khối lượng mẫu sử dụng để đánh giá quá trình
trộn thường bằng khối lượng của một đơn vị phân liều sẽ bào chế (ví dụ: khối lượng của 1 viên nén)
c) Lý thuyết quá trình trộn:
* Các đại lượng thống kê của hỗn hợp:
RSD: độ lệch chuẩn tương đối < 6%
RSD = 100((1-x)/x)1/2
RSD = 100((1-x)/Nx)1/2
N là số tiểu phân có trong một mẫu. SD độ lệch chuẩn.
SD = (∑(Xi - Xtb)2/(n - 1))1/2
RSD (C.V) = SD/Xtb
* Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình trộn:
- Tỷ lệ các thành phần và kích thước của các tiểu phân là hai yếu tố quan trọn nhất.
- Ngoài ra còn có:
+ Khối lượng riêng biểu kiến
+ Đặc tính bề mặt của các thành phần
+ Thiết bị sử dụng
7
Thùy
* Cơ chế của quá trình trộn và tách lớp:
Cơ chế phân ly: các chất rắn dạng hạt hướng tới sự phân ly bởi các tác dụng khác nhau về cỡ hạt, tỷ trọng,
hình dáng và đặc tính khác nhau của hạt.
3 lực phân ly:
- Trọng lực: chất nặng => kéo xuống, chất nhẹ => đẩy lên. Nếu trộn lâu quá => phân ly.
- Ly tâm
- Lực quán tính
* Kỹ thuật trộn:
- Nếu tỷ lệ dược chất và tá dược đủ lớn, chỉ cần trộn trực tiếp một giai đoạn là có thể thu được hỗn hợp đạt
yêu cầu về sự đồng nhất.
- Khi tỷ lệ < 10%, trộn hai giai đoạn, tạo bột mẹ, Trộn dược chất và một phần tá dược rồi sau đó trộn với
lượng tá dược còn lại.
- Lượng dược chất < 1% thì trộn đồng lượng.
- Khi dược chất nhỏ hơn nữa thì hòa tan dược chất vào dung môi để trộn với hỗn hợp tá dược. Theo cách
này dịch lỏng được phân bố đều trên bề mặt các tiểu phân tá dược, về mặt lý thuyết đạt được độ đồng đều
hàm lượng lý tưởng (RSD = 0)

- Ngoài ra còn có yêu cầu về thiết bị trộn.

d) Yêu cầu thiết bị trộn:
- Khối bột chiếm < 60% thể tích thiết bị.
- Các tiểu phân có thể chuyển dịch theo 3 hướng.
- Lực chia cắt thích hợp để tránh kết tập tiểu phân, nhưng tránh lực ly tâm để làm phân tách các tiểu phân do
sự khác nhau về khối lượng
- Lực trộn không gây gẫy vỡ
- Nên dừng đột ngột, giảm từ từ có thể gây ra sự phân lập.
- Thiết bị trộn:
+ Thiết bị trộn có thùng chứa chuyển động ( thiết bị trộn tạo sự nhào lộn)
+ Thiết bị trộn có thùng chứa tĩnh và các cánh trộn chuyển động.
* Thiết bị trộn tạo sự nhào lộn:
- Với thiết bị trộn loại này, các hỗn hợp rắn được trộn bởi các tác động nhào lộn tạo ra do sự quay của thùng
chứa.
- Thích hợp cho các chất rắn có thông số vật lý tương tự nhau và có khả năng chảy tự do.
- Trộn hạt khô.
- Hiệu quả trộn phụ thuộc vào tốc độ quay của thùng trộn
+ Quá chậm thì không tạo được chuyển động đổ ập xuống hay chảy xuống như thác.
+ Quá nhanh thì tạo ra lực ly tâm hay phân ly bột ra phía thành thùng bột.
+ Tốc độ quay phụ thuộc hình dạng, kích thước của thùng trộn. Thường là 30- 100v/phút.
8
Thùy
 + Thời gian trộn: ngắn thì không đều. Lâu thì phân lớp trở lại và làm tròn cạnh khiến các hạt dễ
phân ly
+ Khi trộn có thể có vón cục do tích điện, thêm hơi ẩm để chống tích điện (chống vón cục).
+ Các thiết bị trộn hình trụ, lập phương và hai chóp nón:
• Thiết bị điển hình
• Dạng đơn giản nhất là thiết bị trộn hình trụ, hình trống quay theo trục dài của nó, trục đặt
lệch so với phương nằm ngang một góc tối ưu là 27 độ.
• Có nắp kín khi vận hành và dễ vệ sinh do đơn giản.

(Thiết bị trộn lập phương sử dụng nhiều nhất, ứng dụng cho trộn bột kép, trộn hoàn tất)
+ Thiết bị trộn có vách ngăn, các thiết bị trộn hình chữ V,Y
• Có các vách ngăn nên tăng lực chia cắt.
• Trộn các bột có khả năng kết tập.
* Các thiết bị trộn không tạo chuyển động nhào trộn (không phân lập):
- Không tạo sự nhào lộn nên không tạo ra sự phân lập liên tục.
- Có thể là:
+ Thiết bị trộn cao tốc
+ Thiết bị trộn dạng dải xoắn
+ Thiết bị trộn hành tinh
- Loại thiết bị này tạo lực chia cắt lớn nên thích hợp cho các bột có khả năng kết dính lớn. Thường được
dùng cho nhào khối ẩm.

4. Kỹ thuật tạo hạt. (Cơ chế liên kết tiểu phân-lực liên kết tạo hạt, Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình tạo
hạt ướt, Tạo hạt tầng sôi, Tạo hạt cao tốc, Đánh giá đặc tính của hạt).
Mục đích của tạo hạt:
- Tránh hiện tượng phân lớp
- Cải thiện độ trơn chảy
- Tăng khả năng liên kết bột => đảm bảo độ chắc
- Giảm bụi
- Giảm dính chày cối
a) Tạo hạt khô:
- Các tiểu phân được ép chặt lại với nhau nhờ áp suất
- Cơ chế: Tất cả các hạt vật chất đều có thể kết tập khi nén với áp lực lớn do lực liên kết bề mặt tiếp xúc ở
một khoảng cách nhất định
- Dưới áp lực, diện tích tiếp xúc giữa các bề mặt tăng và ở khoảng cách gần, nhìn chung là tăng lực liên kết
- Không sử dụng nhiệt và ẩm nên ứng dụng cho các thuốc không bền với nhiệt và ẩm (kháng sinh, sủi bọt).
- Tạo hạt khô ít phổ biến hơn so với tạo hạt ướt:
9
Thùy
 + Nhược điểm về chất lượng hạt:

• Phân bố tiểu phân không đồng đều về khối lượng và hàm lượng
• Đa phần tạo ra hạt không tròn => khó chảy
• Do bị dập 1 lần nên khi dập lần 2 dễ bị gãy
+ Tính lặp lại của quá trình không có => gây thất thoát, không ổn định, không đạt độ đồng đều về
khối lượng, hàm lượng
+ Phát sinh bụi trong sản xuất
Lực tác động lên tiểu phân A, lực tác động lên tiểu phân B => các tiểu phân ban đầu bị nén mạnh => biến
dạng ép vào nhau => tăng diện tích tiếp xúc bề mặt => mấu vào nhau (hút nhau)
Các lực liên kết đặc biệt: Vander Waals.
* Giai đoạn tạo hạt:
- Trộn hỗn hợp
- Nén, ép tạo kết tập tiểu phân
+ Dập tạo thỏi
+ Cán ép tạo tâm: ưu điểm:

• Công suất cao hơn pp dập tạo thỏi

• Dễ tự động hóa hơn => Tạo hạt nhạy cảm với ẩm và nhiệt
• Cần ít TD trơn hơn
- Cán tạo hạt
* Để giải quyết vấn đề phân lớp và khó đẩy bột vào trong cối: sử dụng hệ thống vít tải để ép bột vào trong
cối

Số lượng bột mịn ≥ 30% tổng công thức => khối bột không chảy

Bột mịn là 1 trong những yếu tố sinh ra chênh lệch khối lượng viên
* Ưu điểm của pp tạo hạt khô:
- Ít giai đoạn
- Thích hợp với các DC, TD nhạy cảm với ẩm và nhiệt
* Nhược điểm:
- Kém ổn định
- Không phù hợp với sự chảy, tính lặp lại không cao
- Viên dễ gãy
- Không đồng đều về mặt hàm lượng, khối lượng
* Yếu tố trọng yếu của trộn khô: độ đồng đều hàm lượng.

10
Thùy
* Trộn khô:
- Yếu tố đầu vào: - Yếu tố vận hành: - Yếu tố đầu ra:
Bột: + Kích thước + Tốc độ vòng quay + Độ đồng đều RSD
+ Tỷ trọng
+ Thời gian quay + Độ ẩm
+ Hình dáng
+ Nhiệt độ + Các yếu tố giống yếu
+ Tỷ lệ công thức
tố vận hành
+ Áp suất

* Trộn ướt: đầu ra của trộn khô là đầu vào của trộn ướt
b) Tạo hạt ướt:
Tạo hạt ướt là quá trình tạo hạt bằng cách nhào trộn hỗn hợp bột với một chất lỏng, thường là dung dịch tá
dược dính trong nước hoặc nước (khi tá dược dính đã trộn trong hỗn hợp bột)
Chất lỏng: nước, cồn
TD dính: hồ tinh bột, gelatin, PVP, natri alginat,… TD dính đa phần không tan, khó phân tán.
Khi dùng dung môi là cồn => không ẩm, không nhiệt, tuy nhiên nhược điểm đắt tiền, khó thu hồi.
* 2 cách phối hợp TD dính vào khối bột kép:
- Tạo TD dính lỏng => phối trộn với khối bột kép
- Lấy tất cả bột có TD dính => trộn thành khối bột kép => đổ dung môi vào trộn (ít sử dụng, tuy nhiên cho
độ đều tốt hơn).
* Cơ chế:
- Cơ chế tạo liên kết giữa các tiểu phân trong hạt:
+ Lực liên kết tạo hạt:
Bắt đầu Kết thúc Đặc tính
Lực dính trong các cầu chất lỏng nhầy, không ảnh hưởng đến cầu
trộn ướt lúc sấy
bất động: TD dính là hồ tinh bột nối rắn
Lực tương tác và lực mao quản: là không ảnh hưởng đến quá trình
tiền đề, là thành phần không thể trộn ướt lúc sấy xát hạt ướt, là tiền đề của cầu
thiếu để tạo ra các cầu nối rắn nối rắn
Các cầu chất rắn lúc sấy không kết thúc cực kì bền chắc
Lực hấp dẫn giữa các tiểu phân

+ Cơ chế tăng kích thước hạt

- Cơ chế lớn lên của các nhân cơ bản
* Các yếu tố ảnh hưởng tới quá trình tạo hạt ướt:
- Lượng TD dính:
+ Khi tạo hạt bằng thiết bị tầng sôi, quá trình thêm dịch lỏng và bay hơi dung môi xảy ra đồng thời.
+ Vì vậy các yêu cầu về tá dược dính được xác định chủ yếu bởi các điều kiện của quá trình, đặc biệt
là nhiệt độ, tốc độ thổi gió và hàm ẩm của khí sử dụng.

11
Thùy
 + Với thiết bị nhào trộn tạo hạt, quá trình tạo hạt xảy ra trong một khoảng giới hạn hẹp của độ bão
hòa chất lỏng (S) và khoảng giới hạn này phụ thuộc công thức, loại thiết bị và điều kiện quá trình.
+ Yêu cầu của tá dược dính còn bị ảnh hưởng bởi khả năng bay hơi của dung môi (thường là nước),
khả năng hòa tan của các thành phần trong dung môi.
- Đặc tính nguyên liệu:
+ Ảnh hưởng đến khả năng thấm ướt của dung môi lên bột: thấm ướt tốt => nhanh bão hòa, thấm ướt
kém => khó bão hòa.
+ Hình dáng, kích thước của bột => ảnh hưởng đến lượng dung môi sử dụng.
+ Sức căng bề mặt của tá dược dính lỏng ảnh hưởng tới sự lớn lên của hạt (ảnh hưởng đến độ bền
của liên kết lỏng linh động)
+ Độ tan của nguyên liệu ảnh hưởng đến quá trình lớn lên của hạt, các chất rắn đã hòa tan sẽ tái kết
tinh hoặc rắn hóa các cầu nối rắn góp phần tăng độ chắc và ảnh hưởng đến tính chịu nén của hạt
+ Đặc tính trơn chảy của nguyên liệu cũng ảnh hưởng đến lượng TD dính lỏng yêu cầu, độ trơn chảy
của nguyên liệu càng cao thì lượng dính lỏng càng ít.
- Loại thiết bị sử dụng:
+ Ảnh hưởng lớn đến quá trình tạo hạt
+ Trạng thái ướt phụ thuộc tổng hàm lượng ẩm và vào lực tác động của thiết bị lên khối ẩm
+ Cân nhắc sử dụng thiết bị cho thấy sự cần thiết việc đánh giá tỷ trọng hỗn hợp bột khi nghiên cứu
quá trình tạo hạt.
* 3 máy xát hạt ướt:
- Xát hạt ướt truyền thống
- Xát hạt ướt cao tốc
- Xát hạt ướt tầng sôi
c) Xát hạt ướt truyền thống: Trộn (hành tinh, dải sóng)
Đùn tạo hạt
- Dung môi tạo nên tính lặp đi lặp lại => khối bột không phân lớp
- Nhờ có nước => trong quá trình trộn, các hạt cốm sẽ dễ phân bố đều hơn => khi có dung môi, các hạt trộn
dễ đều hơn, DC khi có dm dễ trộn ướt, đều => độ đồng đều về mặt hàm lượng cao hơn.
- Tạo hạt bằng pp xát hạt, ép hạt qua lỗ => hạt tạo ra hình tròn/ thoải dài => dễ chảy
- Có nước (DM) => phải sấy => sinh ra các cầu nối rắn => hạt hình thành bền vững => khi dập viên dễ hình
thành viên.
d) Tạo hạt tầng sôi: hạt tạo ra tròn, xốp, kích cỡ đồng đều (trộn ướt, xát hạt, sấy hạt cùng lúc), thay thế cho
trộn khô + sấy hạt
e) Tạo hạt cao tốc:
* Ưu điểm: tạo hạt nhanh và ổn định
* Nhược điểm:
- Hạt tạo ra chắc => khó rã
- Hạt tạo khối => khi đập bể có hạt to, hạt nhỏ => kích thước phân bố hạt không đồng đều
- Chuyển dạng rất nhanh => phải thêm TD dính phù hợp tránh gây nhão khối bột.
12
Thùy
* Lượng TD Dính sử dụng: tầng sôi > cao tốc > truyền thống (tầng sôi: thêm bao nhiêu sấy bấy nhiêu, cao
tốc: thêm ít tránh nhão). Lượng TD dính sử dụng còn phụ thuộc vào khả năng bay hơi của dung môi và khả
năng hòa tan của các thành phần trong dung môi.
f) Đánh giá đặc tính của hạt:
- Kích thước và phân bố kích thước hạt:
+ Đặc tính quan trọng liên quan mật thiết đến tính chất trơn chảy của hạt, vì thế nó ảnh hưởng trực
tiếp đến tiêu chuẩn đồng đều phân liều của dạng thuốc rắn.
+ Xác định bằng cách dùng bộ rây nhiều cỡ... (hạt rây qua rây 1 kích cỡ khoảng 0,8. Hạt có kích cỡ
0,3 – 0,7 thích hợp cho sự chảy => dễ dập viên.
- Tỷ trọng hạt:
+ Tỷ trọng hạt đóng vai trò quan trọng, liên quan đến khả năng trơn chảy và khả năng đóng gói và
phân liều các dạng thuốc

• Tỷ trọng thật (dr) => ít dùng, chỉ dùng để đo độ xốp của khối bột.
• Tỷ trọng thô: đo bằng cách đo thể tích bột sau cân (dt)
• Tỷ trọng biểu kiến (tỷ trọng gõ, xếp đặc khít) đo bằng cách đong bột, gõ lắc theo chương
trình có sẵn, đọc thể tích, cân và tính (dbk) => đo độ chảy của khối bột.
• Đại lượng: C=(dt – dbk)100/dbk còn được sử dụng để đánh giá khả năng trơn chảy của hạt c
(C từ 21 - 22 trơn chảy tốt, 34 - 43 trơn chảy kém, > 45 không chảy).
• Công thức độ xốp: ε = 1- dbk / dr

+ Độ chảy:
• Góc nghỉ của khối bột
• Tốc độ chảy qua phễu
• Chỉ số Carr = 100 (1 – tỉ trọng biểu kiến (tỉ trọng gõ)) => đo tốc độ chảy của khối bột.
o > 2,5 => chảy kém
o < 15 => chảy tốt
• Chỉ số Hausner = tỉ trọng biểu kiến (tỉ trọng gõ)
o > 1,2 => chảy kém

- Tính chất trơn chảy của hạt:

+ Đặc tính quan trọng ảnh hưởng trực tiếp đến tính đồng đều phân liều của dạng thuốc rắn
+ Kích thước và hình dạng hạt của hạt, hạt càng gần hình cầu thì khả năng chảy càng tốt. Hạt nhỏ có
xu hướng kết tập nên khó chảy, nếu tăng kích thước hạt độ chảy tăng.
+ Góc nghỉ: đại lượng để đo khả năng trơn chảy.
• Góc cực đại, tại đó bề mặt bột tự do sẽ tạo một mặt nghiêng so với phương ngang
• Góc nghỉ được xác định bằng các phương pháp khác nhau, góc nhỏ nhất là 25, góc nghỉ từ
25-40, hạt sẽ có khả năng chảy, góc nghỉ trên 50 hạt sẽ không chảy.

13
Thùy
5. Kỹ thuật sấy. (Sấy phụ thuộc vào các quá trình liên quan nào, Thiết bị sấy tĩnh, Thiết bị sấy động).
* Nước tồn tại bởi nhiều nguyên nhân:
- Hấp phụ trên hạt: sử dụng sấy tĩnh bình thường
- Nước kết tinh hoặc hydrat (hấp phụ hóa học): sử dụng pp đông khô/phun sấy. Khi ngậm nước => khó loại
=> năng lượng lấy nước ra cần phải cẩn thận, nếu không sẽ bị ảnh hưởng đến kết cấu hạt.
- Do ngưng tụ trong mao quản của hạt: sử dụng sấy tĩnh ở áp suất thấp, nhiệt độ 40 – 60 độ C hoặc sấy động.
* 3 giai đoạn của quá trình:
- Giai đoạn 1: giai đoạn tiềm tàng, khối hạt đạt nhiệt độ cân bằng.
- Giai đoạn 2: hạt đạt nhiệt độ cân bằng, khi năng lượng tiếp tục được cung cấp đều, nước tự do sẽ bay hơi
với tốc độ đều, đồ thị sấy là một đường thẳng (a – b)
- Giai đoạn 3: nước tự do trên bề mặt đã bay hơi hết, nước trong hạt khuếch tán ra bề mặt, khoảng cách
khuếch tán tăng đều vì thế đồ thị sấy trở thành một đường tiệm cận (b – c). Tại c, hàm ẩm đạt cân bằng và
khi đó, hiệu suất sấp xỉ không.

a: GĐ 1: GĐ tiềm tàng
b: GĐ 2
c: GĐ 3
- GĐ a, b: phụ thuộc vào pp sấy là chính
- GĐ c: phụ thuộc vào cấu trúc hạt là chính
Các hạt có nguồn gốc từ Dược liệu khó sấy hơn.

a) Sấy phụ thuộc vào một số quá trình liên quan như:
- Cung cấp năng lượng cho khối hạt: cung cấp năng lượng cần duy trì để dung môi bay hơi một cách thích
hợp, tránh hiện tượng bề mặt hạt khô quá nhanh quá tạo lớp. Năng lượng dưới dạng nhiệt thường được cung
cấp trong quá trình sấy theo nhiều cách khác nhau: Dẫn nhiệt, bức xạ, đối lưu, sóng cao tần và các phương
pháp kết hợp.
sóng cao tần: sóng siêu âm
các pp kết hợp: dẫn nhiệt + bức xạ, đối lưu + bức xạ, ….
PP sấy tĩnh: dẫn nhiệt, bức xạ, đối lưu
PP sấy động: đối lưu
- Loại bỏ dung môi bay hơi
- Đảo đều khối hạt.
b) Thiết bị sấy tĩnh:
- Là loại thiết bị mà hạt cần sấy được trải trên các khay sấy đặt tĩnh trong buồng sấy
- Nhiệt truyền từ khay sấy lên khối hạt.
- Hơi nước tạo thành được loại bỏ bằng cách hút chân không hoặc bằng cách thổi gió
* 3 cơ chế cung cấp năng lượng:
- Dẫn nhiệt chủ yếu
- Bức xạ
- Đối lưu
14
Thùy
* Loại dùng phổ biến là tủ sấy dùng khí nóng
- Không khí được làm nóng và thổi đều lên các khay sấy.
- Truyền nhiệt, bức xạ và đối lưu.
- Đơn giản, dễ chế tạo, vận hành.
- Nguồn nhiệt là dây điện trở hoặc dàn nhiệt hơi nước áp suất cao.
* Ưu điểm:
- Chi phí ban đầu nhỏ
- Có nhiều tính năng
- Có thể sấy hầu hết các loại vật liệu có thể chất khác nhau
- Khoảng điều chỉnh nhiệt độ rộng (120 độ)
* Nhược điểm:
- Tốn diện tích nhà xưởng
- Chi phí lao động lớn
- Khó làm nóng đều khối nguyên liệu cần sấy
- Thời gian sấy kéo dài (8-24 giờ) => dễ hư nguyên liệu
- Khó thu hồi dung môi
- Khó phân bố nhiệt, dao động nhiệt giữa các khay lớn (> 7 độ)
* Một loại thiết bị khác là sấy chân không, khối hạt cũng được trải trên các khay.
- Hạt được sấy khô là do sự truyền nhiệt và bức xạ, hơi ngưng tụ trên đường nối giữa tủ sấy và bơm chân
không.
- Nhờ sấy chân không nên có thể sấy ở nhiệt độ thấp hơn và tốc độ sấy cao hơn => tránh làm hư nguyên liệu
- Thường được tiến hành ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độ sôi của nước tại áp suất đó vì vậy nước sôi và quá trình
bay hơi nhanh
- Một máy sấy chân không bình thường có áp suất tầm 0,05-0,1 bar và nước sẽ bay hơi ở tầm 50 độ. Rất
thuận lợi cho những hoạt chất nhạy cảm với nhiệt.
c) Thiết bị sấy động:
Thông dụng nhất hiện nay là sấy tầng sôi.
* Ưu điểm các loại tầng sôi này là:
- Sự tiếp xúc đồng đều giữa các tiểu phân và khí nóng
- Hạt được đảo đều liên tục trong quá trình sấy
- Hơi nước bay hơi được loại bỏ ngay
- Quá trình sấy rất nhanh
- Cải tiến hơn so với máy sấy tĩnh:
+ Lấy dung môi trong quá trình sấy
+ Đảo khối hạt

15
Thùy
* Nhược điểm:
- Đắt
- Không sấy được dược liệu
- Gây gãy vỡ lớn
* So sánh giữa 2 loại thiết bị:
Tủ sấy tĩnh Tủ sấy tầng sôi
Thông số: Thông số:
- Nhiệt độ sấy - Áp lực khí vào
- Thời gian sấy - Nhiệt độ khí vào
- Độ trải mỏng - Nhiệt độ khí ra
- Áp suất sấy - Thời gian sấy
- Tần suất đảo
- Tốc độ sấy
Nhiệt phải thâm nhập và Các hạt nhỏ được không khí bao quanh nên nhiệt phải thâm nhập và hơi
hơi phải khuếch tán qua khuếch tan qua đường dẫn nhở bằng đường kính hạt nên quá trình sấy diễn
một đường dẫn dài ra nhanh
Nhiệt phân bố đồng đều, điều kiện giống nhau trên toàn khối nên kết quả
đồng nhất
Tiếp xúc nhiệt và không khí ít nên ít có sự thay đổi về mặt hóa lý, thích hợp
cho các sản phẩm nhạy cảm bởi nhiệt.
Tốn nhân công rải vật liệu, Chỉ cần nhân viên vận hành, khối bột được sấy một lần, tiết kiệm nhân công.
đảo vật liệu
Tốn diện tích=1/3 tủ sấy tĩnh

Đầu ra của quá trình sấy:

- Độ ẩm (thông số chính)
- Tỷ trọng, độ chảy, phân bố hạt
d) Kỹ thuật thăng hoa:
- Là phương pháp làm khô sản phẩm nhẹ nhàng nhất.
- Nguyên tắc: Là phương pháp làm khô dung dịch đã được đông lạnh ở nhiệt độ ơtecti của dung dịch, dung
môi được loại trực tiếp từ pha rắn không qua pha lỏng dưới áp suất giảm (thường dưới 100 µm Hg), cho ta
sản phẩm đông khô.
- Nguyên lý: dựa vào quá trình chuyển pha của chất lỏng
Với áp suất bình thường: đi từ rắn → lỏng → khí
Với pp thăng hoa: đi từ rắn → khí (không cho qua pha lỏng), được gọi là sấy cưỡng bức.

16
Thùy
* Ưu điểm:
- Tiến hành ở nhiệt độ thấp nên hạn chế tốc độ phản ứng hóa học dược chất ở mức thấp nhất.
- Thu được có diện tích bề mặt riêng lớn nên sẽ hòa tan rất nhanh khi cần hòa tan trở lại
- Thuốc được phân liều vào lọ trước khi đông khô ở dạng dung dịch nên dễ dàng được yêu cầu đồng nhất về
hàm lượng dược chất, giảm sự nhiễm chéo
- Giảm thiểu sự oxi hóa dược chất do hạn chế sự có mặt của oxi trong quá trình sản xuất (điều kiện chân
không và khí trơ)
- Áp dụng cho dược chất dễ bị thủy phân, ít tan, nhạy cảm với nhiệt, các thuốc dùng trong trường hợp khẩn
cấp
* Nhược điểm:
- Một số protein bị phân hủy bởi quá trình đông lạnh hay quá trình làm khô
- Độ ổn định trạng thái rắn có thể phụ thuộc vào dạng kết tinh hay vô định hình của dược chất trong sản
phẩm, nếu quá trình đông khô tạo ra trạng thái vô định hình và dạng này không ổn định thì sản phẩm sẽ
không được như mong muốn
- Giá thành tương đối cao.

III. KỸ THUẬT SẢN XUẤT CÁC DẠNG THUỐC:

1. Kỹ thuật sản xuất thuốc tiêm. (Yêu cầu độ trong, độ vô khuẩn, Sản xuất thuốc tiêm trong điều kiện vô
khuẩn).
Thuốc tiêm là những chế phẩm vô khuẩn, có thể là dung dịch, hỗn dịch, nhũ tương hoặc bột khô (khi tiêm
mới pha lại thành dung dịch hay hỗn dịch) để tiêm vào cơ thể theo những đường tiêm khác nhau.
* Các yêu cầu chung của dạng thuốc tiêm:
- Tinh khiết (hàm lượng, nồng độ)
- Vô khuẩn 3 yếu tố hàng đầu của thuốc tiêm
- Không có chất gây sốt
- Độ trong (+ màu sắc, tính cảm quan).
- Tính đẳng trương
- pH của dung dịch tiêm
- Tỷ trọng
a) Yêu cầu độ trong:
- Trong suốt, không dị vật
- Dược điển Anh: 1ml tối đa 1000 tiểu phân > 2µm
tối đa 100 tiểu phân > 5µm
Không có dị vật là khó khăn lớn trong sản xuất thuốc tiêm.
Về yêu cầu độ trong có sự khác nhau theo từng nước vì lý do công nghệ. Độ trong rất khó đạt được, vì yếu
tố nguy cơ có trong tất cả các quy trình hoạt động => việc kiểm tra chất lượng độ trong rất khó.

17
Thùy
→ Biện pháp:
- Ngăn ngừa và loại bỏ dị vật trong quá trình sản xuất.
- Kiểm tra sản phẩm ở giai đoạn cuối để loại các ống có dị vật.
+ Kiểm tra bằng mắt:
• Điều kiện thường-mắt chỉ nhận biết dị vật > 50µm.
• Phụ thuộc người kiểm tra.

+ Dùng máy để kiểm tra

• Có thể dùng kính hiển vi hoặc đo điện trở của dung dịch qua khe. Được ứng dụng trong
trường hợp lấy một lượng mẫu ngẫu nhiên đại diện cho cả lô để kiểm tra.
• Có thể dung máy nhiễu xạ lazer để kiểm tra ngay trong quá trình sản xuất.

Dùng máy: • Không phát hiện các dị vật lớn lắng dưới đáy.
• Vật nhỏ có xu hướng kết tập, rung lắc sẽ cho kết quả không ổn định.
=> Dùng máy không có tính toàn diện.
+ Nguy cơ đưa tạp vào khi dùng: Loại bằng cách sử dụng kim tiêm gắn màng lọc.
b) Độ vô khuẩn:
- Một trong những yêu cầu đặc trưng nhất của thuốc tiêm.
- Vô khuẩn - GMP sản xuất thuốc vô khuẩn:
+ Không phân biệt loại vi sinh vật.
+ Thường chấp nhận ở mức 10-6 (1 triệu ống có 1 ống không đạt)
- Phục vụ cho mục đích:
+ Làm chế phẩm không độc. Bề mặt da khi tiêm cần sát khuẩn, không khí nơi tiêm cũng được giữ
sạch.
+ Giữ chế phẩm ổn định
- Yêu cầu:
+ Người sản xuất được đào tạo, có kinh nghiệm, yêu công việc. Nhân lực.
+ Nhà xưởng thiết kế và xây dựng đạt tiêu chuẩn vệ sinh, vệ sinh sạch. Nhà xưởng.
+ Thực hiện quá trình tiệt khuẩn với các dụng cụ, dung môi… Thiết bị, dụng cụ.
+ Mỗi lô được sản xuất trong 1 ca sản xuất.
- Độ vô trùng là tiêu chuẩn cơ bản để đánh giá tuổi thọ của sản phẩm.
c) Sản xuất thuốc tiêm trong điều kiện vô khuẩn:
- Tiệt khuẩn sản phẩm chịu tác động bởi nhiệt - dễ bị hư hỏng (dược chất, nguyên liệu, bao bì chịu ảnh
hưởng của nhiệt – Dạng bào chế nhũ tương, hỗn dịch). → phải sản xuất trong điều kiện vô khuẩn.
- Mức độ nhiễm khuẩn thấp - thích hợp cho tất cả các sản phẩm → Tiệt khuẩn thuận lợi hơn.

18
Thùy
 Sử dụng thiết bị vô khuẩn

Thùng chứa vô khuẩn

Pha chế dung dịch

Lọc loại vi khuẩn trong dung dịch

Nạp dung dịch vào bao bì vô trùng trong điều kiện vô khuẩn

- Một qui trình sản xuất vô khuẩn sẽ vận dụng các biện pháp đảm bảo các yếu tố tham gia vào quá trình, đặc
biệt là tiếp xúc với nguyên liệu, bao bì, dụng cụ, bán thành phẩm đều phải vô khuẩn.

- Đặc biệt là:

+ Môi trường sản xuất.
+ Nguyên liệu đầu vào.
+ Máy móc, dụng cụ vận hành. (môi trường, máy móc đóng thuốc).
+ Hệ thống lọc khí, lọc dung dịch.
- Các thiết bị và dụng cụ có thể được tiệt khuẩn bằng: hấp, sấy, hoặc hóa chất như Formandehyd ở 100 độ C
(loại hết dư)
- Màng lọc:
+ Este của cellulose dày khoảng 150µm có các lỗ lọc khác nhau ≈ 0,22 µm
+ Tiệt khuẩn bằng hấp riêng hoặc sau khi đã gắn vào giá lọc
+ Lọc áp suất dương (5-7 bar)
+ Màng lọc có thể rách → phải kiểm tra trước
- Không khí cũng cần loại bỏ vi khuẩn bằng màng lọc. Có thể kết hợp lực tĩnh điện.

2. Kỹ thuật sản xuất viên nén. (Các phương pháp sản xuất thuốc viên).
3 phương pháp sản xuất viên nén:
- Tạo hạt ướt.
- Tạo hạt khô.
- Dập trực tiếp (Dập thẳng)
a) Kỹ thuật dập viên:
- Quá trình nén là quá trình khi ta tác dụng một lực lên khối hạt, thể tích khối hạt sẽ giảm dần, sau đó các
tiểu phân chất rắn trong khối đó sẽ hình thành các liên kết và hình thành viên.
+ Tác dụng lực.
+ Đuổi khí ra ngoài.
+ Hình thành và làm chắc các liên kết.

19
Thùy
- Khi nén hạt, lực gây ra 3 kiểu biến dạng:
+ Biến dạng đàn hồi.
+ Biến dạng dẻo.
+ Biến dạng gãy vỡ.
- Khi dập viên lực nén phải vượt quá giới hạn đàn hồi để các liên kết hình thành trong viên.
* Các lý thuyết tạo viên chính:
- Lý thuyết cơ học: các tiểu phân bị biến dạng, bề mặt tiếp xúc các tiểu phân móc vào nhau tạo thành liên kết
cơ học.
- Lý thuyết tương tác giữa các phân tử: Lực Van der Waals liên kết các phân tử với nhau tại các bề mặt mới
trên ranh giới các tiểu phân. Ví dụ Cellulose vi tinh thể.
- Lý thuyết màng phim chất lỏng trên bề mặt: lớp phim chất lỏng tạo thành liên kết các tiểu phân với nhau
tại bề mặt các tiểu phân. Năng lượng quá trình nén làm chảy hoặc hoàn tan (do tăng nhiệt độ) tại các bề mặt
tiếp xúc và tiếp theo là sự hóa rắn hoặc tái kết tinh khi dừng nén và tạo ra các cầu liên kết hoặc các mặt liên
kết.
Dùng các lý thuyết tạo viên trên để giải thích các hiện tượng sau:
- Tốc độ dập càng cao thì viên thu được càng bở.
- Dùng nhiều magnesi stearat hoặc trộn với tá dược trơn quá kỹ sẽ thu được viên không được chắc.
- Các nguyên liệu khác nhau bị ảnh hưởng bởi magnesi stearat khác nhau.
- Dập viên khi hạt có nhiệt độ cao sẽ thu được viên có độ bền cơ học cao hơn.
- Lúc mới dập có thể thu được viên không chắc bằng viên đã dập ổn định (có thể do nhiệt độ máy tăng làm
tăng cường sự biến dạng dẻo.
* Sự giải nén:
- Viên phải đủ khả năng chịu đựng ứng suất đột ngột trong quá trình giải nén và đẩy viên ra khỏi cối.
- Tốc độ giải nén phụ thuốc đường kính bánh nén và tốc độ mâm máy.
- Tốc độ giải nén ảnh hưởng đến chất lượng viên.
- Bong mặt, phân lớp nếu giải nén không hợp lí.
- Nếu viên có mức độ và tốc độ phục hồi cao thì nên cho vào các tá dược biến dạng dẻo để ngăn cản sự phá
vỡ cấu trúc viên.
* Đẩy viên ra khỏi cối: 3 giai đoạn:
- Lực đẩy ban đầu đủ để thắng lực còn duy trì giữa viên và thành cối. Lực lớn nhất, duy trì trong thời gian
ngắn.
- Lực đẩy viên lên mặt cối.
- Lực giảm hết cỡ khi viên lên mặt cối.
Để giảm lực thì hay sử dụng các tá dược trơn, dùng nhiều nhất là Magnesi stearat.
Nếu lực ma sát lớn => cối nóng => ảnh hưởng đến sự biến chất của viên => sử dụng TD trơn để chống ma
sát.

20
Thùy
* Ảnh hưởng của lực dập đến một số đặc điểm của viên:
- Độ dày viên
- Độ cứng của viên
- Độ rã của viên
- Sự hòa tan dược chất
Khi tăng lực dập, độ rã tăng đến một lúc độ rã giảm khi lực dập tiếp tục tăng
Biến dạng dẻo nhiều - giảm độ tan
Biến dạng gãy vỡ nhiều - tăng độ tan.
b) PP xát hạt ướt:

* Ưu điểm: * Nhược điểm:

- Tăng khả năng trơn chảy, chịu nén. - Nhà xưởng, thiết bị nhiều
- Giảm độ xốp của khối hạt, giảm phát bụi. - Nhiều giai đoạn, tốn thời gian, khó kiểm soát, dễ
- Phối hợp các thành phần tỷ lệ thấp đơn giản. sai sót
- Tăng khả năng thấm ướt. - Khó thẩm định
- Chống sự phân lớp. - Tác động bất lợi, nhiệt, ẩm...
Quy trình:
1. Trộn tá dược, dược chất - trộn khô 5. Sửa hạt khô
2. Chuẩn bị dung dịch dính – 6. Trộn với tá dược trơn và rã - Trộn khô
Nhào trộn tạo khối ẩm - Nhào ẩm 7. Dập viên - Kiểm nghiệm
3. Xát hạt ướt qua rây 8. Đóng gói
4. Sấy hạt ướt
c) Phương pháp xát hạt khô:
* Ưu điểm: * Nhược điểm:
- Tránh tác động ẩm và nhiệt. - Dược chất phải có khả năng trơn chảy và liên kết nhất
- Tiết kiệm mặt bằng và diện tích nhà định. Khó phân phối đồng đều từng viên.
xưởng, thời gian. - Hiệu suất tạo hạt không cao, khó đảm bảo độ bền cơ học.
Quy trình:
1.Trộn khô (hoạt chất, tá dược dính khô, tá dược) 5. Trộn khô-trộn tá dược trơn, rã
2. Nén, ép 6. Dập viên-Kiểm nghiệm
3. Xát hạt 7. Đóng gói
4. Sửa hạt
- Thành phần được nén ở trạng thái khô (nếu cần thì thêm tá dược dính khô).
- Sử dụng phương pháp để tạo hạt:
+ Máy dập viên (nên lưu ý nếu dập quá mạnh lần này sẽ ảnh hưởng đến việc dập viên ở giai đoạn sau
- tỷ lệ nghịch).
+ Cán trục cán.

21
Thùy
d) Phương pháp dập thẳng:
* Ưu điểm: * Nhược điểm: Viên không đảm bảo độ bền cơ học,
- Tiết kiệm mặt bằng sản xuất, thời gian, tránh tác chênh lệch hàm lượng dược chất giữa các viên
động của ẩm và nhiệt. trong một lô mẻ sản xuất thường khá lớn
- Viên dễ rã, rã nhanh.
Quy trình:
1. Trộn dược chất, tá dược.
2. Dập viên.
3. Đóng gói

3. Kỹ thuật bao viên. (Đại cương bao viên, Bao đường (bao cách ly, bao nền, các yếu tố ảnh hưởng đến sự
đồng nhất lớp bao đường), Bao phim).
a) Đại cương bao viên:
* Yêu cầu của vỏ bao:
- Viên phải bóng nhẵn, màu đồng đều
- Lớp bao có độ bền cơ học thích hợp
- Đặc tính theo mục đích thiết kế (bảo vệ, kiểm soát giải phóng, ta ở ruột).
- Tan rã nhanh chóng ở dạ dày hoặc ruột
- Che dấu được mùi vị khó chịu
- Càng mỏng càng tốt
* Tiêu chuẩn viên nén:
- Mặt viên phải lồi.
- Cạnh viên phải mỏng.
- Độ bền cơ học cần thiết. (độ cứng, độ mài mòn)
- Dược chất, tá dược không có tác dụng hóa học với tá dược bao.
* Phương pháo bao:
- Bao đường: tạo lớp màng bao tương đối dày bằng đường hoặc một số hỗn dịch có đường.
- Bao phim (bao màng mỏng).
- Bao bằng máy dập viên.
b) Bao đường:
* Ưu điểm: * Nhược điểm:
- Nguyên liệu, dễ kiếm, rẻ tiền - Nhiều công đoạn. Yêu cầu kinh nghiệm. Khó tự động hóa.
- Thiết bị bao đơn giản - Vỏ bao dày (50-100% khối lượng viên nhân).
- Viên có hình thức đẹp - Lớp vỏ dày ảnh hưởng đến độ rã.
- Không giữ được ký hiệu trên viên.
- Vỏ bao giòn, dễ vỡ.
- Khó bảo quản. Tốn thời gian và công sức.
22
Thùy
* Thiết bị bao đường
- Nồi bao truyền thống.
- Nồi bao đường tự động: nồi bao Acela cota
* Quá trình bao đường
- Bao cách ly
- Bao nền (bao lấp cạnh)
- Bao nhẵn
- Bao màu
- Bao bóng
* BAO CÁCH LY:
- Mục đích: tạo 1 lớp bao cách ly
- Công thức bao đường có lượng lớn nước. Nhân thì xốp, hút ẩm, rã nhanh khi gặp nước. => Bao cách ly để
bảo vệ nhân khỏi nước khi bao. Ngoài ra còn làm viên cứng hơn.
- Vitamin, kháng sinh… hoạt chất nhạy ẩm.
- Bao lớp polymer lên bề mặt nhân bao.
- Shellac, zein, hydroxyproyl methylcellulose, polyvinyl acetat phthalate và cellulose acetat phthalat.
- Cồn 15-30 rót hoặc phun vào khối viên.
- Viên tan ở ruột thì dùng polymer tan ở ruột bao.
* BAO NỀN:
- Mục đích làm tròn cạnh viên
- Khối lượng viên tăng nhiều ở giai đoạn này
- Cạnh mỏng, góc tù thì dễ bao và cần ít dịch hơn
- Hai phương pháp:
+ Bao nền bằng rắc bột.
+ Bao nền bằng hỗn dịch bao nền
* Các yếu tố ảnh hưởng đến sự đồng nhất lớp bao đường:
- Sự phân bố dịch bao đồng đều→không bị ảnh hưởng bởi sự cấp dịch mà ảnh hưởng bởi chuyển động xáo
trộn (không cần thiết đi qua vùng cấp dịch)
+ Chất bao duy trì trạng thái lỏng khi phân bố đều khắp các bề mặt của tất cả các viên
+ Mỗi lần cấp dịch, đảm bảo tất cả các viên đều thấm ướt bởi dịch bao, tăng dần theo từng chu kỳ
+ Nồi bao phải đảo viên tốt, tránh các điểm chết (vùng khối viên ít chuyển động)
- Khó khăn khi bao đường
+ Viên bị gãy vỡ khi bao: Va chạm và mài mòn. Nhân bao cần cứng và có độ mài mòn thích hợp.
+ Vỏ bao bị sứt mẻ: Vỏ bao giòn và dễ sứt mẻ. Tá dược độn và chất màu không tan có xu hướng làm
tăng độ giòn của lớp bao. (không dùng tỷ lệ cao-thêm cellulose, polyvinyl pyrolidon, acacia, gelatin)

23
Thùy
 + Vỏ bao bị rạn nứt:
• Nhân bao giãn nỡ trong hoặc sau khi làm.
• Do hút ẩm (bao cách ly)
• Ứng suất giãn nỡ của nhân (bảo quản nhân lâu)
+ Viên bao khó sấy khô:
• Dấu hiệu của sự xuất hiện đường nghịch chuyển với tỷ lệ cao (>5%)
• Thủy phân đường saccarose xảy ra khi siro được giữ ở nhiệt độ cao trong thời gian dài, trong
môi trường acid. Ví dụ: các siro chữa các chất màu dạng lake (phẩm màu được hấp phụ lên
muối nhôm, bản chất là acid).
+ Màu không đều
• Dịch bao không phân bố đều trong khối viên
• Hiện tượng di chuyển màu
• Bề mặt lớp bao nền không nhẵn
• Tốc độ sấy cao khi bao màu
+ Dính viên:
• Công thức bao đường có độ dính cao.
• Viên cạnh dày và viên có hình con nhộng
+ Viên bị mờ và đổ mồ hôi: Hàm ẩm cao
+ Viên lốm đốm: Lớp màu đồng nhất và có bề mặt nhẵn còn không sáp ong sẽ tập trung vào các chỗ
lõm trên bề mặt viên bị lốm đốm.
c) Bao phim:
- Bao phim là quá trình phức tạp có liên quan đến nhiều ngành công nghiệp khác, như hóa học polymer,
công nghệ hóa chất, công nghệ sơn và chất kết dính
- Tạo một lớp màng mỏng (20 - 200μm) đồng nhất có cấu trúc polymer bền vững phủ lên bề mặt nhân bao.
- Khắc phục được các nhược điểm của bao đường
* Ưu điểm của bao phim:
- Khối lượng vỏ bao nhỏ (2 - 4%) có thể < 10%
- Nhân bao ít chịu ảnh hưởng bởi ẩm và nhiệt
- Viên bao giữ được hình dạng và ký hiệu trên viên
- Vỏ bao bền vững hơn vỏ bao đường
- Quá trình đơn giản, dễ tự động hóa
- Có thể bao được nhiều dạng thuốc: viên nén, viên nang, viên pellet, hạt, bột…
* Nhược điểm:
- Độc hại gây ô nhiễm môi trường (dung môi hữu cơ)
- Các polymer thường đắt
Gần đây các tiến bộ khoa học kỹ thuật phát triển nên thiết bị bao phim được thiết kế để làm khô nhanh →
thay thế dm hữu cơ bằng nước.
24
Thùy
* Nguyên liệu dùng trong bao phim:
- Chất tạo phim là polymer - Chất màu
- Chất tạo dẻo - Dung môi
- Chất chống dính
* Chất tạo phim là polyme:
- Hòa tan trong nhiều dung môi khác nhau và tạo màng mỏng có độ bền thích hợp.
- Lựa chọn linh hoạt hơn, dễ điều chỉnh công thức hơn.
- Chia làm 3 loại chính:
+ Polyme bảo vệ: chiếm 2 – 4% khối lượng viên: bao màng quy ước, tan trong pH acid => giúp viên
cứng cáp hơn.
+ Polyme bao tan trong ruột: chiếm 4 – 10% khối lượng viên: chống được acid dạ dày, nhu động
dạ dày => giúp thuốc rã ra ở trong ruột.
+ Polyme để kiểm soát giải phóng: chiếm 10 – 20% khối lượng viên: bao lớp dày.
- Thành phần chính ảnh hưởng quyết định đến tính chất màng bao.
+ Khối lượng phân tử lớn => độ nhớt lớn
+ Khối lượng phân tử nhỏ => độ nhớt nhỏ
- Mỗi nhóm polymer khác nhau bởi độ nhớt và khối lượng phân tử.
- Hầu hết các polymer đều có dạng vô định hình. Tính chất cơ nhiệt quan trọng là nhiệt độ chuyển hóa thủy
tinh (Tg ). Khi nhiệt độ hạ xuống dưới nhiệt độ đó thì các phân tử polymer bị bất động, lớp polymer có tính
chất của thủy tinh vô cơ (cứng, chắc và giòn).
Tg có ảnh hưởng đến độ dẻo, độ bám dính, độ nhớt, khả năng giải phóng dung môi và tính thấm
Tính chất màng Ảnh hưởng khi tăng phân tử lượng polyme
1. Độ bền kéo Tăng
2. Suất đàn hồi Tăng (màng giảm tính mềm dẻo)
3. Độ bám dính Giảm
4. Tính thấm Ít ảnh hưởng
2 nhóm polymer chính:
- Cellulose: rẻ, M lớn, thân nước
- Dẫn chất của methacrylat: đắt, M nhỏ, không thân nước
Polyme dùng - Màng bao qui ước: cải thiện hình thức, tránh bụi, che giấu mùi vị, bảo vệ khỏi ảnh
màng bao quy sáng, độ ẩm, cách ly các dược chất tương kỵ
ước - Một vài nhóm chất:
• Dẫn xuất ether của cellulose
• Hydroxy propyl methyl cellulose (HPMC)
• Hydroxy propyl cellulose (HPC)
• Màng bao HPMC khá bền và ít ảnh hưởng tới độ rã của viên, trong khi đó màng HPC
dẻo hơn và bám dính tốt hơn. Thay thế cho các dẫn xuất ether của cellulose là một số
polymethacrylat tan pH thấp. Ưu điểm chính của polymethacrylat là khả năng che giấu
mùi vị.
25
Thùy
 (HPMC tạo ra lớp màng không kín bằng methacrylat, vì methacrylat có M nhỏ => bao
1 lớp bao kín)
- Polyme dùng để bảo vệ là các chất tan nhanh trong môi trường dịch vị (pH < 5)
- Phần lớn các polymer được sử dụng dưới dạng dung dịch trong nước hoặc dung môi
hữu cơ hoặc phân tán trong dung môi dưới dạng hỗn dịch để bao.
Hydroxy - Trọng lượng phân tử khác nhau thì độ nhớt khác nhau
propyl methyl - Độ nhớt thấp thì dùng dung môi nước, nhớt cao thì dung môi hữu cơ
cellulose - Trên thương mại Pharmacoat (Shin Etsu- Nhật), Methocel (Colorcon)
(HPMC)
- Tan trong nước, trong dung môi hữu cơ và trong dịch tiêu hóa
- Ít ảnh hưởng đến độ rã của viên
- Màng bao mềm dẻo, mùi vị, bền vững
- Dễ phối hợp với các chất màu và các polymer khác (EC: cellulose không tan trong
nước)
Trộn EC + HPMC => tạo bao phóng thích kéo dài
Hydroxy - Tan trong nước dưới 400C, tan trong cồn và một số dung môi hữu cơ
propyl cellulose - Dễ bắt dính và làm khô nên thích hợp để bao nền
(HPC) - Tuy nhiên, khi dùng nên kết hợp với các polymer khác vì dùng riêng HPC, màng bao
thường yếu
Hydroxy ethyl MC ít dùng hơn so với các polymer khác vì thiếu các sản phẩm thương mại có độ nhớt
cellulose (HEC) thấp
Methyl Tạo ra màng bao có tính chất tương tự như HPMC, không dùng rộng rãi vì chỉ tan
hydroxy ethyl trong dung môi hữu cơ
cellulose
(MHEC)
Natri carboxyl - Dễ phân tán trong nước dưới dạng dung dịch keo, không tan trong dung môi hữu cơ
methyl - Có nhiều loại NaCMC (mặn, ngọt) có độ nhớt khác nhau
cellulose - Màng bao giòn, hay bị dính nên phải phối hợp với các polymer khác.
(NaCMC)

PVP và PEG không phải là bao polymer, là cao phân tử không tạo ra màng viên, thường sử dụng làm chất
hóa dẻo vì có cấu tạo giống cellulose, nhỏ hơn cellulose.
- Polyvinyl pyrolydon (PVP):
+ PVP tan trong dung môi hữu cơ, nước, dịch tiêu hóa. Khi sấy cho màng trong, bóng, cứng
+ Rất dính, thường phải phối hợp các polymer khác.
- Polyethylen glycol (PEG):
+ PEG lỏng (200-600) làm cho màng bao dẻo dai. Dùng làm chất hóa dẻo
+ PEG rắn (900-8000) phối hợp với các polymer để cải thiện khả năng hòa tan của màng bao trong
dịch vị (CAP), chất dẻo hóa
+ Tính chất trơn, không mùi không vị, không độc có thể bao bóng

* Polyme acrylic:
- Dùng Eudragit E: poly (butyl methacrylate, (2- dimethyl aminoethyl) methacrylate, methyl
methacrylate)(1:2:1)

26
Thùy
- Loại này không tan trong nước nhưng hòa tan trong môi trường acid pH
- Nguyên liệu có thể được cung cấp dưới dạng bột; dung dịch 12,5% trong isopropanol/aceton (60:40)
- Dễ bao vì có độ nhớt thấp, ít khi phải thêm chất hóa dẻo. Công thức bao thường phải thêm chất chống
dính: talc, magnesium stearate.
* Polyme tan trong ruột: Được giữ nguyên vẹn trong dạ dày, dễ thấm dịch và hòa tan để giải phóng hoạt
chất khi đến tá tràng. Kháng dịch vị và dễ thấm dịch ruột
Các polymer hay dùng để bao tan trong ruột
- Cellulose acetat phthalat (CAP):
+ Ester của cellulose với acid acetic và acid phthalic, nên khi vào đến ruột bị men estheraza thủy
phân làm màng bao tan rã ra và giải phóng dược chất
+ Không tan trong nước, ethanol
+ Các dung môi: • Aceton
• Ethylacetat-isopropanol (1:1)
• Aceton:ethanol (1:1) ,…..
* Polyme bao màng giải phóng kéo dài:
- Thường gọi là hệ bình chứa (reservoir system) và giải phóng dược chất theo nhiều cơ chế (khuếch tán, ăn
mòn, thẩm thấu). Do vậy polymer bao màng giải phóng kéo dài cũng có nhiều loại
- Hay sử dụng các polymer tổng hợp có khả năng giải phóng dược chất dễ đoán trước và ổn định hơn các
polymer tự nhiên
- Có dạng phân tán trong nước
* CHẤT HÓA DẺO:
- Ở điều kiện thường polymer có tính giòn, màng bao dễ bị nứt vỡ (nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh của
polymer cao hơn nhiệt độ thường)
- Chất hóa dẻo làm giảm nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh, tăng tính mềm dẻo, giảm hiện tượng nứt vỡ và cải
thiện khả năng bám dính của màng vào nhân bao
- Nhóm hóa chất:
+ Alcol đa chức: Glycerin, propylen glycol, PEG 200 – 6000
+ Ester hữu cơ: Diethyl phthalat, dibutyl phthalat, dibutyl sebacat, triethyl citrate, acetyl triethyl
citrate, acetyl tributyl citrate, triacetin.
+ Các loại dầu và glycerid: Dầu thầu dầu, dầu dừa cất phân đoạn. Monoglycerid acetyl hóa.
- Yêu cầu:
+ Tính ổn định và tính tương hợp
+ Tính ổn định: có áp suất hơi thấp và khuếch tán chậm trong polymer (để hạn chế sự bay hơi trong
quá trình bao và thời gian bảo quản)
+ Tính tương hợp: trộn lẫn được với các polymer và có các cầu nối phân tử tương tự các cầu nối giữa
các polyme (phụ thuộc polyme sử dụng)
+ Khi bao bằng hện polyme phân tán trong nước, chất hóa dẻo rất quan trọng. Thúc đẩy quá trình
hợp nhất màng bao liên tục từ các tiểu phân polyme.

27
Thùy
 Tính chất màng Ảnh hưởng khi tăng nồng độ chất hóa dẻo
Độ bền kéo Giảm
Suất đàn hồi Giảm (màng bao mềm dẻo hơn)
Tính bám dính Tăng
Tính thấm Tăng hoặc giảm phụ thuộc vào bản chất hóa học
của chất hóa dẻo
Nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh Giảm, mức độ giảm phụ thuộc vào tính tương hợp
với polyme

* CHẤT MÀU:
2 loại: + Tan trong nước => tạo ra màng đẹp hơn, dễ bị chảy màu => bao ở nồng độ rất thấp
+ Không tan trong nước
- Thêm chất màu vào công thức bao để tăng vẻ đẹp và giúp phân biệt sản phẩm dễ dàng.
- Bền vững, an toàn, đảm bảo được phép sử dụng trong thực phẩm và dược phẩm
- Chất màu tan trong nước: sunset yellow, quinolone yellow, tartrazin, erythrosine…
- Chất nhuộm màu lake:các chất phẩm màu tan nước được hấp phụ lên chất mang, thường là muối nhôm.
Chế phẩm thương mại thường chứa 10-30% màu tinh khiết.
- Màu lake có màu bền vững và ổn định, dễ đảm bảo đồng nhất giữa các lô
- Các chất màu vô cơ: titan dioxyd, talc, sắt oxyd (có nhiều loại màu vàng, đỏ hoặc đen…)
- Các chất màu có nguồn gốc tự nhiên: riboflavin, carmin, anthocyanin, chlorophyll…
(Trong sản xuấ viên nén bao phim, hầu như không sử dụng chất màu có nguồn gốc vô cơ, các chất màu có
nguồn gốc thiên nhiên vì có tính chất bất ổn).

* CHẤT NỀN:
- VD: Talc, titan dioxyd: nhỏ, tròn.
- Mục đích:
+ Chống dính giữa các màng bao
+ Tạo ra nền => cứng, bền vững hơn
* DUNG MÔI:
- Hòa tan phân tán, phương tiện vận chuyển
- Yêu cầu:
+ Hòa tan và phân tán được polyme và các thành phần khác. Dịch bao tạo ra độ nhớt không lớn
+ Không màu, không mùi, không vị, trơ, không độc và không dễ cháy
+ Tốc độ bay hơi nhanh
+ Không gây ô nhiễm môi trường
- Hay dùng nước vì rẻ và không gây ô nhiễm. Nhiều loại polyme không tan trong nước đã được điều chế
dưới dạng hệ phân tán trong nước.
28
Thùy
* CƠ CHẾ HÌNH THÀNH LỚP BAO:
- Trong quá trình bao màng, dịch bao được phun dưới dạng mù vào khối nhân bao
- Giọt phun sẽ thấm ướt và lan rộng ra trên bề mặt nhân bao.
- Dung môi bay đi, các tiểu phân chất bao hợp nhất thành màng liên tục gắn cố định trên bề mặt nhân bao.
- Giọt phun có thể thấm sâu vào (độ xốp nhân bao và độ nhớt giọt phun
- Mức độ thấm có thể ảnh hưởng đến lực bám dính của màng và độ bền cơ học của viên bao
* Cơ chế tạo phim từ dung dịch polyme:
- Giai đoạn:
+ Giọt phun chạm tới bề mặt nhân bao, lan rộng và hợp nhất thành lớp màng mỏng. Dung môi bay
hơi làm tăng nồng độ polyme. Thể tích màng co lại
+ Dung môi tiếp tục bay hơi nhưng tốc độ chậm hơn (tốc độ khuếch tan dung môi qua cốt polyme)
khi tới nồng độ polyme đạt tới điểm ngừng chuyển động (điểm hóa rắn)
+ Từ các điểm hóa rắn, các phân tử polyme được gắn cố định trên bề mặt nhân bao.
+ Sau đó thì nước tiếp tục bay hơi nhưng rất chậm. Bay hơi phụ thuộc vào thể tích tự do (khoảng
không giữa các phân tử polyme)
+ Thể tích tự do giảm dần đến khi nước không thể bay hơi được nữa.
+ Muốn nước bay hơi nữa thì phải đưa nhiệt độ lên cao gấp nhiều lần nhiệt hóa rắn của polyme nên
thực tế không thể loại hết nước khỏi màng
+ Khi dung môi bay hơi, thể tích màng bao co lại tạo ứng suất co ngót và có thể gây ra khiếm khuyến
màng bao
* Cơ chế tạo phim từ hệ phân tán polyme trong nước:
- Nước dùng trong bao phim là môi trường phân tán tạo phim
- Cần sự hợp nhất của các tiểu phân polyme thành lớp màng liên tục. Phức tạp, kéo dài, tùy thuộc công thức
và điều kiện bao
- Các giai đoạn:
+ Đầu tiên nước bay hơi nhanh, các tiểu phân polyme sắp xếp lại gần nhau, ngăn cách giữa chúng là
một màng nước mỏng
+ Nước tiếp tục bay hơi. Lực mao dẫn tăng dần gây ra sự biến dạng các tiểu phân polyme. Kết quả
bề mặt tiếp xúc giữa các tiểu phân tăng lên
+ Quá trình hợp nhất xảy ra khi các phân tử polyme khuếch tán qua bề mặt tiếp xúc giữa các tiểu
phân, tạo ra lớp màng liên tục
+ Quá trình tạo phim từ hệ phân tán polyme trong nước rất nhạy cảm với các điều kiện bao.
+ Sự hợp nhất các tiểu phân phụ thuộc nhiều vào thể tích tự do. Nhiệt độ bao phải lớp hơn nhiệt độ
chuyển hóa thủy tinh của polyme (< 20 độ C, nếu lớn hơn sẽ dễ dính viên).
+ Điều kiện bao tối ưu ở trong một khoảng hẹp nhiệt độ. Khi bao bằng hệ phân tán polyme dễ gây
dính viên.
29
Thùy
* THIẾT BỊ BAO PHIM:
- Gồm 4 bộ phận chính:
+ Bộ phận chứa viên và làm chuyển động viên (nhiệm vụ: đảo đều khối viên)
+ Hệ thống phun dịch bao:
• Phun cao áp: dịch bao phim được nén dưới áp lực lớn (50-150 bar) qua vòi phun phân tán
thành hạt rất nhỏ vào nhân. Tốc độ phun phụ thuộc: kích thước vòi phun và áp suất phun. Áp
dụng cho qui mô sản xuất lớn (>80 kg/mẻ) và sử dụng dung môi hữu cơ. (1 bar = 1 atm)
• Phun dùng khí nén:dung dịch bao phim được phân tán qua vòi phun nhờ luồng khí nén (0,5-
3 bar)
• Phương pháp phun siêu âm: tạo ra các giọt phun nhờ năng lượng của sóng siêu âm (dao động
sóng có tần số cao).
Bơm nhu động hay được sử dụng có khả năng đẩy được các dịch có độ nhớt lớn.
+ Bộ phận cung cấp khí nóng: sấy khô viên trong quá trình bao
+ Bộ phận hút bụi và dung môi ra khỏi nồi bao (=> tránh các dị vật có thể ảnh hưởng đến quá trình
bao)
- Một số thiết bị bao phim:
+ Nồi bao truyền thống.
+ Nồi bao Pellegrini. (hay kết hợp với Acceta cota)
+ Nồi strunck. (sấy tốt hơn nhưng dễ dính viên)
+ Nồi Accela cota (đc dùng nhiều nhất, tốc độ quay 10 – 30 vòng/ phút), nồi Hi-Coater, nồi
Driacoater (sấy mạnh nhất => ứng dụng: hệ phân tán trong nước tốt)
+ Cột bao tầng sôi.
- Chuẩn bị:
+ Thiết lập công thức cho dịch bao:
• Lượng chất bao căn cứ vào khối lượng của màng bao trên diện tích bề mặt viên
• Thiết lập công thức phụ thuộc: Tính chất polymer, Yêu cầu của màng bao, Tính chất dược
chất, Màu sắc của màng bao
• Viên bao phim phải đạt được một độ dày nào đó. Vì vậy khối lượng dịch bao phụ thuộc vào
diện tích bề mặt nhân (A)
+ Gọi L là số mg chất rắn tạo thành trên 1cm2:
• Màng bao bảo vệ thân nước thường có độ dày: 2-4mg/cm2
• Màng bao bảo vệ sơ nước thường có độ dày: 1-2 mg/cm2
• Màng bao tan ở ruột thường có độ dày: 3- 5mg/cm2
• Hoặc trong quá trình nghiên cứu ra L: – Q=L(mg/cm2 )*A(mm2 ).10-2 *n – Bù lượng hư hao
trong quá trình sản xuất 5-10%
+ Pha chế dịch bao:
• Thường là hỗn dịch các dung môi 5-15%. Dịch bao ở dạng dung dịch polyme (dung môi hữu
cơ và nước) và hỗn dịch polyme (nước)

30
Thùy
 • Cách pha chế:
o Thường ngâm polyme trong dung môi một thời gian cho trương nở, khuấy hòa tan
dung dịch polyme. Hoặc phân tán polyme trong dung môi tạo hỗn dịch polyme
o Phối hợp chất hóa dẻo vào dung dịch/hỗn dịch polyme. Khuấy đều
o Các chất rắn được phân tán trong dung môi bằng máy khuấy tốc độ cao (tạo hỗn dịch
đặc). Phối hợp vào dịch polyme. Phân tán đều
o Sau đó dịch bao lọc qua 0,25mm và khuấy liên tục để bao
+ Chuẩn bị viên bao:
• Đạt tiêu chuẩn viên đem bao
• Sấy nóng trước khi bao
- Tiến hành bao phim trong nồi bao:
+ Cho viên vào nồi bao, cho nồi quay, hút bụi do viên tạo ra
+ Thổi gió nóng sấy viên
+ Phun dung dịch bao vào viên với tốc độ sao cho viên được sấy khô liên tục. Nếu viên bị ướt thì
ngừng phun vài phút cho viên khô
+ Cuối cùng có thể bao nóng bằng dung dịch PEG 6000
+ Sấy viên đến độ ẩm qui định.
- Khi bao cần chú ý các thông số:
+ Yếu tố đầu vào: viên phải chịu được lực như thế nào
+ Hình dáng của viên có thích hợp với loại bao không
+ Số lượng viên phải vừa đủ, không được quá nhiều vì bao sẽ không đều, ít quá sẽ sai sót
+ Thành phần, công thức, tương tác,…
+ Yếu tố vận hành:
• Tốc độ
• Nhiệt độ khí vào, nhiệt độ khí ra hay nhiệt độ khối viên
• Áp lực đầu khí phun và tốc độ dịch chảy vào là 2 thông số rất quan trọng => quyết định bao
đều hay không.
- Quá trình bao (gồm 3 giai đoạn):
+ Phun dịch bao
+ Đảo viên
+ Sấy khô
+ Đảm bảo chất lượng:
• Đảm bảo sự cân bằng giữa tốc độ cấp dịch và tốc độ sấy
• Đảm bảo sự đồng nhất trong việc phân phối dịch bao trên bề mặt nhân bao
+ Quá trình phun dịch bao:
• Phun dưới dạng phun mù
• Phun liên tục hay ngắt quảng: phun cao áp, phun dùng khí nén, phun siêu âm

31
Thùy
 • Phương pháp dùng khí nén phổ biến
• Phun vuông góc nồi bao, cách bề mặt viên 15- 20cm
• Kích thước giọt phun: áp lực khí nén, tốc độ phun, độ nhớt dịch bao, loại sung phun, khoảng
cách súng phun đến bề mặt nhân bao.

+ Đảo viên:

• Đảo viên để đảm bảo sự đồng nhất

• Hạn chế dính nhau
• Hình dạng nồi, tốc độ quay, cấu tạo cánh đảo, cỡ mẻ
• Hình dạng viên
• Cánh đảo viên

+ Sấy khô viên

- Khi nào thì ngừng quá trình bao?
+ Khi bao được màng bao có khối lượng mong muốn (qui mô nhỏ, tính khối lượng trung bình viên)
=> không tối ưu hóa, nhưng chính xác.
+ Khi bao được tối ưu hóa, chỉ cần bao đúng thông số qui định/ đủ time.
Sau khi bao, để chảy khoảng 15’ mới lấy ra để bao được cứng cáp.
- Các khiếm khuyết màng bao:
+ Màng bao bị nứt và bong: Ứng suất phát sinh là nguyên nhân
+ Dính viên và thủng màng
+ Mặt viên thô ráp: Bay hơi dung môi quá sớm và quá mức
+ Cạnh viên bị mòn
- Bao viên bằng máy dập viên: Dùng máy dập viên quay tròn để bao viên
Có hai loại máy:
+ Máy kép: như máy Drycota của hãng Manesty gồm hai máy dập viên ghép lại
+ Máy đơn: Precoter của hàng Krilian (có thể bao được bột, cốm): Quá trình chia làm 6 bước:

• Chầy dưới hạ xuống, phễu phân phối hạt nạp hạt vào cối đủ để làm nửa lớp áp bao
• Chầy dưới tiếp xúc hạ xuống nhân bao đưa vào cối
• Chầy trên hạ xuống nén nhân vào vỏ bao
• Chầy trên đi lên, chầy dưới hạ xuống, cối chuyển dịch sang vị trí dưới phễu phân phối hạt
và được đóng đầy lớp vỏ trên
• Chầy trên hạ xuống, dập lớp vỏ bao trên vào nhân
• Chầy trên đi lên, chầy dưới đi lên và đẩy viên thuốc ra ngoài.

32
Thùy
 IV. NÂNG CẤP QUI TRÌNH - THẨM ĐỊNH QUI TRÌNH SẢN XUẤT
1. Mục đích của nâng cấp qui mô sản xuất?
* Mục đích của nâng cấp QTSX:
- Để thử nghiệm qui trình trên một mô hình của nhà máy được đề xuất trước khi cam kết đầu tư khoản tiền
lớn cho sản xuất sản phẩm.
- Kiểm tra công thức → xác định khả năng khả thi khi sản xuất ở qui mô lớn và có cần sự điều chỉnh/ thay
đổi trong qui trình hay không?
- Đánh giá và thẩm định cho qui trình và thiết bị.
- Xác định các đặc điểm quan trọng của QTSX
- Hướng dẫn quá trình sản xuất và kiểm tra/ kiểm soát QTSX
- Đưa ra công thức sản xuất gốc với hướng dẫn cho quá trình thực hiện sản xuất
- Tránh xảy ra sự cố khi sản xuất ở qui mô lớn hơn
* Mục đích của nâng cấp qui mô:
- Xây dựng công thức liên quan đến: xác định và kiểm soát các thành phần trọng yếu và các biến khác
- Thiết bị liên quan đến: xác định và kiểm soát các thông số trọng yếu và phạm vi thao tác hoạt động
- Sản xuất và qui trình liên quan đến: đánh giá, thẩm định và kết luận/ tổng kết về các kiểm soát
- Sản phẩm liên quan đến: sự phát triển và thẩm định của việc thực hiện lại QTS
- Tài liệu: Ghi chép hồ sơ và thông báo theo hướng dẫn của cGMP.
(cGMP: current good manufacturing practice)
2. Tại sao phải thực hiện nghiên cứu về quy trình sản xuất thử nghiệm (pilot plant)?
- Một dây chuyền sản xuất thử nghiệm cho phép điều tra/ khảo sát một sản phẩm và qui trình ở qui mô trung
gian trước khi đầu tư một lượng lớn tiền vốn để sản xuất ở qui mô lớn
- Thường không thể dự đoán được những ảnh hưởng bị gia tăng nhiều lần khi nâng cấp qui mô
- Không thể thiết kế một dây chuyền sản xuất ở qui mô lớn chỉ từ dữ liệu thực hiện ở qui mô lab và cho là sẽ
thành công.
Sự cần thiết của thực hiện sx qui mô thử nghiệm?
- Tạo điều kiện cho triển khai ứng dụng - đưa nghiên cứu sản phẩm từ phòng thí nghiệm vào sản xuất.
- Các nghiên cứu theo nhánh (đặc tính sản phẩm, độ tinh khiết)
- Các nghiên cứu liên quan đến động vật (độc tính, dược động học, hiệu quả).
- Các nghiên cứu lâm sàng
- Xác định tính phù hợp với qui định vì sản phẩm đều phải qua các thử nghiệm và đánh giá.
- Tăng cường kiến thức về sản phẩm
- Tăng cường kiến thức về các sự cố có thể xảy ra, sự cố trong sản xuất, qui trình thực hiện, đóng gói, chế
biến, lưu trữ/ bảo quản sản phẩm.

33
Thùy
3. Đảm bảo chất lượng – QA? Kiểm soát chất lượng/kiểm nghiệm – QC?
* Đảm bảo chất lượng – QA (Quality assurance): tối cao trong sản xuất, QA không bao gồm nhà xưởng.
- Kiểm toán về sản xuất thử nghiệm
- Kiểm toán và phê duyệt các nhà cung cấp nguyên liệu
- Xem xét, phê duyệt và quản lý hồ sơ lô đối với cung cấp cho thử nghiệm lâm sàng
- Lấy mẫu và xuất các nguyên vật liệu đầu vào, các thành phần cần thiết cho thử nghiệm lâm sàng
- Xuất hàng cho thử lâm sàng
- Bảo dưỡng/ bảo trì thiết bị và qui trình thao tác chuẩn (SOPs)
- Xem xét và phê duyệt thẩm định và tài liệu hướng dẫn kỹ thuật/ vận hành thiết bị
(SOP: standard operating procedue)
* Kiểm soát chất lượng/ kiểm nghiệm – QC (Quality control): (liên quan tới kiểm soát các thông số của qui
trình, không liên quan đến việc đạt hay không đạt)
- Đánh giá độ giải phóng dược chất của thành phẩm
- Thử nghiệm về vật lý, hóa học và vi sinh của thành phẩm cấp cho thử lâm sàng, các thành phần yeey cầu
cho thử nghiệm lâm sàng
- Thử nghiệm thẩm định và chương trình tái thẩm định
- Kiểm tra kiểm soát trong QTSX trong quá trình phát triển, nâng cấp qui mô
- Các hoạt động chuyển giao công nghệ.
4. Thẩm định qui trình là gì? Phân loại các loại thẩm định? Phương pháp, điều kiện tiến hành, ứng
dụng của từng loại?
* Khái niệm thẩm định qui trình:
- Thẩm định quy trình là một biện pháp nhằm đảm bảo quá trình sản xuất có khả năng tạo ra thành phẩm
đồng nhất, ổn định về mặt chất lượng qua từng lô mẻ.
- Thẩm định là việc cung cấp chứng cứ trên hồ sơ rằng các bước then chốt trong quá trình sản xuất có tính
đồng nhất và khả năng tái lặp.

34
Thùy
FDA (Mỹ, 1987):
- “TĐQTSX là việc thiết lập các chứng cứ bằng văn bản ở mức độ đảm bảo cao rằng một quy trình cụ thể
liên tục sản xuất ra một sản phẩm đáp ứng với các tiêu chuẩn và đặc tính chất lượng định trước của sản
phẩm”.
- 2008: có sự chuyển biến từ “thiết lập các chứng cứ bằng văn bản” hướng tới “các bằng chứng khoa học”
- “TĐQTSX là việc tổng hợp và đánh giá các dữ liệu từ khâu thiết kế trong suốt quá trình sản xuất, trong đó
thiết lập các bằng chứng khoa học mà một quy trình có khả năng luôn cung cấp sản phẩm đạt chất lượng”
* Phân loại các loại thẩm định:
- Thẩm định tiên lượng/thẩm định trước
- Thẩm định đồng thời/thẩm định tiếp
- Thẩm định hồi cứu/thẩm định lùi
- Tái thẩm định/thẩm định lại

Phương pháp Điều kiện tiến hành Ứng dụng

Thẩm * Phương pháp: Thực nghiệm - Thời điểm tiến
định - Dự kiến các giai đoạn trọng yếu trong QTSX. hành: Trước khi sản
trước - Tiến hành thực nghiệm và phân tích các yếu xuất thường quy sản
(thẩm tố ảnh hưởng. phẩm để bán.
định - Kết quả: - Yêu cầu: Phát triển
tiên + Đạt: Triển khai qui trình 1 quy trình mới
lượng): + Không đạt: Sửa đổi, bổ sung qui - Các loại: QTSX, QT
trình và thẩm định lại. thao tác, hệ thống,
* Tiến hành: thiết bị trong sản xuất
- Chuẩn bị trước thẩm định dựa trên đề cương có
- Thực hiện trên 3 lô liên tiếp. trước.
Thẩm * Phương pháp: Thực nghiệm - Thời điểm tiến
định * Đặc điểm: hành: Trong sản xuất
tiếp - Thẩm định một số vấn đề để hoàn thiện một thường quy ở một số
(Thẩm QTSX đã được thẩm định tiên lượng. trường hợp đặc biệt.
định - Thay đổi nhỏ biến đầu ra: Khối lượng, hàm
lượng, hình dạng viên nén.
35
Thùy
 đồng - Thẩm định một quy trình đã được thẩm định - Yêu cầu:
thời) trước tại cơ sở A và được chuyển giao cho cơ + Dựa trên 1 quy
sở B. trình sản xuất ổn định
- Tiên lượng QTSX sẽ cho sản phẩm đạt tiêu + Không thay đổi
chuẩn. biến đầu vào
* Tiến hành: Như thẩm định tiên lượng + Không thay đổi
lớn biến đầu ra

Thẩm * Phương pháp: Thống kê Đối tượng: các QTSX

định * Điều kiện: đã triển khai nhiều
lùi - Quy trình sản xuất cũ không có sửa đổi về: năm, ổn định mà chưa
(Thẩm + Bào chế: công thức, hoạt chất, thiết bị hay trải qua thẩm định tiên
định cỡ lô mẻ lượng.
hồi + Kiểm nghiệm: tiêu chuẩn hay phương pháp
cứu) + Kiểm tra trong quá trình
+ Thiết bị sản xuất
- Có đủ tài liệu và hồ sơ về đặc điểm các giai
đoạn trọng yếu.
- Có đủ dữ liệu thống kê của 20 (10) lô được
sản xuất liên tục:
+ Hồ sơ sản xuất
+ Biểu đồ kiểm tra trong quá trình
+ Kết quả kiểm nghiệm của sản phẩm
+ Hồ sơ bảo trì thiết bị
+ Hồ sơ phân bổ nhân sự
+ Dữ liệu về độ ổn định của sản phẩm
- Không có tiền sử loại bỏ sản phẩm do sai sót
của nhân viên hoặc thiết bị có liên quan đến
tính thích hợp của hệ thống.
- Nhằm xác định mối quan hệ giữa các điều
kiện sản xuất và các kết quả phân tích của sản
phẩm bằng phương pháp thống kê
- Không cần thực nghiệm mà chỉ cần dữ liệu
lưu trữ.
Thẩm * Phương pháp: thực nghiệm - Thời điểm tiến
định * Đặc điểm: Chứng minh sự thay đổi (chủ định hành: Trong sản xuất
lại (Tái hay không chủ định) trong một quá trình sản thường quy.
thẩm xuất là không ảnh hưởng đáng kể đến chất - Yêu cầu:
định) lượng của sản phẩm. + Dựa trên 1 quy
- Thay đổi nguyên liệu (tỷ trọng, độ nhớt, kích trình sản xuất ổn định
thước tiểu phân...). + Có thay đổi biến
- Thay đổi nhà sản xuất nguyên liệu. đầu vào nhỏ/chủ định.
- Thay đổi thông số quy trình (thời gian trộn,
nhiệt độ sấy,...).
- Bàn giao quy trình cho bên khác.
- Phát hiện bất thường.

36
Thùy
5. Thông số thẩm định? Loại hình thẩm định? Giai đoạn thẩm định?
a) Thông số của thẩm định:
* Đặc điểm của thông số thẩm định:
- Là thuộc tính hay tính chất cần thẩm định
- Sự biến đổi các thông số (TS) này có thể tác động đến chất lượng thuốc.
- Kiểm soát các TS này → cho chất lượng SP ổn định (ví dụ: nhiệt độ từng giai đoạn khi pha chế nhũ
tương….)
- Phân tích các TS trọng yếu cần có kiến thức về: lý thuyết; kinh nghiệm sx.
VD: TS nhiệt độ khi pha chế nhũ tương…..
* Các yếu tố hoặc thông số giới hạn quan trọng:
- Cần được xác định
- Cần được giám sát trong quá trình thẩm định
- Có thể ảnh hưởng tới chất lượng sản phẩm
Ví dụ: giới về độ cứng viên nén.
………………………. độ rã viên nén.
………………………. pH dung dịch.
* Thiết lập các giới hạn:
- Các giới hạn trong giấy phép lưu hành. Ví dụ: các tiêu chuẩn độ ổn định
- Tiêu chuẩn ban hành tại cơ sở
- TĐ các giới ban hành
VD: Thiết lập kiểm soát giới hạn của một QT tạo hạt viên nén:
- Xác định phân bố kích thước tiểu phân dược chất
- Thời gian trộn bột
- Tốc độ và thời gian tạo hạt
- Khối lượng tá dược dính dung để tạo hạt
- Thời gian sấy khô – hàm ẩm, phân bố KTTP hạt
- Hàm lượng dược chất của hạt và độ đồng đều thời gian trộn bột.
Trộn khô/ chế phẩm dạng rắn phân liều:
- Độ đồng nhất khi trộn - mấu chốt của chất lượng
- Kế hoạch lấy mẫu
- Địa điểm lấy mẫu, nhãn, bao bì
- Bảo quản
- Vận chuyển về phòng QC.

37
Thùy
b) Loại hình thẩm định:
Loại hình Đối tượng
Kiểm định Thiết bị - Phân tích/đo lường
(Calibration) - Kiểm soát môi trường
Thẩm định (Validation) Qui trình - Sản xuất, kiểm nghiệm
Môi trường - Thao tác chuẩn
- Không khí
- Bề mặt
- Nhân viên
Đánh giá Thiết bị - Sản xuất
(Qualification) - Hệ thống hậu cần

c) Giai đoạn thẩm định:

* Giai đoạn 1: Trước thẩm định
Nghiên cứu xây dựng công thức, QTSX, nâng cấp qui mô pilot, qui mô sx, đánh giá trang thiết bị (lắp đặt,
vận hành), năng lực QT, thẩm định môi trường sản xuất.
+ Tài liệu: qui trình; SOP
+ Thẩm định: thiết bị; môi trường; qui trình
+ Nhân sự: ban thẩm định; đào tạo
+ Kinh phí và vật tư
* Giai đoạn 2: Giai đoạn thẩm định
Thẩm định các thông số trọng yếu, thẩm tra các giới hạn của thông số trọng yếu và dự đoán tình huống xấu.
* Giai đoạn 3: Giai đoạn sau thẩm định
Xem xét lại tất cả các tài liệu liên quan đến QTSX để đảm bảo:
+ Không có sự sai biệt với QTSX
+ Tuân thủ các QT thao tác chuẩn (SOP) và các biện pháp kiểm soát
+ Đảm bảo không có sự thay đổi hay khác biệt khi đánh giá lại TB sx và TĐ lại QTSX
6. Kiểm soát thông số qui trình. (đặc điểm, tiến hành, một số thông số và thiết bị)
a) Đặc điểm:
- Xác định các thông số trọng yếu
- Kiểm soát các thống số đó đảm bảo chất lượng sản phẩm đồng nhất, ổn định.
b) Cách tiến hành:

38
Thùy
- Thu thập dữ liệu nghiên cứu
- Xác định giới hạn: các chỉ tiêu kỹ thuật ở mức chấp nhận được. Ví dụ: độ cứng cao nhất và thấp nhất.
- Xác định khả năng kiểm soát qui trình trong khoảng giới hạn các chỉ tiêu đã chỉ ra.
- Chứng nhận chất lượng thiết bị đã được sử dụng: đảm bảo đk vận hành thiết bị nằm trong khoảng giới hạn
cho phép.
c) Một số thông số và thiết bị:
- GĐ xay: kích thước mắt lưới, tốc độ đưa nguyên liệu, tốc độ xay, kiểu lực cắt…
+ Kích thước mắt lưới:
+ Tốc độ đưa nguyên liệu: phải phù hợp (nếu quá nhiều → máy kẹt, quá ít →
+ Kiểu lực cắt:
- GĐ rây: tốc độ rây, kích thước mắt rây….
+ Tốc độ rây
+ Kích thước mắt rây
- GĐ trộn: thời gian trộn, tốc độ trộn, tỷ lệ nguyên liệu/máy trộn,….
+ Thời gian trộn: ngắn → không đều
dài → phân lớp
+ Tốc độ trộn: chậm → không đủ ẩm, khó đều
nhanh → gây ra lực li tâm
+ Tỷ lệ nguyên liệu/máy trộn < 60%
- GĐ nhào ẩm: thời gian, tốc độ nhào, tỷ lệ nguyên liệu/máy nhào, tỷ lệ dung môi, tá dược dính/bột khô….

- GĐ sấy: thời gian, nhiệt độ, đk thổi gió trong QT sấy….

- GĐ dập viên: tốc độ, lực dập viên…..

- GĐ đóng nang: tốc độ, thể tích đóng nang…

- GĐ bao màng mỏng/bao phim: (kể tên các TSKT)

39
Thùy
7. Biểu đồ Shewhart.
a) Nguyên tắc: so sánh giá trị trung bình với một giá trị lý thuyết trên đồ thị.
b) Trường hợp: sự phân phối các giá trị theo quy luật chuẩn → theo dõi được sự biến thiên giá trị trung bình
và phát hiện sự dịch chuyển giá trị trung bình của quá trình.
c) Thường 2 loại biểu đồ được sử dụng đồng thời:
- Biểu đồ Shewhart 𝑥̅ (kiểm soát giá trị TB) và
- Biểu đồ Shewhart R (kiểm soát phạm vi quan sát).
* Trường hợp ≥ 2 phép đo/ lần đo: khoảng R = 𝑥𝑚𝑎𝑥 − 𝑥𝑚𝑖𝑛. (Nghiên cứu hồi cứu cần phải có ít nhất 20 lô
với ít nhất 2 thông số trong mỗi lô (n)).
- Trong mỗi lô, tính toán giá trị trung bình 𝑥̅ và phạm vi quan sát 𝑅̅ . Đôi khi, dữ liệu chỉ ghi lại giá trị trung
bình 𝑥̅ , 𝑥𝑚𝑎𝑥, 𝑥𝑚𝑖𝑛.
- Xây dựng 2 biểu đồ. Biểu đồ đầu tiên biểu diễn giá trị trung bình theo số lô hay theo thời gian. Biểu đồ thứ
2 biểu diễn phạm vi quan sát R theo số lô hay theo thời gian.
- Tính toán giá trị trung bình của TB và R là: 𝑥̅̅ và 𝑅̅ , biểu diễn các giá trị này bằng đường kẻ ngang trên
biểu đồ 𝑥̅ và biểu đồ R.
- Tính các giới hạn kiểm soát như sau:
Biểu đồ 𝒙
̅ Biểu đồ R
UCL (giới hạn trên) 𝑥̅̅ + A2𝑅̅ D4𝑅̅
Upper control limit
LCL (giới hạn dưới) 𝑥̅̅ - A2𝑅̅ D3𝑅̅
Lower control limit
Giá trị A2; D3; D4 cho các giá trị với n khác nhau, số số liệu/ 1 lô, được đưa ra như dưới đây

Note: giá trị cận trên: thêm 3σ, giá trị cận dưới: bớt đi 3σ
- Biểu diễn UCL và LCL bằng đường kẻ ngang trên biểu đồ tương ứng.
* Trường hợp duy nhất có một ghi chép/ lần đo
- Ví dụ: Thông số của 30 lô được ghi lại, nhưng chỉ có mỗi lô chỉ có một thông số, kí hiệu là 𝑥1, 𝑥2, … . 𝑥30,
𝑥̅ =(Σ𝑥𝑖 )/30
- Tính các giá trị 𝑥2 − 𝑥1; 𝑥3 – 𝑥2,…𝑥𝑖+1- 𝑥𝑖 ,…𝑥30 - 𝑥29 lấy giá trị tuyệt đối.
̅̅̅̅̅(moving range- khoảng di chuyển)
- Tính giá trị trung bình của 29 giá trị vừa tính được, kí hiệu 𝑀𝑅
- Tính các giới hạn theo bảng sau với n được sử dụng = 2, 𝐴2 = 1,88; 𝐷4 = 3,267; 𝐷3 = 0.

40
Thùy
 Biểu đồ 𝒙 ̅ Biểu đồ R
UCL (giới hạn trên) 𝑥̅̅ + 1,88 ̅̅̅̅̅
𝑀𝑅 3,267 ̅̅̅̅̅
𝑀𝑅
LCL (giới hạn dưới) ̅𝑥̅ - 1,88 ̅̅̅̅̅
𝑀𝑅 0

Lúc này: 𝑥̅ = 𝑥̅̅

* Biểu đồ Shewhart nhạy trong việc phát hiện ra những thay đổi lớn và đột xuất, nhưng không nhạy trong
việc phát hiện ra những thay đổi nhỏ nhưng liên tục.
→ Cusum thay thế Shewhart trong việc trên.
Quy tắc của biểu đồ Shewhart 𝒙
̅

Quy tắc của biểu đồ Shewhart R

41
Thùy