ДИПЛОМ

Ф А 2.2.
1-25-367
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
Фармацевтичний факультет
Кафедра медичної хімії
ВИПУСКНА КВАЛІФІКАЦІЙНА РОБОТА (ДИПЛОМНА РОБОТА)
на тему:
" Синтез та антимікробні властивості

4-(R-феніламіно)-3-алкіл-2-метилхінолінів "
Виконала: здобувач вищої освіти 6 курсу, групи 5А

спеціальності «Фармація»
фармацевтичного факультету
заочної форми навчання
Миєр Олександра Вікторівна
(прізвище та ініціали)
Керівник: к. фарм. наук, доцент Подольський І.М.
Рецензент: д.ф.н., проф. Колісник С.В.
Харків – 2020 рік

2
ЗМІСТ
Стор.
ВСТУП 3
РОЗДІЛ І. СУЧАСНІ МЕТОДИ СИНТЕЗУ ХІНОЛІНІВ ТА ЇХ

БІОЛОГІЧНО АКТИВНИХ 4-АМІНОПОХІДНИХ (Огляд 5
літератури)
1.1. Сучасні методи синтезу похідних хіноліну 5
1.2. Методи синтезу біологічно активних 4-амінохінолінів 12
Висновки до розділу І 16
РОЗДІЛ II. СИНТЕЗ І ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

17
4-(R-ФЕНІЛАМІНО)-3-АЛКІЛ-2-МЕТИЛХІНОЛІНІВ
2.1. Синтез вихідних сполук 17

2.2. Одержання цільових 4-(R-феніламіно)-3-алкіл-2-
19
метилхінолінів
Експериментальна частина 25
Висновки до розділу ІІ 28
РОЗДІЛ IIІ. ДОСЛІДЖЕННЯ АНТИМІКРОБНОЇ

АКТИВНОСТІ 4-(R-ФЕНІЛАМІНО)-3-АЛКІЛ-2- 29
МЕТИЛХІНОЛІНІВ
3.1. PASS-прогноз фармакологічної активності

29
3-алкілзаміщених 4-ариламіно-2-метилхінолінів
3.2. Скринінгове дослідження антимікробних властивостей
37
алкілпохідних 4-ариламіно-2-метилхінолінів
Експериментальна частина 40
Висновки до розділу ІІІ 43
ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ 44
СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ 45

3
ВСТУП
Актуальність теми. Гетероциклічні сполуки різної природи є основою

багатьох природних і синтетичних біологічно активних речовин, а також
мають цілу низку інших корисних властивостей; багато з них застосовуються,
наприклад, як органічні напівпровідники, фотоактивні матеріали,
антиоксиданти, присадки до палив і олив, матеріали для активних середовищ
рідинних лазерів, технічні і харчові барвники, консерванти і т.д. Поряд з
великою практичною значимістю гетероциклічні сполуки представляють
теоретичний інтерес як моделі для вивчення взаємозв'язку хімічних
властивостей сполуки з їх будовою і біологічною активністю, а також для
розробки методів органічного синтезу, що безпосередньо пов'язано з будовою
сполуки.
Особливий інтерес в аспекті пошуку нових біологічно активних речовин
являють конденсовані шестичленні гетероцикли, зокрема хінолін-4-они, а
також їх похідні – 4-амінохіноліни. Наявність в структурі двох нуклеофільних
центрів – екзоциклічного атома нітрогену та ендоциклічного атома нітрогену
– відкриває широкі можливості використання цих сполук у синтезах нових
похідних, в яких в залежності від природи атакуючого реагенту і умов реакції
в ролі нуклеофільного центру виступає або атом нітрогену аміногрупи, або
атом нітрогену гетероциклу, або ж обидва реакційні центри.
Все це вказує на те, що дослідження в області синтезу похідних хінолін-
4-онів, їх тіо- та аміноаналогів є актуальними і перспективними, а також
становлять безсумнівний теоретичний і практичний інтерес.
Мета дослідження – пошук нових біологічно активних сполук
антимікробної дії в ряду 4-амінопохідних 3-алкіл-2-метилхінолінів.
Завдання дослідження. Для досягнення поставленої мети були
сформульовані наступні завдання:
 розробити препаративні методики синтезу 4-(R-феніламіно)-3-алкіл-2-
метилхінолінів;
4
 здійснити PASS-прогноз біологічної активності синтезованих сполук;

 провести скринінгове дослідження антимікробної активності цільових
4-(R-феніламіно)-3-алкіл-2-метилхінолінів;
 на підставі отриманих результатів проаналізувати зв'язок «хімічна
структура – антимікробна активність».
Об’єкт дослідження – похідні 4-(R-феніламіно)-3-алкіл-2-
метилхінолінів.
Предмет дослідження – методи синтезу 4-(R-феніламіно)-3-алкіл-2-
метилхінолінів, їх спектр фармакологічної активності за програмою PASS,
антимікробні властивості, зв’язок «хімічна структура – антимікробна дія».
Методи дослідження. Методи органічного синтезу, інструментальні
методи ідентифікації хімічних сполук, розрахункові методи математичного
моделювання, PASS-прогноз спектру фармакологічної активності,
мікробіологічний скринінг.
Практичне значення. Досліджено реакційну здатність вихідних 4-
хлорхінолінів у реакції нуклеофільного заміщення з ароматичними амінами,
що містять різні замісники, і підібрано оптимальні умови для одержання
цільових 4-(R-феніламіно)-3-алкіл-2-метилхінолінів.
Наукова новизна. Підібрано оптимальні умови для одержання цільових
4-(R-феніламіно)-3-алкіл-2-метилхінолінів та одержано 15 нових сполук. Для
синтезованих речовин проведено мікробіологічний скринінг та виявлено
сполуку-лідера – 2,8-диметил-4-феніламінохінолін для поглиблених
фармакологічних досліджень..
5
РАЗДЕЛ І. СУЧАСНІ МЕТОДИ СИНТЕЗУ ХІНОЛІНІВ ТА ЇХ

БІОЛОГІЧНО АКТИВНИХ 4-АМІНОПОХІДНИХ
(Огляд літератури)
Ядро хіноліну 1 зустрічається в деяких природних сполуках (Cinchona

Alkaloids) і фармакологічно активних речовинах, які проявляють широкий
спектр біологічної активності.
Речовини, що містять хіноліновий цикл, виявляють протималярійну,

антибактеріальну, протигрибкову, антигельмінтну, кардіотонічну,
протисудомну, протизапальну і анальгетичну активності. Декілька
перспективних сполук 2-6 з хіноліновою циклічною системою наведені нижче.
1.1. Сучасні методи синтезу похідних хіноліну.

Існує ціла низка встановлених протоколів для синтезу хінолінового
кільця, які можуть бути добре модифіковані для одержання цілого ряду
полізамещенних сполук.
6
2-Фенілхінолін-4-карбонова кислота 7 була синтезована обробкою 2-

оксопропіоновой кислоти аніліном і бензальдегідом в присутності
каталізаторів на основі рідкоземельних металів та кип'ятінням у воді [37].
2,4-Дифеніл-2-метил-1,2-дигідрохінолін 8 був синтезований з

використанням аніліну і ацетофенону в присутності цеолітного каталізатора
Е4а з малим розміром пор [25].
При перемішуванні 2-амінозамещенних ароматичних кетонів і

карбонільних сполук, що мають реакційноздатну α-метиленову групу, в
етиламонію нітраті (EAN) були синтезовані 2,3,4-тризаміщені хіноліни 9 [14].
Використанням 2-амінозаміщеного дифенілкетону та ацетооцтового

естеру як реагентів у водному середовищі та в умовах відсутності розчинників
в присутності додецілфосфоновой кислоти (DPA) в якості каталізатора були
синтезовані полізаміщені хіноліни 10 [20].
7
Kouznetsov [32] синтезував фенілзаміщені хіноліни 11, піддаючи

кислотному каталізу суміш етилвінілового етеру або етилвінілсульфіду та N-
арилальдіміну в присутності етерату трифториду бора (BF3·OEt2) з
одержанням 2,4-заміщених тетрагідрохінолінів, які потім були перетворені у
2-фенілзаміщені хіноліни за вакуумної перегонки з тозиловою кислотою (p-
TsOH).
3,4-Дигідрохінолін-2-он 12 був синтезований обробкою 2-йоданілінів та

етилакрилату Азо-біс-ізо-бутиронітрілом (AIBN) у присутності
трибутилтінгідриду (n-Bu3SnH) [17].
2-Феніл-4-алкоксіхінолін 13 був синтезований конденсацією і

циклізацією 2-(2-триметилсиліл)етиніл)аніліну з арилальдегідами. Перебігу
реакції сприяє сірчана кислота в присутності метанолу в якості розчинника
[48].
8
Цікаві з фармакологічної точки зору галогензаміщені хіноліни 14 були

отримані шляхом конденсації і циклізації двох молекул о-галоацетофенонів з
сечовиною або первинними амінами [50].
Iraj et al. [29] синтезували 2,4-дизаміщені хіноліни 15 одностадійною

реакцією структурно різноманітних 2-аміноарилкетонів з різними
арилацетиленами в присутності тригідрату додекатугостокобальтату калію
(K5CoW12O40·3H2O) як багаторазового та екологічно нешкідливого
каталізатора при мікрохвильовому опроміненні і без розчинників.
Ультразвуковий синтез хінолінів 16 з використанням основних іонних

рідин (BIL) у водних середовищах описаний Kowsari and Mallakmohammadi
[34]. Перевага такої процедури в тому, що вона проста і має високі виходи.
Реакція включає обробку ізатину ароматичним метилкетонами в
ультразвукових частотах 20-50 кГц.
9
Для синтезу аналогів хінолінових алкалоїдів 17 була запропонована

одностадійна методика [61]. Реакція заснована на модифікації альдольної
конденсації Мукайяма, використовуючи високу реакційну здатність лактонів
або ангідридів.
Диверсифіковані 2-алкокси- і 2-арокси-3-заміщені хіноліни 18 були

синтезовані з о-алкініларилізоціанідів і спиртів або фенолів з промотування
1,4-діазабіцикло[2.2.2]октаном (DABCO) [24].
2,4-Дизаміщені хіноліни 19 бцли одержані відповідно до

перегрупування Мейера-Шустера [56]. У цьому методі 2-аміноарилкетони і
фенілацетилени перегрупуються в присутності каталітичної кількості
трифторметансульфонату цинку в іонній рідині 1-гексил-3-метилімідазолію
гексафторфосфату [hmim][PF6] з утворенням 2,4-дизаміщених хінолінів. Ці ж
продукти були отримані в присутності трифторметансульфонату індію (III)
(In(CF3SO3)3) при мікрохвильовому опроміненні без розчинників [37].
10
Паладій-каталізована окислювальна циклізація типу Вакера була

запропонована для синтезу 2-метилхінолінов 20 з хорошими виходами в
м'яких умовах [19].
Полізамещенние хіноліни 21 були отримані реакцією похідних 2-

амінобензилового спирту з кетонами або спиртами в присутності основи і
бензофенону в якості поглинача гідридів [46].
2,4-Дизаміщені хіноліни 22 були синтезовані циклизацією 2-йоданілінів

з алкініларилкетонами в присутності нікелевого каталізатора [11].
11
Horn et al. [26] повідомили про синтез хінолінів 23 з α,β-ненасичених

кетонів і похідних о-амінофенілборонової кислоти, який є модифікацією
традиційного синтезу Скраупа-Дьобнера-Мілера. Метод має таку перевагу як
перебігання в основних умовах, а не в сильно кислотних.
Реакція бензімідоїлхлоридів з 1-(1-(алілоксі)проп-2-ініл)бензолом (1,6-

єнінами) призводить до утворення похідних хіноліну 24 за допомогою
каталіззованого паладієм поєднання Соногашіра і подальшої циклізації [19].
Внутрішньомолекулярна циклізація 1-азидо-2-(2-пропініл)бензолу в

присутності електрофільних реагентів у нітрометані (CH3NO2) при кімнатній
температурі або в присутності каталітичних кількостей AuCl3/AgNTf2 в
тетрагідрофурані при 100°С дає відповідні хіноліни 25 з хорошими виходами
[28].
12
Таким чином показано, що сучасний арсенал синтетичних методів

одержання є надзвичайно широким та високотехнологічним, оскільки часто
застосовуються специфічні каталізатори, мікрохвильове опромінення і т.п. з
метою підвищення екологічності та регіоселективності методів синтезу.
1.2. Методи синтезу біологічно активних 4-амінохінолінів.

Відомим є той факт, що похідні 4-амінохіноліну досить широко і
успішно застосовуються в медичній практиці насамперед для лікування і
профілактики малярії [37, 38]. Це перш за все такі препарати як хлорохін,
плаквенил, піриметамін, примахін, хіноцід, мефлохін.
Хлорохин
Протималярійні засоби, в основі яких лежить 4-амінохіноліновий

фрагмент, також можуть бути використані для лікування різних захворювань
сполучної тканини [39, 40]. Вони особливо перспективні в терапії
ревматоїдних артритів, системного вовчака та інших аутоімунних
захворювань [41].
У медичній практиці відомі також похідні 4-амінохінолінів з різним
характером дії на організм: бронхолітик – фталамахін; анальгетики – диралгін
і нікофенін; анальгетики з протизапальним ефектом – глафенін, фторифенін і
13
антрафенін; протизапальні – клетохін і тімегадін; протиалергійні – мінокроміл

[22].
Наведені приклади показують можливість модифікації системи хінолін-
4-ону шляхом уведення алкільних замісників у піридиновий фрагмент
хінолонової системи. Але, розглядаючи реакційну здатність хінолонів-4,
необхідно згадати про можливість проведення подальших перетворень
зазначених сполук за участю карбонільної групи. Вона досить легко при
взаємодії з галогенангідридами неорганічних кислот заміщується з
утворенням відповідних 4-галогензаміщених хінолінів [33]. Використання 4-
галогенхінолінів у реакціях з N-нуклеофілами широко застосовується для
одержання біологічно активних похідних 4-амінохіноліну [14, 46].
Основним методом синтезу більшості 4-амінохинолинових похідних є
нуклеофільне заміщення 4-хлорппохідних при нагріванні з висококиплячими
амінами без розчинника [7, 18], в середовищі диметилформаміду при
нагріванні до 140-250°С, N-метилпіролідону, триетиламіну, тетрагідрофурану
або діоксану в присутності неорганічних основ [49, 56], етанолу в присутності
концентрованої хлористоводневої кислоти [13, 51].
Cl NR2R3
NHR2R3
R R
N R1 N R1
Запатентовані 4-амінопохідні хіноліну, що проявляють протималярійну

дію, які демонструють відмінну активність проти як чутливих до хлорохіну,
так і стійких до хлорохіну штамів [54].
Описано спосіб отримання нових похідних основ Маніха 7-хлор-4-
амінохінолінів шляхом селективної модифікації аліфатичної
діетиламіногрупи ізохіну різними
аліфатичними/ароматичними/гетероциклічними залишками первинних
аміногруп у боковому ланцюзі основ Маніха.
14
1 2
5 4
Проведені дослідження достовірно показують, що така модифікація

базової молекули призводить до досить інтенсивного росту протималярійної
активності [15].
Був розроблений новий синтетичний метод для одержання

фторзаміщених аналогів хлорохіну, які мають унікальні властивості за
основним типом фармакологічної дії [12].
15
Описана одностадійна трансформація гетероциклічних N-оксидів в 2-

алкіл-, арил- та алкенілзаміщені N-гетероцикли. Успіх цього
широкомасштабного метологічного підходу лежить у комбінації мідного
каталізу і активації фторидом літію або хлоридом магнію. Застосування цього
методу виправдане для пізньої стадії модифікації складних N-гетероциклів
[57].
Інгібування шляху передачі сигналів VEGF стало цінним підходом в

лікуванні раку. У цій роботі представлений ряд похідних N-(2-феніл-1Н-
бензо[d]імідазол-5-іл)хінолін-4-аміну [58]. Були розроблені і ідентифіковані
потужні інгібітори кінази VEGFR-2 (KDR) c хіноліновим каркасом і
бензімідазольною частиною. Докінг-дослідження підтвердило первинну
16
фармакофорну гіпотезу і запропонувало загальний спосіб взаємодії на сайті

АТФ-зв'язування VEGFR-2, який демонструє, що даний клас сполук є
перспективним для лікування раку і заслуговує подальшого вивчення.
Висновки до розділу І
В даному огляді літератури показано розмаїття можливих синтетичних
підходів до одержання як алкілзаміщених похідних хінолінів, так і їх 4-
аміноаналогів. Але розробка нових методик синтезу залишається актуальним
завданням сучасної науки, особливо в аспекті пошуку нових біологічно
активних сполук.
17
РАЗДЕЛ II. СИНТЕЗ І ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

2.1. Синтез вихідних сполук.

Для одержання 3-алкіл-2-метил-4-хінолонів 3 ми обрали наступну
тактику синтезу: спочатку проводили С-алкілування метиленової групи
ацетооцтового еестерами різними галогеналканами, а потім отримані
алкілацетооцтові естери вводили в реакцію з аніліном або орто-толуїдином за
методом Конрада-Лімпаха. Цей підхід до синтезу похідних 3-алкілхінолонів
має перевагу: С-алкілування ацетооцтового естеру в присутності алкоголятів
натрію – це добре вивчений процес, який перебігає з високими виходами. У
структурі моноалкільованих ацетооцтових естерів присутній атом гідрогену в
α-положенні відносно кетогрупи, в результаті чого для цих сполук також
характерна кето-єнольна таутомерія. Тому можна зробити припущення, що ці
естери зможуть виявляти аналогічну реакційну здатність в реакціях з аніліном,
як і незаміщений ацетооцтовий естер. Також при циклізації в хінолоновий
цикл похідних етилового естеру β-анілінокротонової кислоти алкільний
радикал однозначно буде перебувати в С-3 положенні 2-метил-4-хінолонів.
Вихідні алкилацетооцтові естери 2 були одержані [59] алкілуванням
ацетооцтового естеру 1 алкілгалогенідами у середовищі абсолютного етанолу
в присутності еквімолекулярного кількості етаноляту натрію (схема 2.1) з
виходами 42-70%, які в значній мірі залежали від реакційної здатності
алкілгалогеніду і безводності використаного етанолу, оскільки навіть сліди
води різко знижували ймовірність утворення необхідного карбаніону.
Особливі труднощі викликає поділ виділеної суміші вихідного ацетооцтового
естеру і його моно- і дизаміщених похідних при алкілуванні нижчими
алкілгалогенідами, яке можливе лише при використанні ефективної колонки
Вігре.
18
Схема 2.1
EtOH
RHal NaHal
EtONa
1
2a-g
a R - CH3; b R - C2H5; c R - C3H7; d R - C4H9;

e R - C5H11; f R - C6H13; g R - CH2C6H5
Вихідні 3-алкіл-2-метілхінолін-4-они 3 одержували за методом Конрада-

Лімпаха конденсацією синтезованих алкілацетооцтовіх естерів 2a-g з аніліном
або орто-толуїдином у середовищі бензолу в присутності каталітичних
кількостей п-толуолсульфокислоти з азеотропною відгонкою води, що
виділяється в процесі реакції. Отримані етилові естери β-анілінокротонових
кислот без додаткового очищення піддавали високотемпературній циклізації
кип'ятінням у дифенілоксиді або обробкою поліфосфорною кислотою (схема
2.2). Після виділення отримували відповідні 3-алкілзаміщених похідні з
виходами 70-83%.
Схема 2.2
2 3
(Ph)2O
бензол
2500С Полифосфорная
p-TosOH
кислота
19
Одержані сполуки – білі кристалічні речовини, розчинні в ДМФА і

етанолі та практично нерозчинні в воді.
Вихідні 3-алкіл-2-метил-4-хлорхіноліни з препаративних виходами були
отримані при кип'ятінні 3-алкілзаміщених 2-метілхінолін-4-онів у надлишку
фосфору оксихлориду протягом 1-2 годин (схема 2.3).
Схема 2.3
POCl3
3 4
Синтезовані за даною реакцією 3-алкіл-4-хлорхіноліни є зручні вихідні

сполуки для одержання різних класів сполук при подальшій взаємодії з
різними реагентами-нуклеофілами.
2.2. Одержання цільових 4-(R-феніламіно)-3-алкіл-2-метилхінолінів.

Подальша модифікація молекул 3-алкіл-2-метил-4-хлорхінолінів
шляхом взаємодії в реакціях з нуклеофилами є досить цікавою не тільки в
плані вивчення реакційної здатності, а також і пошуку нових біологічно
активних речовин антимікробної дії.
Похідні 4-амінохіноліну досить довгий час застосовуються в медичній
практиці, перш за все, як високоефективні протималярійні засоби (хлорохін,
гідроксихлорохін, амодіахін) [59]. Але у зв'язку з виявленням штамів
Plasmodium falciparum, резистентних до хлорохіну, на сучасному етапі серед
сполук даного класу, особливо 4-ариламінопохідних, активно триває
цілеспрямований пошук нових протималярійних субстанцій [60, 61]. Цікаво
відзначити, що увага дослідників при цьому зосереджено, в основному, на
протималярійних властивостях синтезованих речовин. Саме тому аналіз
літературних джерел показав, що загальні антимікробні властивості 4-
ариламінохінолінів щодо стандартних референс-штамів мікроорганізмів
20
практично не досліджена. У зв'язку з цим, продовжуючи пошук речовин з

антимікробною активністю серед похідних 2-метилхінолін-4-онів, була
поставлена задача здійснити синтез нових 4-(R-феніламіно)-3-алкіл-2-
метилхінолінів, дослідити їх фізико-хімічні та антимікробні властивості, а
також виявити можливий взаємозв'язок «хімічна будова – антимікробна
активність» для синтезованих сполук.
На сьогодні існує декілька зручних синтетичних методів заміщення
атомів галогенів в гетерилгалогенідах на аміногрупу [1]. Але при спробах
проведення зазначеної реакції з 2-метил-4-хлорхінолінами 4 в умовах
термолізу, за реакцією Ульмана і його модифікаціями з використанням різних
основ виділити бажані 4-амінохіноліни, на жаль, не вдалося.
Цільові 4-(R-феніламіно)-3-алкіл-2-метилхінолінів 5a-o були отримані з
виходами 66-78% при тривалому кип'ятінні відповідних 2-метил-4-
хлорхінолінів 4 і ароматичних амінів в середовищі етанолу в присутності
еквімолярної кількості хлористоводневої кислоти (схема 2.4) [3].
Схема 2.4
EtOH, reflux
Na2CO3
eq. HCl 5a-o

EtOH, reflux
Відомо, що в деяких випадках реакції заміщення 2- і 4-хлорхінолінів з

різними нуклеофілами відбуваються саме при кислотному каталізі [1]. Для
оцінки ролі кислотного каталізатора в підвищенні реакційної здатності 2-
метил-4-хлорхінолінів в реакціях нуклеофільного заміщення були здійснені
квантово-хімічні розрахунки повних енергій з оптимізацією геометрії молекул
21
2,8-диметил-4-хлорхіноліну 4a і відповідного катіона хінолінію за допомогою

програми «Hyperchem 8.0» (метод PM3). Спираючись на отримані дані
(рис. 2.1) можна припустити, що підвищення реакційної здатності 2-метил-4-
хлорхінолінів у реакціях нуклеофільного заміщення при кислотному каталізі
обумовлено, по-перше, зниженням електронної густини на атомі карбону в
положенні 4, і по-друге, що на наш погляд є більш вагомим, значною
поляризацією зв'язку хлор-вуглець у катіоні хінолінію внаслідок зменшення
електронної густини на атомі галогену.
Cl 0,084 Cl 0,251
-0,093 -0,062 -0,036
-0,081
-0,045
-0,088
-0,077 -0,157 HCl -0,059
-0,171
Cl
-
-0,143 -0,061
-0,010 -0,020 -0,020 +
-0,102 H
-0,040 N CH3 -0,074 N 0,481 CH3
-0,059 -0,072 -0,104
-0,063 CH
3
-0,088 CH3 H
Рис. 2.1. Квантово-хімічні розрахунки повних енергій з оптимізацією геометрії

молекули 2,8-диметил-4-хлорхіноліну 4a і його гідрохлориду.
Синтезовані 4-ариламіно-2-метилхіноліни 5a-o являють собою білі

кристалічні речовини, не розчинні у воді і добре розчинні у спиртах,
диметилформаміді і диметилсульфоксиді.
Будову та чистоту одержаних сполук підтверджено даними елементного
аналізу (табл. 2.1) та ПМР-спектроскопії (табл. 2.2). В спектрах ПМР
синтезованих 4-ариламіно-2-метилхінолінів 5а-o спостерігаються характерні
неуширені синглетні сигнали NH-протонів аміногрупи в області
9,00…7,04 м.д. Сигнали ароматичних протонів ABC системи хінолінового
кільця та арильного радикалу частково накладаються між собою та
проявляються в області 8,19…5,86 м.д. (рис. 2.2). Також в спектрах
спостерігаються характерні сигнали протонів метильних груп в положеннях 2
та 8 хінолінового кільця та відповідні сигнали протонів алкільних замісників
в положенні 3 та арильному радикалі.
22
Таким чином, за значеннями хімічних зсувів, інтегральними

інтенсивностями і мультиплетністю сигналів можна констатувати, що будова
досліджених об’єктів відповідає структурам цільових 4-ариламіно-2-
метилхінолінів.
Таблиця 2.1
Фізико-хімічні характеристики 4-(R-феніламіно)-3-алкіл-2-метилхінолінів 5а-о.
Елементний аналіз,
Сполу- Бруто- tпл., Вихід, знайдено /
R R1 R2
ка формула Co % вирахувано, %
C N
5а H CH3 Н С17Н16N2 120-122 77 – –
5b H CH3 o-CH3 С18Н18N2 142-144 67 – –
5c H CH3 o-OCH3 С18Н18N2O 116-118 69 – –
5d H CH3 м-COOEt С20Н20N2O2 146-148 72 – –
82,40 11,43
5e CH3 H H С17Н16N2 218-220 55
82,22 11,28
82,22 10,75
5f CH3 H o-CH3 С18Н18N2 136-138 68
82,41 10,68
82,35 10,82
5g CH3 CH3 H С18Н18N2 116-118 73
82,41 10,68
82,74 10,33
5h CH3 CH3 o-CH3 С19Н20N2 150-152 67
82,57 10,14
82,55 10,79
5i С2Н5 H H С18Н18N2 190-192 59
82,41 10,68
82,97 9,36
5j С4Н9 CH3 H С21Н24N2 119-121 73
82,85 9,20
78,92 8,50
5k С4Н9 CH3 o-OCH3 С22Н26N2O 98-100 78
79,01 8,38
82,97 9,33
5l С5Н11 H H С21Н24N2 102-104 67
82,85 9,20
83,05 8,94
5m С5Н11 CH3 H С22Н26N2 112-114 66
82,97 8,80
83,05 8,81
5n CH2С6Н5 H H С23Н20N2 132-134 70
85,15 8,63
85,35 8,45
5o CH2С6Н5 CH3 H С24Н22N2 154-156 78
85,17 8,28
23
Таблиця 2.2
ПМР-спектри 4-(R-феніламіно)-3-алкіл-2-метилхінолінів 5а-o.
Замісники Замісники
Сполу- NH 2-СН3 8-СН3
Hаром у3 в арильному
ка (1H, c) (3Н, с) (3Н, с)
положенні фрагменті
8,18 (1Н, д); 7,52 (1Н, д);
5а 8,79 7,42-7,32 (5Н, м); 6,88 (1Н, с) – 2,47 2,65
7,12 (1Н, т)
8,18 (1Н, д); 7,46 (1Н, д)
5b 8,50 5,59 (1Н, с) 2,61 (3Н, с) 2,12 2,34
7,36...7,16 (5Н, м)
8,19 (1Н, д); 7,48 (1Н, д)
5c 8,30 7,32...7,24 (3Н, м) 6,22 (1Н, с) 3,77 (3Н, с) 2,40 2,64
7,16 (1Н, д); 7,03 (1Н, т)
8,16 (1Н, д); 7,94 (1Н, с)
6,96 (1Н, с) 4,34 (2Н, кв);
5d 9,00 7,69...7,49 (4Н, м); 2,51 2,67
1,34 (3Н, т)
7,37 (1Н, т)
7,90 (2Н, т); 7,59 (1Н, т); 7,39
5e 8,27 (1Н, т); 7,11 (2Н, т); 6,69 (1Н, 2,17 (3Н, с) – 2,62 –
т); 6,58 (2Н, д)
7,76 (1Н, д); 7,45 (1Н, д); 7,27
2,68 (3Н, с); 2,64
5g 8,20 (1Н, т); 7,09 (2Н, т); 6,68 (1Н, 2,18 (3Н, с) –
(3Н, с)
т); 6,56 (2Н, д)
7,71 (1Н, д); 7,44 (1Н, д);
7,28...7,20 (2Н, м); 2,68 (3Н, с); 2, 64 (3Н, с);
5h *** 2,11 (3Н, с)
7,13 (1Н, д); 6,83 (1Н, т); 6,68 2,37 (3Н, с)
(1Н, т); 5,98 (1Н, д)
7,87 (1Н, д); 7,73 (1Н, д); 7,57
2,82...2,68
5i 8,02 (1Н, т); 7,33 (1Н, т); 7,07 (2Н, 1,04 (3Н, т) –
(5Н, м)*
т); 6,67 (1Н, т); 6,53 (2Н, д)
7,60 (1Н, д); 7,43 (1Н, д); 1,47...1,18
2,76...2,67
5j 7,96 7,23 (1Н, т); 7,05 (2Н, т); (4Н, м); –
(8Н, м)*
6,64 (1Н, т); 6,50 (2Н, д) 0,80 (3Н, т)
7,53 (1Н, д); 7,43 (1Н, д);
1,46...1,18
7,23 (1Н, т); 6,96 (1Н, д); 2,73...2,67
5k 7,04 (4Н, м); 3,91 (3Н, с)
6,65 (1Н, т); 6,53 (1Н, т); (8Н, м)*
0,79 (3Н, т)
5,86 (1Н, д)
7,86 (1Н, д); 7,74 (1Н, д);
1,49...1,13 (6Н,
7,56 (1Н, т); 7,34 (1Н, т); 2,77...2,67
5l 7,99 м); –
7,07 (2Н, т); 6,66 (1Н, т); (5Н, м)*
0,74 (3Н, т)
6,52 (2Н, д)
7,60 (1Н, д); 7,44 (1Н, д); 1,46...1,19
2,76...2,67
5m 7,95 7,23 (1Н, т); 7,06 (2Н, т); (6Н, м); –
(8Н, м)*
6,64 (1Н, т); 6,49 (2Н, д) 0,75 (3Н, т)
7,88 (2Н, т); 7,62 (1Н, т);
7,39 (1Н, т);
5n 8,31 4,16 (2Н, с) – 2,48 –
7,22...6,99 (7Н, м)**;
6,71...6,58 (3Н, м)
7,74 (1Н, д); 7,50 (1Н, д);
7,30 (1Н, т);
5o 8,30 4,18 (2Н, с) – 2,52 2,71
7,22...7,03 (8Н, м)**;
6,69 (1Н, т); 6,60 (2Н, д)
Примітка. * – сигнали метильних груп у 2 і 8 положеннях та метиленової групи замісника в
положенні 3 накладаються між собою, утворюючи мультиплет.
** – сигнали протонів бензильного замісника накладаються на сигнали ароматичних протонів
хіноліну та арильного радикалу та утворюють мультиплет.
*** – сигнал NH-протону накладається на сигнали ароматичних протонів.
24
Рис. 2.2. ПМР-спектр 2,8-диметил-4-феніламінохіноліну 5а.

25
ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ЧАСТИНА
2,8-диметил-N-феніл-хінолін-4-амін 5a.
1,92 г (0,01 моль) 2,8-диметил-4-хлорхіноліну розчиняють в етанолі,
додають 1,05 г (0,011 моль) аніліну та 1 мл концентрованої хлористоводневої
кислоти. Суміш кип'ятять протягом 10-12 годин, після чого етанол випарюють
під вакуумом, а до залишку додають 100 мл води. Після залужування
середовища до pH = 12-13 осад, що виділяється, відфільтровують та
кристалізують з пропанолу-2. Вихід – 77%.
2,8-диметил-N-(о-толіл)-хінолін-4-амін 5b.
додають 1,21 г (0,011 моль) о-толуїдину та 1 мл концентрованої
хлористоводневої кислоти. Суміш кип'ятять протягом 8-10 годин, після чого
етанол випарюють під вакуумом, а до залишку додають 100 мл води. Після
залужування середовища до pH = 12-13 осад, що виділяється, відфільтровують
і кристалізують з пропанолу-2. Вихід – 67%.
N-(о-метоксифеніл)-2,8-диметил-хінолін-4-амін 5с.
додають 1,50 г (0,011 моль) о-анізидину та 1 мл концентрованої
Етил 3-[(2,8-диметил-4-хіноліл)аміно]бензоат 5d.
додають 1,81 г (0,011 моль) етил 3-амінобензоату та 1 мл концентрованої
2,3-диметил-N-феніл-хінолін-4-амін 5e.
26
2,3-диметил-N-(о-толіл)-хінолін-4-амін 5f.
2,3,8-триметил-N-феніл-хінолін-4-амін 5g.
2,06 г (0,01 моль) 2,3,8-триметил-4-хлорхіноліну розчиняють в етанолі,
2,3,8-триметил-N-(о-толіл)-хінолін-4-амін 5h.
2,06 г (0,01 моль) 2,3,8-триметил-4-хлорхіноліну розчиняють в етанолі,
2-метил-3-етил-N-феніл-хінолін-4-амін 5i.
2,06 г (0,01 моль) 2-метил-3-етил-4-хлорхіноліну розчиняють в етанолі,
27
3-бутил-2,8-диметил-N-феніл-хінолін-4-амін 5j.
2,48 г (0,01 моль) 3-бутил-2,8-диметил-4-хлорхіноліну розчиняють в
етанолі, додають 1,05 г (0,011 моль) аніліну та 1 мл концентрованої
та кристалізують з пропанолу-2. Вихід – 73%.
N-(о-метоксифеніл)-3-бутил-2,8-диметил-хінолін-4-амін 5k.
2,48 г (0,01 моль) 3-бутил-2,8-диметил-4-хлорхіноліну розчиняють в
етанолі, додають 1,50 г (0,011 моль) о-анізидину та 1 мл концентрованої
2-метил-3-пентил-N-феніл-хінолін-4-амін 5l.
2,48 г (0,01 моль) 2-метил-3-пентил-4-хлорхіноліну розчиняють в
2,8-диметил-3-пентил-N-феніл-хінолін-4-амін 5m.
2,62 г (0,01 моль) 2,8-диметил-3-пентил-4-хлорхіноліну розчиняють в
28
3-бензил-2-диметил-N-феніл-хінолін-4-амін 5n.
2,68 г (0,01 моль) 3-бензил-2-метил-4-хлорхіноліну розчиняють в
3-бензил-2,8-диметил-N-феніл-хінолін-4-амін 5o.
2,82 г (0,01 моль) 3-бензил-2,8-диметил-4-хлорхіноліну розчиняють в
ВИСНОВКИ ДО РОЗДІЛУ ІІ
Розроблено препаративну методику синтезу 4-(R-феніламіно)-3-алкіл-2-
метилхінолінів виходячи з 3-алкілзаміщених 4-хлор-2-метилхінолінів. В
результаті дослідження з препаративних виходами одержано 15 нових 4-(R-
феніламіно)-3-алкіл-2-метилхінолінів.
За допомогою програмного продукту «Hyperchem» проведено квантово-
хімічні розрахунки повних енергій з оптимізацією геометрії молекули 2,8-
диметил-4-хлорхіноліну 4a і його гідрохлориду, які пояснюють роль
кислотного каталізу в реакції нуклеофільного заміщення атома галогену в
молекулах 4-хлорхінолінів.
Структура та індивідуальність синтезованих сполук підтверджено
даними ПМР-спектроскопії та елементного аналізу.
29
РОЗДІЛ ІІІ. ДОСЛІДЖЕННЯ АНТИМІКРОБНОЇ АКТИВНОСТІ
3.1. PASS-прогноз фармакологічної активності 3-алкілзаміщених 4-

ариламіно-2-метилхінолінів.
З давніх давен людство мріє про ліки, які при дії на організм мали б
максимальну вибірковість, завдяки чому ефективно усувається причина
хвороби, але не виникають небажані побічні ефекти. Найбільш яскраво ця ідея
виражена в концепції "магічної кулі", висунутої засновником хіміотерапії
П. Ерліхом (1854-1915).
У той же час, весь накопичений до теперішнього моменту досвід
медичної хімії та фармакології свідчить про відсутність абсолютної
специфічності дії відомих лікарських речовин: всі вони здатні викликати
різноманітні фармакологічні ефекти, частина яких використовується для
терапії певної патології, а інші – є причиною побічної дії і токсичності. Повний
набір фармакологічних ефектів, які може проявити якусь речовину в різних
умовах експерименту, називається спектром біологічної активності даної
речовини.
У процесі дослідження нової сполуки фармакологічні характеристики
спектру її біологічної активності виявляються не відразу: деякі ефекти
виявляються вже при першому тестуванні "в пробірці", інші – при вивченні дії
на експериментальних тварин, треті – при проведенні клінічних випробувань
та подальшому застосуванні препарату в медичній практиці.
При плануванні проведення біологічних досліджень завжди доводиться
враховувати, що дана процедура є досить витратною, тому тестувати
одночасно велику кількість сполук і перевіряти широкий спектр
фармакологічної активності в цих умовах дуже складно. Необхідність в
проведенні подібних досліджень безсумнівно існує, оскільки дозволяє
виявляти найбільш ефективні препарати.
30
Одним з напрямків вирішення зазначеної проблеми є використання
комп'ютерних програм, що дозволяють проводити прогнозування біологічної
активності. Комп'ютерний прогноз може служити початковим етапом відбору
найбільш перспективних препаратів і виявлення у сполук можливих
фармакологічних ефектів.
До числа програм, за допомогою яких можна здійснювати прогноз
різних видів біологічної активності, відноситься програма PASS, розроблена
Інститутом біомедичної хімії імені В.Н. Орєховича РАМН
(http://pharmaexpert.ru/PASSOnline/index.php) [6].
Нами було здійснено PASS-прогнозування фармакологічної активності
для синтезованих сполук. Результати представлені в таблиці 3.1.
Таблица 3.1
PASS-прогноз фармакологічної активності
4-(R-феніламіно)-3-алкіл-2-метилхінолінів 5a-o.
0,861 0,005 Taurine dehydrogenase inhibitor

0,726 0,009 3-Hydroxybenzoate 6-monooxygenase inhibitor
0,751 0,034 CYP2J substrate
0,709 0,008 Corticosteroid side-chain-isomerase inhibitor
0,696 0,008 Amine dehydrogenase inhibitor
0,661 0,017 IgA-specific serine endopeptidase inhibitor
0,677 0,039 CYP2J2 substrate
0,629 0,014 Acetylcholine neuromuscular blocking agent
0,582 0,006 Endothelial growth factor antagonist
0,614 0,049 Glutamyl endopeptidase II inhibitor
0,566 0,005 Para amino benzoic acid antagonist
0,551 0,010 Rhinitis treatment
0,539 0,005 Acidifying agent non gastric
31

0,600 0,023 Gastrin inhibitor

0,702 0,017 Aldehyde oxidase inhibitor
0,708 0,052 Gluconate 2-dehydrogenase (acceptor) inhibitor
0,650 0,080 Aspulvinone dimethylallyltransferase inhibitor
0,555 0,043 Calcium channel (voltage-sensitive) activator
0,543 0,059 Antineoplastic

0,725 0,005 Laccase inhibitor
0,707 0,011 Prolyl aminopeptidase inhibitor
0,705 0,036 Membrane permeability inhibitor
32
0,644 0,048 Fibrinolytic
0,567 0,020 Centromere associated protein inhibitor
0,586 0,051 5-O-(4-coumaroyl)-D-quinate 3'-monooxygenase inhibitor
0,537 0,005 Loop diuretic

0,714 0,004 Growth factor antagonist
0,688 0,006 Angiogenesis inhibitor
0,650 0,061 Membrane permeability inhibitor

0,606 0,012 Protein kinase inhibitor
33


0,568 0,016 Analgesic, non-opioid

0,861 0,002 Alpha 2c adrenoreceptor antagonist
34
0,607 0,004 Alpha 2 adrenoreceptor antagonist

0,650 0,087 Ubiquinol-cytochrome-c reductase inhibitor
0,556 0,038 CYP2C8 inhibitor
0,532 0,018 Plastoquinol-plastocyanin reductase inhibitor


35
0,607 0,034 Oxidoreductase inhibitor

0,579 0,044 Oxidoreductase inhibitor

0,815 0,005 Analgesic

0,814 0,005 Analgesic
36
Проведений аналіз даних PASS-прогнозу показав, що з високим

ступенем ймовірності синтезовані похідні можуть виступати інгібіторами
тауріндегідрогенази, неопіоїдними анальгетиками, антагоністами блокаторів
та інгібіторами 3-гидроксибензоат-6-монооксигенази. Також у різних
похідних зустрічаються і інші можливі види біологічної дії, однак зазначені
вище носять системний характер для практично всього ряду досліджуваних
сполук.
Таким чином, грунтуючись на даних комп'ютерного прогнозування, як
перспективного напрямку було запропоновано скринінгове дослідження
антимікробної активності 3-алкіл-4-ариламіно-2-метилхінолінів.
37
3.2. Скринінгове дослідження антимікробних властивостей
алкілпохідних 4-ариламіно-2-метилхінолінів.
Для дослідження антибактеріальних властивостей були відібрані 4-

ариламінохіноліни як з ряду 3-алкілзаміщених похідних, так і не заміщені по
3 положенню аналоги.
Дослідження антимікробної активності алкілпохідних 4-ариламіно-2-
метилхінолінів було проведено на базі лабораторії біохімії та біотехнології
Інституту мікробіології та імунології ім. І.І. Мечникова НАМН України
відповідно до рекомендацій ВООЗ методом дифузії в агар (метод колодязів і
метод дисків) [39] з використанням стандартних референс-штамів:
Staphylococcus aureus ATCC 25923, Staphylococcus aureus ATCC 6538,
Echerichia coli ATCC 25922, Proteus vulgaris ATCC 4636, Preudomonas
aeruginosa ATCC 27853, Preudomonas aeruginosa ATCC 9027. протигрибкову
активність досліджували на штамі Candida albicans ATCC 885/653. Для
найбільш активних речовин додатково встановлювали мінімальну
пригнічувальну концентрацію (МПК) і мінімальну бактерицидну
концентрацію (МБК) методом серійних розведень [58]. Мікробне
навантаження в наведених методах становило 108 мікробних клітин на 1 мл
поживного середовища.
Отримані результати свідчать, що синтезовані 4-ариламіно-2-
метилхіноліни 5 за своєю антимікробною активністю є досить неоднорідною
групою сполук (табл. 3.2). Похідні 5j, 5k, 5m і 5о проявляють помірну
антимікробну активність по відношенню до окремих штамів мікроорганізмів.
Сполуки 5c і 5d мають більш високий рівень антимікробної активності, ніж
похідні 5j, 5k, 5m і 5о, але спектр дії обмежується тільки Staphylococcus aureus,
Echerichia coli і Proteus vulgaris (для сполуки 5d).
38
Таблица 3.2
Антимікробна активність 4-ариламіно-2-метилхінолінів 5
(метод дифузії в агар, концентрація 1,0%).
Діаметри зон затримки росту, мм
Staphylo- Staphylo- Preudo- Preudo-
Echerichia Proteus Candida
coccus coccus monas monas
Сполука coli vulgaris albicans
aureus aureus aeruginosa aeruginosa
ATCC ATCC ATCC
ATCC ATCC ATCC ATCC
25922 4636 885/653
25923 6538 27853 9027
5a 21 20 18 20 21 20 13
5b 14 13 14 13 14 13 –
5c 14 13 12 – – – –
5d 15 15 13 11 – – –
5j 11 12 – 11 – – –
5k – – 11 10 – – –
5m 11 11 – – – – –
5o 11 11 – – – – –
Примітка: – – зони затримки росту не спостерігались.
Для 4-(о-метоксифеніламіно)-2-метилхіноліну 5c характерна здатність

впливати на ріст обраних штамів грампозитивних і грамнегативних
мікроорганізмів, але протигрибкова дія у даного похідного відсутня. Однак, як
видно з таблиці, за абсолютними показниками найбільш активною сполукою
по відношенню до всіх обраних референс-штамів виявився 2,8-диметил-4-
феніламінохінолін 5а, для якого характерна також слабка активність по
відношенню до Candida albicans.
Для 2,8-диметил-4-феніламінохіноліну 5а методом серійних розведень
додатково встановили мінімальну концентрацію, яка повністю пригнічує ріст
мікроорганізмів (МПК), та мінімальну бактерицидну концентрацію (МБК).
Мікробне навантаження становило 108 мікробних клітин на 1 мл середовища.
Результати проведеного дослідження свідчать, що сполука 5а в
концентрації 0,5-1,0 мг/мл здатна повністю пригнічувати рост Staphylococcus
aureus ATCC 25923, в концентрації 1,0-2,5 мг/мл – Echerichia coli ATCC 25922,
39
а в концентрації 2,5-5,0 мг/мл – Preudomonas aeruginosa ATCC 27853
(табл. 3.3).
Таблиця 3.3
Антимікробна активність 2,8-диметил-4-феніламінохіноліну
(метод серійних розведень).
Мікроорганізми
Розведення, Staphylococcus Preudomonas
Echerichia coli
мг/мл аureus aeruginosa
ATCC 25922
ATCC 25923 ATCC 27853
5,0 – – –
2,5 – – +
1,0 – + +
0,5 + + +
+ - рост є, – - росту немає.
Якщо проаналізувати отримані результати з точки зору взаємозв'язку
«структура-активність», то можна відзначити наступні цікаві залежності, а
саме: наявність замісників в орто- і мета-положеннях арильного радикалу
знижує рівень антимікробної активності 4-ариламіно-2-метилхінолінів, а
введення в положення 3 хінолінового кільця алкільних радикалів робить
зазначені похідні практично неактивними по відношенню до обраних
референс-штамів.
Таким чином, для 3-алкілзаміщених 4-ариламіно-2-метилхінолінів не
характерні виражені антимікробну і протигрибкова види активності, тому при
подальшому пошуку сполук антибактеріальної дії серед 4-ариламіно-2-
метилхінолінів слід звернути більшу увагу на похідні, що не мають в
положенні 3 хінолінового кільця алкільних замісників.
40
ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ЧАСТИНА
Всі культури, що використовуються в дослідах для визначення
антибактеріальної активності препаратів, повинні бути стабільними в одній з
популяцій форм (R або S). У наших дослідженнях культури були в S-формі.
Вивчення антибактеріальної активності препарату проводили з
використанням «стандартних» поживних середовищ – поживний агар, агар
Сабуро і поживний бульйон. Виробник – Махачкалінський завод поживних
середовищ. Середовища готували відповідно до вимог виробника (кількість
порошку на літр, рН середовища, умови автоклавування і т.д.). Кожна серія,
яка використовувалася в експерименті, перевірялася на ростові якості
відповідно до нормативних документів.
Для методу колодязів використовували двошарову заливку чашок Петрі.
Нижній шар заливали «голодним» агаром. Цей нижній шар був підкладкою
висотою 10 мм, на яку строго горизонтально встановлювали 3-6 тонкостінних
циліндра з нержавіючої сталі діаметром 8 мм і висотою 10 мм. Навколо
циліндрів заливали верхній шар, що складається з 13,5 мл охолодженого до
45 °С поживного агару і 1,5 мл культури тест-мікробу. Посівна доза становила
108 мікробних клітин на 1 мл середовища.
Рис. 3.1. Метод колодязів.

41
Оцінку антибактеріальних властивостей здійснювали за наступними
критеріями:
• відсутність зони затримки росту мікроорганізмів навколо лунки, а
також діаметри зон затримки росту до 10 мм вказують на те, що
мікроорганізми не чутливі до внесеного в лунку зразку або його концентрації;
• зони затримки росту мікроорганізмів діаметром 10-15 мм вказують на
малу чутливість культури до випробовуваної концентрації антимікробної
речовини;
• зони затримки росту діаметром 15-25 мм розцінюються, як показник
чутливості мікроорганізму до концентрації випробовуваної речовини;
• зони затримки росту мікроорганізмів, діаметр яких перевищує 25 мм,
свідчить про високу чутливість мікроорганізмів до досліджуваних зразків.
Метод дисків полягав у просякненні дисків з стерильною
фільтрувального паперу відповідним препаратом. На чашку Петрі з агаром
засівали тест-мікроб, посівна доза якого становила 108 мікробних клітин на
1 мл середовища і встановлювали диски в кількості 5-7 на одну чашку.
Інкубували в термостаті 24 години, гриби – за кімнатної температури.
Рис. 3.2. Диско-дифузний метод.

42
Метод серійних розведень речовини в рідкому поживному середовищі
дозволяє шляхом визначення мінімальної пригнічувальної концентрації
(МПК) кількісно охарактеризувати його активність щодо досліджуваних
мікроорганізмів.
Рис. 3.3. Загальна схема методу серійних розведень речовини в рідкому

поживному середовищі.
Для приготування основного розчину досліджувану речовину розчиняли

у стерильній дистильованій воді з розрахунку 1 мг препарату на 1 мл води.
Поживне середовище (м'ясо-пептонний бульйон) розливали у 10 пробірок по
3 мл, потім додавали 1 мл розчину досліджуваної речовини, перемішували,
відбирали 1 мл і переносили його в наступну пробірку і т.д. З останньої
пробірки видаляли 1 мл. Те ж поживне середовище, яку використовували для
розведення, застосовували і для приготування суспензії добової культури тест-
мікроба. В кожну пробірку, включаючи і пробірку з випробуваним
препаратом, вносили по 1 мл середовища (108 мікробних клітин на 1 мл).
Стандарт посівної культури встановлювали по оптичному стандарту мутності
ГІСК ім. Тарасевича. Посіви поміщали в термостат при 37 °С на 24 години.
Результати враховували за наявністю або відсутністю помутніння середовища
43
в пробірках, що містять різні концентрації препарату. Концентрація речовини
в останній пробірці з прозорим середовищем (відсутність зростання тест-
мікроба) відповідає МПК препарату. Для визначення бактерицидної
концентрації з двох-трьох останній пробірок з прозорим середовищем робили
висів 0,1 мл вмісту на чашки з щільним ПС. Інкубували 24 години при 37 °С і
відзначали ту мінімальну концентрацію речовини, посів з якої не дав росту на
агарі. Це кількість речовини відповідає його мінімальної бактерицидної
концентрації (МБК).
ВИСНОВКИ ДО РОЗДІЛУ ІІІ

Як свідчать отримані результати, для 3-алкілзаміщених 4-ариламіно-2-
метилхінолінів не характерні виражені антимікробна і протигрибкова види
активності, тому при подальшому пошуку сполук антибактеріальної дії серед
4-ариламіно-2-метилхінолінів слід звернути більшу увагу на похідні, що не
мають в положенні 3 хінолінового кільця алкільних замісників.
44
ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ
1. Проведено аналіз наукової літератури з метою дослідження сучасних

методів синтезу 4-ариламінохінолінів та їх фармакологічної активності.
2. Досліджено реакційну здатність вихідних 4-хлорхінолінів у реакції
нуклеофільного заміщення з ароматичними амінами, що містять різні
замісники, і підібрано оптимальні умови для одержання цільових сполук.
3. За допомогою програмного продукту «Hyperchem» проведено
квантово-хімічні розрахунки повних енергій з оптимізацією геометрії
молекули 2,8-диметил-4-хлорхіноліну і його гідрохлориду, які пояснюють
роль кислотного каталізу в реакції нуклеофільного заміщення атома галогену
в молекулах 4-хлорхінолінів.
4. Синтезований ряд нових 3-алкілпохідних 4-ариламіно-2-
метилхінолінів, їх структура доведена за допомогою методу ПМР-
спектроскопії.
5. Проведено PASS-прогноз фармакологічної активності отриманих
сполук та виявлено певні передумови наявності у досліджуваних молекул
антимікробних властивостей.
6. Проведено скринінгове дослідження антимікробної та
протигрибкової активності 3-алкілзаміщених 4-ариламіно-2-метилхінолінів.
7. За результатами проведеного скринінгу встановлено закономірності
взаємозв'язку «структура-активність» в ряду синтезованих сполук, виявлено
сполуку-лідер – 2,8-диметил-4-феніламінохінолін для проведення подальших
фармакологічних досліджень.
45
СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ
1. Аветисян А. А. Синтез замещенных 2,4-диметилтиено[3,2-

с]хинолинов / А. А. Аветисян, И. Л. Алексанян, К. С. Саргсян // Журн. орган.
химии. – 2007. – Т. 43, № 3. – 423-426.
2. Апрышко Г.Н. Прогнозирование биологической активности
химических соединений из базы данных по противоопухолевым веществам
РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН с помощью системы PASS / Г.Н. Апрышко,
Д.А. Филимонов, В.В. Поройков // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. –
2008. – №3(19). – С. 11-14.
3. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. –
М.: Химия, 1969. – 944 с.
4. Компьютерное предсказание биологической активности химических
веществ: виртуальная хемогеномика / В.В. Поройков, Д.А. Филимонов,
Т.А. Глоризова и др. // Вестник ВОГиС. – 2009. – №1(13). – С. 137-143.
5. Органикум. Практикум по органической химии. – М.: Мир, 1979. – В
2-х т. – Т. 2. – 442 с.
6. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению
новых фармакологических веществ / Под общей редакцией члена-
корреспондента РАМН, профессора Р.У. Хабриева. – 2-изд., перераб. и доп. –
М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. – 832 с.
7. Самсония Ш.А., Таргамадзе Н.Л., Суворов Н.Н. // Успехи химии. –
1994. – Т. 63. – №10. – С. 866.
8. Титце Л. Айхер Т. Препаративная органическая химия. – М.: Химия,
1999. – 704 с.
9. Филимонов Д.А. Прогноз биологической активности органических
соединений / Д.А. Филимонов, В.В. Поройков // Российский химический
журнал. – 2006. – №2(L). – С. 66-75.
46
10. Чхатвал Н.А. Сердечные аритмии, вызываемые растительными
средствами / Н.А. Чхатвал // Фундаментальные исследования. – 2009. – № 7. –
С. 65-66.
11. A convenient method for the synthesis of 3,5,7-trimethoxy-2-phenyl-4-
quinolones / C. Beney, M. Hadjeri, A. Mariotte, A. Boumendjel // Tetrahedron
Letters. – 2016. – Vol. 41. – № 36. – P. 7037-7039.
12. A Survey of Solvents for the Conrad-Limpach Synthesis of 4-
Hydroxyquinolones / J.-C. Brouet, S. Gu, N.P. Peet, J.D. Williams // Synth.
Commun. – 2013. –Vol. 39. – № 9. – P. 5193-5196.
13. Adams M. Quinolone alkaloids from Evodia rutaecarpa: a potent new
group of antimycobacterial compounds / M. Adams, A.A. Wube, F. Bucar et al. //
International J. Antimicrob. Agents. – 2015. – № 26. – P. 262-264.
14. Ahmed A. Nonclassical biological activities of quinolone derivatives / A.
Ahmed, M. Daneshtalab // Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences. – 2015.
– Vol. 15. – № 1. – P. 52-72.
15. Akhmedzhanova V.I. Alkaloids of Haplophyllum leptomerum. Structure
of leptomerine / V.I. Akhmedzhanova, I.A. Bessonova, S.Y. Yunusov // Chem. Nat.
Compd. – 2014. – № 22. – P. 78-79.
16. Amoozgar Z. 3-Hydroxy-4,9-dihydro-isothiazolo[5,4-B]quinoline-4-ones
as topo II inhibitors with antitumor activity / Z. Amoozgar, M. Daneshtalab // Journal
of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences. – 2014. – Vol. 7. – № 2. – P. 74-75.
17. An Z. Synthesis and evaluation of graveoline and graveolinine derivatives
with potent antiangiogenesis activites / Z. An, Y. Yan, D. Peng et al. // European
Journal of Medicinal Chemistry. – 2017. – Vol. 45. – № 9. – P. 3895-3903.
18. Ankarberg P. Treatment of depression with antidepressants is primarily a
psychological treatment / P. Ankarberg, F. Falkenström // Psychotherapy: Theory,
Research, Practice, Training. – 2018. – Vol. 45. – № 3. – P. 329-339.
19. Antioxidant properties of 4-quinolones and structurally related flavones /
J. Greeff, J. Joubert, S.F. Malan, S. Van Dyk // Bioorganic & Medicinal Chemistry.
– 2012. – Vol. 20. – № 2. – P. 809-818.
47
20. Antiviral properties of quinolone-based drugs / S. Richter, C. Parolin, M.
Palumbo, G. Palu // Curr. Drugs Targets Infect. Disord. – 2014. – № 4. – P. 111-
116.
21. Berton O. New approaches to antidepressant drug discovery: beyond
monoamines (Review) / O. Berton, E.J. Nestler // Neuroscience. – 2016. – Vol. 7. –
137-151.
22. Boteva A.A. The methods of synthesis, modification and biological
activity of 4-quinolones (review) / A.A. Boteva, O.P. Krasnykh // Chemistry of
Heterocyclic Compounds. – 2019. – Vol. 45. – № 7. – P. 757-785.
23. Cardoso-Lopes E.M. Alkaloids from stems of Esenbeckia leiocarpa Engl.
(Rutaceae) as potential treatment for Alzheimer disease / E.M. Cardoso-Lopes, J.A.
Maier, M.R. da Silva et al. // Molecules. – 2014. – № 15. – P. 9205-9213.
24. Chen C. Synthesis and in vitro anticancer activity of 6,7-methylenedioxy
(or 5-hydroxy-6-methoxy)-2-(substituted selenophenyl)quinoline-4-one analogs / C.
Chen, M. Hsu, Y. Cheng et al. // European Journal of Medicinal Chemistry. – 2015.
– Vol. 46. – № 12. – P. 6046-6056.
25. Chen Y. Synthesis, cytotoxicity and anti-inflammatory evaluation of 2-
(furan-2-yl)-4-(phenoxy)quinoline derivatives. Part 4 / Y. Chen, Y. Zhao, C. Lu et
al. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. – 2016. – Vol. 14. – № 13. – P.
4373-4378.
26. Chu D. Structure-Activity Relationships of the Fluoroquinolones / D. Chu,
P. Fernandes // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. – 2017. – Vol. 33. – № 2.
– P. 131-135.
27. Da Paz Lima M. Alkaloids from Spathelia excelsa: their chemosystematic
significance / M. da Paz Lima, L.V. Rosas, M. da Silva et al. // Phytochemistry. –
2019. – Vol. 66. – № 13. – P. 1560-1566.
28. Ernst E. Herbal remedies for anxiety – a systematic review of controlled
clinical trials / E. Ernst // Phytomedicine. – 2016. – Vol. 13. – № 3. – P. 205-208.
48
29. Ferlin M.G. Synthesis and in vitro and in vivo antitumor activity of 2-
phenylpyrroloquinolin-4-ones / M.G. Ferlin, G. Chiarelotto, V. Gasparotto et al. //
J. Med. Chem. – 2005. – Vol. 48. – № 9. – P. 3417-3427.
30. Fokialakis N. Cyclomegistine, the first alkaloid with the new
cyclobuta[b]quinoline ring system from Sarcomelicope megistophylla / N.
Fokialakis, P. Magiatis, A. Terzis et al. // Tetrahedron Letters. – 2015. – Vol. 42. –
№ 31. – P. 5323-5325.
31. Fournet A. 2-Substituted quinoline alkaloids as potential antileishmanial
drugs / A. Fournet, A. Barrios, V. Munoz et al. // Antimicrob. Agents Chemother. –
2017. – № 37. – P. 859-863.
32. Fournet A. Antiprotozoal activity of quinoline alkaloids isolated from
Galipea longiflora, a Bolivian plant used as a treatment for cutaneous leishmaniasis
/ A. Fournet, A. Barrios, V. Munoz et al. // Phytother. Res. – 2016. – № 8. – P. 174-
178.
33. Gonzales-Trujano M.E. Neuropharmacological profile of an ethanol
extract of Ruta chalepensis L. in mice / M.E. Gonzales-Trujano, D. Carrera, R.
Ventura-Martinez et al. // Journal of Ethnopharmacology. – 2016. – Vol. 106. – №
1. – P. 129-135.
34. Heeb S. Quinolones: from antibiotics to autoinducers / S. Heeb, M.
Fletcher, S. Chhabra et al. // FEMS Microbiol. Rev. – 2016. – № 35. – P. 247-274.
35. Hoelzel S. An unusual quinolinone alkaloid from Waltheria douradinha /
S. Hoelzel, E. Vieira, S. Giacomelli et al. // Phytochemistry. – 2015. – Vol. 66. – №
10. – P. 1163-1167.
36. Höfle G. Semisynthesis and antiplasmodial activity of the quinoline
alkaloid Aurachin E / G. Höfle, B. Böhlendorf, T. Fecker et al. // J. Nat. Prod. –
2018. – Vol. 71. – № 11. – P. 1967-1969.
37. Horchler C.L. Synthesis of novel quinolone and quinoline-2-carboxylic
acid (4-morpholin-4-yl-phenyl)amides: A late-stage diversification approach to
potent 5HT1B antagonists / C.L. Horchler, J.P. McCauley Jr., J.E. Hall et al. //
Bioorganic & Medicinal Chemistry. – 2011. – Vol. 15. – № 2. – P. 939-950.
49
38. Hydro-alcoholic extract of Crocus sativus L. versus fluoxetine in the
treatment of mild to moderate depression: a double-blind, randomized pilot trial /
A.A. Noorbala, S. Akhondzadeh, N. Tahmacebi-Pour, A.H. Jamshidi // Journal of
Ethnopharmacology. – 2016. – Vol. 97. – № 2. – P. 281-284.
39. Jin G.H. Synthesis of azaisoflavones and their inhibitory activities of NO
production in activated microglia / G.H. Jin, S.K. Ha, H.M. Park et al. // Bioorganic
& Medicinal Chemistry Letters. – 2013. – Vol. 18. – № 14. – P. 4092-4094.
40. Koev G. Antiviral interactions of an HCV polymerase inhibitor with an
HCV protease inhibitor of interferon in vitro / G. Koev, T. Dekhtyar, L. Han et al. //
Antiviral Res. – 2015. – № 73. – P. 78-83.
41. Laux G. Therapeutic drug monitoring of antidepressants – clinical aspects
/ G. Laux, P. Baumann, C. Hiemke // Journal of Neural Transmission. – 2017. – Vol.
72. – P. 261-267.
42. Letafat B. Synthesis and antibacterial activity of new N-[2-(thiophen-3-
yl)ethyl] piperazinil quinolones / B. Letafat, S. Emami, S. Mohammadhosseini et al.
// Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). – 2019. – № 55. – P. 894-898.
43. Li V. Non-modular polyketide synthases in myxobacteria / V. Li, R.
Müller // Phytochemistry. – 2017. – Vol. 70. – № 15-16. – P. 1850-1857.
44. Lu L. Mutations conferring resistance to a potent hepatitis C virus serine
protease inhibitor in vitro / L. Lu, T.J. Pilot-Matias et al. // Antimicrob. Agents
Chemother. – 2014. – № 48. – P. 2260-2266.
45. Luo F. The novel reaction of ketones with o-oxazoline-substituted anilines
/ F. Luo, V.K. Ravi, C. Xue // Tetrahedron. – 2016. – Vol. 62. – № 40. – P. 9365-
9372.
46. McGlacken G.P. Synthesis of 3-halo-analogues of HHQ, subsequent
cross-coupling and first crystal structure of Pseudomonas quinolone signal (PQS) /
G.P. McGlacken, C.M. McSweeney, T. O’Brien et al. // Tetrahedron Letters. – 2016.
– Vol. 51. – № 45. – P. 5919-5921.
47. Mo H. Mutation conferring resistance to a hepatitis C virus (HCV) RNA-
dependent RNA polymerase inhibitor alone or in combination with an HCV serine
50
protease inhibitor in vitro / H. Mo, L. Lu et al. // Ibid. – 2015. – № 49. – P. 4305-
4314.
48. Nakamura S. Cancer preventive agents. Part 2: Synthesis and evaluation
of 2-phenyl-4-quinolone and 9-oxo-9,10-dihydroacridine derivatives as novel
antitumor promoters / S. Nakamura, M. Kozuka, K.F. Bastow et al. // Bioorganic &
Medicinal Chemistry. – 2012. – Vol. 13. – № 14. – P. 4396-4401.
49. New quinoline alkaloids from Ruta chalepensis / K. El Sayed, M.S. Al-
Said, F.S. El-Feraly, S.A. Ross // J. Nat. Prod. – 2013. – № 63. – P. 995-997.
50. Nilsson J. Azaflavones compared to flavones as ligands to the
benzodiazepine binding site of brain GABAA receptors / J. Nilsson, E. Nielsen, T.
Liljefors et al. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. – 2019. – Vol. 18. –
№ 21. – P. 5713-5716.
51. Oliva A. Natural fungicides from Ruta graveolens L. leaves, including a
new quinolone alkaloid / A. Oliva, K.M. Meepagala, D.E. Wedge et al. // J. Agric.
Food Chem. – 2013. – № 51. – P. 890-896.
52. Richelson E. Pharmacology of Antidepressants / Elliott Richelson // Mayo
Clin. Proc. – 2014. – Vol. 76. – P. 511-527.
53. Sarris J. Herbal medicine for depression, anxiety and insomnia: A review
of psychopharmacology and clinical evidence / J. Sarris, A. Panossian, I. Schweitzer
et al. // European Neuropsychopharmacology. – 2014. – Vol. 21. – № 12. – P. 841-
860.
54. Heeb S. Quinolones: from antibiotics to autoinducers / S. Heeb, M.
Fletcher, S. Chhabra et al. // FEMS Microbiol. Rev. – 2017. – № 35. – P. 247-274.
55. Cardoso-Lopes E.M. Alkaloids from stems of Esenbeckia leiocarpa Engl.
(Rutaceae) as potential treatment for Alzheimer disease / E.M. Cardoso-Lopes, J.A.
Maier, M.R. da Silva et al. // Molecules. – 2014. – № 15. – P. 9205-9213.
56. Höfle G. Semisynthesis and antiplasmodial activity of the quinoline
alkaloid Aurachin E / G. Höfle, B. Böhlendorf, T. Fecker et al. // J. Nat. Prod. –
2018. – Vol. 71. – № 11. – P. 1967-1969.
57. Tang Y.Q. Quinolone alkaloids from Evodia rutaecarpa / Y. Q. Tang,
51
X. Z. Feng, L. Huang // Phytochemistry. – 2016. – Vol. 43, № 3. – P. 719-722.
58. Synthesis and antibacterial activity of new 4-alkoxy, 4-aminoalkyl and 4-
alkylthioquinoline derivatives / M. G. Kayirere, A. Mahamoud, J. Chevalier et al. //
Eur. J. of Med. Chem. – 1998. – Vol. 33, № 1. – P. 55-63.
59. Bonev B. Principles of assessing bacterial susceptibility to antibiotics
using the agar diffusion method / B. Bonev, J. Hooper, J. Parisot // Journal of
Antimicrobial Chemotherapy. – 2018. – Vol. 61, № 6. – P. 1295-1301.
60. Ben-David A. Estimation method for serial dilution experiments / A. Ben-
David, C. Davidson // Journal of Microbiological Methods. – 2014. – Vol. 107. –
P. 214-221.
61. Structure-activity relationship study of acridine analogs as haspin and
DYRK2 kinase inhibitors / G. Cuny, M. Robin, N. Ulyanova et al. // Bioorganic &
Medicinal Chemistry Letters. – 2015. – Vol. 20, № 12. – P. 3491-3494.

ДИПЛОМ

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

ДИПЛОМ

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Ф А 2.2.

ВИПУСКНА КВАЛІФІКАЦІЙНА РОБОТА (ДИПЛОМНА РОБОТА)

" Синтез та антимікробні властивості

Виконала: здобувач вищої освіти 6 курсу, групи 5А

Керівник: к. фарм. наук, доцент Подольський І.М.

Рецензент: д.ф.н., проф. Колісник С.В.

Харків – 2020 рік

РОЗДІЛ І. СУЧАСНІ МЕТОДИ СИНТЕЗУ ХІНОЛІНІВ ТА ЇХ

РОЗДІЛ II. СИНТЕЗ І ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

2.1. Синтез вихідних сполук 17

РОЗДІЛ IIІ. ДОСЛІДЖЕННЯ АНТИМІКРОБНОЇ

3.1. PASS-прогноз фармакологічної активності

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ 45

Актуальність теми. Гетероциклічні сполуки різної природи є основою

 здійснити PASS-прогноз біологічної активності синтезованих сполук;

РАЗДЕЛ І. СУЧАСНІ МЕТОДИ СИНТЕЗУ ХІНОЛІНІВ ТА ЇХ

Ядро хіноліну 1 зустрічається в деяких природних сполуках (Cinchona

Речовини, що містять хіноліновий цикл, виявляють протималярійну,

1.1. Сучасні методи синтезу похідних хіноліну.

2-Фенілхінолін-4-карбонова кислота 7 була синтезована обробкою 2-

2,4-Дифеніл-2-метил-1,2-дигідрохінолін 8 був синтезований з

При перемішуванні 2-амінозамещенних ароматичних кетонів і

Використанням 2-амінозаміщеного дифенілкетону та ацетооцтового

Kouznetsov [32] синтезував фенілзаміщені хіноліни 11, піддаючи

3,4-Дигідрохінолін-2-он 12 був синтезований обробкою 2-йоданілінів та

2-Феніл-4-алкоксіхінолін 13 був синтезований конденсацією і

Цікаві з фармакологічної точки зору галогензаміщені хіноліни 14 були

Iraj et al. [29] синтезували 2,4-дизаміщені хіноліни 15 одностадійною

Ультразвуковий синтез хінолінів 16 з використанням основних іонних

Для синтезу аналогів хінолінових алкалоїдів 17 була запропонована

Диверсифіковані 2-алкокси- і 2-арокси-3-заміщені хіноліни 18 були

2,4-Дизаміщені хіноліни 19 бцли одержані відповідно до

Паладій-каталізована окислювальна циклізація типу Вакера була

Полізамещенние хіноліни 21 були отримані реакцією похідних 2-

2,4-Дизаміщені хіноліни 22 були синтезовані циклизацією 2-йоданілінів

Horn et al. [26] повідомили про синтез хінолінів 23 з α,β-ненасичених

Реакція бензімідоїлхлоридів з 1-(1-(алілоксі)проп-2-ініл)бензолом (1,6-

Внутрішньомолекулярна циклізація 1-азидо-2-(2-пропініл)бензолу в

Таким чином показано, що сучасний арсенал синтетичних методів

1.2. Методи синтезу біологічно активних 4-амінохінолінів.

Протималярійні засоби, в основі яких лежить 4-амінохіноліновий

антрафенін; протизапальні – клетохін і тімегадін; протиалергійні – мінокроміл

Запатентовані 4-амінопохідні хіноліну, що проявляють протималярійну

Проведені дослідження достовірно показують, що така модифікація

Був розроблений новий синтетичний метод для одержання

Описана одностадійна трансформація гетероциклічних N-оксидів в 2-

Інгібування шляху передачі сигналів VEGF стало цінним підходом в

фармакофорну гіпотезу і запропонувало загальний спосіб взаємодії на сайті

РАЗДЕЛ II. СИНТЕЗ І ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

2.1. Синтез вихідних сполук.

a R - CH3; b R - C2H5; c R - C3H7; d R - C4H9;

Вихідні 3-алкіл-2-метілхінолін-4-они 3 одержували за методом Конрада-

Одержані сполуки – білі кристалічні речовини, розчинні в ДМФА і

Синтезовані за даною реакцією 3-алкіл-4-хлорхіноліни є зручні вихідні

2.2. Одержання цільових 4-(R-феніламіно)-3-алкіл-2-метилхінолінів.

практично не досліджена. У зв'язку з цим, продовжуючи пошук речовин з

eq. HCl 5a-o

Відомо, що в деяких випадках реакції заміщення 2- і 4-хлорхінолінів з

2,8-диметил-4-хлорхіноліну 4a і відповідного катіона хінолінію за допомогою

Рис. 2.1. Квантово-хімічні розрахунки повних енергій з оптимізацією геометрії

Синтезовані 4-ариламіно-2-метилхіноліни 5a-o являють собою білі

Таким чином, за значеннями хімічних зсувів, інтегральними

5b H CH3 o-CH3 С18Н18N2 142-144 67 – –

5c H CH3 o-OCH3 С18Н18N2O 116-118 69 – –