Одеський національний університет імені І. І.

Мечникова
Хімічний факультет
Кафедра органічної хімії

Дипломна робота

бакалавра

на тему: «Синтез метилових естерів хінолінкарбонових кислот»

«The synthesis of methyl esters of quinolinecarboxylic acids»

Виконала: студентка денної форми навчання

напряму підготовки 6.040101 Хімія
Светловська Єкатерина Георгіївна

Керівник: д. х. н. Ішков Ю. В. ____________

(підпис)
Рецензент: к. х. н., доц. Ведута В.В.

Рекомендовано до захисту: Захищено на засіданні екзаменаційної комісії №__

протокол засідання кафедри протокол № ____від «____»_________ 2017 р.
№ ___ від ___ червня 2017 р. Оцінка ___________/__________/________
(за національною шкалою, за шкалою ECTS, бал)

Завідувач кафедри Голова екзаменаційної комісії

______ д. х. н., проф. Анікін В.Ф. ________ д. х. н. Ішков Ю.В.
(підпис) (підпис)

Одеса – 2017
РЕФЕРАТ
 2
Квалифікаційна робота виконана в лабораторії Біотехнологічного
науково-навчального центру Одеського національного університету ім. І.І.
Мечникова та присвячена синтезу метилових естерів хінолінкарбонових
кислот.
Мета роботи: синтез метилових естерів ізомерних хінолінкарбонових
кислот через взаємодію солей кислот з диметиловим естером сульфатної
кислоти.
Можлива галузь застосування: фармацевтична хімія, тонкий органічний
синтез.
Ключові слова: хінолін, карбонова кислота, диметилсульфат, естер
Квалифікаційна робота складається з: 21 стор. машинописного тексту, 1
таблиці, 16 джерел використаної літератури.

ЗМІСТ
 3
ВСТУП………………………………………………………………………………4
РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ……………………………………...………….6
1.1. Способи отримання метилових естерів хінолінкарбонових
кислот…………………………………………………………………………6
РОЗДІЛ 2. ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ЧАСТИНА…………………………………9
2.1. Об’єкт дослідження…………………………………………………………….9
2.2. Методики експерименту………………………………………………………..9
2.2.1. Хінолін-4-карбонова кислота………………………………………………...9
2.2.2. Хінолін-6-карбонова кислота ……….……………………………………...11
2.2.3. Загальна методика синтезу метилових естерів хінолінкарбонових
кислот………………………………………………………………………...12
2.3. Результати експерименту та їх обговорення………………………………...13
2.3.1. Синтез хінолін-4-карбонової кислоти……………………………………...13
2.3.2. Синтез хінолін-6-карбонової кислоти……………………………………...15
2.3.4. Синтез метилових естерів хінолінкарбонових кислот……………………16
ВИСНОВКИ………………………………………………………………………...19
ЛІТЕРАТУРА………………………………………………………………………20

ВСТУП
 4
Безліч похідних такого гетероциклу, як хінолін, сама назва якого
походить від першого лікарського засобу проти малярії – хініну, здавна
знаходять широке застосування у фармацевтической химии. Ця біциклічна
ароматична структура є фармакофорною оскільки лежить в основі багатьох
сучасних лікарських препаратів, що мають найширший спектр біологичної
активності [1]. Чисельні похідні хіноліну використовуються також у якості
барвників, фотосенсибілізаторів, матеріалів для оптоелектроніки, тощо.

O O
N
HO
N
O

N OH
Хінін Нітроксолін

O
Cl

N
n(NaO3S)

I N O

Ентеросептол Хіноліновий жовтий (Е 104)

O O
O O
F
F OH
OH
N N
N N
HN
HN

Норфлоксацин Ципрофлоксацин
Отже вдосконалення відомих та розробка нових методів отримання
функціональних похідних такого важливого класу гетероциклічних сполук, як
хіноліни, є цілком актуальною задачею.
Дана робота присвячена розробці зручного методу отримання метилових
естерів ізомерних хінолінкарбонових кислот. Ці сполуки були необхідні для їх
 5
подальшої трансформації у відповідні 2-хлорпохідні, які передбачається
передати мікробіологам для вивчення протимікробної активності.
Власному експерименту передує короткий огляд літератури по існуючим
методам отримання естерів хінолінкарбонових кислот.

РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

 6
1.1. Способи отримання естерів ізомерних хінолінкарбонових
кислот
У хімічній літературі описані усі 7 ізомерних хінолінкарбонових кислот
та їх естери з більшістю низших спиртів. Так, метиловий эстер хінолін-2-
карбонової кислоти отримували при взаємодії вільної кислоти з трикратним
надлишком хлористого тіонілу [2]:

1.SOCl2

2. CH3OH, 60 oC O
O
N
N
99% O
OH
CH3

Очевидно, що на першій стадії реакції утворюється хлорангідрид кислоти, якій

надалі піддається алкоголізу. Проте майже кількісний вихід естеру, про який
повідомляють автори, викликає великі сумніви.
Метиловий естер хінолін-3-карбонової кислоти синтезували кип’ятінням
відповідної кислоти протягом 6 год у насиченому хлоридом водню
метанольному розчині в атмосфері азоту [3]:
O
O
CH3
CH3OH, HCl, 60 oC O
OH

N
N
56%

Для отримання метилового естеру хінолін-8-карбонової кислоти автори

[4] замість хлориду водню використовували сульфатну кислоту, виход естеру
сягав 60%.

CH3OH, H2SO4, 60 oC

N N
60%
CH3
O OH O O

Метиловий естер хінолін-4-карбонової кислоти отримували послідовною

взаємодією вільної кислоти з карбонілдіімідазолом в абсолютному
тетрагідрофурані, а потім з абсолютним метанолом [5].
 7

N N
N N O
O

O CH3
ТГФ O
OH
CH3OH 98%
N
N

Практично всі ізомерні метилові естери хінолінкарбонових кислот були

отримані Елдерфілдом при обробці вільних кислот розчином діазометану в
етері, причому ізомери 5, 6, 7, 8 він описав вперше в світі, щоправда не
вказуючи виход жодного естеру [6]:

O + –
O
H 2C N N

OH (C2H5)2O O CH3
N N

На теперішній час отримання естерів хінолінкарбонових кислот

безпосередньо з вільних кислот обмежуються цими 4 способами.
Звичайно ж, як і більшість органічних сполук, естери хінолінкарбонових
кислот можуть бути отримані і іншими способами, наприклад, алкоголізом
відповідних нітрилів, тощо [7].
O

CN CH3
CH3OH O

N HCl
N

Проте, якщо ставиться задача отримати ці естери безпосередньо з вільних

кислот – ми не знайшли в літературі інших методів, окрім описаних вище.
Таким чином, як випливає iз огляду літератури з синтезу естерів
хінолінкарбоновых кислот, існує декілька методів, які досить часто
використовуються для отримання цих сполук, проте, незважаючи на високі
виходи, які часто декларуються, на практиці все трапляється значно гірше.
Окрім досить жорстких умов, які є непридатними для використання у випадку
кислот з лабільними замісниками, часто є неможливим повернути з синтезу ту
частину хінолінкарбонової кислоти, що не перетворилася на естер.
 8
Тому ми вирішили випробувати для отримання метилових естерів
хінолінкарбонових кислот давно відомий метод отримання естерів, який не
дуже часто використується на практиці, а саме - взаємодію солей кислот з
диметиловим естером сульфатної кислоти (диметилсульфатом) [8, 9 ].

O O
1. Na2CO3

2. (CH3O)2SO2
N OH N O CH3

РОЗДІЛ 2. ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ЧАСТИНА

2.1. Об’єкт дослідження
 9
Об’єктом дослідження є процес органічного синтезу метилових естерів
ізомерних хінолінкарбонових кислот.
2.2. Методики проведення експерименту
2.2.1. Хінолін-4-карбонова кислота
Діетиламінобутанон гідрохлорид (1). Суміш 176 г (1.6 моль) діетиламіну
гідрохлориду, 68 г (2.28 моль) параформу. 600 мл ацетону (8.2 моль), 80 мл
метанолу та 4 каплі концентрованої соляної кислоти кип’ятили у колбі ємністю
2 л протягом 6 год, в результаті чого весь параформ розчинявся. Ацетон та
метанол відганяли на водяній бані спочатку при атмосферному тиску, а
наприкінці в вакуумі водоструйного насосу. Залишок використовували на
наступній стадії без додаткового очищення.
Метилвінілкетон (2). Весь отриманий на попередній стадії діетиламіно-
бутанон гідрохлорид (~ 1.12 моль -70% виход) розчиняли в 50 мл води,
додавали 1 г гідрохінону, 1 мл крижаної оцтової кислоти та 1 г тригидрата
ацетата натрію. Цю суміш по каплям додавали до суміші 250 мл діетилфталату
з 5 г гідрохінону, нагрітої до 160 оС. Додавання вели з такою швидкістю, щоб
о
температура теплоносія була в інтервалі 150-160 С, а азеотроп
метилвінілкетону з водою повільно та рівномірно відганявся з реакційної
суміші. Приймальну колбу, в яку для запобігання полімеризації
метилвінілкетону також додавали 0.5 г гідрохінону та 0.5 мл оцтової кислоти,
охолоджували сумішшю льоду та води. Процес розкладання гідрохлориду
діетиламінобутанону тривав 2-2.5 год. До дистиляту додавали 70 г K 2CO3 та
залишали колбу для відділення води (зазвичай достатньо 3-5 год). Далі верхній
шар метилвінілкетону відділяли та використовували на наступній стадії без
очистки. Всього отримували 135-145 г неочищеного метилвінілкетону
(домішки - вода та метанол), який містив (~ 1 моль)
4-Метилхінолін (3). До суміші 162 г (1.25 моль) аніліна гідрохлориду, 540
г (1 моль) FeCl3 * 6H2O, 10 г ZnCl2 та 800 мл 95% етанолу нагрітої до 60-65 оС
при перемішуванні протягом 2 год додавали по каплям весь отриманий на
попередній стадії метилвінілкетон (~ 1 моль). Потім реакційну масу кип’ятили
при перемішуванні ще 2 год, спирт відганяли (до 95 оС в перегонній колбі),
 10
додавали 600 мл води та відганяли залишки етанолу до температури у колбі
о
100-102 С. Далі суміш охолоджували, відфільтровували від смоли,
нейтралізували до рН 9-10 концентрованим розчином NaOH та відганяли 4-
метилхінолін з водяною парою (~ 2.5 л дистиляту). Продукт екстрагували
бензеном (2 х 150 мл), зневоднювали екстракт кип’ятінням з насадкою Діна-
Старка, бензен відганяли, до залишку додавали 88 г (0.6 моль) свежеплавленого
фталевого ангідриду, масу нагрівали, відганяючи залишки бензену до ~ 130 oC,
витримували 30 хв, охолоджували, додавали 500 мл води та відганяли 4-
метилхінолін з водяною парою (~ 1.5 л дистиляту). Продукт екстрагували
бензеном (2 х 120 мл), розчинник відганяли, а залишок переганяли при
атмосферному тиску, збираючи фракцію 258-260 оС (літ. [12] 268-265 оС). Вихід
4 20
93 г (~65%). D 20 = 1.083, n D
=1. 6200.

Хінолін-4-карбальдегід (4). Суміш 81 г (0.563 моль) 4-метилхіноліну, 800

мл крижаної оцтової кислоти та 160 мл оцтового ангідриду нагрівали до 85 оС
та при перемішуванні протягом 55 хв додавали 90 г (0.81 моль)
о
свіжесублімованого діоксину селену підтримуючи температуру 85-87 С.
Суміш перемішували ще 2 год при цій температурі, охолоджували до кімнатної
температури, декантували з осаду селену, охолоджували до 8-9 оС. Далі до
розчину додавали 140 мл концентрованої соляної кислоти, температура маси
підвищувалась до 35 оС, її охолоджували до 10 оС та залишали на добу в
холодильнику. Жовті кристали гідрохлориду хінолін-4-карбальдегіду
відфільтровували, промивали крижаною оцтовою кислотою (~ 40 мл),
розчиняли в 200 мл води при температурі 40 оС, фільтрували, нейтралізували
о
карбонатом натрію, охолоджували до 8-10 С та залишали на добу в
холодильнику. Гідрат хінолін-4-карбальдегіду відфільтровували, сушили на
повітрі. Вихід 53 г (53.5%), Т. пл. 83-84 оС. (Літ. . 83-84.5 оС [13]).
Хінолін-4-карбонова (цинхонінова) кислота (5). Суміш 24 г (0.137 моль)
гідрата хінолін-4-карбальдегіду, 45.5 г (0.274 моль) ацетату срібла, 18 г (0.452
моль) 98% NaOH, 100 мл води та 120 мл етанолу кип’ятили зі зворотним
холодильником на водяній бані протягом 30 хв. Охолоджували до 45 оС, осад
 11
о
губчастого срібла відфільтровували, промивали водою (60 мл, 60 С). З
о
фільтрату відганяли етанол до температури 95 С, охолоджували та
нейтралізували оцтовою кислотою. Хінолін-4-карбонову кислоту, що випадала,
відфільтровували, сушили на повітрі та кристалізували з етанолу (~ 800 мл).
Отримували 21 г (88 %) речовини з Тпл. 254-255 оС (літ. 253-254 оС [6]).
2.2.2. Хінолін-6-карбонова кислота
6-Метилхінолін (6). У колбі з потужним зворотним холодильником
ємністю 4 л до суміші 150 г (1.402 моль) пара-толуїдину, 270 мл крижаної
оцтової кислоти, 114 г (0.83 моль) пара-нітротолуолу та 200 мл (250 г, 0.00
моль) гліцерину додавали 540 мл концентрованої сірчаної кислоти та при
постійному перемішуванні починали обережно нагрівати до початку бурної
екзотермічної реакції. Нагрівання швидко припиняли та охолоджували колбу
холодною водою до закінчення бурної реакції. Відновлювали нагрівання та
кип’ятили реакційну суміш 4 год. Потім реакційну суміш охолоджували,
розбавляли 1 л води, переганяли з водяною парою збираючи 2 л дистиляту,
який відкидали, кубовий залишок нейтралізували лугою та знову переганяли з
водяною парою, збираючи дистилят до тих пір, доки в ньому є сліди 6-
метилхіноліну. Останній екстрагували бензеном, розчинник відганяли і
отримували 160 г сирого продукту, який розчиняли у суміші 100 мл сірчаної
кислоти та 400 мл води, охолоджували до 0 оС та додавали розчин 25 г NaNO 2 в
50 мл води. Суміш нагрівали до кімнатної температури, нейтралізували NaOH
до рН 10-11 та відганяли з водяною парою. Екстрагували продукт бензеном,
розчинник відганяли, а залишок переганяли при атмосферному тиску, збираючи
тиску 255-265 оС (літ.[15] 259 оС). Вихід 117 г (~ 58.4%).
Хінолін-6-карбальдегід (7). 20.59 г (0.185 моль) добре розтертого у ступці
свіжесублімованого діоксиду селену змішували з 25 мл (26.58 г, 0.186 г) 6-
метилхіноліну у колбі з насадкою Кляйзена ємністю 200 мл та термометром,
який сягає дна колби. Суміш повільно нагрівали на електроплитці,
перемішуючи вміст та слідкуючи за показаннями термометру і чекаючи
початку екзотермічної реакції. Лише при 175 оС починалась бурхлива реакція,
нагрів зменшували, потім температура сягала 195 оС, нагрів зовсім прибирали,
 12
о
чекали завершення бурхливої фази реакції, потім знову нагрівали до 230-235 С,
витримували 2-3 хвилини залишали охолоджуватись на повітрі. Коли
температура знижувалася до 100 оС екстрагували при кип’ятінні водою (2 х 150
о
мл), об’єднані екстракти охолоджували до 0-5 С, сирий альдегід
відфільтровували, сушили на повітрі, розчиняли в 100 мл бензену та видаляли
воду з насадкою Діна-Старка. Бензол відганяли, залишок екстрагували
киплячим гексаном (2 х 100 мл), охолоджували до 0-5 оС (2-3 год) та хінолін-6-
карбальдегід відфільтровували, сушили на повітрі та отримували 18.3 г (63%)
речовини з Тпл. 76-77 оС (літ. 77-78 оС [16]).
Хінолін-6-карбонова кислота (8). Кип’ятили 1 год на водяній бані суміш
15.5 г (0.0927 моль) хінолін-6-карбальдегіду, 33.516 г (0.198 моль) нітрату
срібла, 13.1 г (0.327 моль) NaOH, 80 мл етанолу та 80 мл води. Потім реакційну
масу охолоджували, срібло, що випало, відфільтровували, промивали 25 мл
теплої води, відганяли етанол до температури 95-96 оС, залишок охолоджували
та підкислювали 50%-ною оцтовую кислотою. Хінолін-6-карбонову кислоту,
що випадала, відфільтровували, промивали водою та сушили на повітрі. Потім
протягом 1 год розчиняли кислоту в етанолі (450 мл), фільтрували гарячим,
упарювали до 400 мл та охолоджували до 5-10 оС. Продукт, що випадав,
відфільтровували, промивали етанолом, сушили спочатку на повітрі, потім при
100 оС. Отримували 14.68 г (86%) хінолін-6-карбонової кислоти з Тпл 289-290
о
С (літ. 291-292 оС [6]).
Загальна методика синтезу метилових естерів хінолінкарбонових
кислот (9-15). Розчиняли 4 г (0.023 моль) хінолінкарбонової кислоти у розчині
2.44 г (0.025 моль) карбонату натрію в 60 мл води при температурі 30 оС,
додавали 2.18 мл (0. 029 моль) диметисульфату та при перемішуванні протягом
приблизно 10 хв нагрівали реакційну масу до 55 оС. Вже при 45-50 оС було
замітно помутніння розчину за рахунок утворення естеру. Суміш перемішували
при 55-60 оС протягом ще однієї години, охолоджували та екстрагували естер
бензеном (3 х 30 мл). Бензен відганяли і далі виділяли естер, як указано в
таблиці 1. З водного маточника після підкислювання оцтовою кислотою
 13
випадала хінолінкарбонова кислота, яка не прореагувала з диметилсульфатом
(см. Табл.1).
Метиловий естер хінолін-2-карбонової кислоти (9). Отримували по
загальній методиці з 4 г хінолін-2-карбонової кислоти. Вихід 2.77 г (64%).
Метиловий естер хінолін-3-карбонової кислоти (10). Отримували по
загальній методиці з 4 г хінолін-3-карбонової кислоти. Вихід 3.16 г (73%).
Метиловий естер хінолін-4-карбонової кислоти (11). Отримували по
загальній методиці з 4 г хінолін-4-карбонової кислоти (5). Вихід 2.08 г (48%).
Метиловий естер хінолін-5-карбонової кислоти (12). Отримували по
загальній методиці з 4 г хінолін-5-карбонової кислоти. Вихід 3.33 г (77%).
Метиловий естер хінолін-6-карбонової кислоти (13). Отримували по
загальній методиці з 4 г хінолін-6-карбонової (8) кислоти. Вихід 2.82 г (65%).
Метиловий естер хінолін-7-карбонової кислоти (14). Отримували по
загальній методиці з 4 г хінолін-7-карбонової кислоти. Вихід 2.38 г (55%).
Метиловий естер хінолін-8-карбонової кислоти (15). Отримували по
загальній методиці з 4 г хінолін-8-карбонової кислоти. Вихід 3.28 г (76%).
2.3. Результати та їх обговорення
Для дослідження синтезу естерів хінолінкарбонових кислот нам були
необхідні вільні кислоти, з яких в лабораторії були в наявності п’ять ізомерів в
яких карбоксильна група розташована в 2, 3, 5, 7 та 8 положеннях хінолінового
циклу:
O O OH

OH
O HO
N N N N N
OH O HO O

Ізомери хінолінкарбонових кислот з карбоксильними групами в 4 та 6

положеннях хінолінового циклу нам довелося синтезувати.
O OH
OH

N N

2.3.1. Синтез хінолін-4-карбонової кислоти

 14
Хінолін-4-карбонову кислоту отримували по наступній загальній схемі:
H3C
H3C CH3 CH3 CH3 (CH2O)n H 3C H 3C Диетилфталат
CH3
+ CH3OH/HCl N O 
O N
H Cl 1 O 2
FeCl3

C2H5OH,
HCl
NH2
CH(OCOCH3)2 CH3
COOH CHO

Ag2O/NaOH 1. HCl SeO2

CH3OH - H2O 2. NaHCO3 (CH3CO)2O,

N N N CH3COOH N
5 4 3

Діетиламінобутанон гідрохлорид (1) отримували за реакцією Манніха

виходячи з ацетону та діетиламіну та параформу у присутності метанолу та
мінеральної кислоти [10]. Метилвінілкетон (2) отримували піролізом N,N’-
діетиламінобутанону у діетилфталаті. Для запобігання полімеризації
метилвінілкетону як у перегонну колбу, так і у колбу для дистиляту додавали
невелику кількість суміші гідрохінону з оцтовою кислотою [11].
Метилвінілкетон (2) зневоднювали поташем (K2CO3) та використовували на
наступній стадії без додаткової перегонки, враховуючи попередні
експерименти у котрих він виділявся у чистому виді.
4-метилхінолін (3) отримували за модифікованим методом Дебнера-
Мілера [12] при взаємодії гідрохлориду аніліну з метилвінілкетоном (2) при
використанні у якості окислювача дигідрохіноліну, який утворюється в цьому
процесі як інтермедіат, хлориду тривалентного залізу. Реакцію проводили у
киплячому етанолі, 4-метилхінолін (3) виділяли перегонкою з водяною парою.
Від домішки вихідного аніліну позбувалися кип’ятінням сирого продукту з
фталевим ангідридом та повторною перегонкою 4-метилхіноліну з водяною
парою. Далі чистий продукт екстрагували бензеном, видаляли воду кип’ятінням
з насадкою Діна-Старка, бензен упарювали, залишок перегоняли при
атмосферному тиску. Вихід чистого 4-метилхіноліну складав 53.5%.
4-метилхінолін (3) окислювали діоксидом селену у суміші оцтової
кислоти та оцтового ангідриду до відповідного гем-діол діацетату. Гідроліз
діацетату хлоридною кислотою призводив до гідрохлориду хінолін-4-
 15
карбальдегіду (4) з якого після нейтралізації гідрокарбонатом натрію ми
отримували гідрат вільної основи хінолін-4-карбальдегіду температура
плавлення якого збігалася з відомою з літератури [13].
Далі гідрат альдегіду (4) окисляли окисом срібла у водно-метанольному
розчині у присутності лугу з утворенням солі хінолін-4-карбонової кислоти.
Остання випадала при підкислюванні розчину її солі оцтовою кислотою. Для
доочищення сиру хінолін-4-карбонову кислоту (5) кристалізували з етанолу,
температура її плавлення 254-255 оС добре збігалася з відомою з літератури.
Сумарний вихід кислоти (5) з гідрату хінолін-4-карбальдегіду (4) склав 88 %.
2.3.2. Синтез хінолін-6-карбонової кислоти
Хінолін-6-карбонову кислоту отримували по наступній загальній схемі
виходячи з 4-метиланіліну (пара-толуїдину):
H 3C

OH OH H3C
H 3C NO2

+
H2SO4/CH3COOH N
NH2 OH  6
SeO2 

OHC
HOOC Ag2O/NaOH

C2H5OH- H2O
N N
8 7

6-Метилхінолін (6) був отриманий за реакцією Скраупа з пара-

толуїдином та гліцерином у суміші оцтової та сульфатної кислоти при
використанні у якості окислювача пара-нітротолуолу [15]. Початок реакції був
занадто бурхливим та вимагав охолодження реакційної колби крижаною водою.
Після нейтралізації кислоти їдким натром 6-метилхінолін (6) виділяли з
реакційної суміші перегонкою з водяною парою. Для очищення продукт
піддавали діазотуванню при додаванні нітриту натрію та мінеральної кислоти,
потім знову нейтралізували лугою та переганяли з водяною парою,
екстрагували бензеном, видаляли воду кип’ятінням з насадкою Діна-Старка,
відганяли розчинник та переганяли продукт при атмосферному тиску.
 16
Температура кипіння отриманного 6-метилхіноліну співпадала з відомою з
літератури [15].
Далі 6-метилхінолін (6) окислювали діоксидом селену по Родіонову до
хінолін-6-карбальдегіду (7), який очищували кристалізацією спочатку з води, а
потім з гексану, отримуючи врешті решт альдегід з характеристиками, які
відповідали даним літератури (Тпл. 77-78 oC[16]).
За допомогою окису срібла у водно-спиртовому розчині у присутності
луги хінолін-6-карбальдегід був окислений у хінолін-6-карбонову кислоту (8).
Останню очищали кристалізацією з етанолу, отримуючи чистий продукт з Тпл.
290-291 оС (літ. 290-291 оС [15]).
2.3.4. Синтез метилових естерів хінолінкарбонових кислот
Ми вирішили випробувати отримати метилові естери хінолінкарбонових
кислот за допомогою давно відомого, але порівняно рідко використовуваного в
органічній хімії методу - взаємодії солей карбонових кислот з
диметилсульфатом [8, 9]. Цей метод отримання метилових естерів є простим у
використанні, не потребує багато часу та дозволяє майже повністю
регенерувати кислоту, що не прореагувала. Враховуючі труднодоступність
хінолінкарбонових кислот цей аргумент був серед найважливіших при виборі
методу синтезу естерів. Суть методу полягала у наступному – 1 моль кислоти
розчиняли у воді при додавані 1 моль карбонату натрію. По суті у розчині
утворювалась натрієва сіль хінолінкарбонової кислоти та гідрокарбонат натрію.

O O O
1. Na2CO3
+
2. (CH3O)2SO2, ONa
OH N OCH3 N
N 45-60 oC
CH3COOH

N OH

о
До цього розчину при температурі 30-35 С додавали 1 моль
диметилсульфату та суміш повільно нагрівали до 60 оС (приблизно 20 хв). Вже
при температурі 45-50 оС розчин почав мутніти, тобто йшло утворення естеру,
 17
який погано розчинявся у реакційній суміші та починав випадати у осад.
Реакційну суміш перемішували при цій температурі 30-40 хв та охолоджували,
pH зазвичай дорівнював 9. Естер утворював настільки дрібнодисперсний осад,
що замість фільтрування його екстрагували бензеном, упарювали досуха та
кристалізували із метанолу, або його суміші з водою. Рідки естери (11) та (15)
переганяли в вакуумі. Маточник, який залишався після екстракції,
підкислювали оцтовою кислотою для висадження хінолінкарбонової кислоти,
що не прореагувала з диметилсульфатом. У таблиці 1 зібрані дані по виходам
метилових естерів хінолінкарбонових кислот та вільних кистот, що були
повернені з реакційної суміші.
Ми провели декілька експериментів по отриманню естерів, намагаючись
покращити виходи останніх та зменшити кількість кислот, що повертались з
реакційної суміші незмінними. Якщо на 1 моль кислоти брали 0.5 моля
карбонату натрію та 1 моль диметилсульфату, то по завершенні реакції
отримували дуже кисле реакційне середовище (рН~3-4) і вихід естерів
зменшувався. Якщо на 1 моль хінолінкарбонової кислоти брали 1 моль
карбонату натрію та 1.5 моль диметилсульфату, вихід естерів збільшувався, але
їх якість була гіршою. Якщо реакцію проводили при 90 оС то вихід як естеру
так і кислоти зменшувався. Тобто первисні умови у яких ми почали
випробування цієї реакції виявилися оптимальними, тим більше, що вихідну
кислоту, яка не вступала у реакцію, майже повністю можна було регенерувати.
Як видно з таблиці втрати кислоти за рахунок циклу отримання естеру
складають 4-8%.
Вищенаведена методика була з успіхом застосована для отримання
проблемних сполук - метилових естерів 8-бромхінолін-7-карбонової кислоти та
2-хлорхінолін-3-карбонової кислоти. Ці сполуки було неможливо отримати як в
умовах каталізу кислотами, так і при взаємодії з діазометаном. Очевидно
причина цього в аномальній рухливості галогенів, розташованих між двох
сильних електроноакцепторних центрів – карбоксильної групи та хінолінового
азоту.
 18
Таблиця 1. Метилові естери ізомерних хінолінкарбонових кислот

Ізомер Вихід естеру, % Повернення Тпл./Ткип. Естеру, Літ. константи

о
кислоти кислоти, % С
2 64 31 76-77 76-77(гексан)
3 73 19 73-74 73-74(гексан)
4 48 44 203/ 188-189/0.1
2 мм.рт.ст мм.рт.ст
27,5
nD = 1.6025
5 77 19 50-51 50-51 (H2O)
6 65 32 85-86 85-86
(EtOH/H2O)
7 55 34 73-74 73-74 (H2O)
8 76 21 170/0. мм.рт.ст 170-172/0.5
мм.рт.ст
nD25= 1.6019
 19
ВИСНОВКИ
В результаті виконання роботи були синтезовані:
1. Хінолін-4-карбонова кислота та хінолін-6-карбонова кислота
2. Метилові естери хінолін-2, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- та 8-карбонових кислот
3. Чистота та будова отриманих сполук була доведена за допомогою
ТШХ та за збігом експериментально визначеної Тпл. з відомою з
літератури.
4. Доведено, що отримання метилових естерів хінолінкарбонових кислот
шляхом взаємодії вільних кислот з диметилсульфатом у присутності
карбонату натрію є загальним методом, який можна застосовувати як
для синтезу звичайних хінолінкарбонових кислот, так і для
хінолінових кислот з лабільними замісниками.
 20
ЛІТЕРАТУРА
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т. 1, 2 / M. Д. Машковский. –
Харьков.: «Торсинг», 1998. - 543 с., 590 с.
2. Nikolaou K.C., Safina B.S., Funke C., Zak M., Zecri F.J. Stereocontrolled
synthesis of the quinaldic acid macrocyclic system of thiostrepton // Angew.
Chem. Int. Ed. – 2002. – Vol. 41, № 11. – P. 1937-1940. doi: 10.1002/1521-
3773(20020603)41:11<1937::AID-ANIE1937>3.0.CO;2-Y
3. Cain M., Weber R.W., Guzman F., Cook J.M., Barker S.A., Rice K.C., Crawley
J.N., Paul S.M., Skolnick Ph. β-Carbolines: synthesis and neurochemical and
pharmacological actions on brain benzodiazepine receptors // J. Med. Chem. –
1982. – Vol.25, № 9. – Р. 1081–1091. doi: 10.1021/jm00351a015
4. Wang J., Zuo S.,Chen W., Zhang X., Tan K., Tian Y., Wang J. Catalytic
formation of ketones from unactivated esters through rhodium chelation-
assisted C–O bond activation // J. Org. Chem. – 2013. – Vol. 78, № 17. – Р.
8217–8231. doi: 10.1021/jo400949p
5. Amino acid analogs as CCK antagonists / D.C. Horwell, J. Aranda, C. Augelli-
Szafran et al. // US Patent 5331006. – Publ. 19.07.1994.
6. Elderfield R.C., Siegel M. Determination of Rho and Sigma constants for
quinoline carboxylic acids and their methyl esters // J. Amer. Chem. Soc. –
1951. – Vol. 73, № 12. – P. 5622–5628. doi: 10.1021/ja01156a037
7. White W.N., Lazdins D. Base-catalyzed hydrogen-tritium exchange rates of
.omega.-tritium-substituted picolines and methylquinolines // J. Org. Chem. –
1969. – Vol. 34, № 9. – P. 2756–2759. doi: 10.1021/jo01261a059
8. Ullyot G.E., Taylor H.W., Dawson N. Analgesics. II. A new synthesis of
aminophthalidylalkanes // J. Amer. Chem. Soc. – 1948. – Vol. 70, № 2. – P.
542–545. doi: 10.1021/ja01182a033
9. Grundy J., James B.G., Pattenden G. Esterification of sterically hindered
carboxylic acids using dimethyl sulphate // Tetrahedron Lett. – 1972. – Vol.
13, № 9. – P. 757-758. doi: 10.1016/S0040-4039(01)84430-0
 21
10.Wilds A.L., Shunk C.H. The preparation of derivatives of chrysene by means
of the robinson-mannich base synthesis of unsaturated ketones // J. Amer.
Chem. Soc. – 1943. – Vol.65, № 3. – P. 469–475. doi: 10.1021/ja01243a048
11.White T., Haward R.N. The preparation and polymerisation of methyl vinyl
ketone // J. Chem. Soc. – 1943. – P.25-31. doi: 10.1039/JR9430000025
12.Campbell K.N., Schaffner I.J. The preparation of 4-methylquinolines // J.
Amer. Chem. Soc. – 1945. – Vol. 67, № 1. – P. 86–89.
doi:10.1021/ja01217a031
13.MacDonald S.F. 4-Quinolinemethanol // J. Amer. Chem. Soc. – 1947. – Vol.
69, № 5. – P. 1219–1220 doi: 10.1021/ja01197a511
14.Campaigne E., LeSuer W.M. 3-Thenoic acid // Org. Synth.- 1953. – Vol.33. –
94-98. doi: 10.15227/orgsyn.033.0094
15.Capps J.D. Some derivatives of 6-methylquinoline // J. Amer. Chem. Soc. –
1947. – Vol. 69, № 1. – P. 176–178. doi: 10.1021/ja01193a047
16.Родионов В.М., Беркенгейм А.М. Синтез Bz-хинолинальдегидов // Журн.
органич. химии. – 1944. – Т. 15, № 5. – С.330-336.