Chương 2: Thuốc an thần, gây ngủ

- Là thuốc dùng khắc phục chứng mất ngủ, bồn chồn, lo lắng, căng thẳng tạm thời hoặc mạn tính do rối
loạn thần kinh trung ương.
- Phân loại thuốc an thần, gây ngủ:
+ Dẫn chất acid barbituric (barbiturat).
+ Dẫn chất benzodiazepin (BZD).
+ Thuốc có cấu trúc khác.

I. Dẫn chất barbiturat.

1. Công thức cấu tạo chung.
R1 là alkyl: C2H5, CH2-CH=CH2,…
R3: -H, -CH3
R2:
+ Thời gian tác dụng t > 6h  R2 là nhóm alkyl nhỏ, thường là –C2H5 , -C6H5
Tác dụng chậm do tính thân dầu thấp  Qua hàng rào máu não chậm
+ Thời gian tác dụng t < 3h  R2 là nhóm alkyl cồng kềnh, phân nhánh ( Thường là từ C4 trở lên)
Rất thân dầu do mạch C dài  Lên hàng rào máu não nhanh hơn  Thoát ra hàng rào máu não
nhanh hơn  Đến gan  Bị chuyển hóa  Tác dụng ngắn
 Mạch C từ 4-6 C là tốt nhất
Thời gian tác dụng 3h < t < 6h
3. Tính chất lý học chung.
- Cảm quan: Bột kết tinh trắng hoặc hơi vàng, vị đắng.
- Độ tan:
+ Dạng acid khó tan trong nước, dễ tan trong dung môi hữu cơ, tan trong dung dịch kiềm loãng.
+ Dạng muối mononatri dễ tan trong nước, khó tan trong dung môi hữu cơ.
- Hấp thụ UV.
- Phổ IR đặc trưng.
- Không có góc quay cực riêng (2 đồng phân tác dụng như nhau  Dạng dược dụng: Hỗn hợp
racemic).

1/6
4. Tính chất hóa học chung: Tính chất của dẫn chất acid barbituric
- Đun nóng trong kiềm đặc  NH3

 Giải độc khi uống quá liều = cách truyền NaHCO3 để giải phóng NH3  giảm độc tính trong máu
- Dạng acid: Tan trong dung dịch NaOH tạo muối dinatri.

- Muối dinatri cho kết tủa màu với ion kim loại:
+ Muối bạc màu trắng.
+ Muối Cobalt màu xanh tím (phản ứng đặc trưng).
5. Định lượng
5.1. Dạng acid (3pp)
a. Phương pháp (A): (Coi acid bartiburic là acid yếu) Phương pháp trực tiếp: Đo kiềm trong môi
trường khan.
- Dung môi: DMF.
- Chất chuẩn độ: NaOC2H5 hoặc NaOCH3.
- Chỉ thị đo thế.
b. Phương pháp (B):
Coi dạng acid yếu nhưng chuyển sang dạng acid mạnh hơn
Nếu sau khi chuyển là dạng acid yếu  đo kiềm trong môi trường khan, còn mạnh  pp trung hoà
- Thêm AgNO3 dư trong dung môi pyridin.
2/6
- Chuẩn độ pyridinium nitrat tạo thành bằng NaOC2H5 0,1N.

c. Phương pháp (C): Phương pháp trung hòa.

- Môi trường ethanol.
- Chất chuẩn độ: NaOH.
- Chỉ thị: Thymolphtalein (không dùng phenol phtalein) hoặc đo thế
5.2. Dạng muối mononatri: Dùng phương pháp (A) hoặc (B) như với dạng acid.
6. Tác dụng chung: Ức chế thần kinh trung ương, an thần, giảm lo lắng; Giãn cơ; Chống co giật
=> Chỉ định: Điều trị lo âu, mất ngủ; Thuốc tiền mê (dạng muối mononatri); Điều trị động kinh.
7. Bảo quản nguyên liệu: Quy chế bảo quản thuốc hướng thần.
Phenobarbital.
R1 = -C2H5
R2 = -C6H5

1. Định tính
- Phản ứng chung: + Phổ IR, UV, SKLM  so sánh với chuẩn
+ Phản ứng chung của barbiturat
- Tính chất của nhóm phenyl (-C6H5):
+ Nitro hóa bằng HNO3  Dẫn chất màu vàng.
+ Phản ứng với thuốc thử Marki  Màu đỏ.
2. Định lượng: Phương pháp A hoặc B.
3. Tác dụng: An thần, gây ngủ, chống co giật.

II. Dẫn chất Benzodiazepin.

( Tính base N1 < N4 do bị ảnh hưởng bởi vòng thơm  có p/ứ thuốc thử alcaloid)
R1 = Nhóm hút e (-NO2, -X) Tăng tác dụng, đẩy e  giảm/mất tác dụng
R3 = Nhóm hút e (-NO2, -X)  Tăng tác dụng, đẩy e  giảm/mất tác dụng

3/6
R4 = -CH3; -C2H5  Kéo dài tác dụng.
R4= H  Tác dụng ngắn hơn do đây là nhóm chức amid vòng và không đủ cồng kềnh để
Che chắn amidase tấn công
R4 quá cồng kềnh C>2  giảm tác dụng vì không gắn với receptor trên não
R2 = -OH, -COOH  Giảm độ thân dầu  Chuyển hóa nhanh.
R1 = -NO2 thơm  màu hơi ngả vàng
Khung benzodazepin bền hơn > barbituric  benzoldiazepin khó giải độc hơn, có tác dụng tốt hơn khi
lên hàng rào máu não
Thuốc thân dầu quá, Khó bị thủy phân  Nguy cơ tích lũy trong mô mỡ. Khi tích lũy bão hòa 
Giải phóng ngược vào tuần hoàn  Độc với thần kinh, gan.
1. Định tính.
- Tính chất lý học: UV (SKLM, HPLC).
- Tính chất hóa học:
+ Tính base của N4  Định tính, định lượng.
+ Phản ứng tạo màu đặc trưng: Giàu điện tử  Phản ứng với thuốc thử oxy hóa mạnh.
2. Định lượng.
- Phương pháp định lượng acid – base trong môi trường khan: dung môi CH3COOH, dung dịch chuẩn
HClO4, chỉ thị đo thế
- Quang phổ UV.
3. Tác dụng, công dụng, bảo quản: Tương tự barbiturat. (Cơ chế tác dụng: giống GABA).

4/6
 Diazepam (Senduxen®)
R1 = -Cl  Tăng tác dụng, khó chuyển hóa.
(Đây là –Cl hữu cơ, không phải –Cl vô cơ như
HCl)
 Để định lượng thì phải nung 600oC với
Na2CO3 tro thì ion –Cl hữu cơ  vô cơ và cho tác dụng AgNO3  kết tủa trắng
R4 = -CH3  Kéo dài tác dụng.

1. Định tính
- Phản ứng màu: dd diazepam/H2SO4 đặc  Cho huỳnh quang xanh lục – vàng dưới UV 365nm.
- Phương pháp khác: giống phần chung.
2. Định lượng.
3. Công dụng: An thần, giãn cơ vận động, sản phẩm chuyển hóa còn hoạt tính  Chỉ định: Lo âu,
căng thẳng, say rượu, co cơ vân.

Nitrazepam
R1 = -NO2 Tăng tác dụng.
R4 = -H

- Bột kết tinh màu vàng.

- Nitrazepam tác dụng ngắn hơn diazepam vì:
+ Không có -CH3 ở R4.
+ Nhóm NO2 dễ bị khử thành -NH2.
1. Định tính
- Phản ứng màu: dd nitrazepam/methanol, thêm NaOH  Màu vàng đậm lên.
- Thủy phân bằng HCl, t0C  Giải phóng Ar-NH2  Phản ứng tạo phẩm màu nito.
- Khử hóa nhóm -NO2  -NH2  Định tính.
- SKLM so với nitrazepam chuẩn.
- Phương pháp khác: phần chung.
2. Định lượng: Các phương pháp như phần chung
5/6
3. Công dụng: gây giấc ngủ 6-8h, giãn cơ trung bình  Chỉ định: Mất ngủ, co cơ ngoài ý muốn.

6/6