Research Progress On Green Synthesis of Imidazo (1,2-A) Pyridine Compounds

有机化学 DOI: 10.
6023/cjoc201809034 综述与进展
Chinese Journal of Organic Chemistry REVIEW
咪唑并[1,2-a]吡啶化合物绿色合成的研究进展
赵鑫雨 a 丁扬扬 a 吕英涛 b 康从民*,a

(a 青岛科技大学化工学院青岛 266042)
(b 青岛科技大学海洋学院青岛 266042)
摘要咪唑并[1,2-a]吡啶化合物是由五元和六元稠和的氮杂环化合物, 在多种天然产物中被发现, 表现出广泛的药理

学活性, 具有重要的研究意义和广阔的医药应用前景, 因此有关于此类化合物的多样性的合成策略被不断报道. 近年
来, 绿色化学是当代化学的热门方向之一, 科学家们对绿色合成越来越重视, 不断开发出各种绿色合成方案, 其中一
锅“多组分”反应、微波反应和固相合成这几种绿色、高效的合成方法一直是研究热点, 就从这三类绿色合成的方法
对咪唑[1,2-a]吡啶类化合物近几年绿色合成的研究进展加以概括总结.
关键词绿色合成; 一锅“多组分反应”; 微波反应; 固相合成
Research Progress on Green Synthesis of Imidazo[1,2-a]pyridine

Compounds
Zhao, Xinyua Ding, Yangyanga Lü, Yingtaob Kang, Congmin*,a
a
( College of Chemical Engineering, Qingdao University of Science and Technology, Shandong Province, Qingdao 266042)
(b Ocean College, Qingdao University of Science and Technology, Shandong Province, Qingdao 266042)
Abstract Imidazo[1,2-a]pyridine compounds were 5- and 6-membered nitrogen heterocyclic compounds, which were found
in various natural products and exhibited a wide range of pharmacological activities, and were widely used in medical chemis-
try. Imidazo[1,2-a]pyridines have important research significance and broad medical application prospects, so the synthetic
strategy literatures on the diversity of such compounds have been continuously reported. In recent years, green chemistry was
one of the hot trends in contemporary chemistry. More and more attention is paid to green synthesis and constantly developing
various green synthesis solutions. Among them, one-pot “multi-component” reaction, microwave reaction and solid phase
synthesis, which were green and high-efficiency synthetic methods, have been the focus of research. From the three types of
green synthesis methods, The research progress of imidazole [1,2-a]pyridine green synthesis in recent years is summarized.
Keywords green synthesis; one pot “multi-component reaction”; microwave reaction; solid phase synthesis
咪唑并[1,2-a]吡啶[1]是由五元环咪唑和六元环吡啶对于咪唑并[1,2-a]吡啶的报道可以追溯到 20 世纪
稠合的氮杂双环化合物, 因此同时具有它们各自的特 20 年代, 之后的几十年间, 人们对于咪唑并[1,2-a]吡啶
性, 并被广泛的应用于药物结构中, 由此产生了许多具的性质逐渐了解. 至今为止, 有关咪唑并[1,2-a]吡啶的
有各种生物活性的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物. 这些活性合成被大量报道. 随着合成研究的不断探索, 以及对绿
包括抗肿瘤、抗病毒、镇定催眠、抗炎、抗溃疡等. 其色化学和资源节约的追求, 许多新型有机合成技术被应
中咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物已成为上市药物, 如抗溃用到化学合成中, 如微波合成和固相合成. 另外寻找实
疡药 Soraprazan[2] 和 Zolimidine[3] 、血管扩张药 Olp- 用、原子经济性和绿色的合成方法是化学家们努力的方
rinone[4] 、安眠药 Alpidem[5] 、抗焦虑药 Alpidem[6] 和向. 接下来本文将从一锅“多组分”反应、微波反应和
Saripidem[7] 等. 因此, 咪唑并[1,2-a]吡啶是一类研究价固相合成这三种类型概述近几年咪唑[1,2-a]吡啶类化合
值很高的化合物. 物绿色合成的方法.
* Corresponding author. E-mail: qustndds@163.com

Received September 27, 2018; revised November 24, 2018; published online January 9, 2019.
Project supported by the Key Laboratory of Marine Bioactive Substance and Modern Analytical Technique (No. MBSMAT-2017-06).
海洋生物活性物质和现代分析技术的关键实验室(No. MBSMAT-2017-06)资助项目.
1304 http://sioc-journal.cn/ © 2019 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS Chin. J. Org. Chem. 2019, 39, 1304～1315
1 一锅多组分合成咪唑并[1,2-a]吡啶 N
H
[8]
N N O
“一锅”多组分反应, 即是在反应器中将三种或三
NH2 laMnO3 H
种以上的反应物原料投入, 并给以一定的反应条件让其
发生反应, 有反应操作简单、反应原料易得及不经分离 laMnO3
中间体等优点, 被合成方面的学者们所关注. 一锅多组 N
H
H2O
O N
分反应合成咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物正被广泛地研究与 NH N
OH
应用. laMnO3 H
laMnO3
1.1 以 2-氨基吡啶, 醛类化合物和异腈类化合物合成
咪唑并[1,2-a]吡啶
C N N
2010 年, Bazgir 等[9]采用 2-氨基吡啶、二茂铁甲醛 N NH C
以及异腈三组分反应, 在 2 位上引入二茂铁基, 得到具 N N
有潜在生物活性的二茂铁基咪唑并[1,2-a]吡啶(Eq. 1), laMnO3 laMnO3
此合成策略是基于异腈化合物的三组分有效合成二茂
铁基咪唑并[1,2-a]吡啶的第一个例子, 相较用乙醇作溶
剂的三组分反应, 此反应具有高效且后处理简单等优 N HN
H
点. N N
N N
laMnO3 laMnO3
HN
N
laMnO3
N
图式 1 LaMnO3 催化合成咪唑并[1,2-a]吡啶的反应机理
2014 年, Sanaeishoar 等[10]使用溶胶-凝胶(sal-gel)方 Scheme 1 Plausible mechanism for the synthesis of imidazo-
[1,2-a]pyridine catalyzed by LaMnO3
法制备了 LaMnO3 钙钛矿纳米颗粒, 该纳米颗粒成功催
化了 2-氨基吡啶、苯甲醛和异腈化合物的一锅法三组分 2015 年, Shaabani 等[11]报道了在 0 ℃下将氯磺酸滴
反应, 得到 N-环己基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺加到羟基多壁碳纳米管的正己烷溶液中, 简单地制备了
(Eq. 2). 首先, 2-氨基吡啶与催化剂表面的路易斯酸性多壁碳纳米管硫酸(MWCNTs-OSO3H). 以此作为固体
位点配位, 所得的配合物的 NH 对醛的活性羰基进行攻碳基酸催化剂, 在室温下催化 2-氨基吡啶、醛和异腈化
击得到季铵盐中间体. 消除水得到亚胺盐, 然后与异腈合物进行合环反应, 得到带有三个取代基的咪唑并
化合物进行亲核加成形成异腈基中间体, 异腈基中间体 [1,2-a]吡啶衍生物(Eq. 3), 产率高达 80%～90%. 反应
环化成亚氨基中间体. 该中间体互变异构得到咪唑并吡具有条件温和、反应时间短和产率高等优点, 所用的催
啶基本骨架中间体, 最后通过消除生成最终产物, 并释化剂可通过简单过滤回收并重复利用.
放来催化剂(Scheme 1). 催化剂可再循环利用. 反应在
35 ℃下, 只需 1.5 h 就可生成咪唑并[1,2-a]吡啶, 产率
高达 96%. 这种绿色和可重复使用的钙钛矿型氧化物对
咪唑并[1,2-a]吡啶的合成显示出优异的催化活性, 并且
循环回收可达五次.
过低的共熔溶剂现在变得越来越流行, 因为它们绿
色、安全, 与普通有机溶剂相比, 节省原料和能源. 2015
年, Azizi 等[12]在氯化胆碱基础的低共熔溶剂中, 实现了
2-氨基吡啶、苯甲醛和环己基异腈化合物的一锅法多组
Chin. J. Org. Chem. 2019, 39, 1304～1315 © 2019 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS http://sioc-journal.cn/ 1305
有机化学综述与进展
分反应, 得到了 N-(6-1,3,5-三炔-1-基)-2-苯基咪唑并 Br N3 NH2

[1,2-a]吡啶-3-胺化合物(Eq. 4). 首先, 低共熔溶剂中羰 Cu/L
N
Cu/L, H2O ArCHO
N N
基氧与羟基氢和氨基氢形成氢键活化醛的 C＝O, 然后 NaN3 NaBr N2 H2O
与 2-氨基吡啶发生亲核加成生成亚胺中间体. 低共熔溶
剂可以激活亚胺亲核攻击环己基异腈化合物, 发生加成 R
N
反应产生双环加合物, 然后通过 1,3-H 移位进行内部重 C N R
N
排, 得到目标产物(Scheme 2). 该方法无需催化剂, 具 N N Ar
N Ar
有环境友好, 可生物降解的溶剂, 过滤简单, 工艺简单
等优点. N R HN R
N N
Ar Ar
N N
图式 3 一锅“四组分”反应合成咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物
的反应机理
Scheme 3 Plausible mechanism for the synthesis of imid-
azo[1,2-a]pyridines in a one-pot “four-component” reaction
用. 在该体系中实现了 2-氨基吡啶、苯甲醛和异腈化合
物的一锅法多组分反应, 合成了 2-苯基咪唑并[1,2-a]吡
啶-3-胺化合物(Eq. 6). 首先, 2-氨基吡啶和苯甲醛生成
亚胺中间体, 然后与异腈化物进行[1＋4]环加成反应得
到最终产物(Scheme 4). 磺化杯[4]芳烃和杯[6]芳烃作为
可重复使用的催化剂. 具有原料简单易得, 反应时间短,
收率高等优点.
图式 2 在低共熔溶剂中合成咪唑并[1,2-a]吡啶的反应机理
Scheme 2 Plausible mechanism for synthesis of imidazo-
[1,2-a]pyridine catalyzed in eutectic solvent
2016 年, Allahabadi 等[13]发表了碘化铜催化 2-溴吡

啶、叠氮化钠、芳醛和异腈化合物的多组分反应, 得到
了 2,3-二取代咪唑并[1,2-a]吡啶(Eq. 5). 首先, 2-溴吡啶
和叠氮化钠反应得到 2-叠氮吡啶, 随后脱 N2 还原生成
2-氨基吡啶, 然后与醛缩合生成亚胺中间体, 接着该亚
胺中间体和异腈化合物亲核加成形成异腈基中间体, 异
腈基中间体继续分子内环化得到 2,3-二取代咪唑并
[1,2-a]吡啶(Scheme 3). 这是使用 2-溴吡啶取代 2-氨基
吡啶合成咪唑并[1,2-a]吡啶的第一例文献报道, 此反应
是一种新颖高效的四组分反应.
图式 4 杯[n]芳烃催化合成咪唑并[1,2-a]吡啶的反应机理
2018 年, Rostami 等[14]使用杯[n]芳烃(calix[n]arene- Scheme 4 Plausible mechanism for the synthesis of imidazo-
SO3H)表面活性剂在水中形成疏水腔, 起到反应器的作 [1,2-a]pyridine catalyzed by calix[n]arene-SO3H
2018 年 , Kurva 等 [15] 通过超声辐照 (USI) 辅助

Groebke 多组分反应, 采用氯化铵(10 mol%)作为催化
剂, 催化 2-氨基吡啶、醛类化合物和异腈化合物合成了
一系列新型 3-咪唑并[1,2-a]吡啶咔唑结合型双杂环化合
物(Eq. 7), 产率高达 90%～96%. 这种新型方案具有高
效、温和、绿色经济和溶剂易于获得等优点.
Cu-纳米颗粒催化 2-氨基吡啶、醛和末端炔烃的一锅法
多组分反应, 合成了咪唑并[1,2-a]吡啶化合物(Eq. 10).
首先, Cu-纳米颗粒活化炔烃的 C—H 键, 炔基-Cu 中间
体进一步与由醛和 2-氨基吡啶原位产生的亚胺离子进
行亲核加成反应, 得到相应的炔丙胺和 Cu-纳米颗粒.
随后, 炔丙胺发生分子内环化形成咪唑并[1,2-a]吡啶化
合物 (Scheme 5). 该方法可快速获得取代的咪唑并
[1,2-a]吡啶, 收率良好(高达 85%).
1.2 以 2-氨基吡啶、醛类化合物和末端炔基化合物为
原料合成咪唑并[1,2-a]吡啶
2010 年, Gevorgyan 小组[16]使用取代 2-氨基吡啶、
醛类和适当的末端炔(N,N-二异丙基丙炔酰胺、N,N-二甲
基丙炔酰胺)通过铜催化的三组分偶联反应合成药物
Alpidem (Eq. 8), 这是一种高效合成此类药物的新型的
TCC 方法[T 指温度－120 ℃, CC 指两种铜类催化剂
-CuCl、Cu(OTf)2]. 在此之前, 这些药物的合成通常需要
R1 R1
通过多步反应来实现. R1
H2O
O H
+ N N
Cl CHO R 2
H N N
(1) MS, toluene N NH2
O R2
120 oC, 6 h R2
+ + 3
N N(nPr)2 (2) CuCl (5 mol%) R
Cu(OTf)2 (5 mol%)
NH2 Cl
40 oC, 4 h
R3
N Nano-Cu
Cl = Nano-Cu R1
N 1
Cl R H
(8) N N H
O H N N
N n R2
n
Pr Pr R2
R3
Alpidem R3
N
2011 年, Reddy 等[17]将 2-氨基吡啶、取代苯甲醛、 N
R2
R2
N N
末端炔烃衍生物三组分偶联得到咪唑并[1,2-a]吡啶衍生
R1 R3 R1 R3
物, 体系中使用 InBr3/Et3N 进行催化(Eq. 9). 反应通过
从醛和 2-氨基吡啶原位形成亚胺来进行, 然后加入炔图式 5 使用 Cu 纳米颗粒催化合成咪唑并[1,2-a]吡啶的反应
烃, 经 InBr3(III)活化, Et3N 去质子化形成所需的咪唑并机理
Scheme 5 Plausible mechanism for synthesis of imidazo[1,2-
[1,2-a]吡啶. 在该体系中三乙胺起到了缓冲的作用, 为
a]pyridine catalyzed by nano Cu
反应提供了更温和的条件. 另外, 三溴化铟与传统路易
斯酸相比, 不需无水条件, 有易循环利用和操作简便等 2015 年, Lu 等[19]制备了超顺磁性 CuFeO2 纳米粒子,
优点. 采用柠檬酸-二甲基脲混合溶液作为绿色溶剂, 研究了
2014 年, Zong 等[18]开发出一种直接有效的方法, 以 CuFeO2 纳米粒子在 2-氨基吡啶、醛和炔烃的一锅法缩
合反应中的催化活性. 结果显示在 65 ℃以极好的产率合物的方法(Eq. 13). 此反应方法规避了无氧操作的要

(90%)得到了一系列咪唑并[1,2-a]吡啶化合物(Eq. 11). 求, 简化了实验操作, 具有廉价易得的反应原料、官能
催化体系可以重复使用六次, 同时保持其催化性能. 团耐受、产率高达 95%等优点.
2014 年, Maleki[20]使用多孔纳米复合材料 Fe3O4@

SiO2 催化 2-氨基吡啶、醛和末端炔烃合成咪唑并[1,2-a]
吡啶衍生物(Eq. 12). 首先, 在 K2CO3 存在条件下, 乙醇
溶液中回流, 2-氨基吡啶和醛的缩合形成亚胺. 然后, 2015 年, Balijapalli 等[22]建立以 CuO-CuAl2O4 复合
由末端炔烃的碳负离子形式的亲核攻击亚胺形成复合物和 D-葡萄糖为催化剂的最佳反应条件, 建立了以 2-
物. 复合物通过分子内亲核反应环化产生中间体. 该中氨基吡啶、芳基醛和苯乙炔为原料合成咪唑并[1,2-a]吡
间体最后异构化得到咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物(Scheme 啶(Eq. 14)的简单而有效的途径, 即通过一锅法串联方
6). 反应结束后, 多孔纳米复合材料 Fe3O4@SiO2 可用磁法实现.
铁回收利用, 用乙醇洗涤后晾干, 无需进一步纯化, 可
再次循环利用, 符合当代绿色化学的要求.
NH2
O 2016 年, Mandlimath 等[23]研制出简便有效的多表面
R1
N +
R2 H N N 纳米催化剂 ZnAl2O4. 使用 Cu/nano ZnAl2O4 催化一锅反
R2
应, 活化炔烃的 C—H 键, 与 2-氨基吡啶和取代苯甲醛
R1
生成亚胺中间体的缩合反应, 高效合成 2,3-二取代咪唑
K2CO3 -
R3 R3 并[1,2-a]吡啶化合物(Eq. 15). 该合成方案具有简单、无
溶剂和不需要任何添加剂的优点, 同时催化剂廉价且可
Fe3O4 重复使用, 效果优于那些昂贵的贵金属催化剂. 另外与
1
R SiO2 Balijapalli 等报道结果相比, 使用 Cu/nano ZnAl2O4 催化
H N R2 N 剂, 达到相同的最大产率所需的反应时间要缩短很多.
N N
N R2
H N
1
R2 R R3 R1 R3
R3
图式 6 多孔纳米复合材料 Fe3O4@SiO2 催化合成咪唑并

[1,2-a]吡啶的反应机理
azo[1,2-a]pyridine catalyzed by porous nanocomposite Fe3O4@-
SiO2
2015 年, Rassokhina 等[21]开发了一种以 2-氨基吡

啶、苯甲醛和丙炔酸酯衍生物为原料, 使用 Cu(OAc)2 2017 年, Hussain 等[24]应用二维(2D)材料, 如石墨烯
催化的三组分级联丙酰化反应生成咪唑并[1,2-a]吡啶化和功能化六方氮化硼(h-BN), 负载铜催化剂(CuO/rGO,
CuO/h-BN, Cu(0)/rGO, Cu(0)/h-BN, CuS/rGO 和 CuS/h- 应具有无溶剂、通用和所需时间短等优点.

BN), 探索了它们对 2-氨基吡啶、醛和末端炔之间的一
锅三组分反应合成咪唑并[1,2-a]吡啶的催化活性(Eq.
16), 最终得出 CuO/rGO 纳米复合材料是高活性催化剂.
与以前报道相比, 该制备咪唑并[1,2-a]吡啶的方案具有
反应时间更短、官能团耐受性好、可回收催化剂和无添
加剂的优点.
2014 年, Abdollahi-Alibeik 和 Rezaeipoor-Anari[26]在

MCM-41 负载的三氟化硼(BF3/MCM-41)存在下, 进行
2-氨基吡啶、醛和 TMSCN 的多组分反应, 合成了 3-亚
氨基芳基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物 101 (Eq. 18). 该催化
剂可重复使用多次, 活性适度降低.
1.3 以 2-氨基吡啶、苯甲醛类衍生物和三甲基甲硅烷
基氰化物(TMSCN)为原料合成咪唑并[1,2-a]吡啶
以 2-氨基吡啶、苯甲醛类衍生物和 TMSCN 为原料
合成咪唑并 [1,2-a] 吡啶的机理如 Scheme 7, 醛和
TMSCN 开始形成腈醇, 然后与相应的而氨基吡啶进行
Strecker 反应, 形成的中间体再进行脱氢环化得亚胺中
间体, 再经过[1,3]质子转移产生咪唑并[1,2-a]吡啶基本
骨架, 再与前面的醛亲核反应生成 N-取代烷基的咪唑
并[1,2-a]吡啶, 最后再加氢得到最终产物三取代的咪唑 1.4 其他原料合成咪唑并[1,2-a]吡啶
并[1,2-a]吡啶类化合物. 2012 年, Li[27]使用空气作为氧化剂, 铜作催化剂直
接催化 2-氨基吡啶与 β-酮酯的 C—N 偶联, 生成咪唑并
[1,2-a]吡啶-3-羧酸酯(Eq. 19). 此反应简单, 经济且环境
友好, 反应条件温和, 但其产率不高, 反应时间过长,
需要进一步改善.
2012 年, Wen 等[28]报道了一种绿色且高效的区域选

图式 7 2-氨基吡啶、苯甲醛类衍生物和 TMSCN 合成咪唑并择性合成咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的方法(Eq. 20), 即使
[1,2-a]吡啶的反应机理用 Et3N 作为催化剂, 在无溶剂条件下, 以杂环烯酮
azo[1,2-a]pyridine with 2-aminopyridine, benzaldehyde deriva- (HKAs)、β-氧代二酯(ODE)和醛作为结构单元环化而成.
tives and TMSCN 该绿色合成工艺显示出高区域选择性、简明的一锅法、
较短的反应时间、易于纯化和避免使用过渡金属等优点.
2011 年, Venkatesham 等[25]利用(溴二甲基锍)溴化物
该方法可以高产率地获得多取代的咪唑并[1,2-a]吡啶.
催化 2-氨基吡啶、芳香醛和 TMSCN 的一锅多组分反应
合成 N-亚苄基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶(Eq. 17). 该反
2014 年, Cao 等[29]报道了使用 2-氨基吡啶、炔醛、 2013 年, Yan 等[31]以 2-氨基吡啶、苯甲醛、硝基甲

醇或胺作为反应底物多组分一锅反应(Eq. 21), 合成了 3 烷在铜盐催化下合成了 2-苯基-3-硝基咪唑并[1,2-a]吡
位上引入杂原子烷基片段的骨架结构, AcOH 促进 2-氨啶衍生物(Eq. 23). 首先 2-氨基吡啶和醛生成了亚胺, 然
基吡啶和醛的分子间脱水, 得到的产物在 EtOH 中互变后亚胺和硝基甲烷通过迈克尔加成得到仲胺中间体, 该
异构为 1,3-二烯中间体, 然后迈克尔加成得到咪唑并中间体在二价酮的催化下失去一个电子, 形成自由基离
[1,2-a]吡啶骨架中间体, 随后, 在 AcOH 的帮助下进行子, 接下来在氧化剂作用下失去氢自由基得到氮鎓离
质子转移得到所需产物(Scheme 8), 收率可以达到 89%. 子, 通过质子消除形成亚胺, 亚胺迅速平衡成更稳定的
当 2-氨基吡啶和硫醇作为亲电试剂时, 该方法也同样适烯胺结构, 再经过一轮重复得到最终产物(Scheme 9).
用合成咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物. 反应在无溶剂的条件下实现了高效率的转化. 无溶剂体
系中减少了环境污染, 原料简单易得, 经济实惠.
EtOH NH2
AcOH MeNO2
NH2
R1
Ph CHO N 1 N + R2 CHO
N + R N N R2
N
Ph
O2
Ph Ph R1 H
OEt H+ Ph Cu(I) Cu(II) R1
OEt N NH
N OEt H N NH
H
N N R2 -2H [O]
N N NO2 R2
N
NO2
AcO-
Ph
OEt H+ R1 R1
R1 N NH
N N N
N NH2
N R2 R2
AcOH R2
NO2 NO2
NO2
图式 8 2-氨基吡啶、炔醛、醇或胺合成咪唑并[1,2-a]吡啶的
R1
反应机理 R1 H+
N N
Scheme 8 Plausible mechanism for the synthesis of imid- N NH2
azo[1,2-a]pyridine with 2-aminopyridine, alkyne, alcohol or [O] R2
R2 +
N
amine NO2 O O
[30]
2015 年, Kundu 和 Basu 成功地将绿色碳催化剂氧 R1 H+ R1
化石墨烯(GO)用于一锅多组分法, 催化 2-氨基吡啶、苯 N NH N N
乙酮和硫醇类化合物的反应, 选择性地合成了生物学上 O2N R2 O2N R2

重要的 3-亚磺酰基咪唑并[1,2-a]吡啶(Eq. 22). 这种反应
图式 9 2-氨基吡啶、苯甲醛、硝基甲烷合成咪唑并[1,2-a]吡
具有高选择性、无金属、耐受各种官能团、可以回收和啶的反应机理
再利用碳催化剂等优点. 此 GO 催化的多组分串联反应 Scheme 9 Plausible mechanism for the synthesis of imid-
的应用是第一次报道. 这种可持续且易于获得的碳质材 azo[1,2-a]pyridine with 2-aminopyridine, benzaldehyde and ni-
tromethane
料有望在合成药物化学和材料科学中得到应用.
2015 年, Kamal 等[32]以取代吡啶、α-溴代酮和苯甲

酰叠氮化合物为原料, 以独特的区域选择性合成咪唑并
[1,2-a]吡啶(Eq. 24). 其中取代吡啶和 α-溴代酮生成吡啶
鎓盐. 叠氮化物在 Cu(OAC)2 (2 mol%)和 Et3N 体系下分
2017 年, Dheer 等[34]报道了由 CuI/β-CD 在水中催化
解产生螯合的亚胺. 螯合的亚胺被吡啶鎓叶立德攻击,
2-氨基吡啶和末端炔烃合成 2-碘-咪唑并[1,2-a]吡啶的
产生的中间体迅速异构化成另一种 N 正离子中间体. 由
方法(Eq. 26). 该方法的显著特征是, 在温和的反应条件
于螯合作用, 该中间体的胺基(NH)表现为弱碱, 并且进
下原位形成 1-碘炔和烷基/芳基叠氮化物, 具有高区域
攻吡啶亚胺(弱酸)发生[3＋2]偶极环加成得到另一种咪
选择性和使用水作为溶剂的优点.
唑并[1,2-a]吡啶基本骨架中间体. 在氧气的作用下, 该
中间体迅速芳香化成咪唑并[1,2-a]吡啶(Scheme 10).
2018 年, Ghosh 等[35]报道了 2-氨基吡啶和取代苯乙

酮在碘催化剂的作用下快速有效地构建咪唑并[1,2-a]吡
啶(Eq. 27). 该方法具有反应时间短、底物范围广泛和所
收率良好等优点. 另外咪唑并[1,2-a]吡啶的后期官能化
可以通过 C—H 键活化和 C—C 交叉偶联反应进行.
R1
R1
2
R N
+ Br Br- R2
N O
O
O
Cu(OAc)2, Et3N O Cu
N
R3 N N 2 微波反应
N R 3
+
Et3NH, N2 微波常用来加热材料, 被应用于有机化学领域的时
O Cu O Cu 间是 20 世纪 80 年代, 但由于缺乏控制性和安全性, 发
N R2
NH 展缓慢. 近年来, 随着科学技术的不断发展, 应用微波
R3 R1 R1
H
O O 反应器进行有机合成, 因其可以大大缩短时间且改善收
N N
R2 R3 率, 受到广泛的关注.
早期, 微波反应器辅助合成多应用于异腈多组分反
HO Cu 应, 最早报道于 1999 年, 此后不断被应用于此类反应
R1
R3 N R1 Air
N R2 中. 例如 2009 年, Larhed 课题组[36]使用 2-氨基吡啶、醛、
O N N O 环戊基异腈在微波反应器的辅助下进行多组分反应, 合
R2
R3
O 成了多取代的咪唑并[1,2-a]吡啶(Eq. 28), 以 MgCl2 作催
化剂于 160 ℃微波辐射 20～30 min 完成.
图式 10 取代吡啶、α-溴代酮和苯甲酰叠氮化合物合成咪唑 2012 年, Beifuss 课题组[37]在甲苯溶液中, 在以蒙脱
并[1,2-a]吡啶的反应机理石为催化剂催化 2-氨基吡啶、醛和异腈酸酯之间的三组
azo[1,2-a]pyridine by substituting pyridine, α-bromo ketone and 分反应的研究基础上, 用离子溶液代替甲苯, 利用微波
benzoyl azide 辅助反应使胍盐在无任何催化剂的情况下在几分钟内
2017 年, Rao 等[33]在氧气氛围中, 以 2-氨基吡啶为
原料, 以乙基叔胺为碳源, Cu 催化高效合成 3-甲酰基咪
唑并[1,2-a]吡啶 (Eq. 25), 即用分子氧作为乙基氧化剂,
同时选择性地断裂乙基 C—C 键和 C—N 键. 该反应具
有广泛的底物范围、良好的功能基团耐受性等特点.
CHO Ar2
制备 3-氨基取代的咪唑并[1,2-a]吡啶(Eq. 29), 产率高达 O
CHOH + + NH4OAc
98%. n
CH2OH Ar1 OH
D-glucose, n = 4
D-xylose, n = 3 OH
HO OH
n=4
N N
OH
Ar2 Ar1
2013 年, Maiti 等[38]报道了一种新的以三维方式快 10 mol% oxalic acid
速产生复杂的分子框架的合成方法, 实现了一种新的一 MW OH
HO OH
锅三组分反应. 在无溶剂条件下由三氟甲磺酸钪(III)催
n=3
化各种取代的苯并咪唑连接的氨基吡啶、醛和异腈合成 N N
苯并咪唑-咪唑并[1,2-a]吡啶(Eq. 30). 该方法绿色环保,
Ar2 Ar1
且允许引入三个结构多样性点以扩展化学空间, 具有高
图式 11 使用 D-葡萄糖、乙酸铵和苯偶姻构建两种不同带有
纯度和高产率的优点.
亚氨基糖的四氢咪唑并[1,2-a]吡啶化合物
Scheme 11 Construction of two different imidoimid-
azo[1,2-a]pyridine compounds with imino sugars using
D-glucose, ammonium acetate and benzoin
OH
HO OH
n=4
N N
OH
CHO oxalic acid
NH2 (10 mol%)
CHOH n +
NH2 MW OH
CH2OH HO OH
n=3
N N
微波辅助合成除了应用于异腈多组分反应, 近些年
图式 12 使用 D-葡萄糖和 1,2-二胺构建两种不同带有亚氨基
来也报道了一些其他反应. 2010 年, Yadav 和 Awasthi[39]
糖的四氢咪唑并[1,2-a]吡啶化合物
开发了两种之前未见报道过的一锅法高产合成方法, 用 Scheme 12 Construction of two different imidoimidazo
于从碳水化合物中提取咪唑并[1,2-a]吡啶. 第一种方法 [1,2-a]pyridine compounds with imino sugars using D-glucose
and 1,2-diamine
是微波辅助 10 mol%草酸催化的无溶剂 D-葡萄糖/D-木
糖与乙酸铵和苯偶姻的串联反应, 得到带有多羟基亚氨胺, 然后亲核加成得到吡啶六元环并吡咯五元环中间
基糖的四氢咪唑并[1,2-a]吡啶(Scheme 11). 在第二种方体, 该中间体在 TsOH 的帮助下进行顺序质子转移生成
法中, 通过使用 D-葡萄糖/D-木糖和 1,2-二胺作为起始 N 正离子中间体, 得到最终产物取代 3-(烷氧基(苯基)甲
底物, 在 10 mol%的草酸存在下通过胺驱动串联反应, 基)咪唑并[1,2-a]吡啶(Scheme 13), TsOH 再循环, 以良
以极好的产率成功合成了多羟基四氢苯并咪唑并[1,2-a] 好的收率得到咪唑并[1,2-a]吡啶.
吡啶(Scheme 12). D-葡萄糖作为生物可再生资源, 为获
得一系列与生物、化学和药学相关的手性产品提供新的
方法学路线.
2015 年, Zhang 等[40]在无溶剂的条件下, 微波辅助
TsOH 催化 2-氨基吡啶、3-苯基丙醛和醇三组分反应(Eq.
31), 首先, 通过 TsOH 催化的 2-氨基吡啶和 3-苯基丙醛 2015 年, Karamthulla 等[41]报道了在微波辐射和分
的脱水反应形成亚胺产物. 随后, 向炔烃中加入醇, 得子碘存在下, 2-氨基吡啶、芳基乙二醛和环状 1,3-二羰基
到(1Z,2E)-3-甲氧基-3-苯基-N-(吡啶-2-基)丙-2-烯-1-亚的快速一锅三组分反应(Eq. 32). 使用该方法可以合成
CHO
N
TsOH R－OH
+
N
N NH2 Ph
Ph
N N N
TsOH 3 固相合成
N Ph N N H R
OR R O 固相合成是将反应物连接在一个不溶性的固体载
Ph O Ph
体上的合成方法, 一般选用树脂材料作为固体载体, 此
N
反应可直接选用简单反应器进行反应, 避免了中间体的
N
TsOH OR
分离和纯化, 最终产物直接从固体载体上分离下来. 与
Ph 微波合成具有共同的优势, 如反应条件比较温和、反应
时间短和副产物少, 产率越来越高.
图式 13 TsOH 催化合成咪唑并[1,2-a]吡啶的反应机理
Scheme 13 Plausible mechanism for synthesis of imid- 2001 年, Chen 课题组[44]应用固相试剂合成了咪唑
azo[1,2-a]pyridine by TsOH 并[1,2-a]吡啶. 将 Rink 树脂用二异丙基碳二亚胺甲酰化
多种 2,3-二取代的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物. 该方法的 (DIC)/HCOOH、POCl3/二异丙胺(DIPEA)脱水处理转化
显着特点是无金属催化剂、反应时间短、产率高使用微成异腈树脂, 并用该树脂、醛和 2-氨基吡啶在 TsOH 作
波加热及无有害副产物. 用下合成树脂键合的咪唑并[1,2-a]吡啶, 有效处理后生
成 3-酰胺基咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物(Scheme 14).
OH
1 OH O NH2 OMe
R OH
X EtOH, I2 (30 mol%) (1) DIC/HCOOH/pyridine
+ +
o
N NH2 Y O MW, 130 C, 15 min O (2) POCl3/DIPEA
OMe
0 oC to r.t., 6 h
R2 CN OMe
X N
2
R
N
1 O (32) O
R OMe
HO
Y
NC MeOH/CHCl3/TMOF
+ R1－CHO +
N NH2 TsOH
2016 年, Wagare 等[42]以 2-氨基吡啶、苯乙酮、N-
N N
溴代琥珀酰亚胺(NBS)为原料, 在聚乙二醇(PEG-400)和 N
R1
2 N
R1
R COCl
水(体积比为 1∶2)的溶剂中借助微波反应加热生成 2 位 HN NH
DCE, 50 oC, 16 h
O
取代的咪唑并[1,2-a]吡啶(Eq. 33). 此方法用苯乙酮和
R2
NBS 代替 α-卤代酮, 反应过程简便, 安全经济绿色, 减
图式 14 使用异腈树脂固相合成咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物
少了反应时间, 提高了反应收率.
Scheme 14 Solid phase synthesis of imidazo[1,2-a]pyridines
using isonitrile resin
2002 年, Lam 小组[45]应用 α-卤代酮树脂实现了咪唑

并[1,2-a]吡啶的固相合成. 先将树脂材料用亚磺酸盐砜
烷基化得到 α-卤代酮树脂, 再用该树脂处理 2-氨基吡啶
得到咪唑[1,2-a]吡啶树脂键合产物, 用环氧化物对砜阴
离子进行烷基化得到醇, 然后在琼斯试剂中氧化成酮,
2018 年, Rao 等[43]开发了在无催化剂微波辐射下在
最后水解释放出产物(Scheme 15).
绿色溶剂中合成咪唑并[1,2-a]吡啶的杂环化反应. 反应
2004 年, Lyon 和 Kercher[46]将乙醛酸在甲醇溶液中
使用 H2O-IPA 作为反应介质, 各种取代的 2-氨基吡啶作
与大孔聚苯乙烯碳酸酯树脂(MP-CO3)结合得到乙醛酸
为原料, 在微波辐射下与 α-溴代苯乙酮进行环化反应,
树脂, 乙醛酸树脂与 2-氨基吡啶和异腈反应合成了 2-未
以极好的产率得到相应的咪唑并[1,2-a]吡啶(Eq. 34).
图式 15 使用 α-卤代酮树脂固相合成咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物
Scheme 15 Solid phase synthesis of imidazo[1,2-a]pyridines using α-haloketone resin
取代的-3-氨基咪唑杂环(Scheme 16). 催化剂的合成与应用都是以 2-氨基吡啶为原料, 而以其

他原料构建咪唑并[1,2-a]吡啶的绿色合成鲜见报道.
O OH CH3OH, 3 h, r.t.
N CO2 *2 +
HO OH CH3OH washes
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物, 而且具有高效、高选择、高收率、反应条件温和及 2393.
操作简洁方便等优点; 微波合成和固相合成属于有机化 [15] Kurva, M.; Pharande, S. G.; Quezada-Soto, A.; Gamez-Montano, R.
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学新时代的新技术, 这种新型的合成方法具有反应条件 [16] Chernyak, N.; Gevorgyan, V. Angew. Chem., Int. Ed. 2010, 49,
温和、时间短、副产物少和高转化率等优势. 2743.
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经过有机化学家们的不断探索, 新催化剂(纳米粒 52, 5789.
子负载金属催化剂)和“新”溶剂(共熔溶剂类似的绿色 [18] Zong, C.-L.; Zeng, R.-S.; Zou, J.-P. Chem. Res. Chin. Univ. 2014,
30, 632.
溶剂)的开发及新技术的应用近年来不断被报道, 应扩 [19] Lu, J.; Li, X.-T.; Ma, E.-Q.; Mo, L.-P.; Zhang, Z.-H. ChemCatChem
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及消耗大等缺点. 利用绿色实验原料及绿色实验技术, [21] Rassokhina, I. V.; Shirinian, V. Z.; Zavarzin, I. V.; Gevorgyan, V.;
不断创新从源头上减少或消除化学试剂对环境的污染, Volkova, Y. A. J. Org. Chem. 2015, 80, 11212. 　
[22] Balijapalli, U.; Iyer, S. K. Dyes Pigm. 2015, 121, 88.
实现更大的原子经济性. 但从目前的研究进展来看, 有 [23] Mandlimath, T. R.; Sathiyanarayanan, K. I. RSC Adv. 2016, 6,
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(Zhao, C.)

Research Progress On Green Synthesis of Imidazo (1,2-A) Pyridine Compounds

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有机化学 DOI: 10.

赵鑫雨 a 丁扬扬 a 吕英涛 b 康从民*,a

摘要咪唑并[1,2-a]吡啶化合物是由五元和六元稠和的氮杂环化合物, 在多种天然产物中被发现, 表现出广泛的药理