XÂY DỰNG CÔNG THỨC

Câu 1: Định nghĩa, phân loại bao bì?

Câu 2: Chức năng của bao bì?

Câu 3: Các yêu cầu đối với đồ đựng dạng phân liều thuốc rắn?

Câu 4:Cấu trúc, thành phần của bao bì làm từ thuỷ tinh?

Câu 5: Ưu nhược điểm, yêu cầu chất lượng của bao bì làm từ thuỷ
tinh?

Câu 6: Các loại bao bì thuỷ tinh dùng trong dược phẩm?

Câu 7: Cấu trúc, thành phần của bao bì làm từ chất dẻo?

Câu 8: Yêu cầu chất lượng của bao bì làm từ chất dẻo?

Câu 9: Các loại bao bì làm từ chất dẻo?

Câu 10: Cấu trúc, thành phần, yêu cầu chất lượng của bao bì làm từ
kim loại?

Câu 11: Cấu trúc, thành phần, yêu cầu chất lượng, ưu nhược điểm của
bao bì làm từ cao su?

Câu 12: Các loại bao bì cao su dùng trong dược phẩm?

Câu 13: Các hiểu biết về hoạt chất khi bào chế thuốc nguyên mẫu?

Câu 14: Xây dựng công thức thuốc nguyên mẫu?

Câu 15: Khảo sát công thức ban đầu?

Câu 16: Xây dựng tiêu chuẩn và thẩm định tiêu chuẩn?

Câu 17: Nghiên cứu các tương kỵ dược chất, tá dược?

Câu 18: Xây dựng quy trình sản xuất thuốc?

Câu 19: Thẩm định qui trình sản xuất thuốc?

Câu 20: Tối ưu hoá công thức?

1
Câu 1: Định nghĩa, phân loại bao bì?
 Định nghĩa
Bao bì đóng gói dược phẩm là phương tiện dùng để bảo quản và bảo
vệ thuốc từ khi sản xuất đến khi được dùng, để giới thiệu và hướng
dẫn cách dùng thuốc, tạo điều kiện cho lưu thông phân phối và sử
dụng thuốc được dễ dàng.
 Phân loại bao bì
- Phân loại theo cách tiếp xúc:
 Bao bì trực tiếp là đồ gia dụng chứa và tiếp xúc trực tiếp với thuốc
như: chai, lọ, ống tiêm, vỉ.
 Bao bì trung gian ( bao, gói, hộp) là các hộp bao kèm theo toa hướng
dẫn cách dùng thuốc, chứa đựng một số lượng nhất định các bao bì
trực tiếp như hộp 10 ống, hộp 10 lọ.
 Bao bì ngoài ( hay bao bì chuyên chở: thùng, kiện) là thùng chứa
đựng và bảo vệ các hộp thuốc trong khi chuyên chở và bảo quản.
- Phân loại theo vật liệu sử dụng
 Bao bì thủy tinh: vỏ ống tiêm, ống uống, chai lọ các loại.
 Bao bì chất dẻo ( nhựa, polyme): chai, lọ, nắp, nút, túi, vỉ.
 Bao bì cao su: nút chai kháng sinh, dịch truyền.
 Bao bì kim loại: giấy nhôm (alu-foil), ống thuốc mỡ, hộp các loại,
niềng, nắp các loại.
 Bao bì giấy: hộp thùng carton, túi, vỉ ( tráng chất dẻo).
 Bao bì gỗ: thùng, kiện.
 Ngoài ra còn có bao bì đóng theo đơn vị liều, bao bì dạng thiết bị.
- Bao bì đóng theo đơn vị liều: giúp ích cho việc làm đúng theo yêu
cầu điều trị và bảo vệ tốt cho loại thuốc có hoạt chất kém ổn định.
- Bao bì dạng thiết bị: bao bì với phần trợ giúp của dụng cụ để sử dụng
và tuân theo đúng yêu cầu. Rất thuận tiện khi dùng thông qua thiết bị
này như syring, ống nhỏ giọt, hệ phân phối thuốc qua da, bình phun
mù. Thiết bị đảm bảo thuốc được sử dụng theo chỉ định và dùng
đúng liều .

2
Câu 2: Chức năng của bao bì?
 Bảo vệ sản phẩm
Ngăn chặn chống tạp nhiễm vào trong sản phẩm thuốc là chức năng cơ
bản nhất của bao bì đối với sản phẩm thuốc. Yêu cầu bao bì phải:
- Không rò rỉ, không khuyếcg tán các thành phần của bao bì sang sản
phẩm và không cho sản phẩm thấm qua.
- Đủ chắc chắn để chứa đựng sản phẩm khi có những xử lý, tác động
thông thường. Bảo quản được đặc tính vật lý của dạng thuốc phân
liều và bảo vệ chúng chống lại sự vỡ, hỏng.
- Không được làm biến đổi các thành phần trong công thức của dạng
thuốc.
- Chống lại tất cả các ảnh hưởng bất lợi bên ngoài có thể ảnh hưởng
đến chất lượng hoặc hiệu lực của thuốc như: ánh sáng, hơi ẩm, khí
oxy,vi sinh vật và các tác nhân gay biến đổi về tính chất vật lý.
- Không hấp thụ, hấp phụ, hút bám các chất thành phần trong sản
phẩm thuốc.
- Không làm ảnh hưởng đến quá trình sản xuất (VD: sự tiệt trùng)
- Bảo vệ sản phẩm chống lại sự làm giả mạo.
 Hình thức và thông tin
- Bao bì cũng là một nguồn thông tin chủ yếu về sản phẩm thuốc.
Thông tin này đc đưa ra trên nhãn và toa hướng dẫn kèm theo trong
bao bì thuốc cho bệnh nhân. Bao bì và nhãn có thể giúp củng cố
thêm chỉ dẫn của bác sỹ hoặc dược sỹ, để phát huy tinh tuân thủ thực
hiện theo liệu pháp điều trị.
 Nhận biết sự nguyên vẹn của sản phẩm
- Sự ko nguyên vẹn của bao bì là bằng chứng về sự giả mạo hoặc mất
cắp để bảo vệ ng dùng khỏi ngộ độc bất ngờ hoặc ngẫu nhiên. Để bảo vệ
trẻ em, một vài loại nắp bao bì thiết kế ko cho trẻ em lấy SP ra khỏi bao
bì.
Câu 3: Các yêu cầu đối với đồ đựng dạng phân liều thuốc rắn?
 Viên nén
Chúng nên được bảo quản trong các đồ đựng được đóng kín và được bảo
vệ tránh ánh sáng, độ ẩm, tránh được tác nhân gây nứt vỡ hoặc va chạm cơ
học trong quá trình đóng gói và vận chuyển. Bất kỳ một điều kiện bảo quản
đặc biệt nào nên được ghi, biểu hiện ở trên nhãn. Các loại thuốc nhạy cảm
với hơi ẩm, như viên sủi bọt, nên được bảo quản trong các đồ đựng kín
hoặc có túi chống ẩm, và sử dụng gói riêng chứa các chất hấp phụ hơi

3
nước, như silicagel. Đối với viên sủi bọt, nhãn nên ghi rõ không được nuốt
trực tiếp.
 Viên nhộng
Được bao gói và bảo quản để bảo vệ chúng khỏi sự lây nhiễm vi sinh vật.
Viên nhộng nên được giữ trong các đồ đựng kín, tránh ánh sánh, không quá
ẩm hoặc quá khô, và không nên để ở nơi có nhiệt độ quá 30°C.
 Chế phẩm thuốc tiêm
Được pha chế đóng gói dưới dạng ống tiêm, chai, lọ thủy tinh, chai hoặc
lọ bằng chất dẻo, các syring tiêm, chúng có thể có màu trong trường hợp
đựng các chất nhạy cảm với ánh sáng.
Những bao bì đựng chế phẩm thuốc tiêm nên được làm từ những
nguyên liệu có đủ độ trong cho phép kiểm tra bằng mắt chế phẩm đựng
trong.
Các nút, nắp của đồ đựng dùng cho chế phẩm thuốc tiêm nên được
thiết kế với độ kín khít bền vững để bảo vệ khỏi sự xâm nhập của vi sinh
vật và các tạp nhiễm khác trong khi cho phép có thể hút ra một phần hoặc
toàn bộ thuốc ở bên trong mà không phải rời bỏ nắp, nút. Sự đàn hồi của
nút cho phép kim xuyên qua làm rơi ít nhất các tiểu phân của nút. Những
nắp cho đồ đựng chế phẩm đa liều nên đủ đàn hồi để cho phép vết chích
kín lại sau khi đâm kim vào để lấy thuốc và rút kim ra và do vậy bảo vệ
được chế phẩm khỏi sự lây nhiễm từ môi trường bên ngoài.
 Dạng thuốc phân liệu rắn dùng để bôi, đắp ngoài da.
Bao bì đựng cho các dạng thuốc phân liệu này nên được làm từ nguyên
liệu không có ảnh hưởng đến chất lượng của chế phẩm. Nắp, nút cho các
đồ đồ đựng này được thiết kế sao cho để giảm tối thiểu sự tạp nhiễm vi sinh
vật và phải được thấy rõ khi nắp của đồ đựng bị mở trước khi sử dụng.
Đồ đựng dùng cho các dạng thuốc bán rắn dùng để bôi, đắp ngoài da
nên bảo vệ được chế phẩm tránh khỏi ánh sáng, độ ẩm và những hư hỏng
trong suốt quá trình xử lý và vận chuyển. Việc sử dụng những túyp mềm
bằng chất dẻo hoặc kim loại đang được ưa chuộng.
Các chế phẩm sử dụng dạng phun xịt, bao bì dùng cho tai mũi, âm đạo
hoặc hậu môn nên được dựng trong bao bì thích hợp giúp phân phối sản
phẩm một cách phù hợp tại nơi điều trị, hoặc được cung cấp cùng với một
dụng cụ bôi phù hợp.

4
Câu 4:Cấu trúc, thành phần của bao bì làm từ thuỷ tinh?
Thành phần cấu tạo chính của thủy tinh là cát. Thủy tinh được làm từ
soda khan, đá vôi, thủy tinh vụn (cullet). Các chủ yếu là silic cacbonat.
Thành phần các thủy tinh khác nhau được điều chỉnh bởi mục đích sử dụng
riêng biệt. Các cation được tìm thấy trong thủy tinh dùng trong ngành Dược
là: Si²+, Al³+, Bo³+, Na+, K+, Ca²+, Mg²+, Zn²+, Ba³+, và chỉ có anion: O²-,
(oxygen). Việc giảm bớt một lượng ion natri có trong thành phần thủy tinh
tế để tạo ra thủy tinh có đặc tính chống lại các tác nhân hóa học. Tuy nhiên,
nếu Thủy Tinh mà không có ion natri hoặc các chất kiềm khác các thì thủy
tinh rất khó làm chảy. Bo oxyd (B2O3) dùng chủ yếu để điều chỉnh quá
trình nóng chảy thông qua việc làm giảm nhiệt độ theo yêu cầu. Nhôm
oxyd thường được sử dụng để làm tăng độ cứng và độ bền, làm tăng khả
năng chống lại các tác động hóa học.
Nhìn chung bao bì thủy tinh đựng thuốc thường ở dạng thủy tinh quang
học hoặc thủy tinh màu hổ phách. Chỉ có thủy tinh màu hổ phách màu đỏ là
có tác dụng trong việc bảo vệ thuốc khỏi tác động của ánh sáng mặt trời
qua việc ngăn ngừa tác dụng có hại của tia cực tím. Những sắt oxyd thêm
vào để tạo màu hổ phách có thể nhiễm vào sản phẩm. Do đó, nếu sản phẩm
có thành phần tương kỵ với sắt, thì không được dùng thủy tinh màu hổ
phách làm bao bì đóng gói.
- Cấp 1: Thủy Tinh borosilicat trung tính.
Thành phần quan trọng là chất có tính kiềm và các cation có tính chất
kiềm thổ được thay thế bởi Bo³+ hoặc Al³+ và Zn²+ hoặc kết hợp với Bo³+,
Al³+ và Zn²+. Có độ bền cơ học cao. Trơ về mặt hóa học hơn thủy tinh natri-
calci.
- Cấp II: thủy tinh natri – calci.
Thủy tinh cấp II được làm từ thủy tinh natri-calci có trên thị trường đã
được loại kiềm hoặc xử lý loại kiềm khỏi bề mặt, kết quả tạo ra lớp bề mặt
chống lại sự tấn công của nước và các tác nhân hóa học tốt hơn.
- Cấp III: thủy tinh natri calci kiềm.
Thành phần là natri - calci không đc xử lí, có mức chống lại tác nhân hóa
học ở mức trung bình hoặc trên mức trung bình.
- Thủy tinh cấp IV (NP).
Thành phần là natri-calci có độ bền với nước thấp. Có mức chống lại tác
nhân hóa học ở mức thấp.

5
Câu 5. Ưu nhược điểm, yêu cầu chất lượng của bao bì làm từ thủy
tinh?
* Yêu cầu chất lượng
- Độ bền với nước của mặt trong đồ đựng
Dung tích đồ đựng Số lượng mẫu Thể tích dung dịch
để định lượng
(ml)
(ml)
Đến 5 Ít nhất 10 50,0
Trên 5 đến 30 Ít nhất 5 50,0
Trên 30 Ít nhất 3 100,0
- Độ bền với nước của mặt trong đồ đựng
Phương pháp thử:
+ Rửa sạch mẫu bằng nước cất không chứa CO2
+ Đặt đồ đựng đã đóng đầy nước vào khay nồi hấp.
+ Hấp theo qui định
+ Làm nguội mẫu tiến hành định lượng theo qui định
Kết quả:
Dung tích đồ đựng Thể tích HCl 0,01M tính cho 100ml dd
thử
Thủy tinh cấp I Thủy tinh cấp
hoặc cấp II III
0 -1 2,0 20,0
1-2 1,8 17,6
2-5 1,3 13,2
5 - 10 1,0 10,2
10 - 20 0,8 8,1
20 - 50 0,6 6,1
50 - 100 0,5 4,8
100 - 200 0,4 3,8

6
 200 - 500 0,3 2,9
Trên 500 0,2 2,2

Ưu điểm, nhược điểm của thủy tinh:

Ưu điểm
- Gần như trơ về mặt hóa học.
- Không thấm hơi, khí
- Có bề mặt nhẵn, dễ rửa sạch bằng
nước.
- Trong suốt
- Có hình dạng ổn định ngay cả khi phần của thủy tinh dùng làm bao
tiệt khuẩn bằng nhiệt.
Nhược điểm
- Nặng, chi phí vận chuyển cao,
giòn, dễ vỡ và thực tế không hoàn
toàn trơ về mặt hóa học.
- Độ bền của bề mặt thủy tinh khi
tiếp xúc với nước hay các dung
dịch nước phụ thuộc vào thành
bì.

- Có khả năng giữ được chân

không hay khí trơ.
Câu 6. Các loại bao bì thủy tinh dùng trong dược phẩm
- Ống tiêm rỗng: Là loại có thành mỏng, thường miệng ống hẹp để dễ hàn
kín bằng cách đốt nóng chảy, sau khi đã đóng đủ thuốc. Muốn lấy thuốc
phải bẻ đầu ống. Thuốc ở trong chỉ lấy ra một lần.
- Chai, lọ, bơm tiêm: Là loại đồ đựng có thành tương đối dày và được
đóng kín bằng nút thích hợp. Nút có thể là thủy tinh hoặc cao su, đôi khi là
chất dẻo. Những chất ở trong có thể được lấy ra một hay nhiều lần.
- Bao bì đựng máu và những sản phẩm của máu: Là đồ đựng hình trụ,
có thành dày nhiều hoặc ít, có dung tích khác nhau và là những thủy tinh
trung tính, trong, không màu.
- Lựa chọn bao bì bằng thủy tinh:
+ Bao bì thủy tinh cấp I: Là thủy tinh borosilicat có độ bền cao với nước
do thành phần hóa học của thủy tinh. Chúng thích hợp cho tất cả các chế
phẩm tiêm
,máu và các sản phẩm của máu.
+ Thủy tinh cấp độ II: Là thủy tinh trung tính và có độ bền cao với nước
do đã qua xử lý bề mặt thích hợp. Nhìn chung thích hợp cho những chế
phẩm có tính acid hay trung tính dùng đường tiêm.

7
 + Thủy tinh cấp độ III: Thường là thủy tinh kiềm, chỉ bền với nước vừa
phải. Chúng có thể dùng cho bột pha tiêm, và những chế phẩm không dùng
đường tiêm.
+ Thủy tinh cấp độ IV: Thường là thủy tinh kiềm, có độ bền với nước thấp.
Thích hợp cho những chế phẩm rắn không dùng đường tiêm và cho những
chế phẩm lỏng hay mềm không dùng đường tiêm.
Chế phẩm dùng đường tiêm đóng vào đồ đựng thủy tinh không màu.
Những đồ đựng bằng thủy tinh cho chế phẩm lỏng và cho những bột để
tiêm theo qui định phải đảm bảo cho việc quan sát kiểm tra được chế phẩm
ở bên trong.
Những đồ đựng thủy tinh cho chế phẩm không được đem dùng lại, trừ
thủy tinh cấp I.
Câu 7. Cấu trúc, thành phần của bao bì làm từ chất dẻo?
- Cấu trúc, thành phần:
+ Chủ yếu làm từ: Polyethylen, Polypropylen, polyvinylclorid,
polystyrene.
+ Ít gặp: Polymethylen methacrylate, polyethylene terephthalate...
+ Gồm 1 hoặc nhiều polyme kết hợp với nhau và chất phụ gia.
- Các nguyên liệu chất dẻo
PE
+ PE trọng lượng phân tử thấp: mềm, tương đối trong. Bị mềm ở 90 0c.
Chảy ở 110oC
+ PE trọng lượng phân tử cao, cứng hơn, màu đục sữa. Bị mềm ở 120 0C,
chảy ở 137oC.
PP
+ Không bị rạn nứt dưới bất kì điều kiện nào ngoại trừ nhiệt độ thấp.
+Có rào cản tốt với chất khí và hơi nước
+ Nhược điểm: giòn dễ vỡ ở nhiệt độ thấp
PVC
+ Có loại mềm và cứng
+ PVC cứng không độc, bị mềm ở 60oC

8
 + PVC thường dùng đựng dd dầu, cồn dễ bay hơi và cồn không bay hơi,
dm dầu mỏ.
- Polystyren: Có tính chất cứng, trong rõ. Không được sử dụng để làm
bao bì cho chế phẩm lỏng. Nhược điểm cho thấm qua một lượng hơi nước
cao cũng như một lượng lớn khí oxy rất dễ tích tĩnh điện, nhiệt độ nóng
chảy thấp ( 190oF) và do đó không thể sử dụng để đựng các sản phẩm hoặc
các chất đang ở nhiệt độ cao. Chúng thường chỉ sử dụng làm đồ bao gói
cho các sản phẩm khô.
- Phenolics: có sẵn ở các loại khác nhau và mức độ màu khác nhau và có
màu thẫm, thường là màu đen hoặc nâu. Được sử dụng khi bao bì cần tính
chất cứng, bền.
+ Đặc tính rắn, chịu nhiệt, chống lại các tác nhân hóa học, tính chắc bền.
Hạn chế về màu sắc.
+ Nhựa phenolic không bị tác dụng bởi acid và kiềm loãng. Bị tác động
bởi các acid và kiềm đặc, đặc biệt là các acid có tính oxy hóa. Các kiềm
mạnh phân hủy nhựa phenolic.
- Nhựa ure: có tính chất trong mờ, cứng và có các màu sắc dẹp. Nhựa
ure chịu được ở mhiệt độ cao mà không bị mềm, nhưng sẽ bị cháy thành
than ở khoảng 390oF. Loại nhựa này hấp thụ nước hấp thụ không ảnh
huởng đến chất liệu nhựa.
Không bị ảnh hưởng của dầu mỡ. Nhựa ure có thể chịu được nhiệt độ
cao, tuy nhiên không thể dùng trong tiệt trùng bằng hơi nước.
Câu 8. Yêu cầu chất lượng của bao bì làm từ chất dẻo?
Dược điển Việt Nam III có qui định đối với bao bì bằng chất dẻo dùng
cho những chế phẩm không phải thuốc tiêm như sau:
- Độ kín:
Đóng đầy nước vào bình, đậy bình bằng những nút thích hợp, lộn ngược
bình và giữ ở nhiệt độ phòng trong 24 giờ. Yêu cầu bình không có hiện
tượng rò rỉ.
- Độ gấp uốn:
Phép thử này áp dụng cho những đồ đựng có thể bóp lấy chế phẩm ở
trong ra. Khi bóp ống phải lấy ra ít nhất 90% lượng chất chứa trong bao bì
với tốc độ chảy qui định ở nhiệt độ phòng.
Những thử nghiệm sau đây là để áp dụng cho những đồ dựng dùng để
đóng những chất lỏng để uống.
9
 + Độ trong của nước chiết: nước chiết phải không màu, không đục.
+ Cắn không bay hơi: bốc hơi 100ml nước chiết từ phép thử độ trong của
nước chiết tới khô , sấy ở 105oC tới khối lượng không đổi. Cắn không được
nhiều hơn 12,5mg.
- Yêu cầu chất lượng với bao bì đựng thuốc tiêm:
+ Phải trong
+ Có thể tiệt khuẩn được
+ Kích thước, hình dáng thích hợp cho việc sử dụng
+ Các tiêu chuẩn khác
- Yêu cầu chất lượng với bao bì đựng thuốc nhỏ mắt:
+ Thử độ kín, độ gấp uốn, độ trong, cắn không bay hơi
+ Thử nghiệm tiêm toàn thân, tiêm trong da
+ Thử độ kích ứng của mắt.
Câu 9: Các loại bao bì làm từ chất dẻo
Một số bao bì đựng thuốc làm bằng chất dẻo sử dụng chính là các đồ đựng
dạng túi, lọ dùng đựng dung dịch thuốc tiêm và các chế phẩm khác
- Túyp mềm bằng chất dẻo
+ Ưu điểm: giá thành thấp, trọng lượng riêng nhẹ, bền, sản phẩm mềm dẻo,
dễ chế tạo, không mùi, trơ với hầu hết các tác nhân hóa học, khó vỡ, kín,
không rò rỉ, có thể giữ nguyên đc hình dạng của chúng trong suốt quá trình
sử dụng. Hút trở lại, ngăn ngừa các sản phẩm rò rỉ ra ngoài. Tuy vậy, do
đặc điểm này có thể làm cho thuốc bị nhiễm bẩn, vì vậy người ta đã chế tạo
ra túyp bằng chất dẻo có đặc điểm không hút ngược trở vào trong túyp
+ Gần đây hầu hết các nguyên liệu làm túyp bằng chất dẻo là PE có trong
lượng phân tử cao và thấp
- Vỉ thuốc cứng
+ Sử dụng rộng dãi trong đóng gói dược phẩm. Nó có khả năng bảo vệ
được sản phẩm chống lại các điều kiện bất lợi của môi trường, đạt được cả
tiêu chuẩn về thẩm mỹ và hình dạng phù hợp, sử dụng thuận tiện,ngăn chặn
trẻ em tự sử dụng sản phẩm và chống lại giả mạo mất cắp
+ Các nguyên liệu thường được sử dụng để làm vỉ là PVC, kết hợp giữa
PVC và PE, polystyrene, và polypropylen

10
 - Vỉ thuốc mềm
+ Thường được sử dụng cho đóng gói viên nén và viên nhộng. Việc sử
dụng các nguyên liệu có tính chất bảo vệ cao như các lớp foil được bao phủ
lên một lớp saran tạo ra tác dụng hàn kín tốt và chống ẩm tốt
- Túi nhỏ làm bằng chất dẻo, giấy, foil
+ Là loại bao bì có khả năng chống lại việc làm giả, mà còn với sự lựa chọn
nguyên liệu phù hợp có tác dụng bảo vệ sản phẩm chống lại điều kiện môi
trường khắc nghiệt
+ Để dùng đóng gói sản phẩm nhạy cảm với oxy và độ ẩm, foil thường
được sử dụng như một phần của màng bao gói, với foil kẹp giữa lớp ngoài
cùng và lớp có tác dụng hàn kín bởi nhiệt
- Nắp, nút bằng nhựa
+ Chất dẻo sử dụng làm bằng nắp là loại nguyên liệu nhựa phản ứng nhiệt
và loại nhựa dẻo nóng
Câu 10: cấu trúc, thành phần, yêu cầu chất lượng của bao bì làm từ
kim loại?
 Cấu trúc, thành phần
Bao bì bằng kim loại sử dụng để đựng thuốc không dùng đường tiêm bao
gồm các loại: túyp, gói làm từ foil, hộp và các bình trụ chứa thuốc phun
mù, xịt mũi… thường dùng là nhôm, thiếc, thép không gỉ
- Thiếc : trong thực phẩm, dược phẩm, các bao bì bằng thiếc thường
được ưa chuộng hơn, đặc biệt các sản phẩm cần sự tinh khiết như
thuốc mỡ tra mắt, thuốc dạng bột nhão. Thiếc là nguyên liệu trơ nhất
về hóa học trong tất cả các nguyên liệu dùng làm tuy mềm. Chúng
cho bề ngoài sang, đẹp và khả năng tương hợp với phạm vi rộng cho
các sản phẩm
- Nhôm : dùng làm hộp, tuyp, nắp, màng bao gói, còn dùng làm đệm
lót, nắp, nút, làm nút xoáy, nắp chụt. Màng nhôm là vật liệu chống
ẩm và ánh sáng rất tốt. Nhôm còn có ưu điểm là trọng lượng nhẹ
- Sắt tây: là sắt mạ thiếc. Ngành dược dùng làm thùng, hộp, nắp chai
lọ
- Tôn trắng: là sắt tráng kẽm, dùng làm thùng đựng chất lỏng, nhão,
và các mặt hàng khác.
 Yêu cầu chất lượng

11
 - Đồ đựng bằng kim loại dùng cho thuốc mỡ tra mắt
- Đồ đựng ống kim loại phải đạt yêu cầu thử về những tiểu phân kim
loại theo quy định của dược điển việt Nam III
Câu 11: Cấu trúc, thành phần, yêu cầu chất lượng, ưu nhược điểm làm
từ cao su
 Cấu trúc, thành phần
- Polyme cao su thường được sử dụng nhiều nhất là loại tự nhiên,
neoprene và cao su butyl.
- Các thành phần thường tìm thấy trong nút cao su là : cao su, chất làm
lưu hóa cao su, chất độn thêm, chất độn làm cao su chịu lực hơn,
chất làm mềm, chất hóa dẻo, chất chống oxy hóa, chất màu, và một
số thành phần đặc biệt khác
 Yêu cầu chất lượng
Dược điển VN III đưa ra một số tiêu chuẩn phải kiểm tra cho nút cao
su dùng cho chai đựng dung dịch tiêm truyền như: độ bền của nút, độ kín
của nút, màu sắc của dịch chiết từ nút, giới hạn acid- kiềm, giới hạn kim
loại nặng, giới hạn chất khử, giới hạn cắn khô, giới hạn amoni, giới hạn
sulfid dễ bay hơi, độ hấp thụ ánh sáng, giới hạn kẽm hòa tan
 Ưu, nhược điểm
- Nắp, nút được dùng với mục đích bao phủ kín đồ đựng thuốc sau khi
cho sản phẩm vào đồ đựng nên có tính trơ về mặt hóa học. Bên cạnh
chức năng bảo vệ của chúng, nắp, nút cũng phải cho phép sử dụng
thuốc trong điều trị được dễ dàng và an toàn.
- Phụ thuộc vào việc ứng dụng, nắp, nút có thể phải bị đâm thủng bằng
kim tiêm dùng trong truyền ven. Vì vậy nắp, nút được làm từ nguyên
liệu có tính chất đàn hồi, trong khi các nắp , nút làm bằng chất dẻo
như polyethylen hoặc polypropylen lại không thể đâm xuyên qua
được
- Đối với các chế phẩm thuốc tiêm, nút phải có tính đàn hồi, thường
được an toàn thêm bởi một nắp nhôm trùm bên ngoài, được sử dụng
rộng dãi. Thường thì hầu hết các nút, nắp cao su không thich hợp là
nguyên nhân gây ra sự không tương hợp giữa bao bì và thuốc
- Hợp chất cao su hiện đại được sử dụng làm bao bì trong ngành
Dược chỉ được phép chứa một giới hạn số các nguyên liệu thành
phần, chúng rất khó để chiết ra

12
 - Sự phù hợp của một nắp, nút bằng cao su với chế phẩm chỉ có thể
được xác định thông qua các nghiên cứu về độ ổn định của chế phẩm
tiếp xúc với nắp, nút đó.
Câu 12: Các loại bao bì cao su dùng trong dược phẩm
- Nút cao su
+ Cao su được sử dụng trong ngành công nghiệp dược phẩm để làm nút,
lớp lót của nắp, và làm bầu cho bộ phận trong ống nhỏ giọt. Nút cao su
được sử dụng đầu tiên cho lọ đa liều và ống kim tiêm dùng một lần
- Các lớp lót của nắp
+ Lớp lót của nắp có thể được định nghĩa là bất cứ loại nguyên liệu nào mà
chúng được chèn vào trong nắp có tác dụng làm kín bao bì đóng gói và
nằm giữa nắp và bình đựng
+ Các lớp lót trong nắp thường được làm từ nguyên liệu có lớp phủ trắng
ngoài và có đặc tính đàn hồi. Nguyên liệu làm lớp lót phải đủ mềm để lót
vào bất cứ phần nào không đều của bề mặt nắp và phải có đủ độ đàn hồi để
phục hồi lại hình dáng ban đầu của nó khi tháo nắp và thay thế. Chúng
được gắn chặt vào trong nắp bằng chất dính hoặc nắp được làm với sự tạo
rãnh ở mặt trong vì vậy lớp lót đặt vào trong nắp và có thể xoay tự do
+ Những lớp lót của nắp hiện có thường ở dạng đĩa hoặc dạng vòng nhẫn
bằng cao su hoặc chât dẻo. Mặc dù đắt hơn và phức tạp hơn, nhưng chúng
vẫn được sử dụng rộng dãi trong dược phẩm bởi vì đặc điểm của chúng là
đều, giống nhau và chúng có thể chịu được sự tiệt trùng ở nhiệt độ cao
- Nắp, nút tránh được sự lấy thuốc của trẻ em :
+ Khuynh hướng thiết kế bao bì ngăn không cho trẻ em lấy được thuốc
đang được quan tâm. Nhưng khi các nắp ngăn ngừa trẻ em mở được nắp
bảo vệ trẻ nhỏ khỏi việc nhiễm độc thuốc, lại gây khó khăn đối với người
cao tuổi
+ Đã được chứng tỏ về hiệu quả trong việc giảm tỷ lệ tử vong của trẻ em
do nhiễm độc thuốc kê đơn theo đường uống
+ Thông thường bao bì có ba loại nắp chống lại được việc lấy sản phẩm của
trẻ nhỏ : vừa ấn- vừa xoáy ra, loại vừa ép, nén- vừa xoáy ra và loại khóa kết
hợp cả hai

13
Câu 13: Các hiểu biết về hoạt chất khi bào chế thuốc nguyên mẫu?
Tính chất hóa lý Sổ phận hoạt chất trong cơ thể
- Tính chất cảm quan - Thuộc về dược
- Tính chất vật lý, khả năng  Sự hấp thu.
hòa tan.  Sự phân bố.
- Tính chất hóa học. Tính ổn  Sự chuyển hóa.
định và tương kỵ - nhiệt độ -  Thải trừ
độ ẩm – oxy không khí – ánh - Hoạt tính trị liệu ( tác dụng
sáng - các tác nhân khác điều trị).
 Nơi tác dụng.
 Cơ chế.
 Tác dụng phụ.
- Sinh khả dụng

 Tính chất vật lý

- Tính tan của hoạt chất là một thuộc tính rất quan trọng. Phải hiểu
biết chắc chắn về sự hòa tan trong nước của hoạt chất, bởi vì nó sẽ
cho hướng lựa chọn dạng thuốc sử dụng (dạng đưa vào cơ thể) và nó
đóng vai trò lớn trong tính sinh khả dụng.
- Quan trọng hơn nữa là những sự hiểu biết về khả năng hòa tan
của hoạt chất trong nước ở những pH khác nhau và phải biết nó phân
bố như thế nào tùy thuộc vào pH hay tùy thuộc vào sự tham gia của
hai pha: nước và dầu.
 Tính chất hóa học
Tính chất hóa học rất quan trọng trong nghiên cứu độ quyết định của
thuốc.
- Phải biết hoạt chất chịu ảnh hưởng của nhiệt độ khác nhau như thế
nào.
- Phải biết ảnh hưởng của độ ẩm ra sao.
- Ảnh hưởng của oxy không khí.
- Ảnh hưởng của ánh sáng,..
Và phải biết được sản phẩm phân hủy cuối cùng để có thể xác định sau thử
nghiệm về sự ổn định, xác định tuổi thọ hay thời gian dùng thuốc.
 Số phận của hoạt chất trong cơ thể.
- Nghiên cứu dược động học, trước tiên chỉ ra cho chúng ta về sự phân
phối của hoạt chất, sinh chuyển hóa trong cơ thể, rồi sự thải trừ
( Thanh thải) của nó.

14
 - Để giúp cho tác dụng điều trị một cách hữu hiệu, chúng ta phải cố
gắng tìm hiểu, biết nhiều về khả năng và nơi tác dụng, cơ chế tác
dụng của hoạt chất.
- Một nghiên cứu không thể thiếu là giới hạn trị liệu, nghĩa là tìm ra
được khoảng cách giữa liều điều trị và liều mà ở đó xuất hiện tác
dụng phụ hay độc hại.
- Nhà bào chế, sản xuất nghiên cứu để biết hoạt chất xâm nhập vào cơ
thể như thế nào, trước hết phải nghiên cứu sinh khả dụng của nó.
Trước khi nghiên cứu công thức, cần có một dự kiến về cách thức thực
hiện, nhầm mục tiêu đạt được một mô hình tối ưu sinh khả dụng xác định.
Những yếu tố mong muốn là:
- Sự thấm kéo dài trong cơ thể
- Xác định những đỉnh ( hấp Thu) nhiệt độ trong máu.
Câu 14: Xây dựng công thức thuốc nguyên mẫu?
Nghiên cứu xây dựng (thiết lập) công thức cho một thuốc mới, nhà bào chế
sản xuất thuốc thường phải quan tâm tới:
- Hoạt chất
- Đường đưa thuốc vào cơ thể
- Dạng chế phẩm
- Những tá dược
- Bao bì đóng gói
- Quy trình sản xuất và kiểm tra
 Hoạt chất
Có thể tồn tại ở nhiều dạng khác nhau. Sự lựa chọn tùy thuộc vào
cách dùng và những nghiên cứu về sự ổn định, sự hòa tan và sinh
khả dụng của thuốc.
 Đường đưa thuốc vào cơ thể
Lựa chọn đường đưa thuốc vào cơ thể phụ thuộc:
- Sinh khả dụng của hoạt chất
- Tốc độ tác dụng mong muốn, thời gian điều trị và số liều trong ngày.
- Loại bệnh nhân ở những lứa tuổi, và thể trạng khác nhau (sơ sinh, trẻ
em, người lớn, người già…) cũng như tình trạng, bắt đầu hay tái
phát, ở nhà hay bệnh viện, điều trị lưu động hay không.
- Đường uống là đường thông dụng nhất, áp dụng được cho nhiều hoạt
chất.
 Dạng thuốc
Lựa chọn dạng chế phẩm tùy thuộc vào đường dùng thuốc.
 Những chất tá dược và những chất phụ gia

15
- Đối với những chất này, yêu cầu quan trọng nhất là trơ về mặt hóa
học, không có tác dụng phụ. Để biết được tối đa sự đảm bảo về một
chất tá dược hoạt chất phụ gia nào đó, người ta sẽ phải nghiên cứu
thành phần hóa học, độ tinh khiết…
- Sự lựa chọn ngày nay rất dễ dàng nhờ dựa vào dược điển, hoặc
những tài liệu nghiên cứu của các nhà nghiên cứu công nghiệp dược
tổng hợp, gồm có: tên, tên khoa học, công thức hóa học (công thức
nguyên, công thức cấu tạo) trọng lượng phân tử, tính chất vật lý…và
không thể thiếu những kết quả nghiên cứu của nhà bào chế sản xuất
thuốc, chẳng hạn như độ tan chảy của nó.
 Bao bì đóng gói
Bao bì đóng gói là một thành phần không thể thiếu được của một
dạng thuốc, có vai trò:
- Bảo vệ dược phẩm (tránh các sự thay đổi của khí hậu, ánh sáng, các
nguồn gây ô nhiễm và các va chạm khi vận chuyển).
- Tạo giá trị thương mại cho mặt hàng (hấp dẫn khách hàng, tiện sử
dụng, xác định và cung cấp những thông tin cần thiết sớm nhất…)
Câu 15: Khảo sát công thức ban đầu?
Việc khảo sát các công thức, quy trình sản xuất ban đầu luôn ưu theo
thứ tự :
- Công thức ít thành phần, đơn giản nhất. Nếu kiểm nghiệm chỉ tiêu
vật lý hoặc hóa học không đạt thì mới thay đổi công thức hoặc thêm
các thành phần khác để cải thiện.
VD: công thức viên nén ban đầu có thể không cần đến tá dược rã, nếu
viên vẫn rã được thì ko cần thêm, còn nếu viên không rã đạt được tiêu
chuẩn thì mới phải tiêm tá dược rã
- Quy trình sản xuất đơn giản nhất trước.
VD: viên nén sản xuất bằng phương pháp dập thẳng trước, nếu không
được thì có thể tại hạt khô hoặc tạo hạt ướt ….
- Tiêu chuẩn đánh giá: đánh giá những tiêu chuẩn vật lý, dễ làm trước.
Nếu đạt đc các chỉ tiêu vật lý này thì mới tiến hành với các chỉ tiêu
hóa học: cách này sẽ tiết kiệm thời gian và chi phí nghiên cứu.
VD: viên nén thì sẽ thử các chỉ tiêu như độ cứng, độ mài mòn, độ rã, độ
đồng đều khối lượng trước. Khi các chỉ tiêu đó đã đạt thì mới tiến hành
đánh giá hàm lượng, độ hòa tan. Hàm lượng, độ hòa tan mà đạt thì mới
đánh giá hợp chất liên quan

16
Việc nghiên cứu, khảo sát các công thức ban đầu sẽ giúp đưa ra được
một công thức sơ bộ với các thành phần và lượng của các thành phần
ấy. Khi sản xuất theo quy trình đã khảo sát thì đạt các chỉ tiêu ban đầu
đề ra. Công thức này sẽ đc đưa ra làm đầu vào cho giai đoạn tối ưu hóa
công thức .
Câu16: Xây dựng tiêu chuẩn và thẩm định tiêu chuẩn?
- Từ tiêu chuẩn ban đầu và kết quả kiểm nghiệm các mẫu thử nghiệm,
tiến hành chạy thử và điều chỉnh tiêu chuẩn cho đến khi thu được
kết quả chính xác và lặp lại
- Tiến hành thẩm định sẽ có sự khác nhau giữa tiêu chuẩn có trong
dược điển và tiêu chuẩn không có trong dược điển:
+Với tiêu chuẩn theo dược điển: cần đánh giá sự phù hợp của hệ thống
với các chỉ tiêu cần thẩm định như HPLC, IR, UV-VIS..
+ Với tiêu chuẩn không theo dược điển: cần đánh giá sự phù hợp của hệ
thống, tính đặc hiệu , tính chính xác, tính lặp lại của phương pháp cần
thẩm định
- Một bộ tiêu chuẩn P.5 sẽ bao gồm các thành phần sau :
+ Tiêu chuẩn (specification): P.5.1
+ Phương pháp tiến hành (analytical methold): P.5.2
+ Thẩm định phương pháp phân tích ( validation): bao gồm đề cương
(protocol) + báo cáo ( report) + dữ liệu thô ( raw data: như sắc ký đồ,
kết quả…): P.5.3
+Phiếu kiểm nghiệm ( batch analysis P.5.4
+ Phần thuyết minh tiêu chuẩn P.5.5 và P.5.6
Câu 17: Nghiên cứu các tương kỵ dược chất, tá dược?
- Giai đoạn đầu tiên cuả nghiên cứu công thức luôn liên quan tới
nghiên cứu tương kỵ dược chất với tá dược để lựa chọn tá dược có
thể dùng trong công thức hay không. Dược chất và tá dược đươc trộn
theo tỷ lệ xác định, sẽ đc tiếp xúc với môi trường 4ºC và 40ºC/ độ
ẩm 75% trong vòng 4 tuần. Đựng hỗn hợp trong lọ thủy tinh với nắp
LDPE đã được chọc thủng, giúp hỗn hợp tiếp xúc với điều kiện bảo
quản. Quan sát các hỗn hợp trong 4 tuần để xem có sự thay đổi nào
không, so sánh với mẫu chứng đc bảo quản ở điều kiện.

17
- Đó là cách cơ bản nhất để nghiên cứu tương kỵ dược chất và tá dược.
Với các dạng bào chế khác nhau thì có phương pháp thử nghiệm
khác nhau ( hòa tan, phân tán..) nhưng nguyên lý chung vẫn là cho
tiếp xúc, để trong điều kiện lão hóa để quan sát sự thay đổi so với
mẫu chứng( chỉ có dược chất)
- Chỉ thử với những tá dược mình dự kiến tiến hành thử nghiêm trong
các công thức sơ bộ đã xây dựng từ bước trước. Nếu tá dược nào bị
tương kỵ thì không dùng. Tương kỵ là thế nào: khối bột bị biến màu,
bị ẩm quá, mùi khó chịu hơn: thấy mẫu bị hỏng so với mẫu chứng ở
cùng điều kiện .
Câu 18: Xây dựng quy trình sản xuất thuốc?
* Viên nén, viên nang và thuốc rắn khác
Có 3 quy trình sản xuất phổ biến bao gồm:
- Dập thẳng ( đóng nang trực tiếp)
Kỹ thuật dập thẳng là kỹ thuật đơn giản nhất, quy trình sản xuất chỉ
bao gồm những giai đoạn sau:

Ngoài ra có thể thêm các loại tá dược khác như tá dược dính, tá dược
tăng độ tan...
Có 3 loại công thức mà các nhà nghiên cứu hay dập thẳng:
Thứ nhất là công thức mà dược chất có tính chất trơn chảy tốt và chịu
nén.
Thứ hai là quan sát thành phần viên nén, các tá dược được dùng chủ
yếu là tá dược dập thẳng.
18
 Thứ ba tỷ lệ dược chất/ tá dược ở mức thấp, từ đó tính chất trơn chảy
hay chịu nén sẽ phụ thuộc chủ yếu vào tá dược độn mặc dù dược chất có
thể trơn chảy kém và chịu nén kém.
Tuy nhiên, theo nghiên cứu thì nên bắt đầu khảo sát công thức theo
phương pháp dập thẳng, nếu dập thẳng không thể tạo ra viên nén đạt
yêu cầu thì chuyển sang phương pháp hạt khô, cuối cùng mới là tạo hạt
ướt. Vì tạo hạt khô sẽ ảnh hưởng ít hơn tới độ ổn định của dược chất so
với tạo hạt ướt.
- Tạo hạt khô

Khác với phương pháp dập thẳng, phương pháp tạo hạt khô sẽ có bước
tạo các hạt chứa dược chất. Việc tạo hạt giúp tăng sự trơn chảy cho khối
bột, tăng khả năng chịu nén và nhiều vai trò khác nữa. Có 2 cách tạo hạt
khô:
Cách 1. Là dập viên to sau đó đập vỡ
Cách 2. Là ép bánh sau đó nghiền
Phương pháp dập viên to rồi đập vỡ chủ yếu áp dụng ở quy mô thử
nghiệm (labs) vì phương pháp áp dụng tốt với lượng mẫu nhỏ. Cách 2 là
cán (ép bánh) sau đó nghiền được áp dụng nhiều trên quy mô pilot và
công nghiệp.
- Tạo hạt ướt
19
 Tạo hạt ướt là phương pháp cuối cùng áp dụng nếu như 2 phương
pháp sản xuất dập thẳng và tạo hạt khô không hiệu quả. Vì dược chất sẽ
bị tiếp xúc với nhiệt và ẩm.
Lưu ý: Lượng nước cần nhào là bao nhiêu, thời gian nhào, nhiệt độ
sấy, thời gian sấy là bao nhiêu thì đều cần phải khảo sát cụ thể.
Câu 19:
Thẩm định quy trình là một biện pháp nhằm đảm bảo quá trình sản xuất có
khả năng tạo ra một cách đồng nhất thành phẩm có chất lượng đạt yêu cầu.
Thẩm định là việc cung cấp chứng cứ trên hồ sơ rằng các bước then chốt
trong quá trình sản xuất có tính đồng nhất và có khả năng tái lặp. Một quy
trình sản xuất đã thẩm định là một quy trình đã được chứng minh là đảm
bảo được những yêu cầu đặt ra.

Thuật ngữ “thẩm định” áp dụng cho bước xác minh cuối cùng ở quy mô sản
xuất. Thông thường tối thiểu ba lô sản xuất liên tiếp phải được thẩm định
đạt yêu cầu trước khi đưa sản phẩm ra lưu hành trên thị trường.

2. PHẠM VI ÁP DỤNG

Hướng dẫn này nhằm đưa ra các quy định về quản lý đối với thẩm
định quy trình sản xuất áp dụng trong đăng ký thuốc và hướng dẫn các cơ
20
 sở đăng ký thuốc trong việc chuẩn bị hồ sơ. Các yêu cầu trong hướng dẫn
này không điều chỉnh việc sản xuất các hoạt chất và các nguyên liệu ban
đầu mà nhằm áp dụng cho các số liệu thu được để đánh giá hoặc thẩm định
quy trình sản xuất thành phẩm. Đối với sản phẩm công nghệ sinh học và sản
phẩm có nguồn gốc sinh học, có thể yêu cầu nhiều dữ liệu hơn.

3. CÁC YÊU CẦU VỀ DỮ LIỆU

Phương án 1: Hồ sơ được nộp bao gồm báo cáo thẩm định (xem nội dung
mẫu báo cáo thẩm định) trên 3 lô liên tiếp đạt yêu cầu.

Phương án 2: Trong trường hợp không nộp được số liệu thẩm định trên 3 lô
liên tiếp đạt yêu cầu tại thời điểm nộp hồ sơ đăng ký, thay vào đó có thể nộp
những tài liệu sau cho cơ quan quản lý dược để xin lưu hành sản phẩm:

Những tài liệu cần thiết gồm:

a) Báo cáo quá trình phát triển sản phẩm
b) Báo cáo thẩm định trên một lô thử nghiệm (pilot) hoặc kế hoạch thẩm
định.
Thêm vào đó, cơ sở xin đăng ký cần phải đáp ứng những cam kết tối thiểu
sau:
 Đảm bảo rằng chỉ đưa sản phẩm ra thị trường khi đã tiến hành thẩm định
thành công trên 3 lô sản xuất liên tiếp.
 Nộp báo cáo cho cơ quan quản lý dược trong thời hạn đã định- hoặc
cung cấp cho cơ quan quản lý dược những thông tin có được từ các
nghiên cứu này để cơ quan quản lý đánh giá sau lưu hành tuân theo quy
trình quốc gia.

Phương án 3: Với những sản phẩm đã được duyệt bởi cơ quan của nước
tham chiếu, cơ sở đăng ký cần nộp bản cam kết đảm bảo sự giống nhau giữa
hồ sơ tiền chấp nhận nộp tại cơ quan quản lý nước tham chiếu và hồ sơ
cung cấp cho cơ quan Quản Lý Dược để đánh giá. Trong những trường hợp
khi tài liệu thẩm định quy trình không nằm trong hồ sơ đã được duyệt, cơ
quan quản lý Dược có thể yêu cầu báo cáo kết quả thẩm định hoặc kế hoạch
thẩm định. Đồng thời, cơ sở đăng ký phải cam kết thẩm định thành công 3
lô sản xuất liên tiếp trước khi đưa sản phẩm ra thị trường và sẽ nộp báo cáo
khi cơ quan quản lý Dược yêu cầu.

4. NỘI DUNG CỦA PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC

Nội dung báo cáo của quá trình phát triển sản phẩm cần nêu ra được những
điểm sau:
a) Giải thích việc lựa chọn dạng bào chế
b) Lựa chọn các thành phần của thuốc (hoạt chất và tá dược)
 Cân nhắc về khả năng tương thích
 Các đặc tính lý hoá.

21
 c) Công thức sản phẩm
 Sử dụng lượng đóng dư
 Ảnh hưởng của pH và các thông số khác
 Ảnh hưởng của chất chống oxi hoá, dung môi, chất tạo phức chelate,
loại/nồng độ của chất kháng khuẩn...
 Độ ổn định, đồng nhất và khả năng lặp lại của các lô.
d) Lựa chọn quy trình sản xuất, bao gồm quy trình tiệt khuẩn.
e) Lựa chọn nguyên liệu bao bì đóng gói
 Độ kín của bao bì
 Khả năng thấm nước và rò rỉ.

Báo cáo phát triển dược học để xác định rằng dạng bào chế chọn lọc, công
thức đề nghị phù hợp với mục đích dự kiến nêu trong hồ sơ đăng ký. Báo
cáo này cũng nên xác định công thức và các vấn đề sản xuất quan trọng để
tạo khả năng đồng nhất và tái lặp lô mẻ cho việc theo dõi thường quy. Báo
cáo phát triển dược học (và báo cáo lô thử nghiệm nếu có) nên nêu ra mối
liên hệ với kế hoạch thẩm định dự kiến cho việc sản xuất các lô ở quy mô
sản xuất.

5. NỘI DUNG KẾ HOẠCH THẨM ĐỊNH

Kế hoạch thẩm định quy trình vạch ra các bước chính thức thẩm định quy
trình được tiến hành trên các lô ở quy mô sản xuất. Trong đó cần có những
thông tin sau:
a) Bản mô tả ngắn gọn quy trình sản xuất trình bày dưới dạng bản vẽ hoặc
sơ đồ.
b) Bản tóm tắt các bước quan trọng, những biến số cần kiểm soát và lý giải
về việc lựa chọn chúng;
c) Tiêu chuẩn của thành phẩm (tiêu chuẩn xuất xưởng)
d) Phương pháp phân tích chi tiết (tham khảo trong hồ sơ)
e) Kiểm soát trong quy trình sản xuất và các chỉ tiêu chấp nhận.
f) Những phép thử bổ sung dự định tiến hành (có các chỉ tiêu chấp nhận
và thẩm định quy trình phân tích thích hợp);
g) Kế hoạch lấy mẫu – lấy ở đâu, khi nào và bằng cách nào.
h) Chi tiết cách ghi lại và đánh giá kết quả.
i) Khung thời gian dự kiến tiến hành thẩm định

6. NỘI DUNG CỦA BÁO CÁO THẨM ĐỊNH

Báo cáo cần có các thông tin dưới đây:

a) Phần tóm tắt
b) Phần giới thiệu
c) Những lô dùng trong thẩm định
d) Máy móc thiết bị dùng trong sản xuất
e) Các bước sản xuất quan trọng và các tham số
f) Chỉ tiêu chấp nhận.

22
 g) Kế hoạch lấy mẫu
h) Bảng tổng hợp kết quả thử nghiệm
i) Kiểm nghiệm lô
j) Đánh giá số liệu, trong đó có phép phân tích thống kê trong kiểm
nghiệm.
k) Đánh giá số liệu, so sánh với chỉ tiêu chấp nhận.
l) Bàn luận về độ lệch và kết quả nằm ngoài tiêu chuẩn
m) Kết luận và các khuyến nghị

7. GHI CHÚ VỀ THẨM ĐỊNH HỒI CỨU VÀ THẨM ĐỊNH ĐỒNG THỜI

7.1 Thẩm định hồi cứu

Đối với những sản phẩm đã được đưa ra thị trường từ trước, có thể tiến
hành thẩm định hồi cứu. Thẩm định hồi cứu gồm có phân tích khuynh
hướng (sử dụng biểu đồ …) của các số liệu đã có trong quá trình sản xuất và
kiểm tra chất lượng (ví dụ các kết quả định lượng, thử độ hoà tan, pH, tỷ
trọng, vv…). Cần có phân tích dữ liệu từ 10 – 20 lô sản phẩm được sản xuất
với cùng quy trình sản xuất ổn định để chứng minh quy trình sản xuất được
kiểm soát và “có đủ năng lực”. Năng lực (Cpk) đạt điểm 1.0, 1.3 hoặc 2.0
thể hiện 3, 4, 6 sigma tương ứng. Việc đo lường Cp hoặc Cpk được chấp
nhận là một phương pháp thống kê dùng trong phân tích việc kiểm soát quy
trình.

7.2 Thẩm định đồng thời.

Trong trường hợp các thuốc hiếm, khi số lượng lô sản xuất mỗi năm dự kiến
là ít, thì có thể chấp nhận thẩm định đồng thời. Cơ sở đăng ký cần phải
được Cơ Quan Quản Lý Dược đồng ý trước khi nộp hồ sơ đăng ký bất kỳ
sản phẩm nào có sử dụng phương pháp thẩm định đồng thời.

8. KIỂM SOÁT THAY ĐỔI

Quy trình nhằm quản lý, lập kế hoạch và lập hồ sơ tài liệu những thay đổi
dự kiến trong quy trình sản xuất. Cần có đủ dữ liệu làm bằng chứng cho
thấy quy trình sửa đổi vẫn đảm bảo sản phẩm đạt chất lượng như mong
muốn và theo đúng tiêu chuẩn đã được duyệt.

Các thay đổi nhỏ trong các quy trình thao tác chuẩn, môi trường, trang thiết
bị vv… không cần phải xin phép cơ quan quản lý nếu như được chứng minh
là không ảnh hưởng tới chất lượng thành phẩm.

Những dạng thay đổi khác có ảnh hưởng rõ rệt tới chất lượng thành phẩm
cần có sự đồng ý của cơ quan quản lý trước khi thay đổi. Những thay đổi
này bao gồm thay đổi quy trình (ví dụ thời gian trộn, nhiệt độ sấy, quy trình
tiệt trùng), thay đổi về trang thiết bị liên quan đến thiết kế và thông số hoạt
động khác nhau. Cơ sở đăng ký cần nộp các dữ liệu hỗ trợ thích hợp cho
những thay đổi này.

23
9. CÁC VÍ DỤ VỀ CÁC THÔNG SỐ BIẾN THIÊN CẦN KIỂM SOÁT VÀ
CÁC CHỈ TIÊU CỦA PHÉP THỬ TRONG SẢN XUẤT CÁC DẠNG
BÀO CHẾ THÔNG THƯỜNG

Sổ tay vận dụng GMP của ASEAN cho các ví dụ về các chỉ tiêu cần kiểm
tra và các đặc trưng của phép thử áp dụng trong sản xuất những dạng bào
chế thông thường.

Câu 20: Tối ưu hoá công thức?

Tối ưu hóa công thức hay quy trình bào chế là việc tìm công thức,
thông số ( hay điều kiện tiến hành) của quy trình để sản phẩm làm ra đạt
chất lượng tốt nhất trong giới hạn mong muốn của người làm thí
nghiệm.
Việc tối ưu hóa các công thức hay quy trình bào chế một cách đầy đủ
nhiều khi đòi hỏi một khối lượng công việc khổng lồ mà các phương
pháp tiến hành thí nghiệm cổ điển không thể giải quyết được.
Theo lý thuyết hệ thống, một hệ thống có thể xem như là một tiến trình
chuyển đổi từ đầu vào (input) thành đầu ra (output). Ví dụ: Với quá
trình làm ra một loại thuốc, đầu vào là các thành phần tá dược , quy
trình sản xuất... còn đầu ra là chế phẩm thuốc với các đặc tính yêu cầu.
Việc xem xét hệ thống từ phương diện bằng thực nghiệm được coi là
việc tiếp cận một hộp đen. Hộp đen là một hệ thống với cấu trúc bên
trong chưa biết nhưng biết được giá trị đầu vào và đầu ra. Trên thực tế,
chất lượng của đầu ra không những bị ảnh hưởng bởi đầu vào mà còn có
nhiều yếu tố khác có thể không được biết (hìmh 1). Do đó, có thể sử
dụng các yếu tố được biết, điều khiển được và có ảnh hưởng đến tiến
trình để tối ưu hóa.
Như vậy, để tối ưu hóa phải mô tả được mối quan hệ giữa biến đầu ra
và biến đầu vào. Công việc này khá phức tạp bởi vì không chỉ có những
biến đầu ra mà còn nhiều yếu tố khác mà người làm thí nghiệm không
thể kiểm soát hết được.
Có 2 cách để mô tả biến đầu ra và biến đầu vào.
- Dùng mô hình ( phương trình) toán học: Đây là cách mô tả đơn giản
và dễ hiểu nhất. Phương trình thường có dạng đa thức có bậc δ 2 và
được gọi là phương trình hồi quy.
- Dùng mạng neuron nhân tạo

24
 Dù sử dụng phương pháp nào đi chăng nữa, để mô tả chính xác mối
quan hệ trên, cần phải tiến hành trước một số thí nghiệm và các thí
nghiệm này phải được thiết kế một cách khoa học.

25