‫‪Introduction‬‬ ‫‪- 1‬المقدمة‪:‬‬

‫في كانون االول ‪ 2019‬تم اإلبالغ عن سلسلة من الحاالت لذات رئة غير نموذجية دون معرفة العامل‬
‫المسبب في مدينة ووهان في الصين ‪,‬انتشرت سريعا‪ 4‬من ووهان الى المناطق‪ 4‬االخرى‪ 4‬داخل الصين‬
‫وخارجها‪.‬‬
‫اكتشف الحقا ‪-‬كانون الثاني ‪ -2020‬ان العامل المسبب هو فيروس جديد من الفيروسات‪ 4‬التاجية وأطلق‬
‫عليه )‪,SARS COV2 (Severe acute respiratory syndrome coronavirus -2‬‬
‫نظرا للتشابه الكبير (‪ )~%80‬مع ‪ SARS COV‬الذي سبب جائحة السارس ‪-‬متالزمة الضائقة‬
‫التنفسية الحادة‪-‬مع نسبة عالية من الوفيات خالل عامي ‪. )1( 2003-2002‬‬
‫اعتبر في البداية ان منشأ الفيروس هو انتقال العدوى‪ 4‬من مصدر حيواني‪ 4‬إلى اإلنسان ‪ ,‬ترافق‪ 4‬ذلك مع‬
‫قصة تعرض الحاالت المسجلة لسوق للمأكوالت البحرية‪ ,‬تبين الحقا حدوث العدوى وانتقال الفيروس‬
‫من إنسان إلى اخر ‪ ,‬والذي كان له دور‪ 4‬كبير في التطور‪ 4‬الالحق للجائحة (‪. )2‬‬
‫اصطلح تسمية كوفيد ‪ ١٩-‬على المرض الناجم عن عدوى ‪ ,SARS COV 2‬والذي أعلنته منظمة‬
‫الصحة العالمية وباءاً عالميا في ‪ 11‬اذار ‪. 2021‬مع انتشار الفيروس ‪,‬أصيب عدد كبير من األشخاص‬
‫في مختلف أنحاء العالم شملت جميع الدول تقريبا (‪ .)4()3‬حتى اذار ‪ 2022‬تم تسجيل حوالي ‪200‬مليون‬
‫اصابة مع تعداد وفيات بلغ ‪ 5‬مليون حسب ‪. CSSE/John Hopkins university‬‬
‫اظهر الوباء على مدى العامين الماضيين نسبة عالية من المراضة والوفيات‪ )5( 4‬بلغ معدل الوفيات‬
‫‪%2.3‬من مجمل حاالت العدوى ووصل‪ 4‬حتى ‪ %49‬بين المرضى ذوي الحاالت الحرجة‪.‬في ‪10 %‬‬
‫من حاالت الوفيات كان عامل الخدورة االهم هوى وجود‪ 4‬مرض قلبي وعائي مسبقا (‪)5‬كما ان نسبة‬
‫هامة من مرضى‪ 4‬كوفيد (‪)%30-20‬سجلو حدوث اختالطات خثارية سمية (‪)7()6‬على مستوى‪ 4‬االوردة‬
‫والشرايين والدوران الشعري (‪)9()8‬وال تزال االلية االمراضية للخثار المرافق‪ 4‬لكوفيد غير مفهومة بشكل‬
‫كامل ‪.‬علما ان اضطراب‪ 4‬المشعرات الخثارية ترافق مع زيادة شدة المرض ‪.‬‬
‫ان الحاجة ملحة للتوصل الى ادوية فعالة ضد الفيروس نظرا لمعدل الوفيات المرتفع المالحظ السيما‬
‫عند كبار السن ‪ .‬في هذا الصدد ان العديد من االدوية واللقاحات يتم تطويرها وقيد‪ 4‬االستقصاء حاليا في‬
‫محاولة لضبط العدوى واحتواء الوباء منها مضادات الفيروس ‪ ,‬االدوية المضادة لاللتهاب االدوية‬
‫المضادة للخثار ‪ ,‬االضداد وحيدة النسيلة ‪ ,‬العالج بالبالزما‪. ....… 4‬‬
 ‫‪:SARS COV 2 -2‬‬

‫الفيروسات التاجية عائلة كبيرة من فيروسات الرنا أحادي السلسلة إيجابي االتجاه وتضم األجناس التالية‬
‫(الفا بيتا غما دلتا ) ذات الدرجات المختلفة من حيث القدرة اإلمراضية واإلستمناعية (‪.)10‬‬
‫تسبب معظم الفيروسات التاجية إنتان طرق‪ 4‬تنفسية محدد لذاته (‪ , )11‬لكن بعضها مثل ‪SARS COV‬‬
‫‪ MERS COV‬و ‪- SARS COV 2‬فيروسات تاجية تنتمي للجنس بيتا ‪ -‬قد تسبب متالزمة الضائقة‬
‫التنفسية الحادة ‪ , ARDS‬تظاهرات خارج رئوية ; قصور كلوي‪,‬قصور خلية كبدية ‪ ,‬الصدمة وقد‬
‫تصل إلى متالزمة قصور‪ 4‬أعضاء عديد )‪. MODS (11‬‬
‫إن التعرف على التركيبة الجينية ل ‪ SARS COV 2‬قدم معلومات هامة حول قدرته اإلمراضية‬
‫وعوامل الفوعة المرتبطة ‪,‬وبتتبع البنية الوراثية الكاملة للفيروس تبين أن الجينوم مكون من ‪29903‬‬
‫نو كليوتايد‪ )12( 4‬كمت تبين أن الفيروس مشابه وراثيا للفيروسات التاجية المرتبطة بالخفاش حيث أظهر‬
‫التحليل الوراثي‪ 4‬وجود‪ 4‬تشابه بنسبة ‪ %79‬مع ‪ SARS COV‬و بنسبة ‪ %50‬مع ‪MERS COV‬‬
‫)‪(13‬‬

‫‪ -1-2‬جينوم الفيروس ‪:‬‬

‫يتكون جينوم‪ 4‬الفيروسات‪ 4‬التاجية من قسمين أساسيين ‪ :‬البروتينات غير البنيوية ‪ nsp‬والبروتينات‬
‫البنيوية‪ .‬البروتينات غير البنيوية ‪ Non structural proteins nsp‬وتشكل ثلثي الجينوم‪ 4‬مسؤولة‬
‫عن انتساخ الفيروس ضمن الخلية (‪ )15()14‬علما ان جينوم ‪ SARS COV 2‬يشفر ل ‪ 16‬بروتين غير‬
‫بنيوي ‪ ,‬والبروتينات األساسية المطلوبة لالنتساخ تشمل ‪ nsp3‬و ‪ nsp5‬و ‪ nsp12‬و ‪. RdRp‬‬
‫البروتينات غير البنيوية األخرى تستهدف االليات الخلوية وتقوم بكبح االستجابة المناعية ضمن خلية‬
‫المضيف لتسهيل انتساخ الفيروس (‪ . )16()14‬الثلث المتبقي للجينوم يشفرللبروتينات البنيوية ‪structural‬‬
‫‪ proteins‬وعدد من البروتينات اإلضافية ‪ . Accessory proteins‬وتضم‪ 4‬البروتينات البنيوية‬
‫األساسية ‪ :‬البروتين (‪ , Spike protein )S‬البروتين (‪ Membrane Protein )M‬و البروتين‬
‫(‪ envelope protein )E‬البروتين (‪ . Nucleocapsid protein )N‬من بين البروتينات البنيوية‬
‫يلعب بروتين ‪ S‬دورا أساسيا في ارتباط الفيروس ودخوله واإلمراضية المفترضة ‪.‬‬
‫يميز البروتين ‪ S‬في ‪ SARS COV 2‬ميزتان أساسيتان غير موجودتان في البروتين ‪ S‬ل ‪SARS‬‬
‫)‪.COV (17)(18‬‬
‫أولها‪ :‬األلفة العالية للبروتين ‪ S‬لالرتباط‪ 4‬بمستقبل ‪ ACE‬حيث أوضحت الدراسو‪ 4‬بالمجهر اإللكتروني‪4‬‬
‫أن البروتين ‪S‬ل ‪ SARS COV 2‬يستطيع اإلرتباط‪ 4‬مباشر ًة ب ‪ ACE‬بألفة مشابهة وحتى أعلى من‬
‫‪ SARS COV‬ويحتما‪ 4‬أن هذه األلفة العالية تفسر القدرة العالية للفيروس على اإلنتقال وكذلك شدة‬
‫المرض ‪.‬‬
‫ثانيها ‪:‬يمتلك البروتين ‪ S‬ل‪ SARS COV 2‬على طرفي‪ 4‬تحت وحدتيه ‪ S1S2‬موقع انقسام جديد‬
‫‪. Novel furin cleavage site FCS‬هذا الموقع الجديد لالنقسام لم يالحظ في ‪SARS COV‬‬
‫وال الفيروسات‪ 4‬التاجية المرتبطة بالخفاش ‪ ,‬ويبدو أنها تسهل عمل البروتين ‪ S‬بالتعبير عن ‪Furin-‬‬
‫)‪. like protease (17‬‬

‫وظيفة هذا الموقع الجديد غير معروفة حتى االن لكن مواقع انقسام مشابهة تم توصيفها في فيروس‬
‫انفلونزا الطيور ‪ H5N1‬وفيروس‪ 4‬داء نيوكاسل ‪ Newcastle disease‬وهي فيروسات شديدة الفوعة‬
‫(‪. )18()17‬مايفترض دورها‪ 4‬في توسيع المجال الهدفي ل ‪ SARS COV 2‬ويفسر التأثيرات‬
‫المتعددة األجهزة كوفيد‪)17( ١٩- 4‬الشكل (‪)1‬‬
 ‫‪Virus life‬‬ ‫‪ - 2-2‬دورة حياة الفيروس‪:‬‬
‫‪cycle‬‬
‫ينتقل الفيروس عبر الرذاذ والقطيرات التنفسية من شخص الخر ‪.‬عند دخول الفيروس إلى الجسم يرتبط‪4‬‬
‫مع مستقبالته ويدخل خلية المضيف بالية االنتقال ‪ Endocytosis‬أو باالتحاد الغشائي ‪Membrane‬‬
‫)‪fusion . (9)(6‬‬
‫يبرز البروتين الشوكي ‪ S‬على سطح الفيروس وهو البروتين األكثر أهمية لالرتباط‪ 4‬بخلية المضيف‬
‫ومن ثم االندخال‪.‬يتكون هذا البروتين من تحت وحدتين وظيفيتين ‪. S1S2‬‬
‫‪ S1‬مسؤولة عن االرتباط‪ 4‬بمستقبل خلية المضيف و ‪ S2‬تلعب دورا في اتحاد األغشية الخلوية للفيروس‪4‬‬
‫وخلية المضيف (‪.)6‬‬
‫المستقبل الوظيفي ل‪ SARS COV 2‬هو ‪ ACE2‬ويتم التعبير عنه بشكل كبير على الخاليا الظهارية‬
‫الرئوية (‪ . )10‬حيث يرتبط البروتين ‪ S‬عبر هذا المستقبل وبتواسط ‪ TMRRSS‬وهو أحد أنزيمات‬
‫(‪)13()11‬‬
‫البروتياز‪ 4‬التي تسهل التحام األغشية الخلوية للفيروس وخلية المضيف‪. 4‬‬

‫بعد االتحاد الغشائي يدخل الفيروس الخاليا الظهارية السمخية وتتحرر‪ 4‬مكوناته ضمنها‪ .‬داخل خلية‬
‫المضيف يخضع الفيروس‪ 4‬لالنتساخ ويشكل شرائط رنا سلبية انطالقا من شريط الرنا المفرد اإليجابي‪4‬‬
‫الموجود مسبقا بتواسط ‪( RNA polymerase‬االنتساخ ‪.)transcription‬‬
‫تعمل السلسلة الجديدة المتشكلة من الرنا السلبية كركازة إلنتاج سالسل رنا إيجابية جديدة التي تقوم‬
‫بدورها بتشكيل بروتينات‪ 4‬جديدة في هيولى الخلية (‪ Translation‬الترجمة) (‪.)21()19‬‬
‫يرتبط البروتين‪ N‬بسلسلة الرنا الجديدة بينما يسهل البروتين ‪ M‬االنماج بالجهاز الشبكي البطاني ‪ .‬ينغلف‬
‫النوكليوكابزيد‪ 4‬الجديد المتشكل ضمن الجهاز الشبكي البطاني ثم ينتقل عبر حويصالت جهاز غولجي إلى‬
‫غشاء الخلية ومن ثم يتحرر إلى الحيز خارج الخلوي ‪.‬تقوم الجزيئات الفيروسية الجديدة بغزو الخاليا‬
‫الظهارية المجاورة كما تشكل بدورها‪ 4‬مصدر العدوى ضمن المجتمع عبر القطيرات التنفسية (‪)6‬الشكل (‬
‫‪)2‬‬
 ‫‪The‬‬ ‫‪ -3-2‬متغيرات الفيروس‬
‫‪Variants‬‬
‫يخضع الفيروس وبشكل مستمر‪ 4‬إلى طفرات بسبب التبدالت في الشيفرة الوراثية أثناء انتساخ الجينوم‪, 4‬‬
‫هذه الطفرات أدت إلى تشكل متغيرات جديدة مرتبطة وراثيا‪ 4‬بشكل وثيق بالمتغيرات‪ 4‬التي تم توثيقها في‬
‫الواليات المتحدة وعالميا خالل الوباء ‪.‬‬
‫إن تطور‪ 4‬التقنيات لكشف هذه المتغيرات لعب دورا أساسيا في إعطاء أدلة موثوقة فيما إذا كانت هذه‬
‫المتغيرات أكثر قابلية لالنتشار ‪,‬أكثر عدوانية ‪,‬استجابتها أو مقاومتها‪ 4‬على اللقاحات المتاحة (‪.)12‬‬
‫منذ أواخر ال ‪ 2020‬تم التعرف على العديد من المتغيرات مع تأثيراتها‪ 4‬المحتملة عللى قابلية االنتشار‪, 4‬‬
‫شدة المرض ‪ ,‬والتهرب المناعي ‪ .‬وتم تصنيفها حسب ال‪: CDC‬‬
‫‪Variants of concern‬‬ ‫‪‬‬
‫‪Variants of interest‬‬ ‫‪‬‬
‫‪Variants being monitored‬‬ ‫‪‬‬
‫‪Variants of high consequence‬‬ ‫‪‬‬
‫والمتغيرات األكثر أهمية ‪ VOC‬هي ) ‪ Delta (B.1.617.2 ,Ay lineage‬و‬
‫)‪ Omicron(B.1.1.529 ,BA lineage‬وهو يتواجد حاليا في أكثر من ‪ 150‬بلد وعزل أوال في‬
‫جنوب إفريقيا‪ 4‬وحاليا‪ 4‬هو الساللة األكثر انتشارا في المملكة المتحدة والواليات المتحدة الشكل (‪.)3‬‬
 ‫‪ -3‬االلية اإلمراضية ‪:‬‬
‫‪Pathogenesis‬‬
‫يتطور داء كوفيد‪ 19-‬على ثالث مراحل ‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫مرحلة الحضانة ‪Incubation phase‬‬
‫المرحلة العرضية ‪Symptomatic phase‬‬
‫المرحلة الرئوية ‪Pulmonary phase‬‬
‫الشكل (‪)4‬‬

‫‪Figure 1. Clinical stages of covid‬‬

‫‪ SARS COV 2‬فيروس معدي بشدة يميزه عن ‪ SARS COV‬و ‪ MERS COV‬أن المريض أكثر‬
‫(‪)9‬‬
‫مايكون معديا في اخر فترة الحضانة وماقبل العرضية (الحمل الفيروسي األكبر)‬
‫)‪(14‬‬
‫‪TMRRSS2‬‬ ‫يرتبط الفيروس عبر البروتين الشوكي ‪ S‬بالمستقبل ‪ ACE-2‬وبتواسط انزيم بروتياز‬
‫يتواجد ‪ ACE-2‬على الظهارة المهدبة للبلعوم األنفي ‪,‬السبيل التنفسي العلوي ‪ ,‬الظهارة القصبية ‪ ,‬الخاليا الرئوية‬
‫نمط ‪ II‬باإلضافة إلى البالعات‪ ,‬وحيدات ‪,‬والبطانة الوعائية(‪. )10‬‬
‫يالحظ مدروج ل ‪ ACE-2‬في السبيل التنفسي حيث يتواجد بتراكيز أكبر في السبيل التنفسي العلوي مقارنة بالسبيل‬
‫التنفسي السفلي (‪. )12‬‬
‫يتواجد ‪ ACE-2‬بتراكيز هي األعلى في الدوران الشعري الرئوي ‪,‬النسيج الشحمي ‪,‬والدماغ وبدرجة أقل في الكلية‬
‫والكبد والقلب (‪. )13()10‬‬

‫في مرحلة الحضانة والمرحلة العرضية للفيروس ‪:‬‬ ‫‪‬‬

‫(‪)12‬‬
‫يغزو الفيروس الظهارة المهدبة للبلعوم األنفي والطرق التنفسية العلوية‬
‫‪.‬ويتوقف ضبط الفيروس هنا على التفاعل مابين الخاليا الظهارية والخاليا المناعية بتواسط‬
 ‫السيتوكينات أو التفاعل المباشر خلية‪-‬خلية (‪ . )19‬حيث تفرز الخاليا الظهارية في موقع‬
‫اإلنتان الشيموكينات التي تجند وتفعل العديد من الخاليا المناعية (‪. )21‬‬

‫يحرض الفيروس تموت الخاليا الظهاري‪OO‬ة بالي‪OO‬ة االنحالل الحلقي ‪( Pyroptosis‬ش‪OO‬كل من أش‪OO‬كال تم‪OO‬وت الخلي‪OO‬ة‬
‫المبرمج ) تتحرر بنتيجته ‪ DAMPS‬و )‪PAMPS . (19)(153‬‬
‫(‪)20‬‬
‫‪ DAMPS‬و ‪ PAMPS‬عبر مستقبالت ‪ PRR‬على البالعات السنخية والخاليا البطانية‪.‬‬ ‫يتم التعرف على‬
‫نتيج‪OO‬ة ه‪OO‬ذا االرتب‪OO‬اط‪ :‬تح‪OO‬ريض إنت‪OO‬اج عوام‪OO‬ل انتس‪OO‬اخ س‪OO‬يتوكينات التهابي‪OO‬ة ‪ IRF5‬و ‪ Nf_kB‬بالت‪OO‬الي تح‪OO‬ريض‬
‫اإلنترفيرونات ‪ 1‬و ‪. )125()122()115( 3‬‬
‫بالنتيجة إفراز زائد للسيتوكينات االلتهابية والشيموكينات ( ‪ )IL6, MCP, Ip10, IFN-y‬واالرتشاح التالي بالخاليا‬
‫(‪)125()122‬‬
‫المناعية ‪ :‬البالعات والخاليا التغصنية ‪.‬‬

‫تعمل هذه االستجابة المناعية الفطرية المعتمدة على السيتوكينات وتجنيد الخاليا المناعية‬
‫البالعات والعدالت‪ ,‬والحقا تدخل المناعة التكيفية ‪T Cell‬و ‪ B cell‬إلنتاج األضداد‬
‫المعدلة ‪,‬على تصفية الفيروس وضبط االستجابة المناعية (‪. )12‬‬
‫بالمقابل يحاول الفيروس اختراق االستجابة المناعية الفطرية وبشكل أساسي تثبيط‬
‫اصطناع اإلنترفيرون نمط ‪1‬و ‪ 3‬حيث تتداخل بروتينات الفيروس بمافيها ‪ nsp1‬و ‪Nsp‬‬
‫‪ 3B‬و ‪ ORF 6‬و ‪ ORF 3B‬والنوكليوكابزيد‪ N‬والبروتينات اإلضافية على مختلف‬
‫مراحل تأشير اإلنترفيرون (‪. )27()25‬‬
‫إن التوازن مابين الحمل الفيروسي المسبب للعدوى ‪,‬معدل االنتساخ الفيروسي ‪,‬معدل إنتاج‬
‫اإلنترفيرونات والوسائط االلتهابية يحدد نتيجة العدوى ب‪ SARS COV 2‬من جهة‬
 ‫ومعدل إنتاج االنترفيرونات والوسائط اإللتهابية من جهة أخرى يحدد نتيجة العدوى ‪2‬‬
‫)‪SARS COV. (23)(28)(29‬‬

‫فالمرضى الذين يطورون استجابة مناعة فطرية فعالية مع استجابة انترفرون قوية قادرون‬
‫على تصفية الفيروس بسرعة ومن ثم تراجع األعراض وتعافي المرض‪.‬بالمقابل المرضى‬
‫الذين يتلقون حمل فيروسي عالي ولديهم استجابة انترفيرون ضعيفة يحدث االنتساخ‬
‫الفيروسي بشكل سريع مسببا تراكيز عالية للفيروس بالطرق العلوية مايؤخر تصفية‬
‫الفيروس ويزيد خطر تطور المرض للمرحلة الرئوية (‪. )23‬‬
‫تطور المرحلة الرئوية ‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫قد يحدث استنشاق الفيروس من البلعوم الفموي إلى الرئتين ‪-‬غالبا عند مرضى حمل‬
‫(‪)12‬‬
‫فيروسي عالي ‪ -‬حيث يغزو الفيروس الخاليا الرئوية نمط ‪ 2‬والبالعات السنخية‬
‫ويساهم فشل تطور استجابة انترفيرون قوية في تحريض إفراز كميات كبيرة من‬
‫(‪)32‬‬
‫السيموكينات بالتزامن مع تجنيد وحيدات النوى من الدم إلى موقع اإلنتان في الرئة ‪.‬‬

‫حيث تخدم وحيدات النوى ‪/‬البالعات في المرحلة الرئوية لكوفيد كحصان طروادة ‪Trojan‬‬
‫‪ horse‬حيث تمكن الغزو الفيروسي ضمن البرانشيم الرئوي (‪. )34‬‬
‫تعبر البالعات عن مستقبالت ‪ ACE-2‬باإلضافة ألنزيمات ‪ Furin‬و ‪ TMRRSS2‬فهي عرضة لإلنتان‬
‫(‪)34‬‬
‫المباشر للفيروس ‪.‬‬
‫البالعات في الطرق التنفسية السفلية لديها مستوى تعبير أكبر عن الجينات المشفرة للسيتوكينات االلتهابية أكبر من تلك‬
‫الموجودة في الطرق الهوائية العلوية وتساهم بدورها بتفاقم االستجابة االلتهابية (‪. )32‬‬
‫الصفيحات المفعلة بااللتهاب تتفاعل مع الوحيدات الجائلة مسببة تجمعات صفيحات ‪ -‬وحيدات والتي تفاقم تجنيد وتفعيل‬
‫الوحيدات في الرئتين (‪. )35‬‬

‫في كل مرحلة من مراحل المرض تحاول االستجابة المناعية الفطرية كخط أول تليها االستجابة المناعية‬
‫التكيفية تصفية الفيروس وضبط‪ 4‬األنتان تقابلها استجابة التهابية شاذة ‪/‬متفاقمة محرضة بالفيروس‬
‫ومحاوالته في اختراق االستجابة المناعية ‪.‬وفي المنافسة مابين االستجابة المناعية الهادفة واالستجابة‬
‫االلتهابية الشاذة ‪/‬المتفاقمة فإن اإلمراضيات المرافقة تقل بالتوازن لصالح االلتهاب الشديد والخثار‬
‫وتطور‪ 4‬المرض فالعديد من اإلمراضيات ‪ :‬ارتفاع التوتر الشرياني‪ , 4‬السكري‪ , 4‬المرض القلبي ‪,‬البدانة ‪,‬‬
‫المرض الرئوي المزمن تترافق مع اليات التهابية مستبطنة قد تسرع أو تفاقم حلقة التلقيم الراجع‬
‫‪.‬جدول‬ ‫()‬
‫اإليجابي ‪:‬تفاقم االلتهاب ‪,‬تموت الخلية ‪,‬أذية النسج والخثار ‪,‬بالتالي تفاقم البيولوجيا‪ 4‬اإلمراضية‬
‫االمراضيات‬

‫اآللية اإلمراضية لتطور كوفيد الشديد‪:‬‬

‫‪Figure 2. Stages of COVID and time course of immune response‬‬

‫قد يبدي مرضى كوفيد تفاعل ‪PCR‬إيجابي حتى ‪ 70‬يوم من العدوى ‪,‬لكن نادرا مايتم الكشف عن فيروسات حية أوقابلة للزرع بعد‬
‫اليوم ‪ 14‬من بدء األعراض (‪. )39-36‬حيث تؤدي استجابة اإلنتيرفيرون مع تطور المناعة التكيفية (ظهور األضداد المعدلة )إلى إيقاف‬
‫االنتساخ الفيروسي (قتل الفيروس) (‪ )42-40‬الشكل ‪. 4‬‬
‫بعد توقف االنتساخ الفيروسي يجب إزالة الخاليا المناعية المف ّع لة لمنع حدوث فرط تفعيل للجهاز المناعي واستمرار أذيّة النسيج‪.‬‬
‫حيث يعتقد في مرضى كوفيد الشديد أن االستجابة االلتهابية المستمرة هي نتيجة فرط تفعيل الجهاز المناعي أكثر منها عدم التصفيّة‬
‫الكافية للفيروس (‪ ,)42-23‬قد يُعزى ذلك إلى فشل الخاليا التائية ‪ T Cell‬السّامة‪ 4‬والقاتالت الطبيعيّة ‪ NK‬في إزالة البالعات المفعّلة‪.‬‬
‫وذلك مع تطور نمط خلوي مجهد من الخاليا التائيّة(‪)44-43‬إضافة إلى نقص التعداد المطلق للخاليا البائيّة والتائيّة المحرض بالفيروس‬
‫بشكل مباشر أو غير مباشر‪.‬‬
‫كما أنّ الحمل الفيروسي العالي الذي يسبب تراكيز عاليّة من شدف الرنا الفيروسي‪ ,‬والتي يمتلك بعضها مثل ‪ ssRNA GU‬فعاليّة‬
‫محرّ ضة مناعيّة قويّة تقود إلى إطالق مستويات عالية من السايتوكينات االلتهابية ‪. IL 6 , IL12 , INF a‬‬

‫ُيعتقد أنّ هذا التفعيل المستمر للبالعات مع اإلنتاج المستمر للوسائط االلتهاب ّية على الرغم من تصف ّية الفايروس هو المسؤول عن‬
‫(‪)46‬‬
‫تطور المرحلة الرئوية المشاهدة في كوفيد الشديد‬‫ّ‬
‫أظهرت دراسة ‪ Patterson‬وجود واحدات مفعلة حاوية على البروتين الشوكي ‪ S‬بعد أكثر من ‪ 15‬شهر من العدوى (‪.)50‬‬
‫مايشير أن مرضى كوفيد يحافظون على تفعيل مديد للبالعات وواحدات النوى‪.‬‬
‫ أنه وبعد شهرين من التعافي كانت بالزما المرضى المتبرعين تحوي مستويات منخفضة من الخاليا‬Orologas ‫أظهرت دراسة‬
.)51( ‫البائية والتائية‬
‫قد تتداخل العديد من اآلليات والطرق البيولوجية في المرحلة الرئوية لكوفيد لكن يُعتقد بوجود آليتين مرضيتين أساسيتين تسببان‬
:‫كوفيد الشديد‬
.‫ تجمع البالعات المفعلة مع حالة فرط االستجابة االلتهابية الناتجة التي تؤدي الى قصور أعضاء عديد‬:‫أولها‬
.‫الدماغ والنسيج الشحمي‬,‫ التهاب البطانة مع حالة الخثار المناعي المرافقة التي تشمل الدوران الشعري للرئتين‬:‫ثانيها‬
.)53-43(‫وبناء على األدلة الحالية المتوفرة إن اعتالل المناعة المتواسط للفيروس هو اآلليّة البدئيّة لكوفيد الشديد‬
‫الكليتين باإلضافة إلى‬, ‫ السبيل الهضمي والكبد‬,‫ القلب‬,‫تجدر اإلشارة أنّ كوفيد الشديد هو مرض عديد األجهزة يصيب الدماغ‬
.)46(‫اإلصابة الرئوية البليغة‬
FIGURE 2 In the undamaged lung
(left), smooth blood flow and the
effective oxygenation is
recognized. Covid-19 infection
causes an intense inflammatory
reaction (right). The lung tissue
damages are induced by SARS-
uncontrolled activation of CoV-2
lymphocytes and possibly Alveol
neutrophil activation (neutrophil Type-I effusi
ar
extracellular traps formation). cell on
Type-II
Increased pulmonary production cell
of platelets is also involved in the
defense process. In the damaged Macroph Lymphoc
Cytokin age yte
lung, the virulence of Covid-19 or relea
es Neutro
unabated inflammatory reaction se fibri
causes pulmonary microthrombi, phil
n
endothelial damage, and vascular Neutro
leakage. The host intends to extracell
phil
trap
ular D-
control the thrombi formation by dimer
s
vigorous fibrinolysis because lung
has high fibrinolytic capacity. The
Endothelial
fibrin degraded fragment (D-
cell
dimer) spills into the blood and is Red
detected in the blood samples cell Microthrom
Platel bus
et
‫‪:SARS COV2‬الميزات الوبائية ل‬

‫‪:‬التوزيع الجغرافي‬

‫سجلت الحاالت األولى في الصين‪ -‬كانون األول ‪، ٢٠١٩‬ارتبطت وبائيا ً بالتعرض لسوق المأكوالت البحرية في يوهان‪ .‬بعد الصين‬
‫انتشر المرض سريعا ً ‪،‬ازداد عدد الحاالت بشكل انفجاري‪.‬في ‪ ١١‬كانون الثاني سجلت أول حالة خارج الصين في تايالند ‪ .٧‬وال‬
‫‪.‬أشهر انتشر المرض إلى كافة قارات العالم عدا القارة القطبية الجنوبية‬

‫‪ csse‬صورة وبائيات من‬

‫‪:‬انتقال العدوى‬ ‫‪Transmission:‬‬

‫في بداية الوباء تم تفسير حاالت العدوى األولى من مصدر حيواني ‪.٢‬بنهاية كانون الثاني تزايد عدد حاالت العدوى دون قصة‬
‫التعرض السابقة ‪،‬ومع انتشار المرض بين األشخاص ممن لم يزورا ووهان ‪،‬وبين عمال الرعاية الصحية ما افترض انتقال الفيروس‬
‫‪.‬من شخص اإلى آخر ‪١٠.١١‬‬

‫أما بالنسبة لطرق العدوى كغيره من الفيروسات‪ 4‬التنفسية تنتقل العدوى بشكل أساسي عبر القطيرات التنفسية من األشخاص المصابين‬
‫‪.‬والتي قد تنتشر حتى مسافة ‪ ٦-٣‬أقدام‬

‫قد يتواجد الفيروس في الطبيعة على السطوح وقد يستمر ل ‪ ٤‬ساعات سطوح النحاس ‪ ٢٤ ،‬ساعة على الورق المقوى‪ ،‬وحتى ‪٧٢‬‬
‫‪Fomit transmission .38.‬ساعة على السطوح البالستيكية ‪،‬بالتالي إمكانية العدوى غير المباشرة عبر التماس باألدوات الملوثة‬

‫‪ Orofecal‬كما تم عزل الفيروس حيا ً وزرعه من عينات البراز ‪،‬ما يزيد احتمالية االنتقال بالطريق الفموي‪-‬الشرجي‬
‫مع غياب األدلة السريرية على ذلك‪transmission ٠٤٠‬‬

‫قد يصبح ممكنا ً ومسهالً ضمن ظروف العناية الصحية واالجراءات الطبية ‪ Airborne transmission‬أما االنتقال عبر الهواء‬
‫مع تطبيق التداخالت المولدة للرذاذ ‪:‬التنبيب الرغامي ‪،‬تنظير القصبات‪ ،‬سحب المفرزات ‪،‬استخدام أجهزة اإلرذاذ ‪،‬التهوية غير‬
‫‪NIPPV ,HFNC 41.‬الغازية‬

‫‪:‬العدوى ‪/‬االنتشار‬ ‫‪Transmissibility / Infectioness‬‬

‫إلى العدد المتوقع من حاالت العدوى الثانوية الناجمة عن التعرض لحالة أولية )‪ Ro(the basic reproduction number‬يشير‬
‫‪.‬في جمهرة مشتبهة‬

‫‪sars-cov2‬ل ‪ Ro‬هو جوهر وبائيات المرض االنتاني ‪،‬يشير لخطورة انتشار الوباء ‪،‬قدرت معظم الدراسات قيمة ‪ R‬إن‬

‫‪.‬ضمن مجال ‪ 2,0‬حتى ‪)16( ٣‬‬

‫ويشير إلى احتمالية حدوث العدوى بين مجموعة ‪ secondary attack rate‬المشعر اآلخر الذي يحدد قدرة العدوى إلنتان ما هو‬
‫محددة من األشخاص المشتبهين ممن تعرضوا لحالة أولى ‪،‬كما يقيم هذا المشعر تأثير السلوك المجتمعي على قابلية االنتشار ‪،‬كانت‬
‫بين المخالطين (نفس مكان اإلقامة) متشابهة‪ 4‬في جنوب كوريا والواليات المتحدة ‪ % ٧.٠‬و ‪ secondary attack rate‬قيمة‬
‫‪ % ١٠،٠.‬على التوالي ‪١٨ ١٧‬‬
‫‪ :‬فترة الحضانة والفاصل التسلسلي‬ ‫‪Incubation period and serial interval:‬‬

‫أن ‪% ٢.٥‬من المرضى يطورون أعراض خالل ‪ lane et.al‬إن متوسط فترة الحضانة ‪ ٦-٥‬أيام ‪، ٢١ ٢٠ ١٩‬أظهرت دراسة‬
‫‪ ٢.٢.‬يوم‪% ٩٧.٥ ،‬من المرضى سيطورون األعراض خالل ‪ ١١.٥‬يوم ‪١٩‬‬

‫يشير الفاصل التسلسلي إلى الوقت الفاصل بين بدء ظهور األعراض في الحالة االولى وبدء ظهورها في الحالة الثانوية ‪ .‬بلغ متوسط‬
‫‪.‬قيم الفاصل التسلسلي تقريبا ً ‪ ٥-٤‬أيام‬

‫أن ‪ ٥٩‬حالة ثانوية كان لديهم ظهوراألعراض أبكر مقارنة الحاالت األولية ‪،‬ما يقترح إمكانية العدوى في المرحلة ‪ Due al.‬الحظ‬
‫‪.‬ماقبل العرضية للمرض ‪٢٤‬‬

‫‪:‬فترة العدوى‬ ‫‪Period of infectivity:‬‬

‫إن المدة التي يبقى خاللها مريض كوفيد معديا ً غير محددة‪.‬لكن الحمل الفيروسي في البلعوم الفموي يبلغ أعلى قيمة له في المرحلة‬
‫‪.‬العرضية الباكرة للمرض ‪، ٢٦ ٢٥‬وقد يستمر المريض بإطالق الفيروس مع المفرزات حتى بعد تراجع األعراض ‪٢٦‬‬

‫في دراسة في الصين بلغ متوسط فترة نشر الفيروس ‪ ٢٠‬يوم بين الناجين ‪ .٢٧‬وبمقارنة الحاالت الخفيفة والحاالت الشديدة‪،‬فإن‬
‫‪ .‬الحاالت الخفيفة تميل لتصفية الفيروس أبكر بينما الحاالت الشديدة تكون فيها فترة إطالق الفيروس طويلة ‪٢٨‬‬

‫‪ :‬معدل وفيات الحالة‬ ‫( ‪: CFR ) Case Fatality Rate‬‬

‫هي نسبة الوفيات في مرض ما إلى العدد الكلي لحاالت اإلصابة بهذا المرض خالل فترة من الزمن ‪ ،‬وهي تعكس عدوانية العامل‬
‫‪.‬الممرض‬

‫‪.‬الكلي ‪ CFR ٣٢ % ٢.٣‬في تقرير مركز الوقاية والتحكم باألمراض في الصين بلغ‬

‫‪%.‬أعلى في إيطاليا ‪ CFR ٧.٢‬مقارنة بالصين كان معدل‬

‫لكن معدل وفيات الحالة معدالً حسب العمر كان متشابها ً بين الصين وإيطاليا في المجموعات العمرية<‪٧٠‬سنة‪ ،‬لكن في المجموعات‬
‫‪.‬العمرية ‪ ٧٩-70‬سنة و>‪ ٨٠‬سنة كان معدل وفيات الحالة أعلى في إيطاليا ‪٣٨.‬‬

‫‪ :‬التمنيع‬ ‫‪Immunity:‬‬

‫إما ‪ Herd immunity‬لحين تطور مناعة جمعية ‪ sars-cov2‬سيبقى األفراد من مختلف الفئات العمرية عرضة لإلصابة بعدوى‬
‫‪.‬عبر اللقاح أو العدوى بالفيروس‬

‫المناعة الجمعية هي شكل غير مباشر من المناعة التي تتطور عندما يطور نسبة كبيرة من األفراد مناعة ضد المرض إما باالصابة‬
‫‪.‬المباشرة او باللقاح‪ ،‬وبالتالي الحد من انتشار الفيروس‬

‫فإن النسبة المئوية المطلوب أن ‪ Ro :3‬النسبة المئوية المطلوب أن تمنع من األفراد لتحقيق المناعة الجمعية ‪،‬وانطالقا ً من ‪ Ro‬يحدد‬
‫‪.‬تمنع في العالم لتحقيق المناعة الجمعية ضد كوفيد هي ‪٣٩.%٧٠‬‬

‫‪.‬مع األخذ بعين االعتبار خطورة المرض الشديد لدى بعض الفئات‪ ،‬فإن الطريقة األفضل لتحقيق المناعة الجمعية هي اللقاح‬

‫‪:‬التظاهرات السريرية‬
 ‫تتراوح التظاهرات السريرية لكوفيد ‪ ١٩‬من حاالت غيرعرضية ‪،‬عرضية خفيفة الشدة مع أعراض مشابهة لنزلة البرد تتراجع‬
‫بشكل كامل مع تعافي المرض‪.‬إلى حاالت شديدة لدى بعض المرضى تشمل ‪:‬ذات رئة شديدة‪ ،‬متالزمة الضائقة التنفسية الحادة‬
‫ومن ‪ MODS‬االنسمام ‪،‬التظاهرات الخثارية الصمية ‪ ،‬التهاب عضلة قلبية وتامور‪،‬صدمة انتانية ‪ ،‬قصور أعضاء عديدة ‪ARDS ،‬‬
‫‪.‬ثم الموت‪١،٤.‬‬

‫جاء في تقرير مركز الوقاية والتحكم باألمراض في الصين حول ‪ ٧٢٣١٤‬مريض؛ إن ‪%٨١‬من الحاالت تصنف أنها خفيفة الشدة‬
‫أو ارتشاحات ‪( ، RR>30 /min,So2<93%, p/f ratio<300‬ال ذات رئة أو ذات رئة خفيفة )‪ %١٤،‬حاالت شديدة (زلة تنفسية‬
‫‪.‬رئوية > ‪ %50‬خالل ‪48-٢٤‬ساعة‪ ،‬و ‪%٥‬حاالت حرجة(قصور تنفسي ‪،‬صدمة انتانية‪،‬و‪/‬أو قصور أعضاء عديد ‪٣٢،‬‬

‫الترفع الحراري واحد من أكثر التظاهرات السريرية شيوعا ً ‪ %٨٨،‬من مرضى االستشفاء يطورون ترفع حروري ‪ .٣٣.‬السعال‬
‫‪.‬الجاف ورد في ‪ %٧٠-٦٥‬من المرضى ‪،‬فقدان حاسة الشم التذوق جاء في ‪%٨٥‬و ‪ %٨٨‬من المرضى في أوروبا ‪٣٤.‬‬

‫‪،‬اآلالم العضلية والزلة التنفسية تشاهد في ‪%٣٠‬من المرضى ‪٣٥.‬‬

‫شملت ‪ ٦٠‬دراسة ‪،‬ان انتشار األعراض الهضمية ‪ %١٧.٦‬وتشمل؛ ‪ meta-analysis‬جاء في دراسة تحليلية تجميعية‬
‫‪.‬اإلسهال ‪،‬االلم البطني ‪،‬الغثيان واالقياء ‪ %١٠،%٩،%١٣‬على التوالي ‪٣٦.‬‬

‫إن متوسط الفترة الزمنية بين ‪ wanges al.‬بالنسبة للتطور السريري للمرض فهو متباين بشكل كبير بين المرضى‪ ،‬جاء في دراسة‬
‫‪٨.‬أيام ‪ ARDS‬بدء األعراض وتطور الزلة التنفسية ‪ ٥‬أيام ‪،‬واالستشفاء ‪ ٧‬أيام و‬

‫اضطرابات النظم ‪،%٤٤‬الصدمة ‪ .%٣٠‬وهؤالء المرضى ‪ ARDS 61%,‬شملت قبوالت العناية المشددة المرضى الذين طوروا‬
‫‪.‬لوحظ أنهم أكبر سناً(متوسط العمر ‪٦٦‬سنة)‪،‬ولديهم امراضيات مرافقة في ‪٣٥.%٧٢.٢‬‬

‫على الرغم من أن المرض قد يصيب جميع الفئات العمرية ‪،‬فإن كبار السن والمرضى مع إمراضيات مرافقة هم األكثر عرضة‬
‫‪.‬لتطور المرض الشديد‪٣٥،٣٧.‬‬

‫جاء في التقارير الواردة من الصين والواليات المتحدة إن معدالت االستشفاء‪ 4‬وقبوالت وحدة العناية المشددة ومعدل الوفيات كانت‬
‫‪.‬أعلى لدى كبار السن ‪٣٧ ٣٢‬‬

‫كما اعتبر مركز الوقاية والتحكم باألمراض في الصين‪:‬أن المرض القلبي الوعائي ‪،‬السكري ‪،‬المرض التنفسي المزمن ‪،‬فرط التوتر‬
‫‪.‬الشرياني ‪،‬الخباثة ‪،‬تترافق مع تطور الحاالت الشديدة ‪٣٢‬‬

‫‪ :‬تدبير مرضى كوفيد‬

‫كما سبق وذكرنا معظم مرضى كوفيد لديهم حاالت خفيفة الى متوسطة الشدة و ‪ %١٠-٥‬لديهم مرض شديد وحتى مهدد للحياة ‪.‬‬
‫‪. ١٣‬لكن مع القدرة العالية للفيروس على االنتشار مترافقة مع خطر تطور المرض الشديد عند بعض المرضى تبرز ضرورة إيجاد‬
‫‪.‬االستراتيجيات المناسبة لضبط الفيروس‬

‫بهذا الشأن تستمر الجهود المبذولة لتطبيق برنامج لقاح كوفيد عالمياً‪ ،‬لكن تبقى الحاجة ماسة إليجاد عالجات فعالة ‪ ،‬مع صعوبة‬
‫التطبيق األمثل لحمالت اللقاح في العديد من البلدان ‪ ،‬ومع تطور الطفرات التي تهدد بخطر التهرب المناعي من اللقاحات‪4‬‬
‫المتوفرة ‪.‬إضافة الى أن العديد من األشخاص ال يستجيبون لقاح بشكل كامل ‪:‬مرضى العالج الكيماوي ‪،‬مرضى الخباثات‬
‫‪.‬الدموية‪،‬المرضى مضعفي المناعة وغيرهم‬

‫معظم مرضى كوفيد ذوي الحاالت غير العرضية أو العرضية خفيفة الشدة ال يحتاجون أي عالج أو يحتاجون لعالج‬
‫‪ .‬عرضي ‪،‬بالمقابل مرضى الحاالت الشديدة يحتاجون الى أدوية نوعية باالضافة للعالج الداعم‪١٣.‬‬

‫خالل األشهر الستة األولى من الوباء ‪،‬اقتصرت توصيات منظمة الصحة العالمية وجميع األدلة اإلرشادية الدولية ‪-‬تقريباً‪-‬على اتباع‬
‫لتدبير مرضى كوفيد الشديد بما فيها توازن السوائل ‪،‬التوازن الحمض "‪ supportive care only‬استراتيجية "العالج الداعم فقط‬
‫‪....‬القل‪،‬الدعم باألكسجين ‪،‬التهوية اآللية‬

‫ومع الفهم المتزايد لطبيعة المرض واآلليات اإلمراضية لم تعد هذه االستراتيجية مقبولة‪.‬يمر المرضى خالل سير المرض بعدة‬
‫مراحل ‪-‬سريرية‪-‬ويجب تطبيق التدابير العالجية بالتوازي وبما يناسب كل مرحلة ‪،‬مثالً يعتقد أن المضادات الفيروسية تعطي فعالية‬
‫فقط خالل مرحلة األنتساخ الفيروسي‪-‬العرضية الباكر‪ .‬ومع تطور المرض إلى المرحلة الرئوية هنا تصبح الحاجة الى تدابير‬
‫مثبطات‪ IL6,‬متي بريدنيزولون‪،‬مثبطات(عالجية متعددة تستهدف االليات اإلمراضية األساسية وتشمل‪:‬العوامل المضادة لاللتهاب‬
‫‪...‬مضادات السيروتونين‪ ،ASA)،‬الهيبارين(مضادات الخثار‪JAK , ivermectin,...),‬‬

‫‪FIGURE 1 Proposed Stages of COVID-19, With Suggested Therapeutic Interventions‬‬

‫‪Therapeutic‬‬
‫‪Interventions‬‬
‫‪Asymptomatic‬‬
‫‪undetermined‬‬
‫‪Stage I‬‬

‫‪Viral entry‬‬
‫)‬

‫‪and replication‬‬

‫‪• Anti-virals‬‬
‫(‬

‫‪• ACE2 Decoy‬‬

‫‪Mild/Moderate‬‬

‫‪• Anti-thrombotics‬‬
‫‪Stage II‬‬

‫)*‪(40%‬‬

‫‪Viral‬‬ ‫‪• Steroids‬‬

‫‪dissemination‬‬ ‫‪• Immunomodulators‬‬
‫‪• Convalescent plasma‬‬
‫‪• Hyperimmune serum‬‬
‫‪• Clonal antibodies‬‬
‫‪• Respiratory support‬‬
‫‪Multisystem‬‬ ‫‪• Anti-thrombotics‬‬
‫‪Stage III‬‬

‫‪• Steroids‬‬
‫‪Severe‬‬
‫)*‪(45%‬‬

‫‪inflammation‬‬
‫‪(Macrophage‬‬ ‫‪• Immunomodulators‬‬
‫)‪activating syndrome‬‬ ‫‪• Convalescent plasma‬‬
‫‪• Hyperimmune serum‬‬
‫‪• Clonal antibodies‬‬
‫‪• Mesenchymal stem cells‬‬
‫‪Endothelial damage‬‬
‫‪and thrombosis‬‬ ‫‪• Respiratory support‬‬
‫)*‪(15%‬‬
‫‪Critical‬‬
‫‪Stage IV‬‬

‫‪• Anti-thrombotics‬‬
‫‪• Steroids‬‬
‫‪Micro- Stroke and‬‬ ‫‪• Immunomodulators‬‬
‫‪angiopathypulmonary‬‬
‫‪embolism‬‬ ‫‪• Mesenchymal stem cells‬‬

‫‪Antithrombotic medications might be helpful in all stages of disease. Other possible therapeutic interventions are shownwell‬‬
‫‪for each‬‬
‫‪as a disease stage, as‬‬
‫‪22‬‬
‫‪hypothetical pathophysiology mechanism. *Approximate distribution of primary staging of disease among symptomatic patients. Adapted from Cordon-Cardo et al.‬‬
‫‪ACE2¼ angiotensin-converting enzyme 2.‬‬
 ‫تجدر اإلشارة الى عدم توفر بروتوكول موحد مالئم لجميع المرضى ‪،‬وتبقى المقاربة العالجية الفردية حسب كل مريض وحالته‬
‫‪.‬السريرية هي المقاربة األمثل‬

‫حتى تاريخ كتابة المقال‪،‬ال يوجد خيارات عالجية مثبتة الفعالية لعالج كوفيد‪، ١٩‬مع الحاجة لمزيد من الدراسات واألبحاث لتحديد‬
‫مدى أمان وفعالية الخيارات العالجية الحالية‪.‬ولحين التوصل إلى أدوية فعالة تبقى ضرورة اتباع األدلة اإلرشادية بما يخص التباعد‬
‫‪....‬االجتماعي ‪،‬ارتداء القناع الوجهي ‪،‬غسل اليدين‪ ،‬دعم الجهاز المناعي‬

‫الخثار المرافق كوفيد ‪CAC ١٩‬‬

‫مقدمة‪:‬‬
‫تشير األدلة السريرية والمخبرية أن االنتان ب ‪ sars- cov2‬يترافق وبشكل مستقل عن تسببه بمتالزمة الضائقة التنفسية الحادة‬
‫بداء خثاري صمي كتظاهرة شائعة و أحيانا ً كارثية لكوفيد ‪5-٢ .١٩‬‬
‫أظهرت التقارير األولى الواردة اضطراب المشعرات المخبرية للخثار عند مرضى كوفيد المقبولين بالمشفى ‪ ،‬وأهمها ارتفاع قيم‬
‫‪ D Dimer‬ونواتج تحطم الفيبرين ‪ FDB‬والتي ارتبط ارتفاعها بشدة المرض وزيادة الوفيات *‪.‬‬
‫كما ترافق المرض سريريا ً بزيادة معدل حدوث االختالطات الخثارية بما فيها ‪ :‬خثار األوعية الشعرية‪،‬الخثار الصمي الوريدي‬
‫والخثار الشرياني*‪.‬‬
‫اقترحت العديد من اآلليات اإلمراضية لتفسير االضطرابات المخبرية واالختالطات الخثارية المرافقة ‪.‬األدلة المتوفرة حتى اآلن تدعم‬
‫"الخثار المناعي" كآلية مستبطنة مسؤولة عن اعتالل الخثار الذي يتحرض باالستجابة االلتهابية العميقة واعتالل البطانة ‪،‬بآلية‬
‫تفاعلية هامة بين جهازي المناعة األصيلة والمكتسبة وبين جهازي البطانة والخثار *‪.‬‬
‫مع تنامي األدلة الواردة حول األهبة الخثارية لدى المرضى والفهم المتزايد لطبيعة االستجابة االلتهابية الخثارية الفريدة في كوفيد‪١٩‬‬
‫‪،‬اقترح العديد وجود دور هام للعالج بمضادات الخثار في تعديل سير المريض‪ .‬حيث أشارت الدراسات‪ 4‬الوصفية أن العالج‬
‫بمضادات الخثار خاصة الهيبارين قد يحسن البقيا والحاجة إلى التهوية اآللية الغازية في مرضى كوفيد المقبولين في المشفى ‪-13‬‬
‫‪.14‬وبنا ًء عليه تم اعتماد جرعة وقائية من الهيبارين (على األقل) لمرضى كوفيد ممن تلقوا العناية الصحية المعيارية ‪.15.‬‬
‫كما اقترح بناء على عدة دراسات سلسلة حاالت ‪ case series‬من الصين ثم أوروبا وشمال أمريكا أن التمييع العالجي قد يكون‬
‫ذا فائدة لدى هؤالء المرضى ‪.16-12‬‬
‫خالل األشهر األولى من الوباء تم نشر عدد من التوصيات واألدلة االرشادية لتسهيل اتخاذ القرار السريري بما يخص التمييع لدى‬
‫مرضى كوفيد‪ ،‬لكن وجود اختالفات‪ 4‬هامة بين هذه التوصيات ‪-‬في ظل غياب المعطيات من التجارب السريرية ‪-‬صعب بدوره القرار‬
‫على الممارسين السريريين ‪،‬لكن أجمعت‪ 4‬هذه التوصيات على اعتماد مقاربة فردية في تدبير المرضى ودعت إلى إجراء تجارب‬
‫سريرية بهذا الخصوص‪.‬‬
‫الحقا ً انطلقت العديد من التجارب السريرية لتقييم دور التمييع الوقائي بجرعات فوق الجرعات المعيارية في تعديل سير المرض‪.‬‬
‫يهدف بحثنا إلى دراسة فائدة التمييع العالجي وتأثيره على البقيا عند مرضى كوفيد ذوي الحاالت المتوسطة إلى الشديدة ممن تلقوا‬
‫جرعات وقائية من مضادات الخثار مقارنة بالجرعات العالجية ‪.‬مع افتراض أن استخدام جرعات عالجية من مضادات الخثار ال‬
‫يترافق مع فائدة بقيا مقارنة باستخدام الجرعات الوقائية‪.‬‬

‫التظاهرات السريرية للخثار المرافق لكوفيد ‪ CAC:‬جدول‬

‫يترافق داء كوفيد بمعدل عال لحدوث االختالطات الخثارية الشريانية والوريدية ‪،‬علما ً أن الخثار الصمي الوريدي ‪ VTE‬يشكل‬
‫معظم الحوادث الخثارية ‪ ،‬وتشمل االختالطات الشريانية ‪ :‬احتشاء عضلة قلبية ‪،‬حادث وعائي دماغي ‪.*...‬‬
‫حسب ‪ASTH.‬‬ ‫كما قد يطور مرضى كوفيد حالة اعتالل خثار تحقق معايير ‪DIC‬‬
‫ففي دراسة حشدية في ووهان ‪ ١٦:‬من ‪ ١٨٣‬مريض استشفاء كوفيد طوروا ‪ DIC‬والذي ترافق بإنذار أسوأ (توفي الجميع عدا‬
‫مريض واحد خالل فترة االستشفاء)*‪.‬‬
‫في دراسة حشدية أخرى في ‪ Massachusett‬شملت ‪ ٤٠٠‬مريض كوفيد مقبول في المشفى (‪ ١٤٤‬منها حاالت حرجة)‬
‫‪% ٤.٨‬كان لديهم خثار صمي وريدي مثبت متضمنا ً ‪ ١٠‬مرضى صمة رئوية *‬
‫كما سجلت حوادث خثارية شريانية في ‪ %٢.٨‬من المرضى وتشمل ‪:‬خناق صدر غير مستقر ‪MI،،‬خثار شريان كعبري*‪.‬‬
‫في دراسة تحليلية تجميعية ‪ Meta-analysis‬شملت ‪ ٤٩‬دراسة ‪:‬سجل حدوث تراكمي للصمة الرئوية والخثار الصمي الوريدي‬
‫بين مرضى استشفاء كوفيد بنسبة ‪%١٧‬و‪%7‬على التوالي ‪.‬بينما سجل حدوث نزف هام بنسبة ‪.*.%٣.٩‬‬
‫في دراسة تحليلية تجميعية أخرى أظهرت‪ :‬أن المعدل الكلي النتشار ‪ VTE‬يقدر ب ‪،%١٤.١‬ومعدل االنتشار كان أعلى عند‬
‫المرضى الذين تم إجراء إيكو ماسح لهم وبلغ ‪،%٤٠.٣‬مقارنة بالمرضى دون إجراء إيكو ماسح ‪ .%9.5‬كان معدل انتشار ‪VTE‬‬
‫أعلى أيضا ً لدى مرضى ‪ %٢٠.٧ ICU‬مقارنة بمرضى ‪ non-ICU‬حيث بلغت النسبة ‪.*.%٧.٩‬‬
‫في مرضى كوفيد الشديد مقارنة بالدراسات‪ 4‬السابقة حول معدل الخثار عند مرضى‬ ‫يالحظ مما سبق المعدل العالي لحدوث ‪VTE‬‬
‫‪ %١٥( non-COVID‬مقابل ‪.*.)%٥‬‬
‫ما يثير االهتمام في النتائج السابقة أن انتشار الصمة الرئوية بدا بنسبة عالية غير متناسبة مع معدل حدوث ‪ DVT‬ما يقترح أن‬
‫اآللية المسؤولة بشكل أساسي هي الخثار بالمكان ‪ In situ thrombosis.‬و الحقا ً تم استخدام مصطلح جديد "‪MICRO‬‬
‫‪ "CLOT‬لتوصيف هذه الظاهرة ويقصد به ‪:‬‬
‫‪.*. Microvascular COVID lung vessels obstructive thrombo-inflammation‬‬
‫بالتوافق مع هذه النظرية أظهرت دراسة الجثة لسلسلة مرضى‪ ١١ -‬مريض كوفيد ‪-‬أن الخثار يصيب بشكل مسيطر الشرايين الرئوية‬
‫الصغيرة والمتوسطة (قطعية ‪/‬تحت قطعية)‪.*.‬‬
 ‫المشعرات المخبرية التنبؤية للخثار المرافق لكوفيد‪:‬جدول‬

‫يتميز الخثار المرافق لكوفيد ‪ CAC‬بارتفاع هام في قيم ‪ Ddimer‬والفيبرينوجين ‪ ،‬انخفاض بسيط في تعداد الصفيحات و تطاول‬
‫خفيف في ‪PT,aPTT.‬هذه الموجودات المخبرية تميزه عن ‪ SIC/DIC‬وغيرها من اعتالالت الخثار علما ً أنه قد يتطور إلى‬
‫‪ DIC‬كما سبق وذكرنا ‪.*.‬‬
‫من بين المشعرات المخبرية إن ‪ Ddimer‬هو المشعر األكثر دراسة ومشعر تنبؤي موثوق عند مرضى كوفيد ‪،‬حيث أظهرت‬
‫العديد من الدراسات أن مستويات ‪ Ddimer‬ترتبط مع شدة المرض ‪.*.‬ويمكن استخدامه للتنبؤ بخطورة الخثار الصمي‬
‫الوريدي ‪،‬الحاجة للتهوية اآللية والوفاة ‪.*.‬‬
‫أظهرت دراسة ‪ .Cui et al‬أن ‪ VTE‬كان مترافقا ً مع نقص تعداد اللمفاويات ‪،‬تطاول ‪ aPtt‬وارتفاع قيم ‪Ddimer.*.‬‬
‫في دراسة ‪ .Al Samkari et al‬وهي دراسة راجعة متعددة المراكز ترافقت قيم ‪ Ddimer >2500 ng/ml‬مع خطورة تطور‬
‫الخثار(‪ ) OR:6.7،‬وكذلك تعداد صفيحات > ‪ ،)aOR:3.56(10*٤٥٠‬وقيم )‪ ،CRP>100 mg/ml (aOR:2.71‬وقيم‬
‫‪ .))ESR>40 MM/h aOR:2.64‬أشارت هذه الدراسة أيضا ً أن المستويات المرتفعة ل ‪ Ddimer‬ترافقت مع خطورة نزفية‬
‫‪.))aOR:3.56‬‬
‫في دراسة اخرى على مرضى كوفيد ‪ non-ICU‬تم إجراء إيكو دوبلر ماسح بحثاًعن ‪ DVT‬غير عرضي عند مرضى ممن‬
‫سجلت لديهم قيم مرتفعة ل ‪، Ddimer>1000 ng /ml‬حيث حققت قيمة تنبؤية إيجابية مع ‪.*.AUC:0.72‬‬
‫وبناء عليه‪ ،‬ورد في األدلة االرشادية ل ‪ ASTH‬توصيات بإجراء ‪ ,Ddimer,Pt,Plt‬والفيبرينوجين عند القبول لتقييم‪/‬تصنيف‬
‫الخطورة ‪.*.Risk stratification‬‬
‫كما اقترح اجراء ‪ Ddimer ,Pt,Plt‬بشكل متكرر كل‪3-2‬أيام لمراقبة تطور اعتالل الخثارية‬
‫‪.Table 1. Characteristic biomarkers for COVID-19 coagulopathy versus DIC‬‬
‫‪DIC‬‬ ‫‪COVID-19 coagulopathy‬‬
‫↓‬ ‫‪↓ Normal to‬‬ ‫‪Platelets‬‬
‫↑‬ ‫↑‬ ‫‪D-dimer‬‬
‫↑‬ ‫‪↑ Normal to‬‬ ‫‪PT/aPTT‬‬
‫‪↓ Normal to‬‬ ‫↑‬ ‫‪Fibrinogen‬‬
‫↓‬ ‫‪↓ Normal to AT III‬‬

‫‪Table 2. Characteristic biomarkers for COVID-19 coagulopathy‬‬

‫‪Biomarker‬‬ ‫‪Common finding in severe COVID-19‬‬

‫‪Platelets‬‬ ‫↓ ‪Normal to‬‬

‫‪PT‬‬ ‫↑ ‪Normal to‬‬
‫‪aPTT‬‬ ‫‪Normal‬‬
‫‪D-dimer‬‬ ‫↑↑‬
‫‪Fibrinogen‬‬ ‫*↑‬
‫‪Factor VIII‬‬ ‫↑‬
‫‪VWF‬‬ ‫↑‬
‫‪Protein C‬‬ ‫↓‬
‫‪Antithrombin‬‬ ‫↓‬
‫‪TGA‬‬ ‫‪Hypercoagulable‬‬
‫‪ROTEM‬‬ ‫‪Hypercoagulable and hypofibrinolytic‬‬
‫‪PAI‬‬ ‫↑‬

‫خثار كوفيد(القسم التاني من الرسالة)‬

‫اآللية االمراضية للخثار المرافق‪ 4‬لكوفيد‪: CAC‬‬

‫يترافق االنتان بفايروس‪ sars-cov2 4‬بنموذج مميز من اعتالل الخثار الذي يحدث بشكل بشكل متكرر‬
‫خالل مراحل مختلفة من المرض‪ ,‬مسببا ً اختالطات خثارية و‪/‬أو الموت‪.‬هذا النموذج من اعتالل الخثار‬
‫المرافق لكوفيد‪ ))COVID Associated Coagulopathy 4‬يبدي بعض السمات المشتركة مع‬
‫اعتالل األوعية الدقيقة الخثاري‪ ))Thrombotic microangiopathy 4‬السيما متالزمة االنحالل‬
‫اليوريميائي المتواسط‪ 4‬بالمتممة( ‪Complement-mediated hemorrhagic uremic‬‬
‫‪.)syndrome‬‬
‫في بعض الحاالت وبسبب أضداد الفوسفولوبيد‪ 4‬يبدي ‪ CAC‬صورة مشابهة لمتالزمة أضداد‬
‫الفوسفولوبيد‪ 4‬الكارثية( ‪.)catastrophic antiphospholipid syndrome‬في مرضى آخرين‬
‫يبدي ‪ CAC‬سمات مشابهة لمتالزمة البالعات(‪ )hemophagocytic syndrome‬ويتظاهر‪4‬‬
‫بحوادث وعائية دماغية أو قلبية واضطراب‪ 4‬سوء وظيفة الدوران الدقيق الذي يؤدي إلى أذية عدة‬
‫أعضاء‪.‬‬
 SARS-CoV-
2
Monocyt
DAMP e Activation in
s Phosphatid coagulation
yl serin
e
Tissue
factor
Tissu
e
damag Thrombu
e Cytokine Platele sformatio
sreleas aggregatio
t n
Lymphocyt e n fibri
e n
Cel
l
deat Cel DAMP
h l
deat sreleas
h e
Antithrombi Glycocaly
n x Neutrophi
l Mediato Heparan
rreleas sulfate
e Coagulatio Anticoagulant
n factor s
s

Health endothelial Damaged endothelial

cell cell
FIGURE 1 Mechanisms of coagulation activation in Covid-19. Both pathogens (viruses) and damage-associated
molecular patterns (DAMPs) from injured host tissue can activate monocytes. Activated monocytes release inflammatory
cytokines and chemokines that stimulate neutrophils, lymphocytes, platelets, and vascular endothelial cells. Monocytes
and other cells express tissue factor and phosphatidylserine on their surfaces and initiate coagulation. Healthy
endothelial cells maintain their anti-thrombogenicity by expressing glycocalyx and its binding protein antithrombin.
Damaged endothelial cells change their properties to procoagulant following disruption of the glycocalyx and loss of
anticoagulant proteins

RAAS Renin-angiotensin-aldosterone system: ‫أنجيوتنسين‬-‫ جهازالرنين‬4‫اضطراب‬-1

:derangement
 ‫‪Fig. 3 | ACE2 as a part of the RAAS. Angiotensin II, the main effector molecule in the renin–angiotensin–aldosterone system (RAAS), is upregulated in many pathological conditions, for which‬‬
‫‪inhibition of angiotensin II by RAAS inhibitors is a common therapeutic strategy.Angiotensin-converting enzyme (ACE) produces angiotensin II from angiotensin I, whereas ACE2 inactivates angiotensin II by‬‬
‫‪converting it to angiotensin (1–7). Therefore, ACE2 has a protective effect against cardiovascular disease and lung injury. In the setting of coronavirus disease 2019, downregulation of ACE2 by severe acute‬‬
‫‪respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection might be involved in mediating cardiovascular damage. ARB, angiotensin II receptor blocker.‬‬

‫يدخل الفيروس الى الخلية المضيفة بارتباطه مع المستقبل ‪ ACE2‬عبر الوحدة ‪ s1‬للبروتين‬
‫الشوكي ‪.‬يؤدي هذا االرتباط‪ 4‬الى تراجع التعبيرعن مستضدات ‪ ACE2‬على سطح الخلية ‪ ,‬علما ً أن‬
‫‪ ACE2‬وسيط هام في جهازالرنين‪-‬أنجوتينسين ‪ ,‬ومسؤول عن تحويل االنجوتينسين‪ 2‬الى انجوتينسين‬
‫‪.7-1‬‬
‫االنجوتينسين‪ 2‬هو مقبض وعائي قوي‪ ,‬يملك تأثيرات التهابية وتليفية بينما انجوتينسين‪ 7-1‬هو موسع‬
‫وعائي له تأثيرمثبط‪ 4‬لجهازالرنين‪-‬أنجوتينسين ‪ ,‬وتأثير‪ 4‬واق للعضلة القلبية‪.‬بالتالي إن تراجع التعبير‬
‫الخلوي ل‪ ACE2‬يبقي تأثيرات االنجوتينسين‪2‬دون معاكسة ‪.١‬ويحدث ارتفاع مستويات ‪AngII‬‬
‫بالنتيجة تقبضا ً في األوعية الرئوية ‪،‬تحريضا لالستجابة االلتهابية ومن ثم أذية االعضاء‪ .‬بدوره قد يسبب‬
‫التقبض الوعائي في الدوران الرئوي حدوث نقص أكسجة الذي يفاقم بدوره حالة فرط الخثارية‪.‬رسالة واتس‬

‫‪-2‬اعتالل البطانة‪/‬التهاب البطانة‪:‬‬

‫يحدث انتان كوفيد‪ 4‬أذية بالبطانة تتواسطها آليات مباشرة وغير مباشرة‪ .‬إن الدليل على الغزو‪ 4‬المباشر‪4‬‬
‫للفيروس لخاليا البطانة تدعمه دراسة(‪ )Verga et al.2020‬حيث أظهرت دراسته أن الغزو المباشر‬
‫للفيروس يترافق مع التهاب‪/‬تموت منتشر بالبطانة بآلية االنحالل الحلقي(‪127 )Pyroptosis‬وهو‬
‫شكل من اشكال الموت الخلوي المبرمج نجده عادة في االنتانات بالعوامل داخل الخلوية (فيروسية أو‬
‫جرثومية ) يُعتقد أنه يلعب الدور‪ 4‬األكبر‪.129-128‬‬
‫كما يتم تفعيل البطانة بآليات غير مباشرة تشمل‪ :‬السيتوكينات االلتهابية‪ ,‬انخفاض مستويات ‪,ACE2‬‬
‫نقص األكسجة ‪ ,‬تفعيل المتممة‪ ,‬مصائد العادالت ‪Netosis (neutrophils extracellular‬‬
‫‪traps).129‬‬

‫يؤدي تفعيل البطانة بدوره إلى تفعيل شالل الخثار بعدة آليات(‪:)١٣٠‬‬
 ‫التعرض للغشاء القاعدي بخصائصه المولدة للخثار‬ ‫‪.1‬‬
‫تحرير العامل الثامن‪ ,VIII‬العامل ‪ VWF, P.selectin‬من أجسام ويبل(‪Weibel-Palade‬‬ ‫‪.2‬‬
‫‪)bodies‬‬
‫تحرير عامل النمو المنمي للبطانة ‪ VEGF‬من الصفيحات المفعلة مايسبب بدوره تعبير فائض‬ ‫‪.3‬‬
‫شاذ للعامل النسيجي ‪TF.‬‬
‫والدليل على اعتالل البطانة واعتالل الخثار المرافق‪ 4‬عند مرضى كوفيد‪ 4‬تدعمه المشعرات الكيميائية‬
‫ودراسة الجثة ‪.‬‬
‫حيث أظهرت دراسة ‪ .Goshua et al‬أن مشعرات تفعيل الخاليا البطانية ‪:‬‬
‫‪. TAT complex ,FVIII, VWf antigen/antibody ,‬كانت مرتفعة بشكل هام في مرضى‬
‫كوفيد الشديد مقارنة بمرضى‪ 4‬كوفيد ‪non-ICU ١٣١.‬‬
‫كما أظهرت دراسة‪ al. Ackerman et‬أن الخثارالمجهري في األوعية الشعرية واألسناخ‪ 4‬كان‬
‫منتشراً أكثر ب ‪ ٩‬مرات في مرضى في جثث مرضى قصور تنفسي تالي لكوفيد‪ 4‬مقارنة بمرضى‪4‬‬
‫االنفلونزا‪ ،‬ما يدعم فرضية الخثار الوعائي المجهري المتواسط بأذية البطانة‪١٣٢.‬‬
‫‪ ٣‬االستجابة االلتهابية الجهازية‪/‬عاصفة السيتوكين ‪Systemic inflammatory‬‬
‫‪:response /Cytokin storm‬‬
‫يتميز داء كوفيد‪-‬المرض الشديد باستجابة التهابية عميقة مع ارتفاع قيم الفيريتين‪ ،‬البروتين‬
‫االرتكاسي‪ 4‬االلتهابي‪crp، 4‬السيتوكينات االلتهابية ‪.** lL-6,lL-8,lL-10,TNF-a:‬‬
‫ومن بين السيتوكينات االلتهابية تبين أن ‪ lL-6‬يتحرض انتقائيا ً في كوفيد‪ ، ١٩‬وترتبط‪ 4‬مستويات‪lL-‬‬
‫‪ 6‬الجائلة بشكل وثيق بشدة المرض‪*.‬‬
‫ً‬
‫مؤدية إلى‬ ‫تتحرر هذه السيتوكينات بتحريض ‪ DAMPS‬و‪(PAMPS‬نواتج االنحالل الحلقي)‬
‫تفعيل جهاز المناعة ‪*.‬حيث تلعب البالعات ووحيدات‪ 4‬النوى الدور‪ 4‬األساسي‪*.‬‬
‫كثيراً ما استخدم في األدب الطبي مصطلح "متالزمة عاصفة السيتوكين" لإلشارة إلى االستجابة‬
‫االلتهابية المتفاقمة ‪،‬إال أن استخدام هذا المصطلح في داء كوفيد‪ ١٩ 4‬مازال مثار جدل‪ .‬حيث أشار‬
‫المنتقدون أنه وحتى اللحظة ال يوجد تعريف معياري‪ 4‬محدد بمتالزمة عاصفة السيتوكين ‪،‬وأنه‬
‫بالمقارنة مع مرضى‪ 4‬متالزمة الضائقة التنفسية الحادة لغير كوفيد فإن مستويات‪ lL-6 4‬والسيتوكينات‬
‫األخرى في مرضى كوفيد ذوي الحاالت الشديدة أقل بشكل هام (حوالي ‪200-١٠‬مرة)‪**.‬‬
‫كما أن تمييز االستجابة االلتهابية الصحيحة عن االستجابة الشاذة في الفيزيولوجيا‪ 4‬المرضية للمرض‬
‫الشديد يمثل تحديا ً كبيراً‪،‬وماله من تطبيقات عالجية كاستخدام‪ 4‬األدوية المضادة للسيتوكين‪lL-6‬‬
‫‪ ,inhibitors‬والجرعات العالية من الكورتيكوستيروئيدات التي قد تثبط طرق هامة في االستجابة‬
‫المناعية للمضيف‪. 4‬ما دعا القتراح مصطلح بديل "متالزمة االستجابة االلتهابية الجهازية "‪SIRS‬‬
‫والذي استخدم سابقا ً في مرضى‪ 4‬االنسمام ‪*.Sepsis‬‬
‫وبينما يترافق‪ 4‬كوفيد الشديد باستجابة التهابية شديدة تجدر المالحظة أن التثبيط المناعي يحدث بشكل‬
‫متزامن ويتظاهر بقلة اللمفاويات ‪ progressive lymphopnia‬السيما ‪ +CD4+,CD8‬وما‬
‫ينتج عنه من نقص في التعداد وكذلك نقص إنتاج ‪ IFN‬غاما‪،‬والذي قد يرتبط بشدة المرض‪***.‬‬
 ‫إن التشارك‪ 4‬بين حالة فرط االستجابة االلتهابية واعتالل الخثار أشارت إليه دراسة ‪Ranuccie‬‬
‫‪ .et al‬الذي أوضح وجود‪ 4‬ترابط‪ 4‬بين مستويات‪ IL-6 4‬والفيبرينوجين في مرضى‪ 4‬متالزمة الضائقة‬
‫التنفسية الحادة ‪-‬كوفيد‪*.‬‬
‫اقترحت عدة آليات لتوضيح دور فرط االستجابة االلتهابية في تطور‪ 4‬الخثار ‪*.‬وتشمل‪4:‬‬
‫‪-1‬زيادة التعبير عن العامل النسيجي ‪ TF‬على وحيدات النوى‪،‬البالعات وخاليا البطانة الوعائية‬
‫بتأثير السيتوكينات‪ 4‬االلتهابية ‪ IL-6,IL-1β,TNFa :‬محررة بدورها الخثار بالسبيل الخارجي‬
‫‪*.extrensic pathway‬‬
‫‪-2‬تثبيط الجهازالحال‪ 4‬للفيبرين بسبب نقص فعالية ‪dominated-type plasminoge‬‬
‫‪ activator‬وزيادة ‪.PAI-1‬‬
‫‪-٣‬تفعيل الصفيحات عبرالعديد من السيتوكينات‪ 4‬االلتهابية‪.‬‬
‫‪-٤‬أذية البطانة بالتفاعالت االلتهابية‪.‬‬
‫بالمقابل إن تشكل الترومبين يعزز تحرر‪ 4‬السيتوكينات االلتهابية مثل‪ IL-6,TNFa:‬من وحيدات‬
‫النوى عبر ‪.PARs‬‬
‫أي أن هناك تفاعلية هامة ومستمرة بين الحدثية االلتهابية واعتالل الخثار يسبب حلقة مفرغة من‬
‫االلتهاب والخثار‪4.‬‬

‫‪:Platelets hyperactivity‬‬ ‫فرط فعالية الصفيحات ‪:‬‬

‫تلعب الصفيحات دوراً‪ 4‬أساسياً‪ 4‬في اإلرقاء والخثار‪، 4‬كما يتنامى الدليل حول دورها في االستجابة‬
‫المناعية ضد العوامل الممرضة‪*.‬‬
‫يحدث نقص الصفيحات في ‪ %20-٥‬من مرضى‪ 4‬كوفيد*‪ ،‬ويترافق‪ 4‬نقص الصفيحات مع المرض‬
‫الشديد وخطر الوفاة ‪*.‬‬
‫أظهرت الدراسات مؤخراً‪ 4‬أن داء كوفيد‪ 4‬يترافق مع فرط‪ 4‬فعالية الصفيحات ‪،‬ما يقترح دوراً مشاركاً‪4‬‬
‫للصفيحات في اعتالل الخثار المرافق لكوفيد‪*** . CAC4‬‬
‫بخالف ‪ DIC/SIC‬إن اعتالل الخثار المرافق‪ 4‬لكوفيد ‪ CAC‬يتميز بارتفاع هام في قيم ‪Ddimer‬‬
‫والفيبرينوجين‪ 4‬مع نقص صفيحات خفيف الشدة فقط‪.‬‬
‫اآلليات الدقيقة التي توضح الدور المشارك‪ 4‬للصفيحات في اعتالل الخثار ‪ CAC‬ما تزال قيد‬
‫الدراسة‪.‬والفرضية األساسية المقترحة هي اندخال ‪ sars cov2‬في الصفيحات والذي‪ 4‬وصف‪4‬‬
‫سابقا ً في دراسات على مرضى انفلونزا ‪-‬فيروس رنا أحادي السلسلة مشابه ل ‪sars cov2.‬‬
‫حاليا ً ال يوجد‪ 4‬أدلة كافية فيما إذا كان اندخال الفيروس في الصفيحات هو اآللية الفعلية وفيما إذا كان‬
‫هناك تعبير ل ‪ACE2-‬المستقبل الرئيسي‪ 4‬للفيروس‪ -‬على الصفيحات ‪.‬لكن يمكن تفعيل الصفيحات‬
‫بآليات أخرى متعددة ‪:‬تحرر‪ TF,PAF 4‬وارتباط‪ 4‬غليكوبروتين الصفيحات بالكوالجين‪*..‬‬
 ‫وتباعا ً يتحرض الخثار بإزالة تحبب الصفيحات وتجمعها ‪،‬التصاق الصفيحات والكريات البيض‬
‫المحرض بالشيموكينات ‪،‬تحرر البولي فوسفات غير العضوية من الصفيحات والحويصالت‪4‬‬
‫المجهرية المحملة بالعامل النسيجي‪*.‬‬

‫‪:Neutrophils extracellular traps NETs‬‬ ‫مصائد العدالت الخارج خلوية ‪:‬‬

‫تقوم العدالت ‪-‬إحدى خطوط‪ 4‬الدفاع‪ 4‬األولى في الجهاز المناعي الفطري ضد العوامل الممرضة‪-‬‬
‫بتشكيل ‪NETs‬وهي بنى تشبه الشبكة مكونة من خيوط‪ DNA 4‬محاطة بالهستونات والبروتينات‬
‫الحبيبومية‪.‬باإلضافة لوظيفتها المناعية تؤمن ‪ NETs‬حامل للصفيحات ‪،‬الكريات‬
‫الحمر‪،‬الحويصالت المحملة بالعامل النسيج‪ ،‬والجزيئات المؤهبة‬
‫للخثار ;الفيبرينوجين ‪،‬الفيبرونكتين‪ VWF،FXII،TF،‬مسببة تفعيل الصفيحات وشالل الخثار‪.‬‬
‫هذه الفعالية المؤهبة للخثار ل ‪ NETs‬تكرسها‪ 4‬آلية تفاعلية بين البطانة ‪،‬الصفيحات ‪،‬العدالت و‬
‫‪ NETs‬تقود إلى ذات الحلقة مفرغة والمزيد‪ 4‬من الخثار‪*.‬‬
‫أظهرت الدراسات على االنتانات الفيروسية سابقا ً الدور األساسي‪ 4‬للعدالت في تصفية الفيروسات في‬
‫الرئتين عبر بلعمة الجزيئات الفيروسية وإطالق*‪ NETs4,‬كما أظهرت الدراسات على مرضى‬
‫كوفيد مستويات‪ 4‬عالية من مشعرات ‪ NETs‬في المصل‪:‬‬
‫( ‪Cell free DNA,Myeloperoxidase DNA complex,citrunillated histon‬‬
‫‪)H3‬وتبين أنها ترتبط‪ 4‬بشدة المرض‪**.‬‬
‫ودراسة الجثة لدى مرضى كوفيد‪ 4‬أظهرت بدورها ترسب ‪ NETs‬مترافقا ً مع خثار مجهري‬
‫وترسب الصفيحات‪*.‬‬
‫في الدراسات السريرية ترافقت مشعرات ‪ NETs‬المصلية مع خطورة عالية لتطور‪ 4‬الحوادث‬
‫الخثارية على الرغم من استخدام التمييع الوقائي عند مرضى‪ 4‬كوفيد المقبولين في المشفى ‪*.‬‬
‫كل ما سبق يقترح دوراً هاما ً ل ‪ NETs‬في تفعيل الخثار المرافق لكوفيد‪CAC. 4‬‬

‫‪:Complement activation‬‬ ‫تفعيل المتممة‪: 4‬‬

‫جهاز المتممة‪ 4‬هو وسيط أساسي في االستجابة المناعية الفطرية ‪،‬والذي يتم تفعيله بالطرق الثالث التالية (السبيل الكالسيكي‪،‬السبيل‬
‫البديل‪ ،‬سبيل ‪)Lectin‬واآللية المسؤولة عن تفعيل المتممة في كوفيد‪ ١٩‬هي ‪ Lectin pathway‬حيث يرتبط‬
‫(‪ Manna-binding Lectin )MBL‬بالبروتين الشوكي ل ‪.* sars cov2‬تقوم ‪ C5a,C3a‬بجذب وتفعيل العدالت ‪،‬وحيدات‬
‫النوى‪ ،‬خاليا البطانة والصفيحات ‪،‬ما يسبب تحرر السيتوكينات االلتهابية التي تعزز الخثار كما سبق وذكرنا‪.‬‬
 ‫يحدث تفاعل هام بين جهازي المتممة والتخثر ‪،‬حيث يحرض ‪ C5a‬زيادة التعبير عن العامل النسيجي ‪ TF‬على العدالت ‪،‬خاليا‬
‫البطانة ‪.‬ويحرض إفراز ‪ VWF‬من الخاليا البطانية ‪،‬كما يعيق ‪ C5a‬حل الفيبرين بزيادة تحرر ‪ PAI-1‬من الخاليا البدينة‬
‫واألسسات *‪.‬‬
‫بدورها تقوم عوامل التخثر (البالسمين ‪ )FXa ,FXla،‬بشطر ‪ C5‬و‪ C3‬وتشكيل ‪ .*C3a,C5a‬كذلك الثرومبين يقوم بشطر ‪C5‬‬
‫مشكالً ‪.* C5a‬‬
‫يتفعل جهاز المتممة أيضا ً بالتماس مع مكونات السبيل الخارجي ‪ FXIIa‬الذي يفعل المتممة ‪ C1,C3‬مسببا ً تفعيل السبيل الكالسيكي‬
‫*‪ ،‬والكاليكرين الذي يشطر ‪ C3‬والعامل ‪.* B‬‬
‫كما يحدث تفعيل غير مباشر لشالل الخثار عبر جهاز المتممة بتواسط ‪ C5a‬المحرض ب ‪.* NTOsis‬كما تفعل العدالت بنفسها‬
‫جهاز المتممة‪،‬باالضافة‪ 4‬للتفعيل المتبادل بين الصفيحات وجهاز المتممة*‪.‬‬
‫التفعيل الزائد للمتممة‪ 4‬يحدث خثار منتشر على مستوى األوعية الشعرية ‪ ،‬هو ما يحدث في عدد من اآلليات اإلمراضية والمثال‬
‫الكالسيكي هو المتالزمة االنحاللية اليوريميائية غير النموذجية ‪.*))aHUS‬أما الدليل على دور جهاز المتممة في تفعيل الخثار عند‬
‫مرضى كوفيد تم توضيحه في دراسة ‪ Case series‬حول ‪ ٥‬مرضى كوفيد شديد ‪،‬حيث أظهرت دراسة الجثة لدى هؤالء‬
‫المرضى ترسبات (‪ )MASP2,C4d,C5b-9‬في األوعية الشعرية للرئتين والجلد *‪.‬‬
‫في هذا السياق أظهرت دراسات تثبيط المتممة على نماذج الفئران ‪ Murine model‬في ‪ sars cov‬و ‪- Mers cov‬فيروسات‬
‫تاجية مشابهة ل ‪- sars cov2‬نتائجا ً إيجابية *‪.‬ما يقترح دوراً لمثبطات المتممة في كوفيد‪.١٩‬‬
‫‪.‬‬

‫‪:Antiphospholipid Antibody Syndrome‬‬ ‫متالزمة أضداد الفوسفولبيد‪:‬‬

‫متالزمة أضداد الفوسفولبيد هي حالة فرط خثار مكتسبة تتميز ب حوادث خثارية ‪،‬إسقاط متكررة مع إيجابية مستمرة ألضداد‬
‫الفوسفولبيد‪.‬‬
‫الدليل على ترابط أضداد الفوسفولبيد والخثار المرتبط ب كوفيد ‪ CAC‬ظهر في تقارير باكرة عن ثالثة مرضى كوفيد من ذوي‬
‫الحاالت الحرجة ‪ ICU patients‬مع احتشاءات دماغية متكررة ‪،‬ممن أظهروا ايجابية أضداد الكارديولبين ‪ IgA‬وأعداد‬
‫الغليكوبروتين‪.* β2 IgA/lgG‬‬
‫تال ذلك عدة تقارير عم معدالت مرتفعة ألضداد الذئبة ‪ %87-٤٥‬بين مرضى كوفيد ‪ )ICU‬و‪.**)non-ICU‬ودراسات عديدة‬
‫أخرى أثبتت وجود أضداد الفوسفولبيد و‪/‬أو الذئبة الخثارية في مرضى كوفيد****‪.‬لكن دراسة وحيدة أظهرت ارتباطا ً بين أضداد‬
‫الكارديولبين ‪ IgG‬و شدة المرض*‪.‬‬
‫العديد من اآلراء قللت من أهمية الدور المقترح ألضداد الفوسفولبيد في الخثار المرافق لكوفيد ‪:CAC‬إن أضداد الفوسفولبيد تظهر‬
‫غالبا ً بشكل عابر في الحاالت الشديدة االنتانية وغير االنتانية‪ ،‬إن استخدام الهيبارين وارتفاع قيم ‪ CRP‬في معظم المرضى قد‬
‫يعطي ايجابية كاذبة ألضداد الذئبة مع األخذ بعين االعتبار المعدل العالي للخثار المعروف مسبقا ً في العينة المدروسة ‪.‬‬
‫الحقا ً أظهرت العديد من الدراسات عدم وجود ارتباط بين أضداد الذئبة و خطورة الخثار في مرضى كوفيد ‪، ١٩‬ومعظم الحاالت‬
‫كانت إيجابية األضداد عابرة (سلبية في التحليل الثاني)***‪.‬ما يقترح أن أضداد الفوسفولبيد هي ظاهرة مرافقة أكثر من كونها آلية‬
‫إمراضية في اعتالل الخثار المرافق لكوفيد ‪. CAC‬‬

‫‪Fibrinolyric system shutdown/consumption :‬‬ ‫دور الجهاز الحال للفيبرين‪:‬‬

‫إن تثبيط حل الفيبرين بسبب ارتفاع ‪ PAI-1‬وصف سابقا ً في أذية الرئة الحادة‪.*** DIC/SIc،‬ما دعا الفتراض أن االضطرابات‬
‫في الجهاز الحال للفيبرين قد يلعب دوراً هاما ً في أذية الرئة الحادة بسبب ‪.CAC‬‬
‫أظهرت التقارير الواردة عن مرضى كوفيد أن اضطراب اآللية الحالة للفيبرين يترافق بشكل أساسي مع ارتفاع مستويات ‪PAI-1‬‬
‫*‪.‬‬
‫كما أن تثبيط حل الفيبرين وجد في نسبة هامة من مرضى كوفيد‪ ICU-‬مثبتا ً باستخدام فحوص ‪ Viscoelastic testing‬وترافق‬
‫ذلك مع معدل عال لالختالطات الخثارية *‪.‬‬
‫االليات المسؤولة عن تثبيط حل الفيبرين في مرضى كوفيد غير معروفة بشكل دقيق ‪،‬تشمل إحدى اآلليات المقترحة تفعيل ‪TAFI‬‬
‫‪ ))Thrombin Activable Fibrinolysis Inhibitor‬بالتراكيز المرتفعة للثرومبين بسبب حالة فرط الخثار الموجودة‪,‬وزيادة‬
‫تحرر ‪ PAI-1‬من خاليا البطانة الصفيحات المفعلة *‪.‬‬
‫إحدى اآلليات المقترحة هو فرط تفعيل جهاز الرنين ‪-‬أنجيوتنسين ما يسبب ارتفاع مستويات األنجيوتنسين ‪-II‬دون معاكسة‪-‬وتأثيره‬
‫في زيادة تحرر ‪.* PAI-1‬‬
‫تجدر المالحظة أن ارتفاع هام في قيم ‪( Ddimer‬ناجم عن تحطم الفيبرين)هو سمة شائعة في المرض الشديد ‪،‬ما يقترح أن الجهاز‬
‫الحال للفيبرين ما زال فعاالً‪/‬وظيفياً‪.‬ما دعا القتراح فرضية بديلة ‪" "Consumptive Fibrinolytic‬مع فشل محاوالت الجهاز‬
‫الحال في إزالة الفيبرين والنسيج المتنخر من البرانشيم الرئوي ‪،‬ومع استهالك الجهاز الحال للفيبرين ‪،‬استنزافه وعجزه أمام العملية‬
‫االلتهابية الجارية أكثر من كونه ‪"Fibrinolytic shutdown‬تثبيط الجهاز الحال"*‬

‫‪: Hypoxemia‬‬ ‫‪-٨‬نقص األكسجة ‪:‬‬

‫إن نقص األكسجة هو إحدى اآلليات المحتملة التي تترافق مع زيادة خطر الخثار في مرضى كوفيد‪.*١٩‬أظهرت دراسة ‪XiE et‬‬
‫‪ . al‬وهي دراسة حشدية أن نقص األكسجة وبشكل مستقل قد يزيد خطر الوفاة في المشفى لدى مرضى كوفيد‪*.‬‬
‫إن أذية البطانةوحالة فرط الخثارية المشاهدة في كوفيد تتفاقم مع حدوث نقص األكسجة بسبب زيادة لزوجة الدم وتفعيل‬
‫)‪ . HIF(hypoxia-induced factor‬ما يزيد خطر حدوث صمة رئوية وكذلك حدوث الخثار المجهري في االوعية الرئوية‬
‫الصغيرة ‪،‬هاتان التظاهرتان الشائعتان في مرضى كوفيد‪.‬‬
‫ان تفعيل ‪ HiF‬يفاقم الخثار وبالنتيجة يعيق التبادل الغازي ‪،‬كمايسبب أذية التهابية شديدة ويزيد األهبة الخثارية سوءاً*‪.‬‬
‫حتى اآلن ال يوجد أدلة كافية تدعم هذه اآللية‪،‬مع الحاجة لمزيد من الدراسات حول العالقة بين توضع مستقبالت ‪ AcE2‬في البطانة‬
‫والنسيج الرئوي‪،‬وحدوث تقص األكسجة‪ 4‬وتطور الخثار المجهري الرئوي في مرضى كوفيد‪.١٩‬‬
 Anti-
phospholipids
antibodies VW
F
Inefficient cleavage of
PLATELET
ULVWF
Sub-endothelial activating surfaces
ACTIVATION
contact
Loss of heparan
sulfates
Lack of generation of N0, PGE2 and
PGI2
Loss of ctonucleotidases expression
Endothelial Release of PAI-
injury 1
Release of
TF Hypo-
fibrinolysis
Macrophag Thrombin
eactivatio generation
Inflammatio snyndrome
n
fibrinogen
SARS-CoV-2 , and
VWF THROMBOSIS
FVIII ACTIVATION
OF BLOOD
COAGULATION
Neutrophil Release of
activatio NETs
n

Consumption of
Prolonged endogenous
immobilizatio anticoagulant
n s
FIGURE.Pathogenesis of thrombosis in coronavirus disease 2019. FVIII, factor VIII; NET, neutrophil
extracellular trap; NO, nitric oxide; PAI-1, plasminogen activator inhibitor 1; PGE2, prostaglandin E2;
prostaglandin I2; SARS-CoV-2, severe acute respiratory syndrome coronavirus; TF, tissue factor;
PGI2,
ultra-large von Willebrand factor; VWF, von Willebrand
ULVWF,
factor.

‫ الشكل‬:CAC ‫التتالي المفترض لألحداث في‬

*. ACE2 ‫ التالي الرتباط الفيروس بمستقبله‬II‫االلتهاب واألذية النسيجية تحدث نتيجة اضطراب تأشير األنجيوتنسين‬
‫بالتالي تفعيل السبيل الخارجي للخثار‬، ‫ من األنماط الخلوية في األسناخ وجوار األسناخ‬TF ‫بالنتيجة يزداد انتاج العامل النسيجي‬
.‫وتشكل الثرومبين‬
.‫يمارس الثرومبين تأثيره على الخاليا السنخية والصفيحات‬
‫ البولي فوسفات غير العضوية التي تعزز بدورها تفعيل‬ADP ‫مع استمرار األذية االلتهابية للنسيج وتفعيل الصفيحات يزداد تحرر‬
.‫الصفيحات‬
‫االلتصاق بالخاليا االلتهابية ما يفاقم األذية‬، ‫زيارة تفعيل الصفيحات يعزز بدوره االستجابة االلتهابية عبر إطالق الوسائط االلتهابية‬
.‫النسيجة‬
.‫ بالتالي تفعيل السبيل الداخلي للخثار‬FXII ‫تفعيل الصفيحات يسبب بدوره تفعيل العامل‬
‫في كوفيد الشديد مع زيادة االلتهاب الجهازي وزيادة الثرومبين يزدادةعدد الخاليا المولد للصفيحات وكذلك تعداد الصفيحات معززة‬
‫االلتهاب الخثار‬
 ‫التحديات العالجية في تدبير ‪CAC : JAcc‬اةل صفحة‬

‫أظهرت الدراسات الرصدية على نطاق واسع أن استخدام‪ 4‬ال‪ enoxaparin‬بجرعة وقائية ترافق‪ 4‬مع‬
‫نتائج أفضل من حيث الحاجة الى التهوية اآللية والبقيا عند مرضى‪ 4‬كوفيد المقبولين في المشفى ‪.١٢.١٤‬‬
‫هكذا وعلى الرغم من غياب التجارب السريرية‪-‬باكراً في الوباء‪-‬تبنت معظم المراكز استراتيجية التمييع‬
‫الوقائي لدى هؤالء المرضى‪١٥4.‬‬
‫لكن بقي الرأي غيرحاسما ً فيما اذا كان التمييع بالجرعة العالجية فعال وآمن كفاية مقارنة بالجرعة‬
‫الوقائية من حيث تقليل الخطورة الخثارية دون تطور‪ 4‬اختالطات نزفية هامة ‪.‬‬
‫ركزت الدراسات الباكرة على مقارنة مرضى كوفيد‪ 4‬ممن تلقو الهيبارين بجرعة وقائية مع مرضى‪4‬‬
‫كوفيد ممن لم يتلقوا أي تمييع‪ .‬في دراسة صينية‪،‬حشدية راجعة‪ ٩٩ ،‬مريض من ‪ ٤٤٩‬تلق الهيبارين ل‬
‫‪٧‬أيام أو أكثر‪.٨.‬لم يالحظ اختالف في معدل الوفيات خالل ‪٢٨‬يوم لدى مرضى التمييع الوقائي ‪.‬لكن من‬
‫بين المرضى الذين كان لديهم ارتفاع في قيم ال‪ DDimer‬أو مشعر ‪ DIC‬مرتفع‪،‬ترافق التمييع‬
‫الوقائي مع مع وفيات ‪ ٢٨-‬يوم أقل‪ .‬قدرت قيم ‪ OR:0.44‬لدى مرضى‪Ddimer>3ug /ml 4‬مع‬
‫أهمية احصائية ‪. p:0.017‬كما بلغ ‪ OR:0.73‬لدى مجموعة المرضى مع مشعر ‪ DIC>4‬مع أهمية‬
‫احصائية ‪.٨.p:o.o29‬‬
‫في دراسة حشدية راجعة شملت مريض ‪٢٧٧٣‬استشفاء في ‪Mount Sinai health system‬‬
‫كان متوسط مدة البقيا أعلى لدى المرضى‪ 4‬الذين تلقو مضادات الخثار بجرعة عالجية مقارنة بالمرضى‪4‬‬
‫ممن لم يتلقو اي تمييع (‪ ١٤‬يوم مقابل ‪ ٢١‬يوم)‪.٢.‬‬
‫في دراسة فرنسية شملت ‪ ٥٣٨‬مريض كوفيد مقبول في وحدة العناية المشددة ‪،‬ترافق استخدام مضادات‬
‫الخثار بجرعة وقائية أعلى(مقارنة بالجرعة المعيارية) مع خطورة أقل لالختالطات الخثارية دون تزايد‬
‫خطر حدوث نزف هام (‪.٤٣.)HR:0.81 95% CI: 0,66-0.99‬‬
‫في دراسة رصدية شملت ‪ ٣٤٨٩‬مريض كوفيد مقبول في مشفى ‪ Mount Sinai‬في‬
‫نيويورك‪، 4‬أشارت الى ترافق‪ 4‬اعطاء مضادات الخثار في المشفى مع انخفاض خطر الوفاة والتنبيب‪.‬‬
‫‪.١٣‬مع فائدة أكبر مع الجرعات العالجية مقارنة الوقائية‪.١٣.‬‬
‫معدل النزف كان منخفض عموماً‪،‬لكنه كان أعلى عند المرضى‪ 4‬الذين تلقو الجرعات العالجية‪.١٣.‬‬
‫لكن بقيت المعطيات الواردة من الدراسات الوصفية غير كافية إلعطاء اجابة حاسمة عن الجرعة األمثل‬
‫مضادات الخثار‪،‬مع اختالف المعطيات الواردة ‪،‬بعضها أظهر تحسنا ً هام في النتائج مع الجرعات‬
‫األعلى وبعضها لم يظهر اختالف والبعض اآلخر أظهر نتائج أسوأ‪* narrate 45.47‬‬
‫إن عدم توفر‪ 4‬األدلة الكافية العتماد االستراتيجية األمثل لتطبيق مضادات الخثار ‪ ،‬أدى الى اختالف‬
‫التطبيق العملي بين الممارسين السريريين ومختلف المراكز ‪.‬‬
‫انطلقت الحقا ً العديد من التجارب السريرية على نطاق واسع لتحديد فعالية وأمان مختلف استراتيجيات‪4‬‬
‫التمييع المطبقة لدى مرضى كوفيد‪4.‬‬
‫شكل جدول التجارب السريرية من ‪JACC‬أو ‪narrate‬‬
Narrate
FIGURE 2 Principal Results From the Multiplatform REMAP-CAP, ACTIV-4a, and ATTACC Trial

Patients Who Survived Until Overall Rates of Bleeding

A Hospital Discharge in Patients With
Without Receiving Organ Support Moderate Disease
100% 4.0%
80.2% 76.4%
80 % 3.0%

60 %
2.0% 1.9%
40 %
1.0% 0.9 %
20 %

0% 0.0 %
Therapeutic-Dose Usual-Care Therapeutic-Dose Usual-Care
Anticoagulation Thromboprophylaxis

B Survival to Hospital Discharge Rates of Bleeding in Patients With

100% Severe Disease

80 % 4.0% 3.8%
62.7% 64.5%
60% 3.0% 2.3%
40 % 2.0%
20% 1.0%
0% 0%
Therapeutic-Dose Usual-Care Therapeutic-Dose Usual-Care
Anticoagulation Thromboprophylaxis Anticoagulation Thromboprophylaxis

(A) Clinical outcomes in the strata of noncritically ill hospitalized patients with COVID-19 not requiring intensive care –level
unit (ICU)
of care.(Left)
(Right) Major bleeding tended to be increased with therapeutic-dose anticoagulation
Survival until hospital discharge without receiving organ support.
(posterior probability that therapeutic-dose anticoagulation is inferior to usual-care thromboprophylaxis, leading to more bleedings:
). (B) 95.5%
Clinical
(Left)
outcomes in the strata of critically ill hospitalized patients with COVID-19 requiring ICU-level respiratory or cardiovascular organ support.
(Right) Major bleeding tended to be increased
The secondary outcome of survival to hospital discharge (posterior probability of inferiority: 89.2%).
with therapeutic-dose anticoagulation.

‫ كوفيد ذوي الحاالت الحرجة‬4‫ في مرضى‬4‫المعطيات الحالية تشير أن الجرعة المعيارية للتمييع الوقائي‬
‫ الحاالت األقل شدة قد‬4‫ بالمقابل مرضى‬.‫قبول وحدة العناية المشددة قد تكون اجراءاً صحيحا ً ومقبول‬/
: ‫يستفيدون من جرعات أعلى من مضادات الخثار ويدعم هذه المعطيات‬
‫ مرحلة متأخرة حيث ال تأثير‬4‫في‬،‫ شديد‬4‫إن مرضى الحاالت الحرجة قد يكون لديهم خثأر مجهري‬-
.‫الجرعات العالية من مضادات الخثار‬
.‫ قد يحدث الحقا ً خالل سير المرض‬4‫ الرئوي‬4‫النزف المجهري‬-
‫النتائج من التجارب السريرية الجارية ستؤمن معطيات أكثر عن دور الجرعات الوقائية مضادات الخثار‬
‫مقارنة بالجرعة الكاملة العالجية في مرضى‪ 4‬كوفيد المقبولين في المشفى من ذوي‪ 4‬الحاالت غير‬
‫الحرجة‪.‬‬
‫خطورة النزف باختالف التمييع وقائي‪/‬عالجي‪narrate :‬‬
‫من المقبول عموما ً أن استخدام جرعات أعلى من مضادات الخثاريترافق‪ 4‬بزيادة الخطورة النزفية‪.‬‬
‫إن التقارير الباكر حول اعتالل الخثار في كوفيد ركز على المخاطر الخثارية‪.‬‬
‫تم مؤخراً تقييم الخطورة النزفية لدى مرضى كوفيد‪ 4‬ممن تلقو جرعات أعلى من الوقائي من مضادات‬
‫الخثار في دراسة ‪ RIETE-BITEDING‬والتي شملت مرضى كوفيد‪ 4‬المقبولين في المشفى ممن تلقوا‬
‫جرعة متوسطة أو عالجية من مضادات الخثار على مدى ‪ ١٢‬يوم(مدة قصيرة)‪%٥.٧،‬من المرضى‬
‫طور نزف هام ‪ major bleeding‬و ‪%٦.٧‬طور‪. non-major bleeding 4‬‬
‫ترافق حدوث النزف الهام مع القيم المرتفعة ل ‪ d dimer‬أعلى بعشرة مرات الحد األعلى‬
‫الطبيعي‪،‬ارتفاع الفيريتين‪،‬قبول‪، ICU‬الجرعات العالجية من مضادات الخثار‪.‬ترافقت الحوادث النزفية‬
‫بدورها مع خطورة عالية للموت (ضعفين)‪57.‬‬
‫هذه الدراسة لم تقارن النتائج النزفية مع المرضى الذين تلق الجرعات المعيارية من مضادات الخثار‪.‬‬
‫في دراسة ‪ INSPIRATION‬شملت مرضى‪ 4‬كوفيد ذوي الحاالت الحرجة‪،‬كان معدل حدوث نزف‬
‫هام ‪ %٢.٥‬عند مرضى تلق جرعات متوسطة من ‪AC‬مقارنة ب ‪%١.٤‬ممن تلقوا الجرعة المعيارية‪.‬‬
‫‪.٤٨‬‬
‫في دراسة ‪REMAP CAP ,ACTIV4,ATTAC‬أشارت التقارير الواردة عن مرضى الحاالت‬
‫الحرجة إن مع حدوث نزف هام ‪%٣.٨‬من المرضى ممن تلق جرعات عالجية مقارنة ب ‪%٢.٣‬من‬
‫المرضى ممن تلق الجرعة المعيارية‪.٥٠،‬‬
‫في دراسة ‪ HEP-COVID‬كان معدل حدوث نزف هام ‪%١.٦‬من المرضى ممن تلقوا الجرعة‬
‫المعيارية مقارنة ب ‪% ٤.٧‬من المرضى‪ 4‬ممن تلق الجرعة العالجية‬
‫شكل دراسات نزف ‪narrate‬‬
‫النزف في هذه الجمهرة قد يكون مرتبطاً‪ 4‬ب تقص الصفيحات ‪،‬زيادة الفعالية الحالة للفيبرين‪،‬اضطرابات‪4‬‬
‫الخثار باالضافة للتداخالت العالجية(اإلجراءات الغازية‪،‬التمييع بحد ذاته)‬
‫هذه المعطيات تشير الى أهمية موازنة خطر النزف عند اخذ القرارات المتعلقة التمييع الوقائي‪،‬والجرعة‬
‫المثلى للتمييع الوقائي‪ 4‬في مرضى‪ 4‬كوفيد المقبولين بالمشفى تتطور‪ 4‬استمرار ‪.‬‬