Machine Translated by Google

Hiệu quả lâu dài và an toàn của đơn trị liệu ertugliflozin ở bệnh nhân

ĐTĐ típ 2 được kiểm soát không đầy đủ mặc dù đã ăn kiêng và tập thể dục:

Nghiên cứu mở rộng VERTIS MONO

Ronnie Aronson MD1 | Juan Frias MD2 | Allison Goldman3 | Amanda Darekar MSc4 |

Brett Lauring MD, Tiến sĩ5 | Steven G. Terra PharmD6

1
Bệnh Đái tháo đường & Nội tiết LMC, 1929 Bayview Avenue # 107, East York, ON M4G 3E8,

Canada

Viện nghiên cứu 2National, 2010 Wilshire Boulevard # 302, Los Angeles CA 90057, Hoa Kỳ

3Pfizer, Inc., 500 Arcola Rd, Collegeville PA 19426, Hoa Kỳ

4Pfizer Ltd., Walton Oaks, Tadworth, KT20 7NT, Vương quốc Anh

5Merck & Co., Inc., 2000 Galloping Hill Rd, Kenilworth NJ 07033, Hoa Kỳ

6Pfizer, Inc., 66 Lowell Junction Road, Andover MA 01810, Hoa Kỳ

Tác giả tương ứng: Tiến sĩ Ronnie Aronson

Địa chỉ: Bệnh tiểu đường & Nội tiết LMC, 1929 Bayview Avenue # 107, East York, ON M4G

3E8, Canada

ĐT: +1 (416) 843 3663

E-mail: Ronnie.Aronson@LMC.CA

Tiêu đề chạy ngắn: Ertugliflozin đơn trị liệu ở bệnh tiểu đường loại 2

TRỪU TƯỢNG

Mục tiêu: Nghiên cứu ngẫu nhiên, đa trung tâm, pha III này đánh giá hiệu quả và độ an toàn của

ertugliflozin đơn trị liệu ở người lớn bị bệnh tiểu đường loại 2 được kiểm soát không đầy đủ (glycated

hemoglobin [HbA1c] 7,0% đến 10,5% [53-91 mmol / mol]) mặc dù đã ăn kiêng và tập thể dục.

Vật liệu và phương pháp: Nghiên cứu kéo dài 52 tuần bao gồm giả dược, mù đôi, kéo dài 26 tuần

giai đoạn kiểm soát (giai đoạn A) trong đó 461 người tham gia nhận được giả dược, ertugliflozin 5-mg / ngày, hoặc

Bài báo này đã được chấp nhận để xuất bản và trải qua đánh giá đồng cấp đầy đủ nhưng
chưa trải qua quá trình sao chép, sắp chữ, phân trang và hiệu đính, điều này có thể dẫn
đến sự khác biệt giữa phiên bản này và Phiên bản của Bản ghi. Vui lòng trích dẫn bài
viết này là doi: 10.1111 / dom.13251

Bài viết này được bảo vệ bởi bản quyền. Đã đăng ký Bản quyền.
Machine Translated by Google

ertugliflozin 15-mg / ngày. Tiếp theo là giai đoạn kiểm soát tích cực kéo dài 26 tuần (giai đoạn B)

nơi những người tham gia trong nhóm giả dược không được điều trị cứu đường huyết có

đã thêm metformin mù. Kết quả đến tuần 52 được báo cáo. Do sử dụng metformin

trong giai đoạn B, không có so sánh thống kê về hiệu quả giữa ertugliflozin và

nhóm giả dược / metformin ở tuần thứ 52.

Kết quả: Sự thay đổi trung bình (sai số chuẩn) từ lúc ban đầu đến tuần thứ 52 ở HbA1c là –0,9%

(0,1) và –1,0% (0,1) trong các nhóm ertugliflozin 5 mg và 15 mg tương ứng. Tỷ lệ

của những người tham gia có HbA1c <7,0% ở tuần 52 lần lượt là 25,6% và 28,5%. Ertugliflozin

giảm glucose huyết tương lúc đói, trọng lượng cơ thể và huyết áp tâm thu (SBP). Tỷ lệ

nhiễm trùng cơ sinh dục (GMI) ở nữ cao hơn đáng kể ở cả hai nhóm ertugliflozin

(5 mg, 26,9%; 15 mg, 29,0%) so với giả dược / metformin (9,9%), và ở nam giới là đáng kể

cao hơn ở nhóm 15 mg (7,8%) so với giả dược / metformin (1,2%). Ertugliflozin không được liên kết

tăng tỷ lệ nhiễm trùng đường tiết niệu, hạ đường huyết có triệu chứng hoặc

tác dụng ngoại ý giảm thể tích máu so với giả dược / metformin.

Kết luận: Điều trị bằng ertugliflozin trong 52 tuần đã cải thiện việc kiểm soát đường huyết và giảm

trọng lượng cơ thể và HATT, nhưng tăng GMI.

Đăng ký dùng thử: ClinicalTrials.gov; NCT01958671

Từ khóa: Thuốc ức chế SGLT2, đái tháo đường týp 2, ertugliflozin, đơn trị liệu

Giới thiệu

Ức chế tái hấp thu glucose ở thận và giảm ngưỡng glucose ở thận

bài tiết thông qua ức chế chất đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT2) đã được chứng minh là cải thiện

kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 (ĐTĐ típ 2). Các chất ức chế SGLT2 là

nhóm gần đây nhất của chất chống tăng đường huyết (AHA) được phê duyệt để điều trị chứng này

điều kiện.1,2

Bài viết này được bảo vệ bởi bản quyền. Đã đăng ký Bản quyền.
Machine Translated by Google

Ertugliflozin là một chất ức chế SGLT2 chọn lọc cao trong phát triển lâm sàng cho bệnh đái tháo đường típ 2. Trong giai đoạn

Nghiên cứu II ở những người mắc bệnh đái tháo đường típ 2, ertugliflozin làm giảm đáng kể lượng glucose huyết tương và

mức hemoglobin glycated (HbA1c), và cho thấy tác dụng có lợi đối với trọng lượng cơ thể và máu

áp suất.3,4 Kết quả từ các nghiên cứu giai đoạn III chứng minh rằng ertugliflozin cung cấp trên lâm sàng

giảm có ý nghĩa so với ban đầu về HbA1c, trọng lượng cơ thể và huyết áp cho đến 26

5 tuần điều trị. 5-7 Một số nghiên cứu này bao gồm các giai đoạn mở rộng có kiểm soát đối với

mục đích thu thập dữ liệu về hiệu quả và an toàn lâu dài hơn.

Nghiên cứu MONO VERTIS giai đoạn III (Đánh giá hiệu quả và an toàn của ERTugliflozin)

(NCT01958671) được thiết kế để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của đơn trị liệu ertugliflozin trong

bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường típ 2 và kiểm soát đường huyết không đầy đủ mặc dù đã ăn kiêng và tập thể dục. Nghiên cứu

bao gồm thời gian điều trị 26 tuần, mù đôi, có đối chứng với giả dược (giai đoạn A), sau đó là một

Thời gian điều trị có kiểm soát tích cực 26 tuần (giai đoạn B). Chúng tôi đã báo cáo kết quả trước đó

từ giai đoạn điều trị pha A, trong đó ertugliflozin cải thiện đáng kể việc kiểm soát đường huyết

và trọng lượng cơ thể sau 26 tuần điều trị.8 Tại đây, chúng tôi báo cáo kết quả về hiệu quả và độ an toàn

thông qua để hoàn thành nghiên cứu (tuần 52; giai đoạn A + B).

Nguyên liệu và phương pháp

Nghiên cứu được thực hiện tuân thủ các nguyên tắc đạo đức rút ra từ Tuyên bố

của Helsinki và tuân thủ tất cả các Hội đồng quốc tế về hài hòa tốt lâm sàng

Hướng dẫn Thực hành. Nghị định thư đã được phê duyệt bởi hội đồng đánh giá thể chế hoặc độc lập

các ủy ban đạo đức và sự đồng ý bằng văn bản đã được thông báo từ tất cả những người tham gia nghiên cứu.

Những người tham gia đã được ghi danh tại 67 địa điểm trên 7 quốc gia (Hoa Kỳ, Canada, Israel, Ý,

Mexico, Nam Phi và Vương quốc Anh).

Các tiêu chí chính về tính đủ điều kiện

Bài viết này được bảo vệ bởi bản quyền. Đã đăng ký Bản quyền.
Machine Translated by Google

Các tiêu chí về tính đủ điều kiện và thiết kế nghiên cứu đã được xuất bản trước đây.8 Tóm lại, nam giới và

phụ nữ ≥18 tuổi được chẩn đoán mắc bệnh đái tháo đường típ 2 phù hợp với bệnh Tiểu đường Hoa Kỳ

Hướng dẫn của hiệp hội và kiểm soát đường huyết không đầy đủ (HbA1c 7,0% đến 10,5% [53 mmol / mol

đến 91 mmol / mol]) mặc dù ăn kiêng và tập thể dục, với chỉ số khối cơ thể (BMI) ≥18,0 kg / m2 là

bao gồm trong nghiên cứu này. Tiêu chuẩn loại trừ bao gồm đái tháo đường týp 1; lịch sử của

nhiễm toan ceton; sàng lọc glucose huyết tương lúc đói (FPG) hoặc glucose ở ngón tay> 15 mmol / L (270

mg / dL); tốc độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) <55 mL / phút / 1,73 m2 ; creatinin huyết thanh ≥115

mol / L (1,3 mg / dL) ở nam hoặc ≥106 mol / L (1,2 mg / dL) ở nữ; hoặc tiền sử tim mạch

sự kiện trong vòng 3 tháng kể từ khi sàng lọc.

Nghiên cứu thiết kế và điều trị

Thiết kế của thử nghiệm được thể hiện trong Hình S1. Đây là một nghiên cứu giả mù đôi. Trên

ngày 1, những người tham gia được chọn ngẫu nhiên thông qua một hệ thống tự động tương tác để nhận giả dược,

ertugliflozin 5 mg, hoặc ertugliflozin 15 mg (1: 1: 1) một lần mỗi ngày, dựa trên máy tính tạo

mã ngẫu nhiên sử dụng phương pháp khối hoán vị ngẫu nhiên. Trong pha A, đường phân

liệu pháp cấp cứu với metformin nhãn mở đã được quy định cho những người tham gia vượt quá

ngưỡng đường huyết do giao thức chỉ định. Những người tham gia được chọn ngẫu nhiên thành giả dược, những người không nhận được

cứu đường huyết trong pha A được chuyển sang metformin mù ở pha B bắt đầu từ

tuần 26 thăm. Những người tham gia được giải cứu bằng metformin nhãn mở trong giai đoạn A tiếp tục nhận được

điều này trong giai đoạn B ngoài việc điều trị ngẫu nhiên của họ. Định lượng và chuẩn độ metformin như

sau: tuần 26 và 27: 500 mg metformin x 2 lần / ngày; tuần 28 và 29: 1000 mg metformin

vào buổi sáng và 500 mg vào buổi tối; tuần 30 trở đi: 1000 mg metformin x 2 lần / ngày. Đến

duy trì tình trạng mù lòa trong giai đoạn B, những người tham gia trong nhóm ertugliflozin nhận được metformin bị mù

giả dược ngoài việc tiếp tục nhận ertugliflozin. Do đó, những người tham gia

Các nhóm ertugliflozin được điều trị tới 52 tuần với ertugliflozin, với những người trong

nhóm đối chứng (giả dược / metformin) nhận 26 tuần giả dược, tiếp theo là 26 tuần

Bài viết này được bảo vệ bởi bản quyền. Đã đăng ký Bản quyền.
Machine Translated by Google

liệu pháp metformin. Trong giai đoạn B, liệu pháp cứu đường huyết bằng glimepiride được bắt đầu trong

những người tham gia có FPG> 11,1 mmol / L (200 mg / dL) hoặc HbA1c> 8,0% (64 mmol / mol). Những người tham gia

những người được giải cứu đường huyết vẫn ở trong nghiên cứu và tiếp tục nhận nghiên cứu

thuốc theo cách mù quáng, trừ khi họ đáp ứng bất kỳ tiêu chuẩn ngừng thuốc nào.

Nghiên cứu điểm cuối

Mục tiêu chính của giai đoạn B của thử nghiệm là đánh giá tính an toàn và khả năng dung nạp

của ertugliflozin đến tuần thứ 52. Tất cả các giả thuyết đã được kiểm tra ở tuần thứ 26.

mục tiêu là đánh giá sự thay đổi từ ban đầu đến tuần 52 trong các tiêu chí hiệu quả (xem

phía dưới). Không có bài kiểm tra giả thuyết chính thức nào vào tuần thứ 52.

Đánh giá hiệu quả

Một mô tả chi tiết về các đánh giá hiệu quả ở tuần 26 đã được công bố trước đây.

Thay đổi từ ban đầu đến tuần 52 được tính toán cho HbA1c, FPG, trọng lượng cơ thể và tâm thu và

huyết áp tâm trương (HATT; HATTr). Tỷ lệ người tham gia có HbA1c <7,0% (53

mmol / mol) và với HbA1c <6,5% (48 mmol / mol) ở tuần thứ 52 được đánh giá, cũng như

tỷ lệ người tham gia được điều trị cứu đường huyết.

Đánh giá an toàn

Mô tả chi tiết về các đánh giá an toàn đã được xuất bản trước đây.8 Tại đây chúng tôi báo cáo

kết quả an toàn cho giai đoạn điều trị kết hợp A + B, mặc dù bất lợi đã xác định trước

các sự kiện (AE) được quan tâm đặc biệt (được gọi là “AE cấp 1”; xem bên dưới) được báo cáo cho cả

giai đoạn điều trị giai đoạn A và giai đoạn A + B để cho phép so sánh quá trình thời gian cho các AE của

quan tâm đặc biệt. Nhiễm trùng cơ sinh dục (GMI), nhiễm trùng đường tiết niệu (UTI), có triệu chứng

hạ đường huyết và giảm thể tích máu đã được xác định trước “AE Bậc 1”. AE liên quan đến GMI, UTIs

và tình trạng giảm thể tích máu được xác định dựa trên

Bài viết này được bảo vệ bởi bản quyền. Đã đăng ký Bản quyền.
Machine Translated by Google

truy vấn các điều khoản ưu tiên. Do cơ chế hoạt động của ertugliflozin, AEs lợi tiểu thẩm thấu

được đánh giá ngoài AE giảm thể tích máu. Phân tích bậc 1 về hạ đường huyết bao gồm

số lượng và tỷ lệ phần trăm của những người tham gia trải qua ≥1 AE có triệu chứng hạ đường huyết,

bất kể tài liệu hóa sinh. Tỷ lệ hạ đường huyết được ghi nhận,

được định nghĩa là các đợt có mức đường huyết ≤3,9 mmol / L (70 mg / dL) có hoặc không có triệu chứng,

đã được đánh giá. Hạ đường huyết nghiêm trọng, được định nghĩa là các đợt cần sự hỗ trợ của

bên thứ ba, cũng đã được đánh giá.

Các sự kiện đã xác định trước phải chịu sự phân xử của một ban điều hành độc lập bên ngoài

bác sĩ có chuyên môn y tế liên quan đến loại sự kiện, những người bị mù với người tham gia

sự đối xử. Các Ủy ban Đánh giá Lâm sàng (CAC) này đã đánh giá các biến cố tim mạch và

tử vong do mọi nguyên nhân, gãy xương, viêm tụy, các biến cố về thận và gan. Các trường hợp tiềm năng của

nhiễm toan ceton đã được xem xét bởi một ủy ban xét duyệt trường hợp mù nội bộ. Kết quả xét đoán

từ ủy ban tim mạch sẽ được báo cáo riêng như một phần của toàn chương trình

tóm lược.

Phân tích thống kê

Dân số cho phân tích hiệu quả mô tả pha A + B bao gồm tất cả những người tham gia ngẫu nhiên

người đã dùng ≥1 liều thuốc nghiên cứu và có dữ liệu cơ bản và ≥1 lần phân tích sau ngẫu nhiên

quan sát cho điểm cuối phân tích sau khi điều trị ≥1 liều điều trị. Do việc sử dụng

của metformin trong pha B, không có so sánh hiệu quả chính thức nào được thực hiện giữa ertugliflozin và

nhóm giả dược / metformin ở tuần 52 và những thay đổi trung bình thô so với ban đầu được trình bày.

Sự thay đổi so với đường cơ sở ở các điểm cuối ở tuần 52 cũng được đánh giá bằng cách sử dụng dữ liệu dọc

phân tích (LDA) model9 cho các nhóm ertugliflozin. Bình phương ít nhất (LS) có nghĩa là thay đổi từ

đường cơ sở được trình bày từ phân tích này, phù hợp với loại được tiến hành vào tuần

26, các kết quả đã được báo cáo trước đây.8 Điểm cuối hiệu quả được tóm tắt

sử dụng “cách tiếp cận loại trừ cứu hộ”: dữ liệu hiệu quả thu được sau khi bắt đầu đường huyết

Bài viết này được bảo vệ bởi bản quyền. Đã đăng ký Bản quyền.
Machine Translated by Google

liệu pháp giải cứu đã được kiểm duyệt (tức là, được coi là mất tích) để tránh gây nhiễu. Quan sát

Tỷ lệ bệnh nhân có HbA1c <7,0% (53 mmol / mol) và HbA1c <6,5% (48 mmol / mol)

ở tuần thứ 52 đã được đánh giá.

Dân số cho các phân tích an toàn giai đoạn A + B bao gồm tất cả những người tham gia ngẫu nhiên

đã uống ≥1 liều thuốc nghiên cứu và bao gồm tất cả dữ liệu từ phân tích ngẫu nhiên cho đến 14 ngày sau

liều cuối cùng của thuốc nghiên cứu cho AEs và 2 ngày đối với các thông số trong phòng thí nghiệm. Với

ngoại trừ hạ đường huyết, các phân tích an toàn được thực hiện bằng cách sử dụng "bao gồm cả cứu hộ

cách tiếp cận". GMI (theo giới tính), UTIs, hạ đường huyết có triệu chứng và AE giảm thể tích máu (“Bậc

1 AE ”) đã được thử nghiệm suy luận mà không có kiểm soát đa dạng, đối với các giá trị P và

95% CIs cho sự khác biệt giữa các điều trị được cung cấp bằng cách sử dụng Miettinen và Nurminen

10 Thuật ngữ cao hơn hoặc thấp hơn “đáng kể” đã được sử dụng khi giá trị P <0,05.

Các kết quả an toàn khác đã được mô tả là “cao hơn” hoặc “thấp hơn” như một phần của định tính

chỉ đánh giá. Phần trăm thay đổi so với ban đầu về cholesterol lipoprotein mật độ thấp (LDL-C)

và cholesterol lipoprotein mật độ cao (HDL-C) được phân tích bằng mô hình LDA,

bao gồm các điều khoản về điều trị, thời gian, điều trị theo thời gian tương tác, chống tăng đường huyết trước đó

thuốc (có, không), và eGFR cơ bản (liên tục).

Các kết quả

Bố trí của người tham gia và các đặc điểm cơ bản

Trong giai đoạn A, 461 người tham gia được chọn ngẫu nhiên và nhận được ≥1 liều thuốc nghiên cứu. Tổng cộng

trong số 384 người tham gia đã nhập và nhận được ≥1 liều thuốc nghiên cứu trong giai đoạn B (Hình S2

và S3). Nhân khẩu học cơ bản và đặc điểm lâm sàng cho giai đoạn điều trị Giai đoạn A + B

tương tự nhau giữa các nhóm điều trị (Bảng S1). Giá trị trung bình (± độ lệch chuẩn [SD]) tổng thể

tuổi là 56,4 (± 11,0) tuổi và 56,6% người tham gia là nam giới. HbA1c ban đầu trung bình (± SD)

là 8,2% (± 1,0) (66,2 [± 10,7] mmol / mol), BMI là 33,0 (± 6,7) kg / m2 và thời gian trung bình là

Bài viết này được bảo vệ bởi bản quyền. Đã đăng ký Bản quyền.
Machine Translated by Google

T2DM, 5,0 (± 5,1) năm. Trong số những bệnh nhân bước vào giai đoạn B, tuổi cơ bản trung bình (± SD) là 56,8

(± 11,0) tuổi, 56,3% là nam giới và HbA1c ban đầu trung bình (± SD) là 8,2% (± 1,0) (65,8 [±

10,6] mmol / mol). Thời gian tiếp xúc với thuốc nghiên cứu trung bình (“bao gồm cả cứu

tiếp cận ”) là 303,4 ngày đối với giả dược / metformin, 306,4 ngày đối với ertugliflozin 5 mg và 311,7

ngày đối với ertugliflozin 15 mg.

Tổng số 127 người tham gia (27,5%) đã ngừng thuốc nghiên cứu vào tuần thứ 52 (Hình

S2 và S3). Tỷ lệ người tham gia ngừng thuốc trong giai đoạn A + B

thời gian điều trị cao hơn ở nhóm giả dược / metformin (33,3%) so với

nhóm ertugliflozin 5 mg và ertugliflozin 15 mg (lần lượt là 26,9% và 22,4%). Trong giai đoạn B,

50 người tham gia (13,0%) ngừng thuốc nghiên cứu (14,3%, 14,9% và 9,9% trong

nhóm giả dược / metformin, ertugliflozin 5 mg và ertugliflozin 15 mg, tương ứng).

Kết quả hiệu quả

Giảm HbA1c so với ban đầu được quan sát thấy ở cả hai nhóm ertugliflozin ở bài đăng đầu tiên

thăm khám ngẫu nhiên (tuần 6) và sau đó. Mức HbA1c trung bình ở tuần 26 là 7,8% (61,3

mmol / mol), 7,3% (56,4 mmol / mol) và 7,3% (56,1 mmol / mol) trong giả dược / metformin,

nhóm ertugliflozin 5 mg và ertugliflozin 15 mg tương ứng. Giảm HbA1c được quan sát tại

tuần 26 với ertugliflozin được duy trì đến tuần 52 (Hình 1A). Ở tuần thứ 52, trung bình

(sai số chuẩn [SE]) thay đổi so với ban đầu trong HbA1c là –1,0% (0,1), –0,9% (0,1) và –1,0%

(0,1) trong nhóm giả dược / metformin và ertugliflozin 5 mg và ertugliflozin 15 mg,

tương ứng. Trong giai đoạn B, liều metformin trung bình là 1790,0 mg / ngày. Liều cuối cùng của

metformin là 2000 mg / ngày cho 67,4% người tham gia vào nhóm giả dược / metformin (những người

không được cứu trong Giai đoạn A). Ở tuần thứ 52, 27,5%, 25,6% và 28,5% bệnh nhân trong

Nhóm giả dược / metformin, ertugliflozin 5 mg và ertugliflozin 15 mg tương ứng có HbA1c

<7%. Tỷ lệ có HbA1c <6,5% ở tuần 52 lần lượt là 18,3%, 9,0% và 9,9%.

Tỷ lệ phần trăm những người tham gia nhận được thuốc giải cứu đường huyết cho đến tuần 52 là

Bài viết này được bảo vệ bởi bản quyền. Đã đăng ký Bản quyền.
Machine Translated by Google

31,4% ở nhóm giả dược / metformin, 19,9% ở nhóm ertugliflozin 5 mg và 15,1% ở

nhóm ertugliflozin 15 mg. Giảm từ ban đầu đến tuần 52 trong cả hai nhóm ertugliflozin là

cũng được quan sát đối với FPG, trọng lượng cơ thể và SBP. Sự thay đổi trung bình (SE) từ ban đầu đến tuần 52

ở FPG là –1,6 mmol / L (0,2), –1,6 mmol / L (0,2) và –1,8 mmol / L (0,2) trong

Nhóm giả dược / metformin, ertugliflozin 5 mg và ertugliflozin 15 mg, tương ứng (Hình 1B).

Thay đổi trung bình (SE) từ lúc ban đầu đến tuần 52 về trọng lượng cơ thể là –3,3 kg (0,5), –3,6 kg (0,4)

và –3,7 kg (0,4), tương ứng (Hình 2A) và của SBP là –2,4 (1,3), –3,7 (1,3) và –1,8

(1.2) mmHg, tương ứng (Hình 2B). Kết quả cho DBP được thể hiện trong Hình 2C. Mô hình LDA

Các thay đổi trung bình LS dựa trên mức cơ sở đối với các nhóm ertugliflozin được cung cấp trong Bảng S2.

Các kết quả này phù hợp với sự thay đổi so với giá trị ban đầu về giá trị thô ở tuần thứ 52.

Kết quả an toàn

An toàn tổng thể

Tỷ lệ chung của các AEs, AEs nghiêm trọng (SAE) và AEs liên quan đến thuốc là tương tự nhau giữa

nhóm ertugliflozin và giả dược / metformin (Bảng 1). Tỷ lệ AEs dẫn đến

ngừng thuốc nghiên cứu không có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm điều trị

(giả dược / metformin, 6,5%; ertugliflozin 5 mg, 4,5%; ertugliflozin 15 mg, 3,9%). Nhiều nhất

các AE liên quan đến thuốc thường được báo cáo trong các nhóm ertugliflozin có liên quan đến GMI; các

AE có tỷ lệ mắc bệnh cao nhất trong các nhóm ertugliflozin là nhiễm nấm Candida âm hộ và

nhiễm trùng cơ âm hộ. Tỷ lệ AE liên quan đến thuốc trong giai đoạn B thấp hơn ở

nhóm ertugliflozin so với nhóm giả dược / metformin và phần lớn là do

tăng tần suất các AE liên quan đến đường tiêu hóa trong pha B ở nhóm giả dược / metformin.

Đã có một trường hợp tử vong (vỡ phình động mạch não), xảy ra ở một người tham gia

nhóm ertugliflozin 5 mg vào ngày thứ 362, và được điều tra viên đánh giá là không liên quan đến nghiên cứu

thuốc.

Bài viết này được bảo vệ bởi bản quyền. Đã đăng ký Bản quyền.
Machine Translated by Google

“Cấp 1” và các sự kiện bất lợi khác

Trong 52 tuần, tỷ lệ mắc GMI ở phụ nữ cao hơn đáng kể đối với ertugliflozin 5

nhóm mg (26,9%; P = 0,010) và ertugliflozin 15 mg (29,0%; P = 0,005) so với

giả dược / metformin (9,9%) (Hình 3). GMI AEs dẫn đến việc ngừng sử dụng thuốc nghiên cứu trong 3

những người tham gia nữ (2, ertugliflozin 15 mg; 1, ertugliflozin 5 mg). Ở nam giới, tỷ lệ mắc bệnh GMI

cao hơn đối với ertugliflozin 5 mg (3,4%) và cao hơn đáng kể đối với ertugliflozin 15 mg (7,8%, P

= 0,042) so với giả dược / metformin (1,2%) (Hình 3). Phần lớn các GMI xảy ra trong

6 tháng đầu điều trị (giai đoạn A; Hình 3). Tỷ lệ nhiễm trùng tiểu là 10,9% ở

ertugliflozin 5 mg và 6,6% trong nhóm ertugliflozin 15 mg (P = 0,039 so với

giả dược / metformin [13,7%]; Hình 3). Tỷ lệ người tham gia có triệu chứng

hạ đường huyết thấp ở tất cả các nhóm, mặc dù thấp hơn ở các nhóm ertugliflozin (5 mg,

1,3%; 15 mg, 2,6%) so với nhóm giả dược / metformin (4,6%). Tỷ lệ

giảm thể tích máu là 4,6%, 1,9% và 2,0%, ở giả dược / metformin, ertugliflozin 5 mg và

nhóm ertugliflozin 15 mg tương ứng (Hình 3). AE liên quan đến bài niệu thẩm thấu

xảy ra không thường xuyên giữa các nhóm, không có mô hình rõ ràng về tỷ lệ gia tăng trong

nhóm ertugliflozin so với nhóm giả dược / metformin (Bảng 1).

Tỷ lệ hạ đường huyết được ghi nhận là tương tự nhau giữa 3 nhóm điều trị

(giả dược / metformin, 5,2%; ertugliflozin: 5 mg, 3,8%, 15 mg, 5,3%). Tỷ lệ nghiêm trọng

hạ đường huyết là 0,7%, 0,0% và 1,3% ở nhóm giả dược / metformin, ertugliflozin 5 mg và

nhóm ertugliflozin 15 mg, tương ứng.

Các sự kiện bất lợi được dự đoán trước

Hai người tham gia, cả hai đều trong nhóm ertugliflozin 15 mg, có AE liên quan đến gãy xương được xác nhận thông qua

sự xét xử. Cả hai đều bị gãy xương tay không nghiêm trọng. Lần đầu tiên (ngày 94, giai đoạn A) xảy ra

do va quẹt vào tay lái của ô tô và được CAC xác nhận là chấn thương nhẹ

gãy xương; ngày thứ hai (ngày 182, giai đoạn A) bị chấn thương do bị kẹp bằng dây xích tại nơi làm việc,

Bài viết này được bảo vệ bởi bản quyền. Đã đăng ký Bản quyền.
Machine Translated by Google

và được CAC xác nhận là gãy xương do chấn thương cao. Một trường hợp viêm tụy cấp nhẹ

xảy ra ở nhóm giả dược / metformin trong giai đoạn B. Không người tham gia nào có biến cố về thận gặp phải

tiêu chí để phân xử (bất kỳ sự kiện nào hoặc giá trị phòng thí nghiệm được ghi nhận cuối cùng của việc tăng gấp đôi huyết thanh

creatinine từ giá trị ban đầu [hoặc giảm ≥50% eGFR so với giá trị ban đầu] hoặc các sự kiện kết thúc

bệnh thận giai đoạn hoặc liệu pháp thay thế thận). Hai người tham gia, một người trong

nhóm giả dược / metformin và một trong nhóm ertugliflozin 5 mg, đáp ứng ≥1 tiêu chí về gan

sự xét xử. Sự kiện ở nhóm giả dược / metformin tăng alanin aminotransferase

(ALT), aspartate aminotransferase (AST) và bilirubin được phân xử như một nghi ngờ

mối quan hệ với việc nghiên cứu thuốc (căn nguyên tiềm ẩn: thảo dược bổ sung), trong khi sự kiện của

ALT và AST tăng cao trong nhóm ertugliflozin được phân xử vì có thể liên quan đến nghiên cứu

thuốc. Không có trường hợp xác nhận nhiễm toan ceton.

Thông số phòng thí nghiệm

Những thay đổi so với cơ sở ở tuần 52 về tỷ lệ LDL-C, HDL-C và LDL-C: HDL-C được thể hiện trong

Bảng S3. Ở tuần thứ 52, eGFR tương tự với mức cơ bản ở tất cả các nhóm điều trị (Hình 4).

Giá trị eGFR trung bình (± SD) lúc ban đầu là 86,2 (± 19,4), 88,5 (± 18,4) và 88,3 (± 18,0)

mL / phút / 1,73 m2 trong nhóm giả dược / metformin, ertugliflozin 5 mg và ertugliflozin 15 mg,

tương ứng. Thay đổi trung bình (SE) từ ban đầu đến tuần 52 trong eGFR là 1,7 (1,2), 0,6 (1,0), 0,8

(1,0) mL / phút / 1,73m2, trong giả dược / metformin, ertugliflozin 5 mg và ertugliflozin 15 mg

các nhóm, tương ứng. Trong giai đoạn điều trị A + B, 4 (2,8%), 5 (3,4%) và 5 (3,4%)

những người tham gia nhóm giả dược / metformin, ertugliflozin 5 mg và ertugliflozin 15 mg,

tương ứng, có ≥1 lần giảm eGFR so với ban đầu> 30%.

Bảng S4 tóm tắt các dữ liệu chính của phòng thí nghiệm. Trung bình nhỏ tăng từ

đường cơ sở ở cả magiê và phốt phát được quan sát thấy trong các nhóm ertugliflozin vào tuần

26; tuy nhiên, không có sự gia tăng nào thêm qua tuần 52. Giảm trung bình nhỏ trong axit uric

từ ban đầu ở tuần 52 được quan sát thấy ở cả hai nhóm ertugliflozin. ALT giảm trung bình

Bài viết này được bảo vệ bởi bản quyền. Đã đăng ký Bản quyền.
Machine Translated by Google

và AST được quan sát thấy ở tất cả các nhóm điều trị ở tuần thứ 52. Mức tăng trung bình so với ban đầu ở

nồng độ hemoglobin và hematocrit được quan sát thấy trong suốt tuần thứ 52 ở cả ertugliflozin

các nhóm.

Thảo luận

Kết quả của nghiên cứu này chứng minh rằng 1 năm điều trị với ertugliflozin đã cải thiện

kiểm soát đường huyết, giảm trọng lượng cơ thể và huyết áp tâm thu ở người lớn mắc bệnh đái tháo đường típ 2 được kiểm soát không đầy đủ

bất chấp chế độ ăn kiêng và tập thể dục. Thuốc ức chế SGLT2 hạ glucose độc lập với insulin và tế bào β

11,12 Do đó, cơ chế này có thể tự cho mình để giảm HbA1c lâu bền trong

bệnh nhân đái tháo đường típ 2. Ertugliflozin làm giảm HbA1c hiệu quả, với mức giảm trung bình

từ mức cơ bản khoảng 1% tại thời điểm 1 năm. HbA1c thấp hơn lâu dài từ tuần 26

đến tuần 52 phù hợp với cơ chế hoạt động không phụ thuộc vào tế bào β của SGLT2

chất ức chế. Khoảng một phần tư số người tham gia trong các nhóm ertugliflozin có HbA1c <7%

ở tuần thứ 52 trên ertugliflozin đơn trị liệu. Tỷ lệ người tham gia ertugliflozin

nhóm có HbA1c <6,5% ở tuần 52 xấp xỉ một nửa so với nhóm quan sát được ở

nhóm giả dược / metformin. Điều này một phần có thể là do HbA1c trung bình thấp hơn trong

nhóm giả dược / metformin lúc ban đầu so với nhóm ertugliflozin và thực tế là

các đối tượng trong nhóm giả dược không được cứu sống qua tuần 26 có khả năng có HbA1c thấp hơn

giá trị trước khi bắt đầu metformin ở pha B. Dữ liệu đường huyết dài hạn sẽ có sẵn từ

các nghiên cứu lâm sàng khác trong chương trình (NCT01999218, NCT02033889, NCT01986881).

Để giảm thiểu khoảng thời gian mà những người tham gia mắc bệnh đái tháo đường típ 2 không được điều trị nền,

thiết kế của nghiên cứu này bao gồm một mô hình chuyển đổi giả dược. Những người tham gia ban đầu được ngẫu nhiên hóa thành

giả dược không cần điều trị cứu đường huyết được chuyển sang dùng metformin gây mù

bắt đầu từ tuần 26. Phác đồ sử dụng sơ đồ chuẩn độ liều nhanh và giá trị trung bình đạt được

liều metformin trong giai đoạn B của nghiên cứu là 1790 mg / ngày. Khoảng hai

một phần ba số người tham gia có liều metformin cuối cùng là 2000 mg / ngày. Vào cuối nghiên cứu,

Bài viết này được bảo vệ bởi bản quyền. Đã đăng ký Bản quyền.
Machine Translated by Google

những người tham gia nhận đơn trị liệu ertugliflozin đã đạt được sự thay đổi tương tự so với ban đầu trong

HbA1c ở những người đã nhận metformin, với trung bình là –1,0%, –0,9% và –1,0% trong

nhóm giả dược / metformin, ertugliflozin 5 mg và ertugliflozin 15 mg, tương ứng. Giảm

đối với metformin phù hợp với các nghiên cứu trước đây trong đó sử dụng cùng một liều lượng.13 Mặc dù nghiên cứu này

không được cung cấp để so sánh chính thức về hiệu quả của 2 liều ertugliflozin, kết quả

đối với tỷ lệ người tham gia có HbA1c <7,0% vào tuần 26, cùng với việc giảm từ

mức cơ bản trong HbA1c và FPG, gợi ý về hiệu quả tăng đường huyết đối với 15 mg

liều tương đối với liều 5 mg. Giảm trọng lượng cơ thể ở tuần 26 trong ertugliflozin

nhóm được duy trì đến tuần 52 mà không có bằng chứng về việc tăng cân lại. Những người tham gia

Nhóm ertugliflozin có mức giảm huyết áp tâm thu so với ban đầu khoảng 2 đến 3 mmHg. Các

giảm trọng lượng cơ thể quan sát được sau khi bắt đầu sử dụng metformin ở nhóm giả dược tương tự như

đã báo cáo trong 2 nghiên cứu có đối chứng tích cực gần đây về dapagliflozin vs metformin, trong đó

giảm 1,3 đến 1,4 kg được quan sát thấy với metformin ở tuần thứ 24.14 Tương tự, trong giai đoạn đầu

nghiên cứu chính về metformin và dulaglutide, giảm 2,2 kg được quan sát thấy ở tuần 26 trong

bệnh nhân đã nhận metformin.15

Ertugliflozin thường được dung nạp tốt trong suốt thời gian điều trị 52 tuần trong điều trị này

nghiên cứu dân số. Tỷ lệ tổng thể của AE, SAE và AEs dẫn đến việc ngừng sử dụng

thuốc nghiên cứu tương tự nhau giữa các nhóm điều trị. Tỷ lệ GMI cao hơn ở

nhóm ertugliflozin so với nhóm giả dược / metformin, nhưng không tăng

tỷ lệ mắc UTI, hạ đường huyết có triệu chứng hoặc AE giảm thể tích máu. Tương tự với các báo cáo khác

Thuốc ức chế SGLT2, phần lớn các trường hợp GMI xảy ra sớm trong nghiên cứu. 16,17 Không có

tăng AEs liên quan đến bài niệu thẩm thấu.

Mức giảm trung bình ban đầu trong eGFR ở các nhóm ertugliflozin ở tuần thứ 6 được theo sau bởi mức trung bình

tăng lên, trả về giá trị gần như ban đầu vào tuần thứ 52. Trong các nhóm ertugliflozin,

những thay đổi về magiê, photphat và haemoglobin ở tuần 26 vẫn ổn định qua

tuần 52. Mức độ phù hợp lâm sàng (nếu có) của những thay đổi như vậy được quan sát thấy với thuốc ức chế SGLT2 là

Bài viết này được bảo vệ bởi bản quyền. Đã đăng ký Bản quyền.
Machine Translated by Google

hiện chưa rõ. Phân tích các thông số lipid cho thấy sự gia tăng nhiều hơn LDL-C và HDL

Mức độ C trong các nhóm ertugliflozin so với giả dược / metformin mặc dù không có

tăng tỷ lệ LDL-C: HDL-C. Dữ liệu từ kết quả tim mạch đang diễn ra của ertugliflozin

thử nghiệm (VERTIS CV, NCT01986881) sẽ cung cấp thông tin về tác dụng của ertugliflozin đối với

kết quả tim mạch.

Ertugliflozin, dùng cho người lớn mắc bệnh đái tháo đường típ 2 được kiểm soát không đầy đủ mặc dù đã ăn kiêng và

tập thể dục, cải thiện kiểm soát đường huyết và giảm trọng lượng cơ thể và HATT. Cả hai liều được cung cấp

mức giảm có ý nghĩa lâm sàng so với ban đầu ở HbA1c được duy trì trong 52 tuần.

Không có sự gia tăng tỷ lệ hạ đường huyết có triệu chứng, nhiễm trùng tiểu hoặc giảm thể tích máu

AE sử dụng ertugliflozin, nhưng tỷ lệ mắc GMI cao hơn so với giả dược / metformin.

Sự nhìn nhận

Các phần của nghiên cứu này trước đây đã được trình bày tại Phiên họp khoa học của người Mỹ

Hội nghị khoa học thường niên lần thứ 77 của Hiệp hội Đái tháo đường, năm 2017 (San Diego, CA, Hoa Kỳ) và tại

Đại hội thường niên lần thứ 53 của Hiệp hội nghiên cứu bệnh tiểu đường (EASD) Châu Âu năm 2017 (Lisbon,

Bồ Đào Nha).

Kinh phí

Nghiên cứu này được tài trợ bởi Pfizer, Inc., Groton, CT, USA và Merck & Co., Inc., Kenilworth,

NJ, Hoa Kỳ. Hỗ trợ viết y khoa được cung cấp bởi Helen Jones, Tiến sĩ, của Engage Scientific

Solutions (Horsham, Vương quốc Anh) và được tài trợ bởi Pfizer Inc. và Merck & Co. Inc.

Xung đột lợi ích

RA đã nhận được hỗ trợ nghiên cứu hoặc phí tư vấn từ Amgen, AstraZeneca, Becton

Dickinson, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Meyers Squibb, Eli Lilly, Janssen, Merck & Co., Novo

Nordisk, Pfizer, Sanofi và Takeda. JF đã nhận được hỗ trợ nghiên cứu hoặc phí tư vấn

Bài viết này được bảo vệ bởi bản quyền. Đã đăng ký Bản quyền.
Machine Translated by Google

từ Abbvie, AstraZeneca, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Meyers Squibb, CeQur, Eli Lilly, IONIS

Dược phẩm, Janssen, Johnson & Johnson, Dược phẩm Ligand, Merck & Co., Novo

Nordisk, Pfizer, Sanofi, Theracos và vTv Therapeutics. BL là nhân viên và sở hữu cổ phiếu

tại Merck & Co., Inc. AG sở hữu cổ phần tại Merck & Co., Inc. AG, AD và SGT là

nhân viên của và sở hữu cổ phiếu trong Pfizer, Inc.

Sự đóng góp của tác giả

Đóng góp của tác giả cho nghiên cứu này như sau: Thiết kế: AD, SGT Phân tích: AG, AD,

BL, SGT Viết bản thảo: RA, JF, AG, AD, BL, SGT

Bài viết này được bảo vệ bởi bản quyền. Đã đăng ký Bản quyền.
Machine Translated by Google

Người giới thiệu

1. Scheen AJ. Thuốc ức chế SGLT2: cân bằng lợi ích / nguy cơ. Curr Diabetes Rep. 2016; 16 (10): 92.

2. Ferrannini E, Solini A. ức chế SGLT2 trong bệnh đái tháo đường: cơ sở lý luận và lâm sàng

tương lai. Nat Rev Endocrinol. 2012; 8 (8): 495-502.

3. Amin NB, Wang X, Jain SM, Lee DS, Nucci G, Rusnak JM. Hiệu quả khác nhau về liều lượng và

nghiên cứu an toàn của ertugliflozin, một chất ức chế đồng vận chuyển natri-glucose 2, ở bệnh nhân

bệnh tiểu đường loại 2 trên nền metformin. Bệnh tiểu đường Obes Metab. 2015; 17 (6): 591-

598.

4. Amin NB, Wang X, Mitchell JR, Lee DS, Nucci G, Rusnak JM. Hạ huyết áp

tác dụng của chất ức chế đồng vận chuyển natri glucose-2 ertugliflozin, được đánh giá qua

theo dõi huyết áp lưu động ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và tăng huyết áp.

Bệnh tiểu đường Obes Metab. 2015; 17 (8): 805-808.

5. Rosenstock J, Frias J, Páll D và cộng sự. Tác dụng của ertugliflozin đối với việc kiểm soát đường huyết, cơ thể

cân nặng, huyết áp (HA) và mật độ khoáng xương (BMD) ở người bệnh đái tháo đường típ 2 không phù hợp

được kiểm soát bằng metformin đơn trị liệu: Thử nghiệm VERTIS MET. Poster được giới thiệu tại:

Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ Phiên họp khoa học lần thứ 77; 9-13 / 6/2017; Thành phố San Diego,

CA.

6. Lauring B, Eldor R, Liu J và cộng sự. Hiệu quả và độ an toàn của ertugliflozin ở đối tượng týp 2

bệnh đái tháo đường được kiểm soát không đầy đủ nhờ sự kết hợp kép của metformin và

sitagliptin: thử nghiệm VERTIS SITA2. Bệnh tiểu đường. 2016; 59 (Phần 1): S93.

7. Eldor R, Pratley R, Golm G và cộng sự. Ảnh hưởng của ertugliflozin cộng với sitagliptin trong việc kiểm soát đường huyết

so với điều trị đơn thuần ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 được kiểm soát không đầy đủ bằng metformin.

Poster giới thiệu tại: Buổi Khoa học lần thứ 76 của Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ; 10-14

Tháng 6 năm 2016; New Orleans, LA. Tóm tắt 125-LB.

Bài viết này được bảo vệ bởi bản quyền. Đã đăng ký Bản quyền.
Machine Translated by Google

số 8.
Terra SG, Focht K, Davies M và cộng sự. Giai đoạn III nghiên cứu hiệu quả và an toàn của ertugliflozin

đơn trị liệu ở những người mắc bệnh đái tháo đường týp 2 được kiểm soát không đầy đủ bằng chế độ ăn uống

và tập thể dục một mình. Bệnh tiểu đường Obes Metab. 2017; 19 (5): 721-728.

9. Liang K, Zeger S. Phân tích dữ liệu dọc về các phản hồi liên tục và rời rạc cho

trước khi thiết kế. Sankhya: Tạp chí Thống kê Ấn Độ, Sê-ri B. 2000; 62 (1): 134-

148.

10. Miettinen O, Nurminen M. Phân tích so sánh hai tỷ lệ. Thống kê Med. Năm 1985; 4 (2): 213-

226.

11. Chao EC, Henry RR. Ức chế SGLT2 - một chiến lược mới để điều trị bệnh tiểu đường. Nat Rev

Đĩa thuốc. 2010; 9 (7): 551-559.

12. Jurczak MJ, Lee HY, Birkenfeld AL và cộng sự. Sự xóa SGLT2 cải thiện cân bằng nội môi của glucose

và bảo tồn chức năng tế bào beta tuyến tụy. Bệnh tiểu đường. 2011; 60 (3): 890-898.

13. Hirst JA, Farmer AJ, Ali R, Roberts NW, Stevens RJ. Định lượng tác dụng của metformin

điều trị và liều lượng về kiểm soát đường huyết. Chăm sóc bệnh tiểu đường. 2012; 35 (2): 446-454.

14. Henry RR, Murray AV, Marmolejo MH, Hennicken D, Ptaszynska A, Danh sách JF.

Dapagliflozin, metformin XR, hoặc cả hai: dược liệu ban đầu cho bệnh tiểu đường loại 2,

thử nghiệm kiểm soát ngẫu nhiên. Int J Clin Pract. 2012; 66 (5): 446-456.

15. Umpierrez G, Tofé Povedano S, Pérez Manghi F, Shurzinske L, Pechtner V. Hiệu quả

và sự an toàn của đơn trị liệu dulaglutide so với metformin ở bệnh tiểu đường loại 2 ở một

thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (AWARD-3). Chăm sóc bệnh tiểu đường. 2014; 37 (8): 2168-2176.

16. Nyirjesy P, Sobel JD, Fung A và cộng sự. Nhiễm trùng cơ sinh dục với canagliflozin, a

Chất ức chế đồng vận chuyển natri glucose 2, ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2: a

phân tích tổng hợp các nghiên cứu lâm sàng. Curr Med Res Opin. 2014; 30 (6): 1109-1119.

17. Geerlings S, Fonseca V, Castro-Diaz D, List J, Parikh S. Đường sinh dục và tiết niệu

nhiễm trùng trong bệnh tiểu đường: tác động của glucos niệu do dược lý gây ra. Bệnh tiểu đường Res

Clin Pract. 2014; 103 (3): 373-381.

Bài viết này được bảo vệ bởi bản quyền. Đã đăng ký Bản quyền.
Machine Translated by Google

Huyền thoại hình

HÌNH 1 (A) Thay đổi so với ban đầu theo thời gian trong HbA1c và (B) thay đổi so với ban đầu tại tuần

52 trong glucose huyết tương lúc đói

FPG, glucose huyết tương lúc đói; HbA1c, huyết sắc tố glycated; SE, lỗi tiêu chuẩn.

HÌNH 2 (A) Thay đổi so với lúc ban đầu theo thời gian về trọng lượng cơ thể và thay đổi so với lúc ban đầu lúc

tuần 52 ở (B) huyết áp tâm thu và (C) huyết áp tâm trương

HATTr, huyết áp tâm trương; HATT, huyết áp tâm thu; SE, lỗi tiêu chuẩn.

HÌNH 3 Tỷ lệ mắc các AE Bậc 1 trong giai đoạn điều trị pha A và pha A + B

AE, sự kiện bất lợi; GMI, nhiễm trùng cơ sinh dục; Nhiễm trùng tiểu, nhiễm trùng đường tiết niệu.

HÌNH 4 Thay đổi so với đường cơ sở theo thời gian tính bằng eGFR (mL / phút / 1,73 m2 )

eGFR, mức lọc cầu thận ước tính; SE, lỗi tiêu chuẩn.

HÌNH BỔ SUNG 1 Sơ đồ thử nghiệm thể hiện thiết kế của nghiên cứu.

BỔ SUNG HÌNH 2 Bố trí người tham gia giai đoạn A và giai đoạn B

eGFR, mức lọc cầu thận ước tính.

HÌNH BỔ SUNG 3 Giai đoạn bố trí người tham gia A + B

eGFR, mức lọc cầu thận ước tính.

Danh mục 'Nghiên cứu được kết thúc bởi Nhà tài trợ' bao gồm bất kỳ người tham gia nào đã bị ngừng tiếp tục

(từ thuốc nghiên cứu và / hoặc từ thử nghiệm) vì trang web đã bị Pfizer đóng cửa.

Bài viết này được bảo vệ bởi bản quyền. Đã đăng ký Bản quyền.
Machine Translated by Google

BẢNG 1 Tóm tắt các sự kiện bất lợi (giai đoạn A + B)

Giả dược / metformin Ertugliflozin 5 mg Ertugliflozin 15 mg

Biến cố n = 153 n = 156 n = 152

≥1 AE (s) 102 (66,7) 100 (64,1) 95 (62,5)

AEsa liên quan đến ma túy 45 (29,4) 42 (26,9) 37 (24,3)

≥1 SAE (s) 7 (4,6) 10 (6,4) 6 (3,9)

Những cái chết 0 1b 0

AEs dẫn đến việc ngừng sử dụng

10 (6,5) 7 (4,5) 6 (3,9)
học thuốc

AE liên quan đến thẩm thấu

bài niệu

Pollakiuria 3 (2.0) 5 (3.2) 3 (2.0)

Đa niệu 0 3 (1,9) 2 (1,3)

Tiểu đêm 3 (2.0) 1 (0,6) 0

Viết tắt: AE, sự kiện bất lợi; SAE, tác dụng phụ nghiêm trọng.

Dữ liệu là n (%), bao gồm cả liệu pháp cứu hộ.

Một

Được điều tra viên xác định có liên quan đến ma túy.
b
Một người tham gia trong nhóm ERTU 5 mg đã chết trong thời gian theo dõi sau phân nhóm ngẫu nhiên (vỡ não

chứng phình động mạch mà điều tra viên đánh giá là không liên quan đến thuốc nghiên cứu). Đối với tất cả các AE khác, bảng này chứa

các sự kiện xảy ra giữa liều đầu tiên và 14 ngày sau liều cuối cùng của thuốc nghiên cứu.

Bài viết này được bảo vệ bởi bản quyền. Đã đăng ký Bản quyền.
Machine Translated by Google

HÌNH 1 (A) Thay đổi so với ban đầu theo thời gian trong HbA1c và (B) thay đổi so với ban đầu tại tuần

52 trong glucose huyết tương lúc đói

Bài viết này được bảo vệ bởi bản quyền. Đã đăng ký Bản quyền.
Machine Translated by Google

HÌNH 2 (A) Thay đổi so với lúc ban đầu theo thời gian về trọng lượng cơ thể và thay đổi so với lúc ban đầu lúc

tuần 52 ở (B) huyết áp tâm thu và (C) huyết áp tâm trương

Bài viết này được bảo vệ bởi bản quyền. Đã đăng ký Bản quyền.
Machine Translated by Google

HÌNH 3 Tỷ lệ mắc các AE Bậc 1 trong giai đoạn điều trị pha A và pha A + B

Bài viết này được bảo vệ bởi bản quyền. Đã đăng ký Bản quyền.
Machine Translated by Google

HÌNH 4 Thay đổi so với đường cơ sở theo thời gian tính bằng eGFR (mL / phút / 1,73 m2 )

Bài viết này được bảo vệ bởi bản quyền. Đã đăng ký Bản quyền.