Machine Translated by Google
970 1209 Khử trùng — Hóa chất và Hóa lý / Thông tin chung
có thể được sử dụng nếu chúng cũng được hiệu chuẩn theo một chu trình
khử trùng bằng etylen oxit đã được xác nhận.
Tính nhất quán của hiệu suất của tương tác hóa lý
grators để khử trùng ethylene oxide phải được đảm bảo thông qua
việc thử nghiệm các đặc tính hoạt động tại các thời điểm đã chọn đặt
trước khác nhau cho một chu kỳ khử trùng ethylene oxide nhất định.
ỔN ĐỊNH 1211 VÀ
BẢO ĐẢM ỔN ĐỊNH CỦA
BÀI VIẾT CẠNH TRANH
Chương thông tin này cung cấp một mô tả chung về các khái niệm và
nguyên tắc liên quan đến việc đảm bảo chất lượng của các sản phẩm phải
vô trùng. Bất kỳ sửa đổi hoặc thay đổi nào trong quy trình thử nghiệm
độ vô trùng so với quy trình được mô tả trong Thử nghiệm độ vô trùng
71 phải được xác nhận trong bối cảnh của toàn bộ chương trình đảm
bảo độ vô trùng và không có xu hướng là phương pháp thay thế cho những
phương pháp được mô tả trong chương đó.
Theo định nghĩa nghiêm ngặt nhất về độ vô trùng, một mẫu vật
chỉ được coi là vô trùng khi có đầy đủ các vi sinh vật sống sót từ
nó. Tuy nhiên, định nghĩa vi phạm này hiện không thể được áp dụng cho
toàn bộ nhiều bài báo tóm tắt đã hoàn thành vì những hạn chế trong quá
trình kiểm tra.
Do đó, tính vô trùng của một lô hàng được cho là vô trùng do đó được
coi là vô trùng trong điều kiện xác suất, trong đó khả năng xảy ra một
đơn vị hoặc sản phẩm đã được kết hợp là điều có thể chấp nhận được.
Trạng thái đảm bảo vô trùng như vậy chỉ có thể được thiết lập thông
qua việc sử dụng các quy trình tiệt trùng đã được xác nhận hoặc quy
trình xử lý vô trùng, nếu có, theo quy trình thực hành sản xuất tốt
hiện hành thích hợp, chứ không chỉ dựa vào thử nghiệm vô trùng. Các
nguyên tắc cơ bản để xác nhận và chứng nhận năng lực khử trùng được liệt
kê như sau: 1. Xác định rằng thiết bị quy trình có đủ điều kiện hoạt
động trong các thông số yêu cầu.
2. Chứng minh rằng thiết bị kiểm soát quan trọng và thiết bị đo
lường có khả năng hoạt động trong phạm vi các thông số quy
định đối với thiết bị quá trình.
3. Thực hiện các chu kỳ lặp lại đại diện cho phạm vi tùy chọn cần
thiết của thiết bị và sử dụng sản phẩm chính hoặc sản phẩm mô
phỏng. Chứng minh rằng các quá trình đã được thực hiện trong các
giới hạn quy định của quy trình và cuối cùng, xác suất sống sót
của vi sinh vật trong các quá trình lặp lại đã hoàn thành không
lớn hơn các giới hạn quy định.
4. Giám sát quá trình đã được xác nhận trong quá trình hoạt động
thường xuyên. Định kỳ khi cần thiết, kiểm định và chứng nhận
lại thiết bị.
5. Hoàn thành các giao thức và ghi lại các bước từ (1) đến (4)
ở trên.
Các nguyên tắc và việc thực hiện một chương trình để xác định quy
trình xử lý vô trùng về cơ bản rộng hơn nhiều so với việc xác nhận quy
trình tiệt trùng. Trong chế biến vô trùng, các thành phần của dạng bào
chế cuối cùng được khử trùng riêng biệt và thành phẩm được lắp ráp một
cách vô trùng.
Xác nhận đúng quy trình tiệt trùng hoặc vô trùng
quy trình đòi hỏi trình độ cao về lĩnh vực công nghệ khử trùng và
phòng sạch. Để tuân thủ các giới hạn có thể đạt được và chấp nhận được
trong các thông số tiệt trùng, cần phải sử dụng thiết bị và quy trình
phù hợp để kiểm soát các thông số quan trọng như nhiệt độ, thời gian,
áp suất, độ ẩm, nồng độ khí khử trùng, và / hoặc bức xạ hấp thụ. Một
khía cạnh quan trọng của chương trình xác nhận trong nhiều trường hợp
khử trùng-
USP 36
quy trình khoanh vùng liên quan đến việc sử dụng các chất làm mờ sinh
học (xem Chỉ thị sinh học 1035 ). Xác thực và
quy trình được chứng nhận nên được đánh giá lại định kỳ; tuy nhiên,
chương trình xác nhận lại không nhất thiết phải mạnh mẽ như chương
trình ban đầu.
Một chương trình xác thực điển hình, như được nêu bên dưới, là một
được thiết kế cho nồi hấp hơi nước, nhưng một vài trong số các ống hút
này có thể áp dụng cho các dụng cụ khử trùng khử trùng khác được thảo
luận trong chương thông tin này. Chương trình
bao gồm một số giai đoạn.
Giai đoạn kiểm tra chất lượng cài đặt nhằm mục đích thiết lập
rằng các điều khiển và thiết bị đo lường khác đã được ký và hiệu
chuẩn thích hợp. Tài liệu phải có trong hồ sơ
thể hiện chất lượng của các tiện ích cần thiết như hơi nước, nước và
không khí. Giai đoạn đánh giá hoạt động là
nhằm xác nhận rằng buồng trống hoạt động
trong phạm vi các thông số về nhiệt độ tại loca tions buồng chính được
quy định trong giao thức. Nó thường thích hợp để
phát triển hồ sơ hồ sơ nhiệt, tức là, nhiệt độ đồng thời
trong buồng sử dụng nhiều tín hiệu cảm biến nhiệt độ. Khoảng nhiệt độ
chấp nhận được điển hình trong buồng trống là ± 1 ° khi nhiệt độ buồng
không nhỏ hơn 121 °. Giai đoạn xác nhận của chương trình xác nhận là
quá trình tiệt trùng thực tế của vật liệu hoặc sản phẩm.
Việc xác định này yêu cầu sử dụng các thiết bị cảm biến nhiệt độ
được đưa vào các mẫu vật phẩm, cũng như các mẫu vật phẩm mà các vi sinh
vật thử nghiệm thích hợp (chỉ thị sinh học) đã được thêm vào trong ô tô
được nạp đầy đủ hoạt động. - cấu hình clave. Hiệu quả của sự xâm nhập
của nhiệt ẩm vào các sản phẩm thực tế và thời gian của quá trình sản
xuất là hai yếu tố chính quyết định khả năng gây chết của quá trình khử
trùng. Giai đoạn cuối cùng của chương trình xác nhận yêu cầu tài liệu
về dữ liệu hỗ trợ được phát triển trong quá trình thực thi chương trình.
Người ta thường chấp nhận rằng các vật phẩm tiêm được tiệt trùng ở
giai đoạn cuối hoặc các thiết bị quan trọng có mục đích là vô trùng, khi
được khử trùng tiêu chuẩn, đạt được xác suất sống sót của vi sinh vật là
10–6 , nghĩa là, xác suất ít hơn hoặc bằng 1 trong 1 triệu vi sinh vật
sống sót đó có trong bài báo hoặc dạng bào chế đã khử trùng. Với các sản
phẩm ổn định nhiệt, cách tiếp cận thường là vượt quá thời gian quan trọng
cần thiết để đạt được 10–6
Xác suất sống sót của vi sinh vật (quá mức cần thiết) của sự phân hủy
sinh học trước quá trình khử trùng lớn hơn đáng kể trong quần thể
(thường là 106) và sức đề kháng (điển hình là D121 bằng hoặc lớn hơn
1,0 phút) so với tạp chất sinh học sơ chế tự nhiên.
Tuy nhiên, với một bài báo mà việc tiếp xúc với nhiệt độ rộng có thể gây
ra tác hại, thì việc sử dụng cách tiếp cận quá mức cần thiết sẽ không
khả thi. Trong trường hợp thứ hai này, sự phát triển của chu trình tiệt
trùng phụ thuộc nhiều vào kiến thức về quần thể và gánh nặng vi sinh vật
kháng thuốc của sản phẩm, dựa trên việc kiểm tra, trong một khoảng thời
gian thích hợp, một số lượng đáng kể các lô sản phẩm đã được tiệt trùng
trước.
Giá trị D là thời gian (tính bằng phút) cần thiết để giảm quần thể
vi sinh vật đi 90% hoặc 1 chu kỳ log (tức là, đến tỷ lệ sống sót là
1/10), ở một điều kiện gây chết cụ thể, chẳng hạn như nhiệt độ. Do
đó, khi giá trị D của chế phẩm BI của, ví dụ, bào tử Geo bacillus
stearothermophilus là 1,5 phút trong các điều kiện quy trình được xác
định, ví dụ, ở 121 °, nếu nó được xử lý trong 12 phút trong cùng điều
kiện, thì có thể nêu rằng đầu vào khả năng sát thương là 8D.
Hiệu quả của việc áp dụng đầu vào này cho sản phẩm sẽ giảm bớt gánh
nặng vi sinh vật ban đầu. Giả sử rằng điện trở khử trùng của nó tương
đương với BI, nếu gánh nặng vi sinh vật của sản phẩm được đề cập là 102
vi khuẩn, đầu vào khử độc tố 2D tạo ra gánh nặng vi sinh vật là 1 (100
lý thuyết) và thêm 6D mang lại xác suất sống sót của thực vật được tính
toán là 10–6. (Theo các điều kiện tương tự, đầu vào khử độc tính của 12D
có thể được sử dụng theo cách tiếp cận “quá mức cần thiết” điển hình.)
Nói chung, xác suất sống sót đạt được đối với sản phẩm trong chu trình
tiệt trùng đã được xác nhận không hoàn toàn tương quan với những gì có
thể xảy ra với BI . Do đó, để sử dụng hợp lệ, điều cần thiết là sức đề
kháng của BI phải lớn hơn sức đề kháng của vi sinh vật tự nhiên của vật
phẩm đã được khử trùng. Sau đó, nó là thích hợp để thực hiện một
Machine Translated by Google

USP 36 Thông tin chung / 1211 Khử trùng và đảm bảo vô trùng 971

giả định trong trường hợp xấu nhất và coi gánh nặng vi sinh vật là
mặc dù khả năng chịu nhiệt của nó tương đương với BI, mặc dù nó không Khử trùng bằng hơi nước
có khả năng là khả năng chịu nhiệt cao nhất của một
Các phân lập gánh nặng vi sinh vật sẽ chứng tỏ khả năng chịu nhiệt ở
Quá trình khử trùng bằng nhiệt sử dụng hơi nước bão hòa dưới áp
mức độ do loài này thể hiện, thường được sử dụng làm BI để khử trùng
suất được thực hiện trong một buồng gọi là nồi hấp. Đây có lẽ là
bằng hơi nước. Trong ví dụ trên, chu kỳ 12 phút được coi là đủ để
quy trình tiệt trùng được sử dụng rộng rãi nhất. Nguyên tắc hoạt động
tiệt trùng nếu sản phẩm có 102 vi sinh vật.
cơ bản là không khí trong buồng tiệt trùng được thay thế bởi hơi bão
hòa, đạt được bằng cách sử dụng lỗ thông hơi hoặc bẫy. Để chuyển
Tuy nhiên, nếu chất chỉ thị ban đầu có hàm lượng 106 vi sinh vật,
không khí ra khỏi buồng và từ bên trong các sản phẩm hiệu quả hơn,
thì xác suất sống sót thực sự là 10–2 ; tức là, 1 trong 100 BI có
chu trình khử trùng có thể bao gồm các giai đoạn sơ tán không khí và
thể mang lại kết quả tích cực. Loại tình huống này có thể tránh được
hơi nước. Việc thiết kế hoặc lựa chọn một chu trình cho các sản phẩm
bằng cách lựa chọn BI thích hợp. Ngoài ra, các chất chỉ thị hàm lượng
hoặc thành phần nhất định phụ thuộc vào một số yếu tố, bao gồm khả
cao có thể được sử dụng trên cơ sở giảm số lượng có thể chấp nhận được
năng chịu nhiệt của vật liệu, khả năng thâm nhập nhiệt vào sản phẩm
xác định trước.
và các yếu tố khác được mô tả trong chương trình xác nhận (xem ở
Giá trị D cho tỷ lệ chuẩn bị Geo bacillus stearothermophilus được
trên). Ngoài mô tả đó về các thông số chu trình tiệt trùng, sử dụng
xác định hoặc xác minh cho các điều kiện này phải được thiết lập lại
nhiệt độ 121 °, khái niệm F0 có thể phù hợp.
khi một chương trình xác nhận cụ thể được thay đổi. Việc xác định các
đường cong tỷ lệ sống sót (xem Bộ lọc sinh học 1035 ), hoặc phương
pháp được gọi là phương pháp tiếp cận chu trình phân đoạn, có thể
F0, ở nhiệt độ cụ thể khác 121 °, là thời gian (tính bằng phút) cần
được sử dụng để xác định giá trị D của chất chỉ thị sinh học được ưu
thiết để cung cấp khả năng sát thương tương đương với nhiệt độ được
tiên cho quy trình tiệt trùng cụ thể. Cách tiếp cận chu trình phân
cung cấp ở 121 ° trong một thời gian nhất định. Các thiết bị tự động
đoạn cũng có thể được sử dụng để đánh giá khả năng chống chịu của
hiện đại thường hoạt động với hệ thống điều khiển phản ứng nhanh hơn
gánh nặng vi sinh vật. Các chu kỳ phân đoạn được nghiên cứu để làm
đáng kể so với van giảm hơi của các thiết bị cũ đã được sử dụng trong
giảm số lượng vi sinh vật hoặc để đạt được thành tích âm phân số.
nhiều năm. Để các thiết bị cũ này đạt được độ chính xác và mức độ điều
Những con số này có thể được sử dụng để xác định khả năng gây chết của
khiển chu trình được thảo luận trong chương này, có thể cần phải nâng
quá trình trong các điều kiện sản xuất. Dữ liệu có thể được sử dụng
cấp hoặc sửa đổi thiết bị điều khiển và thiết bị đo trên các thiết bị
trong các thiết bị sản xuất đủ tiêu chuẩn để thiết lập các chu trình
này. Việc sửa đổi này chỉ được thực hiện nếu khoang và áo hơi còn
tiệt trùng thích hợp. Một chất chỉ thị sinh học thích hợp như chế phẩm nguyên vẹn để tiếp tục sử dụng an toàn và nếu có thể loại bỏ các cặn
Geo bacillus stearo-thermophilus cũng có thể được sử dụng trong quá
bẩn cản trở sự phân phối nhiệt.
trình khử trùng đồng thời. Bất kỳ quy trình khử trùng dựa trên gánh
nặng vi sinh vật nào cũng cần được giám sát đầy đủ về điện trở vi sinh
vật của vật phẩm để phát hiện bất kỳ thay đổi nào, ngoài

giám sát định kỳ các thuộc tính khác. Khử trùng / Khử trùng bằng nhiệt khô

CÁC PHƯƠNG PHÁP ỔN ĐỊNH
Trong chương thông tin này, năm phương pháp tiệt trùng đầu
cuối, bao gồm loại bỏ vi sinh vật bằng cách lọc và hướng dẫn chế
biến vô trùng, được mô tả.
Tuy nhiên, sự phát triển công nghệ hiện đại đã dẫn đến việc sử dụng
các thủ tục bổ sung. Chúng bao gồm thổi khuôn (ở nhiệt độ cao), các
dạng nhiệt ẩm khác với hơi nước bão hòa và chiếu xạ tia cực tím,
cũng như làm đầy trực tuyến liên tục trong quá trình xử lý vô trùng.
Việc lựa chọn quy trình riêng cho một dạng bào chế hoặc thành phần
nhất định đòi hỏi phải có kiến thức cao về các kỹ thuật khử trùng và
thông tin liên quan đến bất kỳ ảnh hưởng nào của quy trình đối với
nguyên liệu được khử trùng.1
1 thường yêu cầu giai đoạn làm lạnh nhanh trước khi thực hiện thao tác
Các tài liệu đề cập đến việc phát triển và xác nhận các chu trình tiệt trùng
và các chủ đề liên quan bao gồm, của Hiệp hội Thuốc đường tiêm, Inc. (PDA), Xác nhận
các Quy trình Khử trùng bằng Nhiệt ẩm: Thiết kế Chu trình, Phát triển, Thẩm định và
Kiểm soát Đang thực hiện (Báo cáo Kỹ thuật số 1); Mô phỏng quá trình cho các sản phẩm được
làm đầy vô trùng (Báo cáo kỹ thuật số 22); Lọc khử trùng chất lỏng (Báo cáo kỹ thuật số 26);
và xác nhận các quy trình nhiệt khô được sử dụng
để Khử trùng và Khử trùng (Chuyên khảo kỹ thuật số 3); và bởi Hiệp hội các nhà sản xuất
dược phẩm (PMA), Xác thực việc tiệt trùng thuốc tiêm khối lượng lớn — Các khái niệm hiện
tại (Công bố Khoa học và Công nghệ số 25). Các ấn phẩm kỹ thuật khác bao gồm Hiệp hội các
nhà sản xuất Manufac trong ngành Y tế (HIMA), Xác nhận Hệ thống Khử trùng (Báo cáo số.
78-4,1); Phát triển chu trình khử trùng (Báo cáo số 78-4.2); Vô trùng công nghiệp: Tiêu
chuẩn và Hướng dẫn Thiết bị Y tế (Tài liệu # 9, Tập 1); và Đào tạo Người vận hành. . . cho
Khử trùng bằng Ethylene Oxide, cho Thiết bị Khử trùng Bằng hơi nước,
đối với Thiết bị Khử trùng bằng Nhiệt khô và Thiết bị Khử trùng bằng Bức xạ (Báo cáo số
78-4.5 đến 4.8). Các hướng dẫn thực hành được khuyến nghị do Hiệp hội vì sự tiến bộ của
dụng cụ y tế (AAMI) công bố bao gồm Hướng dẫn về Tiệt trùng bằng Ethylene Oxit Công
nghiệp đối với Thiết bị Y tế — Thiết kế Quy trình , Xác nhận, Tiệt trùng Định kỳ (Số
OPEO-12/81) và
Hướng dẫn kiểm soát quy trình cho việc khử trùng bằng bức xạ các thiết bị y tế (Không.
RS-P 10/82). Nội dung khử trùng bằng bức xạ bổ sung có thể được tìm thấy trong ISO
11137 — Tiệt trùng sản phẩm chăm sóc sức khỏe — Yêu cầu xác thực và kiểm soát thường
xuyên — Tiệt trùng bằng bức xạ. Các ấn phẩm chi tiết hơn này
nên được tư vấn để điều trị rộng rãi hơn các nguyên tắc và biện pháp khắc phục hậu quả
chuyên nghiệp được mô tả trong chương này.
Quá trình khử trùng bằng nhiệt đối với các dược phẩm bằng nhiệt
khô có thể được thực hiện bằng một quy trình hàng loạt trong
tủ sấy được thiết kế đặc biệt cho mục đích đó hoặc trong một đường hầm
nhiệt khô, trong đó các vật chứa thủy tinh di chuyển liên tục qua hệ
thống. Hệ thống khử trùng / khử khử khí bằng nhiệt khô được cung cấp
không khí đã được làm nóng, lọc HEPA, được phân phối đồng nhất trong
toàn bộ thiết bị bằng cách đối lưu hoặc bức xạ và sử dụng hệ thống
quạt gió với các thiết bị để cảm biến, giám sát và kiểm soát tất cả
các thông số quan trọng. Phạm vi nhiệt độ có thể chấp nhận điển hình
trong buồng trống là ± 15 ° khi thiết bị hoạt động ở nhiệt độ không
nhỏ hơn 250 °.
Ngoài quy trình theo lô được mô tả ở trên, hệ thống đường hầm
liên tục thường yêu cầu nhiệt độ cao hơn nhiều so với quy trình
đã nêu ở trên đối với quy trình theo lô vì thời gian dừng ngắn hơn
nhiều. Quá trình liên tục cũng
chiết rót vô trùng. Trong chương trình thẩm định và xác nhận,
Theo quan điểm của thời gian dừng ngắn, các thông số về sự đồng nhất
của nhiệt độ, và đặc biệt là thời gian dừng, cần được thiết lập.
Bởi vì khử oxy hóa là một thách thức nghiêm ngặt hơn đối với các
hệ thống xử lý nhiệt khô hơn là khử hoạt tính chỉ thị sinh học, nói
chung không cần thiết phải bao gồm BIs khi xác định các quy trình
nhiệt khô nếu xác nhận khửyrogenation là
chứng minh. Việc giảm chu kỳ 3 log trở lên là một tiêu chí chấp nhận
phù hợp đối với quá trình khử oxy hóa và khi được chứng minh thành
công sẽ không chỉ đảm bảo đầy đủ
khử trùng các bài báo tóm tắt mà còn khử trùng.
Các xét nghiệm khử độc tố thường được thực hiện bằng cách sử dụng các sản
phẩm không có nội độc tố tiêu chuẩn tham chiếu. Các bài báo sau đó được
đánh giá sau khi phơi nhiễm về mức độ tồn dư của nội độc tố khi chúng ta sử
dụng các xét nghiệm dựa trên lysate Limulus . Để biết thêm thông tin về xét
nghiệm nội độc tố, hãy xem Xét nghiệm nội độc tố của vi khuẩn 85 .
Khử trùng bằng khí

Sự lựa chọn khử trùng bằng khí thay thế cho nhiệt là
thường xuyên được thực hiện khi vật liệu cần tiệt trùng không thể
chịu được nhiệt độ cao thu được trong tủ hơi nước-
Machine Translated by Google
972 1211 Khử trùng và đảm bảo vô trùng / Thông tin chung
quá trình khử trùng bằng nhiệt hoặc khử trùng bằng nhiệt khô.
Phương pháp khử trùng bằng khí được sử dụng phổ biến nhất là ethylene
oxide. Trong số những nhược điểm của ethylene oxide là bản chất rất
dễ cháy của nó trừ khi được trộn với khí trơ thích hợp, đặc tính gây
đột biến của nó và khả năng tồn dư độc hại trong các vật liệu đã qua
xử lý, đặc biệt là những vật liệu có chứa ion clorua. Quá trình tiệt
trùng thường được thực hiện trong một buồng có áp suất và chân không
được thiết kế gần giống với nồi hấp hơi nước nhưng với các tính năng
bổ sung (xem bên dưới) chỉ dành cho máy tiệt trùng sử dụng khí này.
Cơ sở
Việc sử dụng tác nhân khử trùng này phải được thiết kế để cung cấp
khả năng khử khí đầy đủ sau khi khử trùng, để cho phép giám sát
những người sống sót trong vi sinh vật và để giảm thiểu sự tiếp xúc
của các nhân viên với khí độc hại tiềm ẩn.2
Xác nhận quy trình khử trùng sử dụng ethylene ox-
khí Ide được hoàn thành dọc theo các dòng đã thảo luận trước đó.
Tuy nhiên, chương trình này toàn diện hơn so với các quy trình tiệt
trùng khác, bởi vì ngoài nhiệt độ, độ ẩm, chân không / áp suất
dương, và nồng độ oxit ethyl- thụt vào cũng yêu cầu kiểm soát tham số
thích hợp. Một xác định quan trọng là chứng minh rằng tất cả các
thông số quá trình quan trọng trong buồng là đầy đủ trong toàn bộ chu
trình. Bởi vì các thông số tiệt trùng áp dụng cho các sản phẩm cần
tiệt trùng là các biến số quan trọng, nên thường xuyên điều kiện tải
trước để đạt được độ ẩm cần thiết nhằm giảm thiểu thời gian giữ ở
nhiệt độ cần thiết trước khi đặt chất tải trong etylen oxit buồng.
Việc xác nhận được tiến hành một cách toàn diện bằng cách sử dụng sản
phẩm được cấy với các BI thích hợp chẳng hạn như các chế phẩm bào tử
của Bacillus atrophaeus. Để xác nhận, chúng có thể được sử dụng trong
buồng chứa đầy sản phẩm hoặc sản phẩm mô phỏng. Việc theo dõi độ ẩm
và nồng độ khí đòi hỏi sử dụng các quy trình phức tạp mà chỉ những
người có kiến thức và kinh nghiệm mới có thể hiệu chuẩn, vận hành và
bảo trì. BI cũng có thể được sử dụng trong việc giám sát các hoạt động
thường quy.
Như được chỉ ra ở những nơi khác trong chương này, BI có thể
được sử dụng ở chế độ âm một phần để thiết lập xác suất sống sót
của vi sinh vật tối ưu trong việc thiết kế một chu trình khử trùng
etylen oxit bằng cách sử dụng sản phẩm đã cấy hoặc dựa trên tạp chất sinh học có trong dòng chất lỏng, khác
sản phẩm mô phỏng được cấy. bộ lọc có thể được coi là hiệu quả để khử trùng. Hiện nay
Một trong những yếu tố hạn chế chính của quá trình tiệt trùng
ethylene oxide là khả năng khuếch tán hạn chế của khí đến các khu vực
sản phẩm trong cùng cần tiệt trùng.
Do đó, phải xác định thiết kế bao gói và các mẫu nạp buồng để
cho phép khí xâm nhập cần thiết.
Người đọc tham khảo ISO 11135 để có mô tả đầy đủ về phát triển quy
trình, xác nhận và kiểm soát thường quy các quy trình khử trùng bằng
etylen oxit.
Tiệt trùng bằng bức xạ ion hóa
Sự gia tăng nhanh chóng của các thiết bị y tế không thể khử trùng
bằng nhiệt và những lo ngại về sự an toàn của ethylene oxide đã dẫn
đến việc ngày càng có nhiều ứng dụng khử trùng bằng bức xạ. Phương
pháp này cũng có thể áp dụng cho các thành phần dược hoạt tính và
các dạng bào chế cuối cùng.
Những ưu điểm của khử trùng bằng chiếu xạ bao gồm khả năng phản
ứng hóa học thấp, dư lượng có thể đo lường thấp và thực tế là có
ít biến số cần kiểm soát hơn. Trên thực tế, khử trùng bằng bức xạ
là duy nhất ở chỗ cơ sở kiểm soát chủ yếu là của liều bức xạ hấp
thụ, có thể được đo chính xác. Các thủ tục cài đặt liều lượng và xác
nhận liều lượng thường được sử dụng để xác nhận liều lượng bức xạ cần
thiết để đạt được mức đảm bảo vô trùng. Sự chiếu xạ chỉ gây ra sự
tăng nhiệt độ tối thiểu nhưng có thể ảnh hưởng đến cấp chứng nhận và
các loại nhựa và thủy tinh.
2
Xem Ethylene Oxide, Encyclopedia of Industrial Chemical Analysis, 1971, 12,
317–340, John Wiley & Sons, Inc., và Sử dụng Ethylene Oxide làm chất tiệt
trùng trong các cơ sở y tế, Đánh giá mối nguy nghề nghiệp đặc biệt của NIOSH
với các khuyến nghị kiểm soát, tháng 8 năm 1977, Bộ Y tế và Dịch vụ Con người
Hoa Kỳ, Dịch vụ Y tế Công cộng, Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh,
Viện An toàn và Sức khỏe Nghề nghiệp Na tional, Bộ phận Phát triển Tài liệu
và Tiêu chuẩn, Chi nhánh Phân tích Nghiên cứu và Ưu tiên, Rockville, MD.
USP 36
Hai loại bức xạ ion hóa được sử dụng là đồng vị phóng xạ
phân rã (bức xạ gamma) và bức xạ chùm tia điện tử. Trong
một trong hai trường hợp liều bức xạ được thiết lập để mang lại
mức độ đảm bảo vô trùng đã được quy định lại phải sao cho,
trong phạm vi liều tối thiểu và tối đa đã đặt,
đặc tính của vật phẩm được khử trùng được chấp nhận. Các
đầu đọc tham khảo ISO 11137-1, - 2, và -3 để hoàn chỉnh
mô tả về phát triển quy trình, xác nhận và quy trình
kiểm soát các quá trình bức xạ ion hóa.
Khử trùng bằng lọc
Việc khử trùng chất lỏng bằng cách lọc là một quy trình riêng
biệt và khác với các phương pháp khử trùng khác dựa trên cơ chế phá
hủy. Lọc qua các vật liệu lưu giữ vi sinh vật thường được sử dụng để
khử trùng các dung dịch bền nhiệt bằng cách loại bỏ vật lý các vi
sinh vật kết hợp. Một cụm bộ lọc thường bao gồm một ma trận xốp được
tích hợp hoặc kẹp vào một vỏ. Hiệu quả của môi trường lọc phụ thuộc
vào kích thước lỗ của vật liệu xốp, tạp chất sinh học trước lọc và
có thể phụ thuộc vào sự hấp phụ của vi khuẩn trên hoặc trong ma trận
lọc hoặc cơ chế sàng. Có một số bằng chứng chỉ ra rằng sàng là thành
phần quan trọng hơn của cơ chế này. Trong khi các bộ lọc làm rụng sợi
là phải tránh trừ khi không có quy trình lọc thay thế nào có thể thực
hiện được, cần lưu ý rằng theo 21CFR 211.72, việc sử dụng các bộ lọc
chứa amiăng được khuyến khích. Trong trường hợp cần bộ lọc loại bỏ
sợi, thì quy trình bắt buộc phải bao gồm bộ lọc không loại sợi được
tạo ra ở phía dưới hoặc tiếp theo bước lọc ban đầu.
Xếp hạng bộ lọc — Kích thước lỗ của màng lọc là
được đánh giá bởi một đánh giá danh nghĩa phản ánh khả năng của
màng lọc để giữ lại các vi sinh vật có kích thước đại diện
được gửi đến bởi các chủng xác định, không phải bằng cách xác định
kích thước lỗ tuổi aver và tuyên bố về sự phân bố các kích thước.
Không thể xác định hẹp bộ lọc đóng băng Steril bởi vì, tùy thuộc vào
một bộ lọc khử trùng có thể được định nghĩa là, “một bộ lọc, khi
được xác nhận độc quyền, sẽ loại bỏ tất cả các vi sinh vật khỏi
dòng chất lỏng, tạo ra một dòng nước thải vô trùng ”. Giá trị danh nghĩa của
bộ lọc khử trùng dựa trên mối quan hệ thích hợp giữ lại vi sinh vật khác nhau
khi đánh giá được thực hiện bằng các phương tiện khác, ví dụ, bằng cách
giữ lại các quả cầu cao su có đường kính khác nhau. Nó là
trách nhiệm của người dùng để chọn một bộ lọc xếp hạng chính xác cho
mục đích cụ thể, tùy thuộc vào bản chất của sản phẩm
(đặc biệt là xem xét khả năng gây ô nhiễm sinh học của nó) là
đã lọc. Việc lặp lại các thử nghiệm về công suất lọc ở cơ sở của
người sử dụng là không khả thi. Kiểm tra thử thách vi sinh vật
tốt hơn là được thực hiện trong các điều kiện của nhà sản xuất trên
mỗi lô màng lọc được sản xuất.
Người sử dụng phải xác định xem các thông số lọc được sử dụng
trong sản xuất có ảnh hưởng đáng kể đến hiệu quả lưu giữ của vi
sinh vật hay không. Một số mối quan tâm quan trọng khác trong việc
xác nhận quy trình lọc bao gồm khả năng tương thích của sản phẩm,
khả năng hấp thụ thuốc, chất bảo quản hoặc các chất phụ gia khác
và hàm lượng nội độc tố trong nước thải ban đầu.
Bởi vì hiệu quả của quá trình lọc cũng bị ảnh hưởng bởi gánh
nặng vi sinh vật của dung dịch được lọc, việc xác định chất lượng
vi sinh của dung dịch trước khi lọc là một khía cạnh quan trọng của
việc xác nhận quá trình lọc, ngoài việc thiết lập các thông số khác
của quy trình lọc, chẳng hạn như áp suất, tốc độ dòng chảy và các
đặc điểm của bộ lọc. Do đó, một phương pháp khác để mô tả khả năng
giữ lại bộ lọc là sử dụng
giá trị giảm nhật ký (LRV). Ví dụ, một bộ lọc 0,2 µm có thể giữ lại
107 vi sinh vật thuộc một chủng cụ thể sẽ có LRV không nhỏ hơn 7
trong các điều kiện đã nêu.
Vỏ và cụm bộ lọc được chọn trước tiên phải được người dùng xác
nhận về tính tương thích và tính toàn vẹn.
Mặc dù có thể kết hợp các cụm và ghi nhớ bộ lọc do các nhà sản xuất
khác nhau sản xuất, nhưng sự tương thích-
Machine Translated by Google
USP 36
ity của các tổ hợp lai này trước tiên nên được xác nhận. Ngoài ra, có
những thử nghiệm khác do nhà sản xuất màng lọc thực hiện, những thử
nghiệm này thường không được người sử dụng lặp lại. Chúng bao gồm các
xét nghiệm về vi sinh vật. Kết quả của các thử nghiệm này trên mỗi lô
màng lọc gia công phải được người sử dụng thu thập từ nhà sản xuất để
làm hồ sơ của họ.
Lọc cho mục đích khử trùng thường được thực hiện với các cụm có
màng có kích thước lỗ danh nghĩa nhỏ hơn hoặc bằng 0,2 µm. Cụm bộ lọc
màng phải được kiểm tra tính toàn vẹn ban đầu trước khi sử dụng, với
điều kiện là việc kiểm tra đó không ảnh hưởng đến tính an toàn, tính
toàn vẹn và tính hợp lệ của hệ thống và phải được kiểm tra sau khi quá
trình lọc hoàn thành để chứng minh rằng cụm bộ lọc chính- duy trì tính
toàn vẹn của nó trong toàn bộ quy trình lọc. Các bài kiểm tra sử dụng
điển hình là bài kiểm tra điểm bọt khí, bài kiểm tra luồng không khí
khác nhau, bài kiểm tra độ giữ áp suất và bài kiểm tra dòng chảy
thuận. Các xét nghiệm này nên tương quan với việc duy trì vi cơ quan.
Xử lý vô trùng một chiều
Mặc dù có sự thống nhất chung rằng tiệt trùng vật chứa cuối cùng
dưới dạng liều lượng hoặc thiết bị đóng gói cuối cùng là quy trình
được ưu tiên để đảm bảo giảm thiểu nguy cơ ô nhiễm vi sinh vật trong
lô hàng, nhưng có một số loại sản phẩm đáng kể không được tiệt trùng
cuối cùng nhưng được được chuẩn bị bằng một loạt các bước vô trùng.
Các biện pháp này được thiết kế để ngăn chặn việc đưa các vi sinh vật
sống được vào các hợp chất, nơi vô trùng, hoặc một khi quy trình trung
gian đã làm cho sản phẩm dạng khối hoặc các thành phần của nó không có
vi sinh vật qua đường. Sự khác biệt cơ bản giữa
sản phẩm vô trùng được sản xuất vô trùng và tiệt trùng cuối cùng
sản phẩm là sự hiện diện của một bước có thể được xác nhận, theo
đó gói cuối cùng phải tuân theo các điều kiện được chỉ ra
để tiêu diệt các chất gây ô nhiễm còn tồn tại. Do đó, một sản
phẩm vô trùng được dán nhãn là vô trùng phải sử dụng một hệ thống
đánh giá rủi ro để xác định rằng đã đạt được mức độ đảm bảo vô trùng
có thể chấp nhận được. Công nghệ hiện tại không thể cung cấp đánh
giá an toàn đầy đủ dựa trên thử nghiệm đơn vị riêng lẻ. Trong các
phương pháp giám sát môi trường đang được sử dụng hiện nay, các mô
phỏng quá trình không được chứng minh là có tương quan trực tiếp với
các thành phẩm bị ô nhiễm. Việc kiểm tra phá hủy sản phẩm đã được bào
sợi (kiểm tra độ vô trùng) chỉ có thể tạo ra một tỷ lệ rất nhỏ của lô
và do đó chỉ có khả năng phát hiện các lô bị ô nhiễm nặng. Phần này
cung cấp đánh giá về các nguyên tắc liên quan đến sản xuất các sản
phẩm được chế biến vô trùng với nguy cơ ô nhiễm vi sinh nhỏ nhất trong
lô thành phẩm của các dạng bào chế cuối cùng.
Một sản phẩm được xác định là chế biến vô trùng có khả năng chứa
các thành phần đã được khử trùng bằng một trong các
các quy trình được mô tả trước đó trong chương này. Ví dụ,
sản phẩm rời, nếu là chất lỏng có thể lọc được, có thể đã được khử trùng
bằng cách lọc. Các thành phần vùng chứa rỗng cuối cùng sẽ
có thể được khử trùng bằng nhiệt, nhiệt khô được sử dụng cho các lọ
thủy tinh và một nồi hấp áp dụng được sử dụng cho các ống nhựa cao
su. Các lĩnh vực cần quan tâm là môi trường vi sinh ngay lập tức, nơi
các thành phần đã được xử lý sơ bộ này được tiếp xúc trong quá trình
lắp ráp để tạo ra dạng bào chế thành phẩm và hoạt động chiết rót vô
trùng.
Các yêu cầu đối với một thiết kế phù hợp, được xác nhận và
Cơ sở chiết rót được duy trì hoặc cơ sở xử lý vô trùng khác chủ
yếu hướng đến (1) môi trường không khí được kiểm soát thích hợp
liên quan đến các hạt sống được và không sống được, có thiết kế phù
hợp để cho phép bảo trì hiệu quả các thiết bị cung cấp không khí, và
(2) cung cấp nhân viên điều hành, những người được trang bị đầy đủ và
được trang bị năng lực. Môi trường xác định có thể đạt được thông qua
công nghệ lọc không khí ở mức độ cao hiện có, góp phần cung cấp không
khí có chất lượng vi sinh vật cần thiết-
Thông tin chung / 1216 Tablet Friability 973
ity.3 Các cơ sở bao gồm cả hai cơ sở chính (trong vùng lân cận của
vật phẩm tiếp xúc) và hệ thống rào cản thứ cấp (nơi thực hiện quy
trình vô trùng).
Đối với một cơ sở chế biến vô trùng được thiết kế phù hợp hoặc asep
khu vực lấp đầy tic, nên xem xét các vết nứt như vậy là bề mặt
không xốp và nhẵn, bao gồm cả tường
và trần nhà có thể chịu được sự khử nhiễm thông thường;
phòng trang bị đủ không gian cho nhân viên và tuổi của quần áo vô
trùng; sự tách biệt đầy đủ của sự chuẩn bị
phòng cho nhân viên từ các phòng xử lý vô trùng cuối cùng,
với sự sẵn có, nếu cần, của các thiết bị như khóa gió
và vòi hoa sen không khí; chênh lệch áp suất thích hợp giữa
phòng, áp suất dương nhất là trong các phòng hoặc khu vực vô trùng;
việc làm đơn hướng
luồng không khí trong vùng lân cận ngay với sản phẩm tiếp xúc hoặc
các bộ phận, và sự tiếp xúc với không khí đã lọc ở đó, với tần
suất thay đổi không khí tối ưu; kiểm soát độ ẩm và nhiệt độ môi
trường thích hợp; và một chương trình sani tization được lập thành
văn bản. Đào tạo nhân viên vệ sinh phù hợp
và các kỹ thuật gieo hạt nên được thực hiện để
ví dụ, áo choàng, găng tay, và các đồ che phủ cơ thể khác về cơ bản
che phủ các bề mặt da tiếp xúc.
Chứng nhận và xác nhận quá trình vô trùng và tính năng đạt được
bằng cách thiết lập hiệu quả của hệ thống lọc, bằng cách sử dụng các
quy trình giám sát môi trường vi sinh và bằng cách xử lý môi trường
nuôi cấy vô trùng như sản phẩm mô phỏng.
Việc giám sát cơ sở vô trùng phải bao gồm đánh giá và kiểm tra bộ
lọc HEPA định kỳ, cũng như giám sát môi trường vi sinh và cụ thể
thường xuyên. Cũng nên hình thành thử nghiệm mô phỏng quy trình hoặc
điền đầy phương tiện định kỳ.
KIỂM TRA ỔN ĐỊNH CỦA RẤT NHIỀU
Cần phải thừa nhận rằng phép thử độ vô trùng của trọng tài có thể
không phát hiện ra sự nhiễm vi sinh vật nếu chỉ xuất hiện trong một tỷ
lệ nhỏ các sản phẩm thành phẩm trong lô vì số lượng đơn vị cụ thể được
thực hiện dẫn đến một giới hạn thống kê đáng kể đối với việc sử dụng
các kết quả thử nghiệm. Tuy nhiên, hạn chế cố hữu này phải được chấp
nhận, bởi vì kiến thức hiện tại không đưa ra giải pháp thay thế không
phá hủy nào để xác định chất lượng vi sinh của mọi thành phẩm trong
lô, và nó không phải là một phương án khả thi để tăng số lượng mẫu vật
một cách đáng kể. Để biết thông tin liên quan đến việc tiến hành kiểm
tra độ vô trùng, vui lòng xem Kiểm tra độ vô trùng 71 .
1216 TÍNH NĂNG LỰC CỦA BẢNG
Chương thông tin chung này đã được hài hòa
với các văn bản tương ứng của Dược điển Châu Âu
và Dược điển Nhật Bản. Các văn bản hài hòa của
do đó ba dược lý này có thể hoán đổi cho nhau,
và các phương pháp của Dược điển Châu Âu và / hoặc
Dược điển Nhật Bản có thể được sử dụng để chứng minh
tuân thủ thay vì phương pháp chương thông tin chung của United
States Pharmaco peia . Những hạt đậu tương dược này đã cam kết không
thực hiện bất kỳ thay đổi đơn phương nào đối với
chương hài hòa này.
Chương này cung cấp các hướng dẫn về quốc gia xác định độ bở của
viên nén, không tráng phủ. Quy trình kiểm tra
3 Các tiêu chuẩn được công bố hiện có cho các khu vực làm việc được kiểm soát như vậy bao gồm
sau: (1) ISO 14464 1-7 Phòng sạch và Môi trường được Kiểm soát liên quan. (2) Tiêu chuẩn của NASA về
Phòng sạch và Trạm làm việc về Vi sinh vật
Môi trường được Kiểm soát, ấn phẩm NHB5340.2, tháng 8 năm 1967. (3) Kiểm soát ô nhiễm các cơ sở hàng
không vũ trụ, Không quân Hoa Kỳ, TO 00-25-203, ngày 1 tháng 12.
1972, thay đổi ngày 1 tháng 10 năm 1974.