GV: Từ Anh Phong-Nguyễn thị Nguyệt

Bộ môn Hóa học – ĐHYHN

1
Email:tuanhphong@hmu.edu.vn
 MỤC TIÊU

Mô tả
được cấu Trình bày
-Viết được cấu trúc được cơ
trúc không
các loại đồng chế của
gian một phân không gian một số
phân tử hợp -Giải thích được ảnh phản ứng
chất hữu cơ hưởng của cấu hữu cơ
đơn giản trúc phân tử đến tính
chất của hợp chất
hữu cơ
1. Cấu trúc không gian của phân tử
hợp chất hữu cơ

2. Đồng phân của hợp chất hữu cơ

3. Ảnh hưởng của cấu trúc phân tử

đến tính chất hợp chất hữu cơ
4. Trình bày được cơ chế của một số
phản ứng hữu cơ
 Trạng thái cơ bản:

Hoá trị II

 Trạng thái kích thích:

Hoá trị IV (trong
hợp chất hữu cơ)
 Khi số nguyên
tử C tăng lên
109028’
mạch C trong
alkan là
đường gấp
khúc, góc liên
kết 109028’.

CH4
 

H H
C C Phân tử C2H4

H H (1 liên kết đôi)

• Mặt phẳng   mặt phẳng 

• Mạch C trong alken (từ C3 ) là đường gấp khúc
 2

Phân tử C2H2
(1 liên kết ba)
H C C H
1

• Mặt phẳng 1  mặt phẳng 2.

• Mạch carbon trong alkyn từ C4 trở lên có
một đoạn thẳng (nhiều nhất là 4 nguyên tử
carbon).
 Bài tập

Cho biết trạng thái lai hóa của các nguyên tử

C, góc liên kết và chỉ rõ một số liên kết , 
trong phân tử sau:


sp3 sp2
sp
C C C
109028’
1200 sp3
1800

 Mỗi chất hữu cơ chỉ có một cấu tạo hóa học.

 Nhược điểm cơ bản của công thức cấu

tạo phẳng là không hình dung được vị trí
không gian của nguyên tử trong phân tử.

 Đặc điểm không gian của khung carbon

 Tính định hướng đặc trưng của các

orbital trong không gian với các góc liên
kết khác nhau.
  Do khả năng quay của nhóm thế xung
quanh trục của liên kết đơn nên có thể ở
bất kì vị trí nào trong không gian quanh liên
kết C-C. Khả năng quay tự do không xảy ra
trong trường hợp liên kết kép C=C và CC.

 Cấu dạng là dạng cấu trúc không gian

sinh ra khi cho một nguyên tử C quay quanh
trục của liên kết đơn giữa nó với nguyên tử
C khác.

 Một chất có thể có nhiều cấu dạng khác nhau.

 H H
Hai H
cấu H
HH
dạng H
điển H
H H
hình H
H
của C sau
C 2H 6
C trước

Che khuất hoàn toàn Xen kẽ

(kém bền nhất) (bền nhất)
Phân tử C4H10
CH3
có 3 cấu dạng
xen kẽ đặc biệt
CH3
là một đối và 2
CH3 CH3
lệch trong đó
cấu dạng đối là đối (anti) lệch (syn)
cấu dạng bền Hai cấu dạng bền
nhất. của C4H10
 Hai cấu dạng điển hình của cyclohexan

C6H12

Dạng thuyền Dạng ghế

Trong hỗn hợp cân bằng ở điều kiện thường

dạng ghế chiếm 99,9%.
  Phân loại:
 Đồng phân cấu tạo
 Đồng phân lập thể

 Đồng phân lập thể

Đồng phân hình học
• Đồng phân cấu hình
Đồng phân quang học
• Đồng phân cấu dạng
  
 
A B A H
C C C C
H H H B

Cis- Trans-
A, B khác H

Chú ý: Ngoài hệ danh pháp cis/trans, còn

có hệ danh pháp Z/E
 Bài tập: Viết công thức các đồng phân hình học
của acid butendioic, acid cyclopropandicarboxylic.
Cis- Trans-
H H HOOC H
C C C C
HOOC COOH H COOH
Acid maleic Acid fumaric
COOH
COOH
Cis- Trans-
COOH
COOH
 Đồng phân hình học và hoạt tính sinh học
Hoạt tính sinh học của nhiều đồng phân hình học rất
khác nhau (cả chất hữu cơ và vô cơ), ví dụ:
- Acid fumaric có trong cơ thể người và nhiều loài thực
vật, được sử dụng làm phụ gia trong thực phẩm, dược
phẩm, acid maleic không có tính chất này(1).
- Một pheromon có công thức CH3-(CH2)2CH=CH-
CH=CH-(CH2)8CH2OH dạng Z,Z có hoạt tính sinh học
ngay ở nồng độ rất thấp (10-13mol/lit), nếu chuyển một
cấu hình từ Z sang E đã giảm hiệu lực 1000 tỷ lần(2)
- Cisplatin (Platinol) là hóa chất điều trị một số bệnh
ung thư, nhưng dạng trans không có tác dụng này(3).
 Cấu
Hai đồng trúcquang
phân phân tử acid
học củalactic
acid lactic

COOH COOH
Cl
HO Br
OH
H H

CH3 CH3

gương
Nguyên tử C bất đối (C*) là nguyên tử C liên kết
với 4 nguyên tử hoặc nhóm nguyên tử khác nhau.
 Bài tập: Chỉ rõ nguyên tử C* trong
phân tử các hợp chất sau đây:

CH2OH-CH(OH)-CHO CH2OH-CH2-CHO


CH3-CH2-COOH CH3-CH(NH2)-COOH


CH3-CH(OH)-COOH NH2-CH2-CH2-COOH
 Đồng phân quang học với hợp chất có 1C*

CH2OH-CHOH-CHO, CH3-CHOH-COOH,
CH3-CHNH2-COOH,

CHO CHO

HO C* H H C* OH

CH2OH CH2OH

L(-) glyceraldehyd D(+) glyceraldehyd

 COOH COOH

HO C* H H C* OH

CH3 CH3
Acid L(+) lactic Acid D(-) lactic

COOH COOH

H 2N C* H H C* NH2

CH3 CH3
L(+) alanin D(-) alanin
 Đồng phân làm quay mặt phẳng ánh sáng
phân cực sang phải là đồng phân quay phải
hay đồng phân (+).

 Đồng phân làm quay mặt phẳng ánh sáng

phân cực sang trái là đồng phân quay trái
hay đồng phân (-).

 Hai đồng phân quang học làm quay mặt

phẳng ánh sáng phân cực với các góc tương
ứng + và - được gọi là một đôi đối quang.
  Hỗn hợp hai lượng bằng nhau của một
đôi đối quang không có tính quang hoạt
(do sự bù trừ ) gọi là hỗn hợp racemic.
 Chỉ rõ nguyên tử C* trong phân tử các hợp
chất cho sau đây:
 
HOOC-CHOH-CHOH-COOH

CH3-CH2-CHNH2-COOH

HOOC-CH2-CH2-COOH
 
CH2OH-CHOH-CHOH-CHO
 Đồng phân quang học với hợp chất có 2C*
CH2OH-CHOH-CHOH-CHO
CHO CHO
HO H H OH
HO H H OH
CH2OH CH2OH
L- CHO CHO D-

H OH HO H
HO H H OH
CH2OH CH2OH
 HOOC-CHOH-CHOH-COOH
COOH COOH
HO H H OH
HO H H OH
COOH D,L COOH
 Đp D: C* cuối cùng tương tự
Acid meso D(+) glyceraldehyd;
tartric (acid D,L tartric)
 Đồng phân meso  Đpkhông
L: C* cuối cùng
có tính tươnghoạt
quang tự
? L(-) glyceraldehyd.
 Đp D,L là quyước Chú ý: Ngoài hệ danh pháp
D, L còn có hệ danh pháp R, S.
 Đp (+), (-) xác định bằng máy đo
 Acid L (+) tartric Acid D (-) tartric

COOH COOH COOH

H OH HO H HO H
HO H HO H H OH
COOH COOH COOH

Acid meso tartric

 Phân tử có n C* khác nhau có 2n đp quang học.

Một số đồng phân D
CHO
D(+) glyceraldehyd
H C* OH

CH2OH CHO

COOH (CHOH)n

H C* NH2 H C* OH

R CH2OH
Amino acid dãy D Đường dãy D
Một số đồng phân L
CHO
L(-) glyceraldehyd
HO C* H
CHO
CH2OH
COOH (CHOH)n

H 2N C* H HO C* H

R CH2OH
Amino acid dãy L Đường dãy L
Đồng phân quang học và hoạt tính sinh học
 Trong protein, các amino acid đều có cấu hình L
ở nguyên tử C (trừ glycin không có nguyên tử
carbon bất đối).
 Trong tự nhiên, các aldohexose đều là đồng
phân quang học dãy D.
 L-dopa (Levodopa) làm thuốc điều trị Parkinson.
Đồng phân D-dopa gây giảm bạch cầu hạt.
 Sử dụng sự khác nhau về hoạt tính sinh học của
các đồng phân quang học để tách chúng ra khỏi
hỗn hợp racemic.
Ví dụ: tách D,L-leucin hoặc tách D,L-alanin(1).
Đồng phân quang học và hoạt tính sinh học
Trong khi các hợp chất tự nhiên (protein, enzym,
aminoacid, carbohydrat, nucleosid,… một số
alcaloid và hormon) đều là các hợp chất đối
quang và thường chỉ tồn tại ở một dạng đồng
phân thì hầu hết các thuốc tổng hợp hóa học đều
có cấu trúc phân tử bất đối xứng nhưng không
hoạt quang do tồn tại ở dạng hỗn hợp racemic.
Mặc dù có chung công thức hóa học song các
đồng phân quang học trong hỗn hợp racemic lại
có tác dụng dược lý, dược lực học, độc tính,…
không giống nhau.
http://huepharm-uni.edu.vn/index.php/vi/tin-tuc/thong-tin-y-duoc/379-doi-quang
Đồng phân quang học và hoạt tính sinh học
Một thảm họa y học liên quan đến đồng phân
quang học xảy ra vào những năm 50 – 60 của thế
kỷ 20 đã được ghi nhận trong lịch sử y văn thế giới.
Hàng nghìn thai phụ sử dụng thuốc thalidomid dạng
racemic để điều trị những triệu chứng như chóng
mặt, mất ngủ, buồn nôn trong giai đoạn đầu của
thai kỳ đã sinh ra những đứa trẻ bị dị tật bẩm sinh ở
các chi (hội chứng phocomelia).
Các nghiên cứu chuyên sâu thực hiện sau thảm
họa cho thấy, đồng phân S-thalidomid trong thuốc
racemic ức chế miễn dịch, gây độc đối với tế bào
và là nguyên nhân gây ra hội chứng phocomelia.
Đồng phân quang học và hoạt tính sinh học
Ngành dược quy định sử dụng thuốc ở dạng
racemic trong trường hợp không có hoặc chỉ có sự
khác biệt nhỏ về tác dụng dược lý, độc tính giữa
các đồng phân.
Nếu tác dụng dược lý chính chỉ do một đồng phân
đem lại thì thuốc chỉ nên chứa đồng phân quang
học đó để đạt được hiệu quả điều trị tốt hơn.
Nếu có một đồng phân gây ra độc tính thì thuốc
chỉ được chứa duy nhất một đồng phân quang
học còn lại (có tác dụng dược lý) để đảm bảo an
toàn cho các chỉ định trên lâm sàng.
Đồng phân quang học và hoạt tính sinh học
Trong ngành dược, adrenalin (một hormon của
tuyến thượng thận) được sản xuất bằng
phương pháp tổng hợp hóa học.
Phân tử adrenalin có 2
đồng phân quang học
(do có 1C*) trong đó
thuốc sử dụng là dạng
đồng phân quay trái (do
có tác dụng mạnh hơn
dạng đồng phân quay
Adrenalin
phải 20 lần).
 + - + -
C Cl C O
 Khi liên kết được hình thành từ 2 nguyên tử
chênh lệch nhau về độ âm điện, liên kết đó sẽ bị
phân cực về phía nguyên tử có độ âm điện lớn hơn.

 Sự phân cực của liên kết  được biểu diễn

bằng mũi tên thẳng nằm trên trục của liên kết.
 Sự phân cực của liên kết  được biểu diễn
bằng mũi tên cong nằm phía trên hoặc phía dưới
trục liên kết.
 ’’’+ ’’+ ’+ -
CH3 > CH2 >> CH2 >>> Cl
 Bản chất: Hiệu ứng cảm ứng (I) là sự
chuyển dịch electron theo cơ chế cảm
ứng tĩnh điện lan truyền trên trục của các
liên kết  liên tiếp.
Hiệu ứng cảm ứng âm (-I)
 Phân loại:
Hiệu ứng cảm ứng dương (+I)
 Chất Ka
CH3-C(CH3)2-COOH 0,94.10-5
H-CH2-COOH 1,76.10-5
H-COOH 21,40.10-5

 Hiệu ứng cảm ứng dương: Các nguyên tử

hay nhóm nguyên tử gây ra hiệu ứng cảm
ứng bằng cách đẩy electron (-CH3, -C2H5,…)
gọi là các nhóm đẩy và chúng gây ra hiệu
ứng cảm ứng dương (+I).
-C(CH3)3 -CH(CH3)2 -CH2CH3 -CH3 -H

Hiệu ứng +I giảm dần

 Hiệu ứng cảm ứng âm: Các nguyên tử hay

nhóm nguyên tử gây ra hiệu ứng cảm ứng
bằng cách hút electron (-F, -Cl, -Br, -C6H5,…)
gọi là các nhóm hút và chúng gây ra hiệu
ứng cảm ứng âm (-I).

CH3 > CH2 >> CH2 >>> Cl

 Chất Ka
H-CH2-COOH 1,76.10-5
C6H5-CH2-COOH 5,03.10-5
Br-CH2-COOH 138.10-5
Cl-CH2-COOH 155.10-5
F-CH2-COOH 217.10-5
-F  -OH  -NH2
-F  -Cl  -Br  -I  -OCH3  -C6H5  -H
-CCH  -C6H5  -CHCH2
Hiệu ứng -I giảm dần
 Chất Ka
CH3-CH2-CHCl-COOH 139.10-5

CH3-CHCl-CH2-COOH 8,9.10-5

CH2Cl-CH2-CH2-COOH 3,0.10-5

 Đặc điểm:
Hiệu ứng cảm ứng I giảm rất nhanh khi kéo
dài mạch truyền cảm ứng (mạch carbon).
 Hệ liên hợp  - : là hệ có liên kết đôi và
liên kết đơn luân phiên nhau.

C=C—C=C C=C—C=O C 6H 6
 Hệ liên hợp -p: là hệ có một hoặc nhiều
liên kết đôi luân phiên với liên kết đơn và với
cặp electron p chưa liên kết.

CH2=CH-Cl

C6H5-OH

C6H5-NH2
 Trong hệ liên hợp
các orbital p có trục
song song xen phủ
cùng nhau tạo thành
orbital chung cho
toàn phân tử và các
electron p không
định chỗ ở vùng
giữa hai nguyên tử
mà chuyển động
trong toàn hệ.
 Bản chất: Hiệu ứng liên hợp (C) là sự
phân bố lại mật độ electron trong phân tử
theo cơ chế liên hợp, gây ra do sự liên kết
giữa các nguyên tử hoặc nhóm nguyên tử
có khả năng đẩy hoặc hút electron với hệ
liên hợp.

Hiệu ứng liên hợp âm (-C)

 Phân loại:
Hiệu ứng liên hợp dương (+C)
 - . +
.
CH2 CH Cl

+CH CH CH O-
2

 Hiệu ứng liên hợp (+C):

Do các nhóm đẩy electron gây ra (-F, -Cl, -OH...)

 Hiệu ứng liên hợp (-C):

Do các nhóm hút electron gây ra (-CO, -NO2,…)
 Nhóm gây +C Nhóm gây -C
-F -Cl -Br -I -CH=O >-CH=NH >-CH=CH2
-NH2 -OH -F -NO2 >-CN >-C=O >-COOH
-O- -OR

 Một số nhóm có hiệu ứng C với dấu thay

đổi tuỳ theo bản chất của nhóm liên kết với
chúng
-CCH, -CHCH2, -C6H5, ...
C6H5 - NO2 C6H5 - NH2
+C -C -C +C
 Hiệu ứng liên hợp gây ra một số ảnh
hưởng đặc biệt cho hệ liên hợp, ví dụ:
CH2 CH2 CH3 CH3
1,33A0 1,54A0
1,46A0
CH2 CH CH CH2
1,34A0 1,34A0

 Đặc điểm: Hiệu ứng liên hợp ít thay đổi

khi kéo dài mạch liên hợp.
1. Một số phản ứng hữu cơ
1.1. Phản ứng thế (S)
B-X + A  B-A + X
A: tác nhân thế B-X: chất phản ứng
B: trung tâm phản ứng
CH4 + Cl2  CH3Cl + HCl
C6H6 + HO-NO2  C6H5NO2 + H2O
C2H5OH + Na  C2H5ONa + 1/2H2
1.2. Phản ứng cộng (A)
VD: phản ứng cộng HX vào C=C, C=O
1.3. Phản ứng tách loại (E)
VD: phản ứng tách H2O của alcol
1.4. Phản ứng oxy hóa khử.
VD: oxy hóa alcol  aldehyd  acid
1.5. Phản ứng chuyển vị.
- Xảy ra trong nội phân tử.
Ví dụ:
2. Đặc điểm của phản ứng hữu cơ.
- Tốc độ thấp, có giới hạn, thuận nghịch, H thấp.
- Xảy ra theo nhiều hướng taọ ra hỗn hợp sản
phẩm phức tạp.
VD: phản ứng ether hóa hỗn hợp 2 alcol H=33%
- Phản ứng thế X2 vào alkan tạo halogenua alkan
thế vào nguyên tử C bậc cao là sản phẩm chính.
- Cơ chế phản ứng: con đường chi tiết mà hệ
các chất đi qua để tạo ra sản phẩm.
+ Sự phân cắt liên kết:
- Phân cắt đồng li: cặp e được chia đôi cho hai
nguyên tử tạo thành liên kết khi đó mỗi tiểu phân
mang 1e gọi là gốc tự do.
VD: Cl2  2Cl
- Phân cắt dị li: cặp e thuộc hẳn về một nguyên
tử tạo thành liên kết tạo ra hai ion mang điện tích
trái dấu nếu (R-C+) carbocation; (R-C-) carbanion
VD: (CH3)3C – X  (CH3)3C+ + X-
+ Phân loại:
- Cơ chế nucleophil: chất hữu cơ tương tác với
tác nhân ái hạt nhân (tác nhân mang điện (-)
hoặc có đôi e tự do)
VD: CN- , ROH, RNH2, HSO3-, H2N-...
- Cơ chế electrophil: chất hữu cơ tương tác với
tác nhân ái e (tác nhân mang điện(+))
VD: Br+, H+, HNO3 (N+O2), >C=O….
- Cơ chế gốc: tương tác với gốc tự do.
. .
VD: CH3, Cl
 gốc tự do có khả năng phản ứng cao.
 Cơ chế một số phản ứng
+ Phản ứng thế (S):
- Cơ chế gốc (SR)  thế halogen vào C-sp3
- Nucleophil (SN)  Thế Cl- ,OH-… vào alcol, dx
halogen (SN1 với CIII và SN2 với CI )
- Electrophil (SE)  Thế vào vòng thơm
+ Phản ứng cộng (A):
- Nucleophil (AN)  Cộng vào nhóm carbonyl
- Electrophil (AE)  Cộng vào liên kết bội carbon
3.1. Cơ chế Phản ứng thế.
3.1.1. Thế theo cơ chế gốc tự do (SR)
- Đặc trưng cho Hydrocarbon no. 3 bước:
+ B1: Khơi mào - phân cắt đồng li để tạo gốc tự do
.
Cl 2 2Cl
+ B2: Phát triển mạch (giai đoạn chậm)
. . . .
Cl + CH4  CH3 + HCl CH3 + Cl2  CH3Cl + Cl
+ B3: Tắt mạch: kết hợp các phần còn lại
Cl + Cl  Cl2 CH3 + Cl  CH3Cl
CH3 + CH3  CH3 – CH3
 Sản phẩm phụ, hỗn hợp racemic
3.1.2. Thế nucleophil (SN).
R – X + Y-  R – Y + X-
- Tác nhân nucleophil (ái hạt nhân) mang điện
âm như X-, OH- , CN- hoặc có đôi e tự do như
NH3…
-Tuỳ theo số lượng tiểu phân tấn công vào gđ
quyết định tốc độ.
-Có 2 loại:
+ Thế đơn phân tử SN1 (Carbon bậc III)
+ Thế lưỡng phân tử SN2 (Carbon bậc I)
-Phản ứng SN1: ưu tiên xảy ra ở C bậc III:
(CH3)3CBr  (CH3)3C+ + Br-  chậm
(CH3)3C+ + OH-  (CH3)3COH  nhanh
 Sự phân cắt lk cũ và mới không đồng thời,
phân cắt dị li tạo carbocation có cấu trúc
phẳng: dễ dàng bị tấn công cả hai phía tạo
sản phẩm là hỗn hợp racemic.
 Tốc độ phản ứng do giai đoạn chậm qđịnh.
v = k [t-C4H9Br]
●Phản ứng SN2: ưu tiên xảy ra ở C bậc I:

Y + RX Y ----- R ----- X YR + X
chậm nhanh
trạng thái chuyển tiếp

 Tốc độ phản ứng: v = k [R–X][Y-]

 Một giai đoạn, tiểu phân và phần bị tách đồng
thời tạo dạng trung gian là trạng thái chuyển tiếp.
X càng lớn lk C-X càng linh động dễ bị thay thế
Phản ứng thế RX giảm theo thứ tự I > Br > Cl >> F.
Tác nhân tấn công phía ngược lại  sản
phẩm có cấu hình ngược chất ban đầu.
Y
+ - + - Cham
nhanh

C = C + X  Y  Y(-) CC (-) CC
+Y

 X  X
or CC

 Nghịch đảo cấu hình (nghịch đảo Walden)

3.1.3. Thế electrophil SE
● Đặc trưng cho hydrocarbon thơm và dị
vòng thơm.
- Phản ứng đi qua nhiều giai đoạn trung gian
- Tác nhân electrophil (E+): N+O2, R+ dễ dàng
tấn công vòng thơm nơi tập trung mật độ e
cao  phức  là một carbocation.
● Qui tắc thế vào vòng thơm khi có sẵn nhóm
định hướng
+ Nhóm thế loại I (+I, +C): o-, p- riêng X (-I,
+C)
+ Nhóm thế loại II (-I, -C): m-
VD: phản ứng halogen hóa tạo bromo
benzen: C6H6 + Br2  C6H5Br + HBr
Br – Br + FeCl3  Br+ + [FeBr4]-
H Br
+
+ Br+ Br+ Br - H

Phuc  Phuc 
3.2. Phản ứng cộng
3.2.1 Cộng nucleophil AN: đặc trưng cho phản
ứng cộng vào >C=O:
+ - Cham + H+
C=O + A CO Nhanh
C  OH
 
A A

- Phản ứng lưỡng phân tử, 2 giai đoạn:

+ Tác nhân ái nhân tấn công vào C mang điện
(+) của nhóm >C=O  chậm, quyết định tốc độ.
+ Proton hóa sản phẩm trung gian tạo sản
phẩm
● Khả năng phản ứng phụ thuộc vào điện (+) của
nhóm >C=O:
+ Gốc –I làm tăng khả năng phản ứng.
+ Gốc +I làm giảm khả năng phản ứng
Sự án ngữ không gian làm giảm kn pứ.
Tác nhân nucleophil yếu (amin, alcol có cặp e
chưa chia) thương dùng H+ để hoạt hóa.

+ - OH
+
C=O + H C
VD: So sánh khả năng cộng với HCN/OH- của
các hợp chất sau:
CH3CHO, (CH3)2CO, C2H5COCH3, HCHO.
 HCHO > CH3CHO > (CH3)2CO > C2H5COCH3
3.2.2 Cộng electrophil AE: đặc trưng cho phản
ứng cộng vào C=C:
Y
+ - + - Cham
nhanh

C = C + X  Y  Y(-) CC (-) CC
+Y

 X  X
or CC

- Giai đoạn tạo carbocation trung gian quyêt

định tốc độ phản ứng, carbocation trung gian
bậc cao bền hơn  Qui tắc Markovnicov
VD: Phản ứng tuân theo qui tắc M tạo carbocation
bậc cao bền hơn:
R→CH=CH2 + HOH → ( theo qui tắc MC )
CH2 =CH- CH=O + HOH → ( trái MC)
Lưu ý: aldehyd hoặc acid không no có nối đôi trước
Aldehyd hoặc acid qui tắc cộng trái MC ( SV giải
thích).
 The End.
Thank you!