Hastalıkların Tanı Ve İzlenmesinde Biyokimya Laboratuvarı

Ý.Ü.
Cerrahpaþa Týp Fakültesi

Sürekli Týp Eðitimi Etkinlikleri
Sempozyum Dizisi No:
81
Hastalýklarýn Taný ve Ýzlenmesinde

Biyokimya Laboratuvarý
Editör
Prof. Dr. Hüseyin Avni Sönmez
11 Yazar Katýlýmýyla
2013
ÝSTANBUL
Ýstanbul Üniversitesi Cerrahpaþa Týp Fakültesi Sürekli Týp Eðitimi Etkinlikleri
Sempozyum Dizisi No: 81
2013 © Bu kitabýn bütün haklarý Ýstanbul Üniversitesi Cerrahpaþa Týp Fakültesi Sürekli Týp Eðitimi Komisyonuna
içeriðinde yer alan bilgi ve görsel materyal ile ilgili her türlü sorumluluk yazarlara aittir. Kitabýn tamamý ya da bir
bölümü yazýlý izin alýnmaksýzýn elektronik ya da mekanik yöntemlerle kopya edilemez, çoðaltýlamaz ve yayýnlanamaz.
Kaynak olarak belirtilmesi koþuluyla alýntý yapýlabilir.
Birinci Basým • 10 Mayýs 2013
ISBN 978-605-87155-1-6
Ýstanbul Üniversitesi Cerrahpaþa Týp Fakültesi Sürekli Týp Eðitimi Komisyonu
Baþkan Prof. Dr. Barýþ Ýlerigelen Kardiyoloji Anabilim Dalý
Üyeler Prof. Dr. M. Rýza Altýparmak Ýç Hastalýklarý Anabilim Dalý
Prof. Dr. Ertuðrul H. Aydemir Dermatoloji Anabilim Dalý
Prof. Dr. Salim Çalýþkan Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Anabilim Dalý
Prof. Dr. Oktay Demirkýran Anestezi ve Reanimasyon Anabilim Dalý
Prof. Dr. Nur Ahmet Erözenci Üroloji Anabilim Dalý
Prof. Dr. Ertuðrul Gazioðlu Genel Cerrahi Anabilim Dalý
Prof. Dr. Emel Taþdelen Gür Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Anabilim Dalý
Prof. Dr. Meral Erdemir Kýzýltan Nöroloji Anabilim Dalý
Prof. Dr. Haþim Mutlu Kardiyoloji Anabilim Dalý
Prof. Dr. Gül Öngen Göðüs Hastalýklarý Anabilim Dalý
Prof. Dr. Recep Öztürk Klinik Bakteriyoloji ve

Enfeksiyon Hastalýklarý Anabilim Dalý
Prof. Dr. Sabahattin Saip Nöroloji Anabilim Dalý
Prof. Dr. Hakký Oktay Seymen Fizyoloji Anabilim Dalý
Prof. Dr. Abdullah Sonsuz Ýç Hastalýklarý ve Týp Eðitimi Anabilim Dalý
Prof. Dr. Öner Süzer Týbbi Farmakoloji Anabilim Dalý
Prof. Dr. Yakup Tuna Anatomi Anabilim Dalý
Baský öncesi hazýrlýk • Engin DÝREN • Kapak tasarýmý • Buket SERDAR

Baský ve Cilt • Doyuran Matbaasý
Alemdar Caddesi Güzel Sanatlar Sokak No: 5 Caðaloðlu / Ýstanbul
Tel.: (0212) 527 59 47 - Faks: (0212) 528 22 91
2
500 Adet basýlmýþtýr.
ÖNSÖZ
Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi Sürekli Týp Eðitimi Etkinlikleri kapsa-

mýnda Anabilim Dalýmýz tarafýndan düzenlenen “Hastalýklarýn Taný ve
Ýzlenmesinde Biyokimya Laboratuvarý” baþlýklý sempozyum nedeniyle
bize bu imkaný saðlayan Sürekli Týp Eðitimi Komisyonuna ve organizas-
yona olan katkýlarý nedeniyle Türk Biyokimya Derneði Ýstanbul Þubesine,
tüm öðretim üyelerimiz adýna teþekkür ediyorum.
Týbbi Biyokimya Laboratuvarý hastalýklarýn tanýsýnda ve tedavi süreç-
lerinin izlenmesinde, geçmiþte olduðu gibi günümüzde de gittikçe artan
bir öneme sahiptir. Yapýlan araþtýrmalar verilen týbbi kararlarýn %70’den
daha fazlasýnýn laboratuvar sonuçlarýna dayanýlarak verildiðini ortaya
koymuþtur. Bu baðlamda biz bu sempozyumu düzenlerken amacýmýz,
bu alanda hizmet veren ve ileriki dönemlerde de verecek olan uzman ve
pratisyen hekimlerimizin, uzmanlýk öðrencilerimizin ve tüm öðrenci-
lerimizin birinci basamak taný ve tedavide biyokimya laboratuvarýndan
en doðru ve verimli þekilde faydalanabilmelerini saðlayacak bilgileri
aktarmaya çalýþmak oldu.
Sempozyumda anlatýlan tüm konularý kapsayan bu kitabýn hekimleri-
mize ve öðrencilerimize yararlý olmasý temennisiyle….
Editör
Ý.Ü.Cerrahpaþa Týp Fakültesi
Týbbi Biyokimya Anabilim Dalý
3
4
Yazarlar
• Prof. Dr. Arzu Naciye SEVEN Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi

• Prof. Dr. Dildar KONUKOÐLU Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi

• Prof. Dr. Emel ULAKOÐLU ZENGÝN Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi

• Prof. Dr. Z.Gülnur ANDÝCAN Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi

• Prof. Dr. Hafize UZUN Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi

• Doç. Dr. Hakan EKMEKÇÝ Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi

• Prof. Dr. Hüseyin Avni SÖNMEZ Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi

• Prof. Dr. M. Koray GÜMÜÞTAÞ Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi

• Doç. Dr. Mine KUCUR Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi

• Doç. Dr. Ý. Murat BOLAYIRLI Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi

• Prof. Dr. Ufuk ÇAKATAY Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi

11 yazar katýlýmýyla
(Alfabetik sýraya göre)
5
6
ÝÇÝNDEKÝLER
Geçmiþten Günümüze Biyokimya Laboratuvarý ............ 9

Prof. Dr. Hüseyin Avni SÖNMEZ
Laboratuvar Süreçlerinde Hata Kaynaklarý ....................... 17

Doç. Dr. Ý. Murat BOLAYIRLI
Diabetin Taný ve Tedavisinde Güncel Parametreler ..... 25

Prof. Dr. Arzu Naciye SEVEN
Dislipideminin Laboratuvar ve
Klinik Deðerlendirmesi .................................................................. 39
Doç. Dr. Hakan EKMEKÇÝ
Kardiyak Acillerde Biyokimya Laboratuvarý ..................... 49

Prof . Dr. Emel ULAKOÐLU ZENGÝN
Bilirubin Metabolizma Bozukluklarýnda

Laboratuvar .......................................................................................... 67
Prof. Dr. M. Koray GÜMÜÞTAÞ
Yenidoðan Tarama Testleri .......................................................... 85

Doç. Dr. Mine Kucur
Osteoporoz ve Kemik Belirteçleri ........................................... 93

Prof. Dr. Dildar KONUKOÐLU
7
Böbrek Fonksiyon Testlerinin
Klinik Deðerlendirilmesi ............................................................. 113
Prof. Dr. Ufuk ÇAKATAY
Tiroid Hastalýklarýnda Laboratuvar ...................................... 121

Prof. Dr. Z. Gülnur ANDÝCAN
Kanserde Biyobelirteçlerin Önemi .................................. 137

Prof. Dr. Hafize UZUN
8
Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi Sürekli Týp Eðitimi Etkinlikleri
Hastalýklarýn Taný ve Ýzlenmesinde Biyokimya Laboratuvarý
Sempozyum Dizisi No: 81 • 10 Mayýs 2013; s. 9 - 18
Geçmiþten Günümüze Biyokimya Laboratuvarý
Prof. Dr. Hüseyin Avni SÖNMEZ
Kimya bir madde bilimidir. Biyokimya ise biyolojik maddelerin ince-

lemeleri üzerine yoðunlaþýr. Daha önceki dönemlerde biyokimya “biyolojik
kimya” ya da “fizyolojik kimya” olarak tanýmlanýyordu. Günümüzde saðlýk
ve hastalýkta insan organizmasýna uyarlanmýþ biyokimya Týbbi Biyokimya
olarak adlandýrýlmaktadýr. Klinik Biyokimya, Týbbi Biyokimyanýn önemli
bir alt birimi olup, ayný zamanda klinik kimya, patolojik biyokimya ya da
patolojik kimya olarak da bilinir.
Klinik biyokimya hastalýklarýn, tanýsý, izlenmesi ve tedavisinde destek
olarak vücut sývýlarý ve dokularda analiz edilen biyokimyasal testlerin
yorumlanmasý ve metodolojisi ile ilgilenir. Vücut sývýlarý, dokular ve hücre-
lerde çalýþýlacak biyokimyasal testlerin seçimi, uygulanmasý, týbbi yorum-
lanmasý, klinisyenlerle konsültasyonu ile ilgilenen kliniðe özgün labora-
tuvar bilimi ve týp laboratuvar uzmanlýk alanýdýr. (Þekil 1)
Bugün artýk kabul edildiði üzere biyokimya laboratuvarý saðlýkta mer-
kezi bir rol oynamaktadýr. Laboratuvar neden bu kadar önemlidir? Yapýlan
araþtýrmalar verilen tüm týbbi kararlarýn %70’inin laboratuvar sonuçlarýna
dayandýðýný ortaya koymaktadýr. Klinisyenlerin bir çoðu hasta öyküsü ve
muayeneye göre laboratuvar taný testlerini daha objektif olarak deðer-
lendirmektedir.
Geçmiþte bu alanda son derece küçük laboratuvarlarda sadece bir
kaç manuel test çalýþýlabilirken, günümüzde çok sayýda otomatize edil-
miþ, entegre laboratuvarlarda her yýl milyonlarca test çalýþýlabilir bir sevi-
yeye gelinmiþtir. Bu süreç elbette zorlu aþamalardan geçmiþ ve zaman
almýþtýr. Bu nedenle biyokimya laboratuvarlarýnýn tarihsel geliþimini
hastalýklarýn tanýsýndaki geliþmelerin kapsamý içerisinde irdelemek daha
doðru olacaktýr.
9
• Prof. Dr. Hüseyin Avni SÖNMEZ
Biyokimya
Medikal
Biyokimya
Klinik
Biyokimya
Þekil 1. Biyokimya, Medikal Biyokimya ve Klinik Biyokimyanýn iliþkisi
Tarih boyunca hastalýklar insanlýk için daima bir tehlike oluþturmuþ

ve onunla mücadele ederek baþ etmenin yollarý aranmýþtýr. Buradan
yola çýkarak týp tarihi insan tarihi ile birlikte baþlamýþtýr diyebiliriz.
Dünyanýn en eski uygarlýklarýnda týp en erken geliþen kültürlerden
biri olmuþtur. Yazýlý belgelere dayanmayan tarih öncesi týbbýnda (Prehis-
torik týp) dönemin hekimi sihirbaz hekim kimliðinde olup, baþlýca taný
yönteminin dini ayinler olduðu düþünülmektedir. Daha sonraki dönem-
lerdeki ilkel topluluklarda (primitif týp) hekim özelliðini taþýyan kiþiyi yine
sihirbaz hekim olarak deðerlendirebiliriz, taný yöntemi olarak ruhlarla ileti-
þim kurarak gaipten haber alma, fal bakma gibi yöntemler kullanýlmakta
idi.
Geliþmiþ en eski uygarlýklardan biri olan Mezopotamya da kullanýlan
taný yöntemleri arasýnda suya zeytinyaðý dökerek, yaðýn aldýðý þekle göre
yorum yapma, uykuda görülen rüyalarýn yorumlanmasýný söyleyebiliriz.
Mýsýr yine bu alanda geliþme gösteren önemli bir kültür olarak göze
çarpmaktadýr. Hastalýklarýn tanýsýnda elle muayene, gözle kontrol, kulakla
dinleme kullanýlan yöntemler arasýnda sayýlabilir. Ayrýca idrar ve dýþkýnýn
da bu amaçla kullanýldýðý bilinmektedir.
10
Geçmiþten Günümüze Biyokimya Laboratuvarý •
Dönemin Hint ve Çin Týbbýnda taný yöntemlerine baktýðýmýzda özellikle

beþ duyunun etkin olarak kullanýldýðýný görmekteyiz. Nabýz kontrolü, ateþ
kontrolü, idrarý tatmak, dil kontrolü yapmak en sýk baþvurulan yöntemler
arasýndaydý.
M.Ö. 5 yy.’da (M.Ö. 460-377) Hipokrat ile birlikte Bilimsel Dönem
Týbbýný görmekteyiz. Bu dönemde gözlem ve deneylere yer verme,
hastayý muayene, belirtileri gözleme ve taný koyma uygulamalarý
geliþmiþtir.
Daha yakýn tarihe göz attýðýmýzda, bir hastalýðýn anlaþýlmasýna yönelik
modern bakýþ açýsýnýn Giovanni Battista Morgagni (1682-1777)’nin
çalýþmalarý ile baþladýðýný görüyoruz. Araþtýrmacý, hastalýklarýn oluþum
yeri olarak gördüðü organlarýn anatomik konseptini ortaya koyan çalýþ-
malar yapmýþtýr.
Ýlk olarak post mortem bulgularýn detaylý analizleri klinik semptomlar
ve vaka hikayeleri ile korele edildi. Daha sonraki yýllarda vücut sývýlarýnýn
incelenmesine yönelik ilgi arttý. Kimyasal analizler diseksiyona göre daha
nitelikli olarak görülmeye baþlandý. Kimya alanýndaki köklü deðiþim
Antoine Laurent Lavoisier (1743-1794)’in çalýþmalarý ile yönlendirildi.
Antoine François Fourcroy (1755-1809) bir kimyacý olarak kimyanýn
týpta uygulanabilmesi ile ilgilendi ve hastanelerde klinik laboratuvarlarýn
kurulabilmesi yönünde çalýþmalarda bulundu. Ona göre laboratuvar
hastanelerde koðuþlarýn yakýnýnda yer almalý ve burada hastanýn idrarý
ve diðer vücut sývýlarýnýn kimyasal analizleri yapýlmalýydý. Fourcroy bu
tip incelemelerin, hastalýklarýn araþtýrýlmasýnda son derece yararlý
olacaðýna inanýlýyordu.
Jöns Jakob Berzelius (1779-1848) 19. Yüzyýlýn ilk yarýsý boyunca
Avrupa’da kimya alanýnda önder bir kiþilik oldu.
Benzelius organik kimyayý fizyolojinin bir parçasý olarak tanýmladý.
Birçok kimyacý organik maddelerin sentez edilebilmesinin ancak canlý
organizmalardaki vital bir göç tarafýndan gerçekleþebileceðine ve bir
þekilde inorganik maddelerin organik maddelere dönüþtürüldüðüne
inanýyordu. Bunun sonrasý olarak organik maddeler sadece canlý yapýlar
ile özleþtirildi.
11
Bu yaklaþým 1828’de Wöhler üreyi sentezlediði zaman terk edildi.

Bu tarihten sonra organik kimyacýlar dikkatlerini karbon bileþiklerinin
incelenmesine yoðunlaþtýrdý ve fizyolojik kimyanýn geliþim süreci hýzlandý.
Fizyolojik kimyanýn geliþimi ile birlikte kliniðe taný ve tedavide yardýmcý
olma görüþü önem kazanmaya baþladý. Fehling, Trummer, Heller, Petten-
kofer, Bence-Jones idrar analizine yönelik testler geliþtirdiler. Heler,
1852’de albumin için bir halka testini, Fehling 1848’de idrarda indirgeyici
þeker için kantitatif testi geliþtirdi. Yine 1848’de Bence Jones kemik iliði
kanserli hastalarýn idrarýnda görülen olaðan dýþý bir proteini rapor etti.
19. yüzyýlýn ortalarýnda idrar analizleri rutin uygulanan prensipler haline
geldi. 19. yüzyýlýn ikinci yarýsý ile birlikte kanda þeker üre, bilirubin, ürik
asid gibi metobolitlerin miktarlarýný ölçme yöntemleri geliþtirildi.
Ýlk baðýmsýz fizyolojik kimya enstitüsü 1872’de Hoppe-Seyler baþkan-
lýðýnda Strasburg’da kuruldu. 19. Yüzyýlýn sonlarýna doðru fizyolojik kimya
adý yerine biyolojik kimya adý kullanýlmaya baþlandý. Bu ad da daha sonra
yerini biyokimyaya býraktý.
Modern klinik Kimyanýn
temelleri 20. Yüzyýlýn ilk
yýllarýnda atýlmaya baþladý.
Klinik Kimya Laboratuvarý için
spesifik olarak ilk dizayn
edilen cihaz 1917’de karbon
dioksit konsantrasyonunun
tayini için geliþtirilen Van
Syke’nin volumetrik kan gazý
ölçüm cihazý oldu (resim 1).
Kanda ve idrarda nispeten
küçük hacimlerde kantitatif
miktar tayin yapýlabilmesine
olanak saðlayan duyarlý
kolorimetrik metodlarýn
geliþtirilmesi modern klinik
kimyanýn atýlým yapmasýnda
Resim 1: Van Syke’nin volumetrik çok önemli bir yer tuttu.
kan gazý ölçüm cihazý
12
Duboscg tip vizual kolorimetre yarým yüzyýl boyunca Klinik Kimya

Laboratuvarlarýnýn temel dayanak noktasý oldu. Yapýsýndan kaynaklanan
hata kaynaklarý içermesine raðmen vizual kolorimetre 1939’da kolori-
metrik kimyasal analizler için en uygun ve kullanýþlý laboratuvar cihazý
olarak tanýmlandý (resim 2).
Resim 2: Duboscg tip vizual kolorimetre
1960’lý yýllarýnda tüm kolorimetrik metodlar fotometrelere adapte edildi

ve otoanalizörlerin klinik laboratuvarlarda kullanýmý yaygýnlaþtý. Otomas-
yon, Uluslararasý Temel ve Uygulamalý Kimya Birliði (IUPAC) tarafýndan
“Analizlerde insan el iþlemlerini kaldýran, yüklenen bilgilere göre kendi
kendine izleme veya kendi kendine ayarlama kapasitesindeki mekanik
veya enstrumental cihazlarýn kullanýmýdýr” þeklinde tanýmlanmýþtýr. Böy-
lece daha güvenilir ve kesin sonuçlar elde edilmesinin yanýnda çok uzun
süre alabilecek iþlemler de kýsa sürelerde gerçekleþtirilebilmektedir.
Laboratuvarýn görevi klinisyenin “hangi testleri istemeliyim” sorusu
ile baþlar, sonuçlar hasta yararýna kullanýldýðý an sona erer. Bu baðlamda
bu gün laboratuvarlarýn iþ yükü ve buna uygun olarak kaliteli hizmet
verme sorumluluklarý çok artmýþtýr.
13
Preanalitik ve postanalitik evrelerdeki deðiþkenlerin, test sonuçlarýnýn

üzerindeki etkileri nedeni ile her aþamasýnda otomasyon gereði ortaya
çýkmýþ durumdadýr (þekil 2).
Þekil 2: Klinik Laboratuvarda iþ akýþ þemasý
14
Günümüzdeki geliþmeler el deðmeden hastalardan alýnan örneklerin

el deðmeksizin cihazlara iletilmesi, analiz edilip sonuçlarýn bildirilmesine
kadar her basamakta otomatize sistemlerin yaygýnlaþacaðýný bizlere
göstermektedir (resim 3).
Resim 3: Biyokimya otoanalizörü
Bu geliþmeler günümüzde ve gelecekte biyokimya laboratuvarlarýnda

görev yapacak tüm bireylerin teknolojideki son derece hýzlý geliþmelere
ayak uyduracak þekilde eðitilmelerini gerektirmektedir. Bu alanda eðitim
veren tüm kuruluþlarýn özellikle laboratuvar uzmanlýðý eðitimi sorumluluðu
olan bölümlerimizin gerek teorik gerekse uygulama alanýnda eðitim prog-
ramlarýný geliþtirmeleri ülkemizin uzun dönemli ihtiyaçlarý açýsýndan son
derece önem kazanmýþtýr.
15
Kaynaklar
1- Wendell T. The Scientific Development of clinical chemistry to 1948. Clinical Chem.
1973;19:4,1973-1983
2- Aslan D. Klinik Laboratuvarlarda otomasyon,2009
3- Olukaya A.O. Bolodeukv J. Donaldson D. Laboratory Instrumentation in clinical
biochemistry: an historical Perspective. 1997; 90:570-577
4- Aslan Ö., Demir M., Çuhadar S., Atay A., Köseoðlu M. Klinik Biyokimya Eðitimi ve
Uzmanlýk Önemi,ni Deðerlendirme Anketi. Türk Klinik Biyokimya Derneði. 2011; 9
(2): 39-45
5- Rosenfeld L. Clinical Chemistry Since 1800: Growth and Development.2002;
48:1,186-197
6- Ersoy N. Týp Tarihi Dersleri. Kocaeli Üniversitesi Týp Fakültesi Týp Tarihi ve Etik
Anabilim Dalý
7- Kricka L.J., Savory J. A Guide to the history of clinical chemistry. 2011;57:8,1118-
1126.
8- Kurucusu Prof.Dr.Fikret Biyal’in ölümünün 18. yýlý anýsýna, Klinik Biyokimya
Tarihçesine Kýsa Bir Bakýþ ve Ýstanbul Üniversitesi Cerrahpaþa Týp Fakültesi Fikret
Biyal Merkez Araþtýrma Laboratuvarý.2006; Ýstanbul Üniversitesi Basým ve Yayýnevi
Müdürlüðü
16
Sempozyum Dizisi No: 81 • 10 Mayýs 2013; s. 17-24
Laboratuvar Süreçlerinde Hata Kaynaklarý
Doç. Dr. Ý. Murat BOLAYIRLI
Giriþ
Týp yüzyýllardan beri varolan, sürekli bir deðiþim ve geliþim sürecinde
olan bir bilimdir. Yýllar içerisinde hastalara yaklaþým, taný ve tedavi yön-
temleri açýsýndan çok büyük deðiþiklikler olmuþtur. Önceleri týp uygula-
malarý aðýrlýklý olarak hekimin tecrübelerine ve gözlemlerine dayan-
maktaydý.
Son yýllarda týp teknolojilerinde olan hýzlý geliþmeler farklý cihaz ve
test panellerini yaygýn kullanýma sunmuþtur. Týp uygulamalarýnda yeni
yaklaþýmlar gündeme gelmiþtir. Kanýta dayalý týp uygulamalarý bunlar
arasýnda en güncel olanlardan birisidir. Günümüz hekimlik uygulama-
larýnda hekimin kanaatine baðýmlý klasik yöntem yerine, kanýta dayalý
yöntemler tercih edilmektedir.
Kanýta Dayalý Týp, týp etiði çerçevesinde klinisyenin sistemli arayýþlarla
elde edilebilecek en iyi kanýtlarý (bilimsel kaynaklarýn saðladýðý nesnel
bilgiler), kiþisel mesleksel deneyimlerini ve olgunun özellikleri ile birleþ-
tirmesidir. Kanýta dayalý týp uygulamalarý, gerçeðe en güvenilir þekilde
ulaþabilmek, bilimsel ve eleþtirel düþünceyi teþvik etmek gibi nedenlerle
günümüzde hýzla önem kazanmaktadýr. Yeni bilgilere gereksinim günü-
müzde kanýta dayalý týp uygulamalarýnýn hýzla yaygýnlaþmasýna neden
olmaktadýr.
Kanýta Dayalý Týp kavramý ilk kez 1970’li yýllarda Cochrane gündeme
getirilmiþtir. Yýllara içerisinde kanýta dayalý týp kavramý daha çok tartýþýlýr
hale gelmiþtir. 1985-1996 yýllarý arasýnda yaptýklarý çalýþmalarla David
Sackett ve Gordon Guyatt’da Kanýta Dayalý Týp kavramýnýn nasýl kurgu-
lanabileceðini deðerlendirmiþlerdir. David Eddy 1990 yýlýnda “Kanýt Ta-
banlý Týp” teriminin literatüre girmesini saðlamýþtýr.
17
• Doç. Dr. Ý. Murat BOLAYIRLI
Özellikle kanýta dayalý týp kavramýnda belirtilen “elde edilen en iyi

klinik kanýttan” kastedilen hasta odaklý klinik araþtýrmalardan saðlanan;
taný testlerinin etkin ve kesin sonuçlarý, prognostik veriler, temel týp
bilimleri ve klinik bilimlerin araþtýrmalarýnýn sonuçlarýdýr. Bu uygulamalar
laboratuvar hizmeti sunan bilim dallarýndan beklentileri artmýþtýr. Biyo-
kimya, patoloji, mikrobiyoloji, nükleer týp, genetik, hematoloji, radyoloji
laboratuvarlarýnýn iþ yükünde artýþa ve test panellerinde deðiþikliklere
yol açmýþtýr.
Klinisyenler laboratuvar analizlerinden kesin ve net bir sonuç bekler-
ler. Ýstenen testlerin amacý da klinik belirsizliði en aza indirgemektir. Fa-
kat biyokimyasal testlerin yüzde yüz sensitivite ve spesifiteye sahip ol-
madýklarý da bilinmektedir.
Klinik Laboratuvar süreçleri

Klinik laboratuvarlarda hasta örneklerinin çalýþýlmasý oldukça komp-
leks bir süreç olup multidisipliner bir yaklaþým gerektirir. Laboratuvar
süreci temel olarak;
1. Analiz öncesi evre ( preanalitik evre)
2. Analiz evresi (analitik evre)
3. Analiz sonrasý evre (postanalitik evre) olmak üzere 3 kýsýmdan
oluþur.
Saðlýkta uygulanan kalite çalýþmalarý içerisinde laboratuvar süreçleri
de yer almaktadýr. Bu süreçte temel hedef doðru, güvenilir ve kesin
laboratuvar sonuçlarýnýn zamanýnda hizmet alanlara sunabilmektir.
Yukarýda belirtilen bu süreçlerden herhangi birindeki bir aksama kaçýnýl-
maz olarak test sonuçlarýnda hatalara yol açar. Laboratuvar hatalarý
hastadan test istenmesinden sonuçlarýn rapor edilip, uygun olarak
yorumlanmasýna kadar olan süreçte meydana gelen eksiklik ya da kusur
olarak tanýmlanabilir.
Yapýlan farklý çalýþmalardan elde edilen sonuçlar laboratuvar hata-
larýnýn daðýlýmýnýn; analiz öncesi evre % 46-68, analiz evresi % 7-13,
analiz sonrasý evre % 18-47 olarak belirtmektedir. Bu verilerden de
anlaþýlacaðý üzere preanalitik ve postanalitik evrelerden kaynaklanan
18
Laboratuvar Süreçlerinde Hata Kaynaklarý •
hatalar total laboratuvar hatalarýnýn yaklaþýk %80- 90’ýný oluþturmaktadýr.

Analiz öncesi (Preanalitik) evre: Bu evre hasta isteklerinin yapýl-
masý, kimlik bilgilerinin doðrulanmasý, kan alýmý, numunelerin toplanmasý
ve laboratuvara uygun koþullarda transportunu içerir. Hatalarýn en çok
görüldüðü evredir. Bu evredeki aþamalarýn büyük kýsmýnýn gerçek-
leþtirilmesi ve kontrolü laboratuvar personelinin sorumluðunda deðildir.
Bu evrede görülebilen baþlýca hatalar;
• Hatalý test istekleri
• Hatalý kimlik bilgileri tanýmlanmasý
• Uygun olmayan malzeme kullanýlmasý ( tüp, iðne ucu)
• Uzun süreli turnike uygulamalarý
• Yetersiz hacimdeki numuneler
• Hemoliz
• IV infüzyon giden damardan alýnan örnekler
• Açlýk- tokluk durumu
• Uygun olmayan zamanlarda alýnan örnekler
• Uygun olmayan koþullarda laboratuvara transport edilen örnekler
Laboratuvar test sonuçlarýndaki beklenmeyen sonuçlarýnýn birçoðu
laboratuvar test prosedüründen deðil de diðer dýþ faktörlerden kay-
naklanmaktadýr. Hasta yaþý, cinsiyeti, demografik özellikleri ve numu-
nenin alýnma þekli gibi faktörler laboratuvar sonuçlarýný etkilemektedir.
Preanalitik deðiþkenler analiz öncesi evrede test sonuçlarýný etkileyebilen
faktörlerdir. Preanalitik deðiþkenler; kontrol edilemeyen ve kontrol
edilebilen faktörler olarak sýnýflandýrýlabilir (Tablo 1).
Gün içerisinde bazý parametrelerin serum düzeyleri farklýlýk göster-
mektedir. Tablo 2’de günün farklý saatlerinde (08.00-14.00) alýnan kan
örneklerinde biyokimyasal parametrelerin deðiþkenlik oranlarýný
göstermektedir.
19
Tablo 1. Test sonuçlarýný etkileyen deðiþkenler

——————————————————————————————————
Faktörler
——————————————————————————————————
Kontrol edilemeyen faktörler • Kiþisel deðiþimler
(Biyolojik faktörler) • Yaþ
• Cinsiyet
• Irk
——————————————————————————————————
Kontrol edilemeyen faktörler • Yükseklik
(Çevresel faktörler) • Sýcaklýk
• Yaþanýlan bölge
• Mevsimsel deðiþiklikler
——————————————————————————————————
Kontrol edilebilen faktörler • Egzersiz
• Gebelik
• Diyet
• Kahve, sigara, alkol kullanýmý
• Postür
• Seyahat
• Ýlaç kullanýmý
• Örnek alýmý
• Örneðin laboratuvara iletilmesi
——————————————————————————————————
Tablo 2. Analitlerin deðiþimleri

——————————————————————————————————
Analit Ortalama
Total Analitik
varyasyon (%) varyasyon (%)
——————————————————————————————————
Sodyum (mmol/L) 141 1.9 1.8
Potasyum (mmol/L) 4.4 7.1 2.8
Kalsiyum (mg/dL) 10.8 3.2 2.7
Klorür (mmol/L) 102 3.8 3.4
Fosfat (mg/dL) 3.8 10.7 2.4
Üre (mg/dL) 14 22.5 2.5
Kreatinin (mg/dL) 1.0 14.5 6.3
Ürik asit (mg/dL) 5.6 11.5 2.6
Demir (µg/dL) 116 36.6 3.4
Kolesterol (mg/dL) 193 14.8 5.7
Albumin (g/dL) 4.5 5.5 3.9
Total protein (g/dL) 7.3 4.8 1.7
Total lipid (g/L) 5.3 25 3.6
20
AST (U/L) 9 25 6
ALT (U/L) 6 56 17
Asit Fosfataz (U/L) 3 15 8
Alkalen fosfataz (U/L) 63 20 3
LDH (U/L) 195 16 12
——————————————————————————————————
Analiz ( Analitik) evresi: Laboratuvara ulaþan örneklerin istenen testler
için uygun ön iþlemlerden geçirildikten sonra analiz iþleminin
gerçekleþtirilip, sonuçlandýrdýðý safhadýr. Laboratuvarda otomasyon
sistemlerinin kullanýma girmesi analitik hata kaynaklarýnýn oranýný
azaltmýþtýr. Bu evredeki baþlýca hata kaynaklarý;
• Cihazlarýn günlük, haftalýk, aylýk bakým programlarýnýn yapýlmamasý.
• Zamanýnda kalibrasyon yapýlmamasý.
• Yetersiz hacimde numune kullanýlmasý
• Çalýþma için gerekli ortam þartlarýnýn saðlanmamasý (ýsý, nem,
havalandýrma vs.)
• Çalýþma öncesi ve esnasýnda iç kalite kontrol takibinin yapýlmamasý.
• Ýnterferans kaynaklarýnýn bulunmasý
• Miadý geçmiþ malzeme kullanýlmasý
• Test prosedürlerine uyulmamasý
• Deneyimsiz personel
Analiz sonrasý (Post analitik) evre: Analiz iþlemleri sonrasýnda çýkan
sonuçlarýn kontrolü, onaylanmasý, laboratuvar ve hastane otomasyon
sistemlerine aktarýlmasý, rapor edilmesi ve sonuçlarýn klinisyen tarafýndan
deðerlendirilmesi aþamalarýný içerir. Bu evrenin bir bölümü laboratuvarda,
diðer kýsmý laboratuvar dýþýnda gerçekleþir. Analiz sonrasý evredeki
hedefimiz sonuçlarýn doðru bir biçimde zamanýnda raporlanmasýdýr. Bu
evrede görülebilecek baþlýca hata kaynaklarý;
• Gecikmiþ ya da hiç rapor edilmemiþ sonuçlar
• Elle yazýlan sonuçlarda aktarým hatalarý
• HIS ve LIS sistemlerinin koordineli çalýþmamasý
• Sonuçlarda testlerle ilgili referans deðerlerinin belirtilmemesi.
• Raporlarda hasta ve numune ile ilgili özelliklerin belirtilmemesi.
• Klinisyen ve laboratuvar arasýnda diyalog eksikliði.
21
Laboratuvar istemlerinde sýk yapýlan hatalar

Laboratuvar süreci hekimin hastayý gördükten sonra taný koymasýna
yarayacak ya da tedavi ve prognozu takip etmesine yardýmcý olabilecek
testleri istemesiyle baþlar. Bu çýkýþ noktasýnda yapýlacak hatalar özelinde
ilgili hastayý etkileyebilecekken sonuçta o birimden hizmet alan diðer
hasta ve hekimleri de etkiyebilir.
Saðlýk hizmetleri için ayrýlan bütçeler artmaktadýr. Bu yüzden yapýla-
bilecek kýsýtlamalarý deðerlendirebilmek için yapýlan incelemelerde labo-
ratuvar analizleri önde gelmektedir. Uygunsuz laboratuvar isteklerinin
azaltýlmasýnýn; total maliyetleri, týbbi hata ve yaralanma oranlarýný düþüre-
bileceði öne sürülmektedir. Yapýlan çalýþmalarda uygunsuz laboratuvar
isteklerinin oranlarýnýn biyokimya ve hematoloji testleri için % 11- 70,
idrar ve mikrobiyoloji testleri için % 5- 95 olarak verilmiþtir. Laboratuvar
istemleri yapýlýrken sýklýkla rastlanan hatalar arasýnda;
• Çok sayýda test istenmesi; giderek artan sayýda týbbi sorumluluk
davalarýndan kaçýnabilmek ya da tecrübe eksikliði nedeniyle
herhangi bir nedeni atlamamak
• Olasý tanýyla uyumlu olmayan testlerin istenmesi
• Ýstem formlarýnýn uygun þekilde doldurulmamasý, yazýnýn okunamaz
biçimde olmasý
• Yanlýþ hasta kimlik bilgileri giriþi
• Paket uygulamalarý hasta için gerekli testlerin zamanýnda yapýlama-
masýna neden olabiliyor.
• Otomasyon sisteminin belirli testlerin ayný gün içinde farklý birim-
lerden istenmesini engelleyememesi
• Önceden çalýþýlmýþ örneklere sonradan test ilave edilmesi
• Özel numune toplanmasý, örnek alýnmasý gereken durumlar hakkýn-
da hasta ve laboratuvara bilgi verilmemesi
• Özel testlerin belirli bir sýralama içinde istenmemesi
• Popüler test kavramý
• Test istemleri yapýlýrken açlýk-tokluk, ilaç kullanýmý ve sirkadiyen
ritmin göz önüne alýnmamasý
22
• Acil laboratuvarlarýn amacý dýþýnda kullanýmý. Týbbi olarak acil

vakalarýn hizmet alýmýnda gecikmelere yol açmasý.
• Hekim dýþýndaki yardýmcý saðlýk personelinin isteklerde bulunmasý
Kaynaklar
1. Sackett DL, Rosenberg WM, Gray JAM, Haynes BR, Richardson SW. Evidence
based medicine: what it is and what it isn’t. BMJ 1996; 312: 71-2.
2. Dufour RD. Sources and control of preanalytical variation. In: Kaplan AL, Pesce
JA, Kazmierczak CS. Clinical Chemistry 4th ed. Missouri: Mosby, 2003;64-81.
3. Güner G, Tuncel P, Örmen M. Preanalitik evrede kalite yönetimi. In: Týbbi
Laboratuvarda Standardizasyon ve Kalite Yönetimi. Taga Y, Aslan D, Güner G,
Kutay ZF (Ed). Ankara: Türk Biyokimya Derneði Yayýnlarý, 2000;139-49.
4. Young SD, Bermes WE, Haverstick D. Preanalytical variables and biological varia-
tion. In: Burtis AC, Ashwood RE, Burns AD, eds. Tietz Fundamentals of Clinical
Chemistry. Sixth ed. Missouri: Elsevier Saunders, 2008;42-63.
5. Plebani M. Errors in clinical laboratories or errors in laboratory medicine?
Clin.Chem. Lab.Med 2006; 44: 750-9
6. Plebani M, Carraro P. Mistakes in a stat laboratory: types and frequency. Clin.Chem.
1997; 43: 1348-51
7. Özcan O, Güreser S. Analiz öncesi (preanalitik) hata kaynaklarý ve eðitimin hata
önlemedeki rolü. Dicle Týp Dergisi 2012; 39: 524-30
8. Turhan B, Calýk B, Demirin H. Kanýta Dayalý Týp Laboratuvar Testleri ve Preanalitik
Deðiþkenler. Konuralp Týp Dergisi 2010; 2:29-33
23
24
Sempozyum Dizisi No: 81 • 10 Mayýs 2013; s. 25-38
Diabetin Taný ve Tedavisinde Güncel Parametreler
Prof. Dr. Arzu Naciye SEVEN
Diabetes mellitus,insülin eksikliði veya insülin etki mekanizmasýndaki

kusurlara baðlý olarak organizmanýn karbohidrat ,yað ve proteinlerden
yeterince yararlanamadýðý kronik ve ilerleyici metabolizma hastalýðýdýr.
Görülme sýklýðýndaki artýþ ve diabetin yol açtýðý mikro ve makro komp-
likasyonlarýn önlenmesi açýsýndan erken ve doðru tanýsý ve sýnýflan-
dýrýlmasý önemlidir.Türkiye Diabet Epidemiyoloji Çalýþmasý (TURDEP-
2000/2010) na gore; 20 yaþ üzeri bireylerde diabet prevelansý 2000 yýlýnda
%7,2 iken, 2010 yýlýnda %13,3’e ulaþmýþtýr.
1997 yýlýnda Amerikan Diabet Birliði (ADA) tarafýndan yayýnlanan yeni
taný ve sýnýflama kriterleri,1999 yýlýnda Dünya Saðlýk Örgütü (DSÖ)
tarafýndan küçük revizyonlarla kabul edilmiþtir.2003 yýlýnda ADA,diabet
tanýsýna bozulmuþ açlýk glisemisi (IFG) kriterini eklemiþtir.DSÖ ve
Uluslararasý Diabet Federasyonu (IDF),2006 yýlýndaki raporlarýnda 1999
kriterlerinin korunmasýný benimsemiþlerdir.Ancak 2007 yýlýnda ADA ve
Avrupa Diabet Çalýþma Birliði (EASD),2003 yýlýndaki düzenlenmenin
korunmasý konusunda konsensusa varmýþlardýr.
2010 yýlýnda ADA,diabet taný kriterlerine APG (Açlýk plazma glukozu)
ve OGTT (Oral Glukoz Tolerans Testi) ye ilave olarak HbA1c yi ekle-
miþtir.Günümüzde diabet ve glukoz metabolizma bozukluklarýnda geçerli
olan taný kriterleri Tablo 1 de görülmektedir.
25
• Prof. Dr. Arzu Naciye SEVEN
Tablo 1: Diabetes mellitus ve glukoz metabolizmasýnýn

diðer bozukluklarýnda taný kriterleri*
——————————————————————————————————
Aþikar Ýzole Ýzole IFG + DM riski
DM IFG** IGT IGT yüksek
——————————————————————————————————
APG > 126 100-125 < 100 100-125 -
(> 8 saat mg/dL mg/dL mg/dL mg/dL
açlýkta)
——————————————————————————————————
OGTT 2. st. PG > 200 < 140 140-199 140-199 -
(75 g glukoz ile) mg/dL mg/dL mg/dL mg/dL
——————————————————————————————————
Rastgele PG > 200 mg/dL+
Diyabet
semptomlarý - - - -
——————————————————————————————————
Al C*** > %6.5 - - - %5.7-6.4
(> 48 (39-46
mmol/mol) mmol/mol)
——————————————————————————————————
* Glisemi venöz plazmada glukoz oksidaz yöntemiyle mg/dL olarak ölçülür.
** 2006 yýlý DSÖ/IDF raporunda normal APG kesim noktasýnýn 110 mg/dL ve IFG:
110-125 mg/dL olarak korunmasý benimsenmiþtir.
*** Standardize yöntemlerle ölçülmelidir.
DM: Diabetes mellitus, APG: Açlýk plazma glukozu, 2. st PG: Ýkinci saat tokluk plazma glukozu,
OGTT: Oral glukoz tolerans testi, A1C: Glikozillenmiþ hemoglobin Alc, IFG: Bozulmuþ açlýk
glukozu (Impaired Fasting Glucose), IGT: Bozulmuþ glukoz toleransý (Impaired Glucose Toler-
ance), DSÖ: Dünya Saðlýk Örgütü, IDF: Uluslararasý Diyabet Federasyonu
Taný parametrelerinden açlýk plazma glukoz seviyesinin belirleme-

sinde, venöz plazmada glukoz oksidaz yönteminin kullanýldýðý ölçüm
esas alýnmaktadýr. Taný için farklý günlerde yapýlmýþ en az 2 ölçüm gerek-
lidir.Klinikte veya hastalarýn ev ölçümlerinde kullandýklarý tam kan,kapiller
kan ve serum örneklerinde glukoz düzeylerini plazma glukoz deðerlerine
uyarlama formülleri Tablo 2 de belirtilmiþtir. Son yýllarda kapiller kan
ölçümü yapan cihazlarýn plazma glukoz düzeylerine göre kalibre edilerek
kullanýlmasý benimsenmektedir.
Tablo 2: Farklý kan örneklerinde glukoz düzeylerini, plazma glukoz
deðerine uyarlamak için yapýlan hesaplama formülleri.
——————————————————————————————————
Plazma glukoz (mg/dL)= 0.558 + [20.254 x tam kan glukoz (mg/dL)/18]
Plazma glukoz (mg/dl)= 0.102 + [19.295 x kapiller kan glukoz (mg/dL)/18]
Plazma glukoz (mg/dl)= -0.137 + [18.951 x serum glukoz (mg/dL)/18]
Buna göre venöz plazmada 126 mg/dL olarak ölçülen glukoz düzeyi tam kanda
~%11 (112 mg/dL), kapiller kanda ~%7 (118 mg/dL), serumda ise ~%5 (120
mg/dL) daha düþük ölçülür.
——————————————————————————————————
26
Diabetin Taný ve Tedavisinde Güncel Parametreler •
OGTT ugulanmasýndan önce, hasta beslenmesinde en az 3 gün

yeterli miktarda (> 150 g/gün) karbohidrat almalý ve normal fiziksel aktivi-
tesini sürdürmelidir.En az 8 saatlik açlýk sonrasý,sabah açlýk kan örneði
alýndýktan sonra standart olarak 75 g glukoz 250-300 ml su içinde 5
dakika içinde içirilir. Diabet tanýsýnda altýn standart olarak kabul edilen
OGTT nin uygulanmasý zahmetli olduðu ve uzun zaman aldýðý için rutin
klinik kullanýmda tavsiye edilmez.
ADA, EASD, IDF ve Ululararasý Klinik Kimya Federasyonu (IFCC)
temsilcilerinin oluþturduðu komitenin 2008 yýlýndan beri yaptýklarý bir dizi
çalýþma sonrasýnda uluslararasý standardizasyon kurallarýný saðlamak
koþuluyla, diabet tanýsýnda HbA1c nin cut off (kesim noktasý) deðeri %
6.5 (48 mmol/mol ) olarak belirlenmiþtir.HbA1c nin > %6.5 ve APG >126
mg/dl deðerlerinin diabet olarak kabul edilmesi ve Hb A1c nin OGTT ye
alternatif bir taný yöntemi olarak benimsenmesi önerilmiþtir.
HbA1c,ölçümden önceki ortalama üç aylýk glukoz kontrolünü yansýtan
,analitik stabilitesi yüksek,güvenilir bir indekstir.Testin uygulanmasý için
hastanýn aç olmasý gereði yoktur.Diet ve aktivitedeki son deðiþikliklerden
etkilenmez.
Nasyonal Glikohemoglobin Standardizasyon Programý (NGSP) ile
HbA1c analizinde uygulanan farklý teknolojiler ortak referans metodda
(Yüksek Basýnçlý Likid Kromatografisi, HPLC) standardize edilmiþtir.
HPLC yöntemine göre normal sýnýrlar % 4-6 arasýndadýr.IFCC nin kabul
ettiði kütle spektrofotometri (MS) ve kapiller elektroforez (CE) referans
metodlarýna göre elde edilen neticeler, NGSP kriterlerine göre % 1.5-2
daha düþüktür.
NGSP (% ) =[0.915 X IFCC (mmol/mol)] +2.15
Son yýllarda IFCC,dünya genelinde HbA1c nin halen kullanýlmakta
olan ‘%’ yerine, ‘mmol/mol’ birimiyle ifade edilmesini önermektedir.2010
bildirilerine göre, HbA1c, hem Diabet Kontrol ve Komplikasyon Deneme
(DCTT) çalýþmalarýna göre NGSP üniteleriyle hem de IFCC üniteleriyle
belirtilmelidir (Tablo 3).
27
Tablo 3: AIC’nin “%” biriminin mmol/mol karþýlýklarý ve glisemi-A1C iliþkisi

——————————————————————————————————
A1C* (o/o) A1C** DCCT ortalama ADAG***
(mmol/mol) glukoz ortalama glukoz
(mg/dL) (mg/dL)
——————————————————————————————————
5 31 100 97
6 42 135 126
7 53 170 154
8 69 205 183
9 75 240 212
10 86 275 240
11 96 310 269
12 107 345 298
——————————————————————————————————
* A1C (%): DCCT çalýþmasý sonuçlarýna göre standardize edilmiþ yöntem. % ile ifade edilir.
** A1C (mmol/mol): IFCC’nin önerisiyle % birimle ifade edilen AÝC’nin mmol/mol olarak ifade edilmesi.
Þu formülle hesaplanýr:
IFCC.A 1C (mmol/mol)= [DCCT.A1C (%)-2.15] x 10.929
*** ADAC: AlC-derived average glucose, ADAG ortalama glukoz = 28.7 x AlC - 46.7 formülü ile
hesaplanýr.
Hb A1c deðerinin % 50’si son ayda,% 30 u ölçümden önceki ikinci

ayda ve geri kalan % 20 si ölçümden önceki üçüncü ayda oluþan glisemik
deðiþiklikleri yansýtýr.HbA1c deðeri ne kadar normale yakýnsa tokluk
glisemisinin katký payý ön plandadýr.Aksine HbA1c deðeri arttýkça açlýk
glisemisinin katkýsý daha çoktur.Etnik farklýlýklarýn HbA1c yi etkilediði ve
her on yýlda HbA1c nin% 0.1 lik artýþ gösterdiði bildirilmiþtir.
Hemogloglobinopatiler (talasemi, HbS, HbC, HbE, HbD), sferositoz,
akut kan kaybý, retikülosit sayýsýnda artýþ, Fe eksikliði anemisi anormal
eritrosit yarý ömrüyle iliþkili olarak HbA1c deðerini etkiler. Vitamin C ve E
kullanýmý Hb glikasyonunu azaltmaktadýr. Kronik karaciðer hastalýðýnda
ve hamilelik döneminde HbA1c nin azaldýðý ve hipertrigliseridemi ve
hiperbilirübinemi durumlarýnda ise arttýðý görülmektedir.
Sadece HbA1c > % 6.5 deðeri ile diabet tanýsý alan hasta sayýsý,
APG > 126 mg/dl deðeri ile taný konulan hasta sayýsýndan 1/3 daha
azdýr. HbA1c ile diabetik mikrovasküler komplikasyonlar arasýnda lineer
iliþki saptanmýþtýr.
Fruktozamin, geçmiþ 10-14 günlük ortalama glukoz seviyesini gös-
teren ,stabil ketoamin olan glike serum proteinlerinin ölçümüdür.HbA1c
28
testinin güvenilirliðini kýsýtlayan durumlarda ve kýsa dönem glukoz

kontrolünde kullanýlýr.Anemi ve Hb varyantlarýndan etkilenmez. Ortala-
ma kan þekerinde her 60 mg/dl (3,3mmol) lik artýþ; HbA1c yi %2,
fruktozamini ise 75µmol arttýrmaktadýr.
Glike albümin (GA ), albümin ve glukozun nonenzimatik oksidasyon
reaksiyonuyla baðlanmasýyla oluþan bir ketoamindir. Hb metabolizma
bozukluklarýndan etkilenmeyen, postprandial plazma glukoz indeksidir.
Diabet tedavisinin baþlamasý veya diabet tedavisinin deðiþmesine baðlý
olarak glisemik statü deðiþiminde GA,HbA1c ye göre daha çabuk deðiþir.
Fulminan Tip 1 diabette GA artýþý Hb A1c artýþýndan daha fazladýr. NGSP
ye göre, GA/HbA1c cut off deðeri 2.8 dir.GA/HbA1c >3.2 olmasý, fulminan
Tip 1 diabet ile tedavi olmamýþ Tip 2 diabet ayýrýcý tanýsýnda önemlidir
(sensitivite % 97, spesifisite % 98 ).
GA/HbA1c oraný Tip 1 diabette,Tip 2 ye göre anlamlý derecede
yüksektir. GA/HbA1c ile HOMA arasýnda anlamlý ters korelasyon sap-
tanmýþtýr. GA, koroner arter hastalýðý geliþmesinde önemli bir göstergedir.
1,5 anhidroglusitol,postprandial hiperglisemik dönem göstergesidir.
Kan glukoz deðerleri > 180 mg/dl olduðunda, 1,5 anhidroglusitol idrarla
atýlýr ve serum seviyesi 1-3 gün içinde düþer.
Diabet tanýsý konan bir hastada,diabet sýnýflamasý klinik ve laboratuvar
bulgulara göre yapýlýr. Tip 1,Tip 2 ve gestasyonel diabet primer,diðerleri
ise sekonder diabet formlarý olarak bilinmektedir (Tablo 4 ).
Tablo 4: Diyabette etyolojik sýnýflandýrma
——————————————————————————————————
I. Tip 1 diyabet
Genetikle mutlak insulin noksanlýðýna sebep olan beta-hücre yýkýmý
A. Immün aracýlýktý B. Ýdiyopatik
II. Týp 2 diyabet
Ýnsülin direnci zemininde ilerleyici insülin sekresyon defekti ile
karakterizedir.
III. Diðer spesifik diyabet tipleri
A. Beta-hücre fonksiyonlarýýn genetik defekti (monogenik diyabet
formlarý)
• 20. kromozom, MNf-4a (MOOY1)
29
• 7. kromozom, glukokiýýaz (MODY2)

• 12. kromozom. HNF-1 a (MODY3)
• 13. kromozom, IPF-1 (MODY4)
• 17. kromozom, HNF -1 a (MODY5)
• 2. kromozom, NeuroDI (MODY6)
• 2. kromozom, KLF11 (MODY7)
• 9. kromozom, CEL (MODY8)
• 7. kromozom, PAX4 (MODY9)
• 11. kromozom. INS (MODY10)
• Mitokondriyal DNA
• 11. kromozom, neonatal diyabet (Kir6 2. ABCC8. KCN|11
mutasyonu)
• Diðerleri
B. Ýnsülin etkisindeki genetik defektler
Týp A insulin direnci, lepreclýaunism, Rabton-Mendenhall sendromu,
Lipoatrofik diyabet vd
C. Pankreasýn ekzokrin doku hastahklarý
Fibrokalküloz pankreatopati, hemokromatöz, kistik fibrozis, pank-
reatit, travma/ pankreatektomi, neoplazi
D. Endokriopatiler
Akromegali, aldosteronoma, Cusftng sendromu, feok/omositoma.
glukagonoma, Npertirokü. somatostausoma
E. Ýlaç veya kimyasal ajanlar
Atipik antipsikotikleri antiviral ilaçlar (HIV tedavisi), beta-adrenejik
agonistler, diazoksid, fenitoi, glukokortikoidler, alfa interferon. niko-
tinýk asit, pentamidin, proteaz inhibitörleri, týiyazidler, tiroid hormonu,
Vacor, diðerleri (posttransplant diyabet)
F. Ýmmun aracýlýklý nadir diyabet formlarý
Stiff-man sendromu, antinsülin reseptör anlikorlarý
G. Diyabetle iliþkili genetik sendromlar (monogenik diyabet formlarý)
Down sendromu, Klinefelter sendromu. Turner sendromu, Wolfram
(DIDMOAD) sendromu, Friedreich tipi ataksi, Huntington korea.
Laurence-Moon-Bledl sendromu. myotonik distrofi, Porfria, Prader-
Will Sendromu, Alström sendromu,
30
IV Gestasyonel diyabet
Gebelik sýrasýnda ortaya çýkan ve genellikle doðumla birlikle düzelen
diyabet.
——————————————————————————————————
HNF-1a: Hepatosit nükleer faktör-1a, MODY1-10: Gençlerde görülen eriþkin tipi diyabet
formlarý 1-10 (maturity onset diabetes of the young 1-10), HNF-4a, IPS-1: Ýnsülin promotör
faktör-1, HNF-1?: Hepatosit nükleer faktör-1?, Neuro D1: Nörojenik diferansiyasyon 1,
DNA: Dezoksi-riboükleik asit, HIV: Ýnsan immünyetmezlik virüsü, DIDMOAD sendromu:
Diabetes insipidus, diabetes mellitus, optik atrofi ve saðýrlýk (deafness) ile seyreden (Wol-
fram sendromu), KLF-11: Kruppeþ-like factor-11, CEL-Carboxyl esterlipase (bile-saly de-
pendent lipase, PAX4: Paired box 4, ABCC8: ATP cassette C8, KCNJ11: Potassium
inwardly-rectlfing channel J11, INS: Ýnsülin
Mutlak insülin eksikliði olan Tip 1 diabette hastalarýn % 90 ýnda

otoimmün (Tip 1A ), %10 kadarýnda ise nonimmün (Tip1B) beta hücre
yýkýmý vardýr. Genellikle 30 yaþtan önce baþlar. Okul öncesi,puberte ve
geç adolesan olmak üzere 3 yaþ grubunda pik yapar. Ýleri yaþta ortaya
çýkan, zayýf diabetliler ‘Latent Autoimmune Diabetes of Adults,LADA ‘
veya yavaþ seyirli Tip 1 diabet (Tip 1.5 ) olarak tanýmlanýr. Genelde ailede
diabetli yoktur. Hiperglisemiye ait semptomlar aniden ortaya çýkar.
Hastalar genellikle zayýf ya da normal kilodadýr. Diabetik ketoasidoza
yatkýndýrlar.Ayrýca Gri Zon Diabet dediðimiz intermediate diabet form-
larý da mevcuttur.Bunlar; geç Baþlangýçlý Tip 1 Diabet (Tip 1.5), erken
baþlangýçlý Tip 2 Diabet veya hibrid diabet þeklinde kendini gösterebilir.
Gri Zon Diyabette Ayýrýcý Taný:
——————————————————————————————————
Geç Baþlayan Erken Baþlayan
Tip 1 DM Tip 2 DM
——————————————————————————————————
Ailede Diyabet +/- ++
BKI (kg/m2) <25 ³25
Otoantikorlar (Anti-GAD, ICA) + -
C-peptid Düþük/N Yüksek
——————————————————————————————————
Ýlerleyici bir hastalýk olan Tip 2 diabette poligenik olarak formatlanmýþ
baþlýca iki temel kusur söz konusudur.Bunlar, insülin direnci ve beta
hücresinde insülin sekresyon bozukluðudur. Son yýllarda inkretin hormon-
larýn eksikliðinin yol açtýðý glukagon yüksekliðinin de Tip 2 diabet fiz-
yopatolojisinde rol aldýðý gösterilmiþtir. Hastalýðýn ortaya çýkmasýnýn
öncesinde insülin direncine baðlý olarak hiperinsülinemi nedeniyle nor-
31
moglisemik dönem gözlenir. Ýnsülin direnci olan hastalarda,aþikar diabet

öncesi dönemde Ýnsülin Direnci Sendromu (ÝRS) veya Metabolik Send-
rom mevcuttur. Bu klinik tabloya santral obesite, hipertansiyon, disli-
pidemi, disglisemi ve hiperürisemi eþlik eder.Endotel disfonksiyonu,
hiperkoagulabilite ve vasküler inflamasyon ortaya çýkar. Bu durum diabeti
preklinik dönemden itibaren kardiyovasküler hastalýk eþdeðeri haline
getirir.Diabetli bütün eriþkinlerde her yýl lipit profiline (plazma kolestrol,
HDL, LDL, trigliserit konsantrasyonu) bakýlmalýdýr. ADA’ya göre;
LDL?3.35 mmol/L (130mg/dl), HDL ?0,9 mmol/L (35 mg/dl) erkekte,
HDL?1,15 mmol/L (45mg/dl) kadýnda, TG?4,5 mmol/L (400mg/dl) olan
diabetli hastalar koroner arter hastalýðý (CAD) için yüksek risk grubunu
oluþturmaktadýr.
8-hidroksi-2 deoksiguanozin ve pentozidin Tip 2 diabetle iliþkili oksi-
datif stres kan ve idrar belirteçleridir. Orozomukoid/α- 1 asid glikoprotein,
IL-6, TNF-α, MCP-1, VEGF ve TGF-β ise inflamasyon ve endotelyal
disfonksiyonu gösteren idrar belirteçleridir.
Tip 2 diabet çoðunlukla 30 yaþýndan sonra baþlar. Güçlü genetik
yatkýnlýk söz konusudur. Hastalar sýklýkla obezdir (BKÝ> 25kg/m2). Sinsi
baþlangýçlý olup, diabetik ketoasidoza yatkýnlýk yoktur.
Diabet sýnýflamalarýnda ayýrýcý taný kriterleri Tablo 5 te görülmektedir.
32
Tablo 5: Diyabet tiplemesinde ayýrýcý taný kriterleri

——————————————————————————————————
Tip 1 Tip 2 LADA Tip 3 Dual,
Özellikler diyabet diyabet MODY (Tip 1.5) duble
diyabet
——————————————————————————————————
Her yaþta, Her yaþta, Genç Eriþkin Her yaþta
Yaþ sýklýkla genç sýklýkla (yaþ < 30 )
eriþkin
——————————————————————————————————
Ailede Yok Var Birden fazla Yok Var
diyabet nesilde,
genç yaþta
——————————————————————————————————
BKÝ Zayýf/normal Obez Normal/ Zayýf Obez
Hafif kilolu
——————————————————————————————————
ÝRS belirteçleri Yok Var Yok/Nadir Yok Var
——————————————————————————————————
C-peptid düzeyi Azalmýþ/Yok Yüksek Yüksek/Normal Azalmýþ Azalmýþ
——————————————————————————————————
Otoantikorlar
(ICA,anti-GAD vs.) (+) (-) (-) (+) (+)
——————————————————————————————————
Eriþkinlerde Tip 2 diabet ile gestasyonel diabet tarama ve taný testleri
aþaðýdaki þekillerde görülmektedir.
Eriþkinlerde Tip 2 diyabet taramasý ve tanýlama.
BKÝ: Beden kitle indeksi, APG: Açlýk plazma glukozu, OGTT: Oral glukoz tolerans testi,
IGT: Bozulmuþ glukoz toleransý, IFG: Bozulmuþ açlýk gelisemisi, DM: Diabetes mellitus,
2.saat PG: Ýkinci saat plazma glukozu
33
Gestasyonel diyabet taramasý ve taný testleri.
GDM: Gestasyonel diyabet, OGTT: Oral glukoz tolerans testi, APG: Açlýk plazma glukozu,
1.st PG: Birinci saat plazma glukozu, 2.st PG: Ýkinci saat plazma glukozu, 3st. PG:
Üçüncü saat plazma glukozu
34
Glisemik kontrol hedefleri Tablo 6 da belirtilmiþtir.

Tablo 6. Glisemik kontrol hedefleri
——————————————————————————————————
Ýdeal Hedef Gebelikte
——————————————————————————————————
Al C < %6 < %6.5 < %6.5
(<42 mmol/mol) (<48 mmol/mol) (tercihan <%6;
<42 mmol/mol)
——————————————————————————————————
APC ve
öðün öncesi PG 70-100 mg/dL 70-120 mg/dL 60-95 mg/dL
——————————————————————————————————
Öðün sonrasý < 120 mg/dL - < 140 mg/dL*
1. st PG (tercihan
< 120 mg/dL)
——————————————————————————————————
Öðün sonrasý
2. st PG < 1 30 mg/dL < 140 mg/dL 120 mg/dL
——————————————————————————————————
* Gebelerde öðün sonrasý 1. st PG hedef alýnmalýdýr.
APG: Açlýk plazma glukozu, 1. st PG: Birinci saat plazma glukozu, 2. st PG: ikinci saat
plazma glukozu.
Renal hasar, oksidatif stres, düþük dereceli inflamasyon ve endo-

telyal hasar Tip 2 diabetle iliþkili idrar belirteçlerinin pozitifliðine yol açar.
Diabetik nefropati, diabetik hastalarýn % 40 ýný etkileyen baþlýca mikro-
vasküler komplikasyondur. Renal hasar göstergeleri, glomerular ve
tubuler disfonksiyon belirteçleri olmak üzere sýnýflandýrýlýr. Ýdrar albü-
min atýlýmý (UAE), renal foksiyon bozukluðunun altýn standard göster-
gesidir. UAE :30-300 mg/gün (20-200 μgram/dak) mikroalbuminüri, UAE
>300mg/gün ( >200 μgram /dak ) makroalbuminüri, UAE< 30 mg/gün
ise normoalbuminüri olarak kabul edilir.
Tip 2 diabetik hastalarýn %20-40 ýnda 10 -15 yýl içinde mikroalbu-
minüri, 15-20 yýl içinde ise makroalbuminüri geliþmektedir. Diabetik re-
nal bozukluk veya yani baþlangýçlý nefropatide mikroalbuminüri en iyi
non-invazif göstergedir.
Transferin,tip IV kolajen ve fibronektin glomeruler hasar belirteçleri,
α-1 mikroglobulin (α-1MG), β-2 mikroglobulin (β-2 MG),alanin amino
peptidaz (AAP),N- asetil glukozidaz (NAG) ve kappa hafif incir (KLC)
ise tubüler hasar belirteçleri olarak kabul edilmektedir.
35
Kaynaklar
1. International Diabetes Federation. Fifth Diabetes Atlas. IDF Publ., Brussels, 2011.
2. Satman I, Yilmaz T, Sengul A, Salman S, Salman F, Uygur S, et al. Population-
based study of diabetes and risk characteristics in Turkey: results of the Turkish
diabetes epidemiology study (TURDEP). Diabetes Care 2002; 25: 1551-6.
3. Satman I, Tutuncu Y, Gedik S, Dinccag N, Karsidag K, Yilmaz T, et al.; The TURDEP-
II Study Group. Diabetes epidemic in Turkey: Results of the second population
based survey of diabetes and risk characteristics in Turkey (TURDEP-II). Poster:
A-11-2498. 47th EASD Annual Meeting, 12-16 Sept 2011, Lisbon, Portugal.
Diabetologia 2011; 54(Suppl 1): P2498.
4. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow-up of
intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359: 1577-89.
5. TEMD Diabetes Mellitus ve Komplikasyonlarýnýn Taný, Tedavi ve Ýzlem Kýlavuzu-
2011. (Yazým Komitesi: Satman Ý, Ýmamoðlu Þ, Yýlmaz C, Akalýn S ve Diabetes
Mellitus Çalýþma ve Eðitim Grubu). 5. Baský. Ankara: Bayt Matbaacýlýk, 2011.
6. Davis TM, Wright AD, Mehta ZM, Cull CA, Stratton IM, Bottazzo GF, et al. Islet
autoantibodies in clinically diagnosed type 2 diabetes: prevalence and relation-
ship with metabolic control (UKPDS 70). Diabetologia 2005; 48: 695-702.
7. Terry T, Raravikar K, Chokrungvaranon N, Reaven PD. Does aggressive glycemic
control benefit macrovascular and microvascular disease in type 2 diabetes? In-
sights from ACCORD, ADVANCE, and VADT. Curr Cardiol Rep 2012; 14: 79-88.
8. Pozzilli P, Guglielmi C, Caprio S, Buzzetti R. Obesity, autoimmunity, and double
diabetes in youth. Diabetes Care 2011; 34(Suppl 2): S166-S70.
9. American Diabetes Association. Executive Summary: Standards of medical care
in diabetes-2012. Diabetes Care 2012; 35 (Suppl 1): S4-S10.
10. Canadian Diabetes Association: 2003 Clinical Practice Guidelines for the Preven-
tion and Management of Diabetes in Canada. Canadian J Diabetes 2003; 27 (Suppl
2).
11. Early nephropathy in type 1 diabetes: the importance of early renal function
decline.Perkins BA, Krolewski AS. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2009
May;18(3):233-40.
12. Urinary biomarkers involved in type 2 diabetes: a review. Matheson A, Willcox
MD, Flanagan J, Walsh BJ. Diabetes Metab Res Rev. 2010 Mar;26(3):150-71.
13. Biomarkers in fasting serum to estimate glucose tolerance, insulin sensitivity, and
insulin secretion.Goldfine AB, Gerwien RW, Kolberg JA, O’Shea S, Hamren S,
Hein GP, Xu XM, Patti ME. Clin Chem. 2011 Feb;57(2):326-37.
14. Cytokine and cytokine-like inflammation markers, endothelial dysfunction, and
imbalanced coagulation in development of diabetes and its complications.Goldberg
RB. J Clin Endocrinol Metab. 2009 Sep;94(9):3171-82.
15. Implications of using hemoglobin A1C for diagnosing diabetes mellitus.Malkani S,
Mordes JP. Am J Med. 2011 May;124(5):395-401.
36
16. Status of hemoglobin A1c measurement and goals for improvement: from chaos
to order for improving diabetes care. Little RR, Rohlfing CL, Sacks DB; National
Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP) Steering Committee. Clin
Chem. 2011 Feb;57(2):205-14.
17. Circulating biomarkers of glycemia in diabetes management and implications for
personalized medicine.True MW. J Diabetes Sci Technol. 2009 Jul 1;3(4):743-7.
18. Clinical impact of glycated albumin as another glycemic control marker.Koga M,
Kasayama S. Endocr J. 2010;57(9):751-62. Epub 2010 Aug 17.
19. Autoimmune markers in diabetes.Winter WE, Schatz DA. Clin Chem. 2011
Feb;57(2):168-75.
37
38
Dislipideminin Laboratuvar ve Klinik Deðerlendirmesi
Doç. Dr. Hakan EKMEKÇÝ
Giriþ
Kalp ve damar hastalýklarýnýn tüm dünyada en önemli mortalite ve
morbidite sebebi olduðu kabul edilmektedir. Kalp ve damar hastalýklarýnýn
baþlýca sebebi olan ateroskleroz ise bazý risk faktörleri tarafýndan tetik-
lenen ve çocukluk çaðlarýnda baþlayan kompleks inflamatuar bir süreç-
tir. Bu risk faktörlerin bir bölümü sigara içimi, fiziksel aktivite yokluðu ve
beslenme alýþkanlýklarý gibi deðiþtirilebilir yaþam tarzý ile iliþkilidir. Diðer
risk faktörleri ise hipertansiyon, diyabet, obezite ve dislipidemiler gibi
tedavi ile deðiþtirilebilir, yaþ ve erkek cinsiyet gibi deðiþtirilemez
etmenlerdir.
Çocukluk çaðýndan baþlayýp ilerleyen aterosklerozda, hastalýðýn ilerle-
mesinin ve komplikasyonlarýnýn engellenmesinde, tedavi edilebilir risk
faktörlerinin kontrolü giderek daha fazla önem kazanmaktadýr. Böylece
kalp ve damar hastalýklarýnýn en önemli risk faktörlerinden olan dislipi-
demilerin takip ve tedavilerinin etkin bir Þekilde yapýlmasý hem kalp ve
damar hastalýklarýnýn mortalite ve morbidite oranlarýný düþürecek hem
de saðlýk harcamalarýnýn azalmasýna katký saðlayacaktýr.
Lipoprotein Metabolizmasý
Plazmadaki lipidlerin %16’sýný triacilgliserol (TG), %30 ‘unu fosfolipid,
%14’ünü kolesterol, %36’sýný kolesterol esterleri ve %4’ünü serbest yað
asitleri oluþturmaktadýr (1). TG, fosfolipidler, ester kolesterol ve serbest
kolesterol esas olarak suda çözünmedikleri için kullanýlacaklarý yada
depolanacaklarý dokulara, apolipoprotein adý verilen özgül taþýyýcý pro-
teinlerle çeþitli oranlarda birleþerek lipoprotein adý verilen makro-
moleküller halinde taþýnýrlar (2).
39
• Doç. Dr. Hakan EKMEKÇÝ
Bir lipoprotein partikülünün hidrofobik olan iç bölgesinde kolesterol

esterleri ve triacil gliseroller, hidrofilik dýþ yüzeyinde ise apolipoproteinlerle
beraber amfipatik fosfolipidler ve serbest kolesterol yer alýr Her bir lipo-
protein sýnýfý farklý kombinasyonlarda apopolipoprotein ve lipid içeriðine
sahiptir (3). Lipoproteinlerin protein ünitelerini oluþturan apolipoproteinler,
yapýsal fonksiyonlarýnýn yaný sýra enzim aktivatör veya inhibitörü olarak
ve lipoproteinlere özgü reseptörlerle etkileþime girerek lipoprotein
metabolizmasýnda etkin olarak rol alýrlar.
Lipoproteinlerin apoprotein komponentlerinin iliþkili olduklarý resep-
törleri ve önemli fonksiyonlarý Tablo 1’de özetlenmiþtir (3).
Lipoproteinler elektriksel alanda (elektroforez) göç hýzlarýna göre veya
ultrasantrifüjde yüzme katsayýlarýna göre sýnýflandýrýlýrlar. Lipoproteinlerin
protein içerikleri arttýkça ultrasantrifüjle ayýrýmda tüpün daha alt kýsmýnda
yer alacak Þekilde sýralanýrlar [sýrasýyla yukarýdan aþaðýya: þilomikronlar,
çok düþük dansiteli (pre beta) lipoproteinler (VLDL), düþük dansiteli (beta)
lipoproteinler (LDL) ve yüksek dansiteli (alfa) lipoproteinler (HDL)]. Oysa
elektroforetik ayýrýmda elektriksel yükler ön plana çýkar ve alkali ortamda
yapýlan elektroforezde anoda doðru göç hýzý HDL > VLDL > LDL >
þilomikron olacak Þekilde gerçekleþir (4).
Tablo 1: Lipoproteinlere ait apoprotein komponentlerinin özellikleri

——————————————————————————————————
Apoprotein Yapýsal Fonksiyon Reseptör Etki
——————————————————————————————————
AI HDL Çöpçü reseptör LCAT aktivatörü
——————————————————————————————————
AII HDL HDL reseptörü? LCAT kofaktörü
——————————————————————————————————
B48 Þilomikron LRP Hepatik TG lipaz?
——————————————————————————————————
B100 VLDL, IDL, LDL LDL reseptörü -
——————————————————————————————————
CI, CII - - LPL aktivasyonu
——————————————————————————————————
CIII - - LPL inhibisyonu
——————————————————————————————————
E Kalýntý partiküller LDL reseptörü -
——————————————————————————————————
40
Dislipideminin Laboratuvar ve Klinik Deðerlendirmesi •
1.Þilomikron Metabolizmasý
Diyetle alýnan triacilgliserollerin ince baðýrsaklardan diðer dokulara
taþýnmasýna aracýlýk eden þilomikronlar, yüksek oranda triacilgliserol
taþýyan, dansitesi en az olan en büyük çaplý lipoproteindir. Ýnce baðýrsak
epitel hücrelerinde, yapýsýnda trigliserid, kolesterol, fosfolipid, apo A ve
apo-B48 içerecek Þekilde sentez edilen þilomikronlar, dolaþýmda
HDL’den apoC-II ve apo E’yi alarak yapýlarýna dahil ederler.
Þilomikronlar ekstrahepatik dokulara ulaþýr ulaþmaz yapýsýndaki
triacilgliseroller, apo-CII ve fosfolipidler tarafýndan aktive olan lipopro-
tein lipaz (LPL) tarafýndan hidroliz edilir. LPL etkisi sonrasýnda açýða
çýkan yað asitleri hücrelere alýnýrken apo A ve apo C’ sini büyük ölçüde
kaybeden þilomikron kalýntýlarý karaciðer apoB100,E reseptörleri ve LRP
(LDL reseptörü iliþkili protein) tarafýndan tanýnarak dolaþýmdan uzak-
laþtýrýlýr. (1-4)
2. VLDL Metabolizmasý
Karaciðer tarafýndan sentezlenen endojen triacilgliseroller VLDL
tarafýndan taþýnýr. apoB-100 proteinine triacilgliserollere ek olarak
fosfolipid, kolesterolünde eklenmesi sonucu oluþan VLDL karaciðerden
salýnýr. Sentez sýrasýnda apoB-100’e lipidlerin katýlmasýna mikrozomal
trigliserid transfer protein (MTP) aracýlýk eder. Kullanýlmayan apo B100
ubikitin baðýmlý proteaz tarafýndan yýkýlýr. Plazmaya salýnan VLDL,
HDL’den apo CII ,apo E ve ester kolesterolü alarak yapýsýna dahil eder.
Ekstrahepatik dokularda þilomikronlarýn olduðu gibi VLDL’ninde
triacilgliserolleri lipoprotein lipaz tarafýndan hidroliz edilir. Açýða çýkan
yað asitleri hücreler tarafýndan alýnýrken oluþan VLDL kalýntýlarý (IDL) ya
karaciðer apoB100,E reseptörleri tarafýndan tutularak metabolize edilir
yada hepatik trigliserid lipaz (HTGL) tarafýndan ileri bir yýkýma uðratýlarak
LDL’ ye dönüþtürülür (3,4).
3. LDL Metabolizmasý
Sadece tek bir apoprotein içeren (apo B-100) ve kolesterolce zengin
bir içeriðe sahip olan LDL’nin baþlýca fonksiyonu ekstrahepatik dokulara
kolesterol taþýmaktýr. Ekstra hepatik dokularda ve karaciðerde bulunan
LDL reseptörleri (apoB-100,E) tarafýndan reseptör aracýlý endositoz ile
41
alýnan LDL, hücre içerisinde lizozomal sindirimle tamamen parçalanýr.

Böylece hücre içerisine yüksek oranda amino asit ve kolesterol giriþi
saðlanmýþ olur. Reseptör ise hücre membranýna geri döner. Hücre
içerisine kolesterol giriþi sterol regülatör element baðlayýcý proteinlerin
(SREBPs) döngüsünü bloke etmek suretiyle, endojen kolesterol
sentezinde görevli anahtar enzimleri (HMG-CoA Sentaz ve HMG-CoA
Redüktaz) ve LDL reseptörünü kodlayan genlerin trankripsiyonlarýnýn
inhibisyonuna neden olur. Ek olarak, hücreye kolesterol giriþi ile beraber
ester kolesterol oluþumunu katalizleyen acil kolesterol acil transferaz
(ACAT) aktivitesi artar (1-4).
4. HDL Metabolizmasý
Karaciðer ve baðýrsakta sentezlenen HDL; ekstrahepatik dokulardaki
kolesterolü toplayýp karaciðere taþýyarak metabolize olmasýný saðlayan
(ters kolesterol transportu) ve böylece ateroskleroza karþý koruyucu
olduðu kabul edilen bir lipoproteindir. Ek olarak, HDL þilomikronlar ve
VLDL ile triacilgliserol, ester kolesterol, fosfolipid ve apoprotein deðiþ
tokuþu yapma yeteneðine de sahiptir. Yüksek oranda apoA-I, apoA-II
ve lesitin kolesterol acil transferaz (LCAT) enzimi içeren HDL’nin
yapýsýnda, apo C ve apo E de yer almaktadýr.
Ýlk olarak sentezlenen lipidden fakir HDL(pre-β HDL) partikülleri
diskoidal yapýda olup baþlýca apoproteini apoA-1’dir. Metabolize oldukça
küresel yapýya dönüþen HDL, VLDL’nin lipoprotein lipaz tarafýndan
hidrolizi esnasýnda yapýsýna bol miktarda fosfolipid transfer eder.
Dokulardan aldýðý serbest kolesterolü LCAT enzimi yardýmýyla
esterleþtirerek hidrofobik forma dönüþtürür. Esterleþen kolesterol HDL
partikülünün iç bölgesine doðru kayar. Dokulardan yeterli miktarda
kolesterol topladýkça sýrasýyla pre-β1 HDL, pre-β2 HDL, pre-β3 HDL ve
HDL3 oluþur. Oluþan HDL3’e kolesterol ester transfer protein (CETP)
ve triacilgliserolden zengin lipoproteinlerle HDL arasýnda; triacilgliserol -
ester kolesterol ve apolipoprotein deðiþ tokuþlarý gerçekleþir. Sonuçta
oluþan HDL 2 hepatosit membranýna lokalize scavenger reseptörler
tarafýndan alýnarak metabolize edilir. Kolesterol transferi tamamlandýktan
sonra hacmi tekrar küçülen ve lipidden fakir bir yapý kazanan HDL (pre-
β HDL) tekrar dolaþýma salýnýr (1-4).
42
Dislipidemiler
Dislipidemiler, lipoprotein metabolizmasýndaki bozukluklar nedeniyle
plazma kolesterol, trigliserid ve LDL-kolesterol düzeylerinin tek tek veya
kombine bir Þekilde yükselmesi ile karakterize rahatsýzlýklardýr. Disli-
pidemi koroner arter hastalýðý geliþimine katkýda bulunan tedavi edilebilir
risk faktörlerinin baþýnda gelmektedir. Koroner arter hastalýðý risk faktör-
leri Tablo 2’ de sýralanmýþtýr. Kiþide aterosklerotik herhangi bir hastalýðýn
bulunmasý (Ör: aort anevrizmasý, periferik arter hastalýðý) yada diabet
varlýðý koroner arter hastalýðý eþdeðeri olarak kabul edilmektedir (5).
Dislipidemiler geleneksel olarak lipid ve lipoproteinlerdeki yükseliþ-
lere göre sýnýflandýrýlmaktadýr (Fredrickson Fenotipi; Tablo 3) (3). Pra-
tikte ise etiyolojik olarak birincil ve ikincil dislipidemiler þeklindeki
sýnýflandýrma daha yaygýn bir Þekilde kullanýlmaktadýr. Birincil tip
dislipidemiler genellikle genetik bozukluklarla karakterize olup en sýk
rastlananlarý aþaðýda, ikincil dislipidemi nedenleri ise Tablo 4’de
özetlenmiþtir (3-6).
Tablo 2. Koroner arter hastalýðý risk faktörleri
——————————————————————————————————
Diyabet Yaþ (erkek >45, kadýn>55)
Sigara kullanýmý Ailede KAH hikayesi
Dislipidemi Homosistein yüksekliði
Obezite CRP yüksekliði
Hipertansiyon Hiperfibrinojenemi
Cinsiyet (erkek veya menopozda kadýn) Psöriyazis
——————————————————————————————————
Tablo 3. Dislipidemilerin fenotipik olarak sýnýflandýrýlmasý (Fredrickson)

——————————————————————————————————
Dislipidemi Artmýþ Artmýþ Artmýþ
Tipi Elektroforetik Fraksiyon Kolesterol Trigliserid
——————————————————————————————————
I Þilomikron Evet Evet
IIa β (LDL) Evet Hayýr
IIb Pre β ve β (VLDL,LDL) Evet Evet
III Geniþ β bandý (IDL) Evet Evet
IV Pre β (VLDL) Hayýr Evet
V Pre β (VLDL) ve Þilomikron Evet Evet
——————————————————————————————————
43
Tablo 4. Ýkincil dislipidemi nedenleri

——————————————————————————————————
• Obezite • Siroz
• Sedanter yaþam • Obstrüktif karaciðer bozukluðu
• Diyabet • Malinite
• Alkol kullanýmý • Cushing Sendromu
• Hipotroidi • Kronik Böbrek Yetmezliði
• Hipertroidi • Bazý Ýlaçlar (Kortikosteroid, Diüretikler
• Nefrotik Sendrom • Oral kontraseptifler, B blokerler)
——————————————————————————————————
Ailesel Hiperkolesterolemi
Ailesel hiperkolesterolemi ApoB/E reseptörünü kodlayan gendeki
mutasyon nedeni ile geliþmektedir. Fonksiyonu bozulmuþ veya eksik
LDL reseptörlerinin varlýðý nedeniyle LDL partküllerinin hücresel alýnýmý
ya yetersizdir (heterozigot tip) yada tamamen inhibe olmuþtur (homo-
zigot tip). Bu hastalýk klinik olarak artmýþ plazma total ve LDL kolesterol
düzeyleri, ciltte, tendonlarda (ksantoma) ve arterlerde kolesterol birikimi,
heterozigot veya homozigot olarak otozomal dominant geçiþi ile ka-
rakterizedir. Erken kardiyovasküler hastalýk için yüksek riske sahip bu
bireylerin homozigot olanlarý, yirmili yaþlarýn sonlarýnda miyokard infark-
tüsü geçirme ihtimali ile karþý karþýyadýr.
Ailesel Kombine Hiperlipidemi

Genç koroner arter hastalarýnýn yaklaþýk %10-15’i, artmýþ ApoB100
üretimi ile karakterize Ailesel kombine hiperlipidemiye sahiptir. VLDL
üretiminde ve dolayýsýyla LDL kolesterol artýþ nedeniyle reseptör aracýlý
klirens yetersizliði söz konusudur. Hiperkolesterolemi veya hiperko-
lesterolemi ve hipertrigliserideminin beraber görülebildiði bu hastalarda
koroner kalp hastalýðý riski oldukça yüksektir.
Ailesel Disbetalipoproteinemi
Lipoproteinlerin karaciðerdeki reseptörleri ile etkileþime girerek uzak-
laþtýrýlmasýný saðlayan Apo E, üzerindeki aminoasit deðiþikliklerinden
dolayý dolaþýmda E2, E3 ve E4 varyantlarý þeklinde bulunmaktadýr.
Hepatik reseptörlere verimli olarak baðlanamayan mutant Apo E formunu
44
(Apo E2) homozigot olarak taþýyan bu hastalarda VLDL, total kolesterol

ve trigliserid düzeyleri yüksektir. Bu dislipoproteieminin karakteristik
bulgusu “palmar ksantomu” olarak adlandýrýlan avuç içi çizgilerinde
görülen sarý renkli birikimlerin varlýðýdýr.
Ailesel Hipertrigliseridemi
Otozomal dominant bir geçiþ gösteren bu bozuklukta yüksek miktarda
trigliserid içeren VLDL üretimi söz konusudur. Plazma LDL ve Apo B100
düzeyleri normal seyreden bu hastalarda trigliserid artýþýna sekonder
olarak HDL azalýþýda görülebilmektedir.
Ailesel Apo B100 Defekti

Apo B kodlayan gendeki mutasyon sonucu sentezlenen bozuk Apo
B 100’ün LDL reseptörüne olan azalmýþ ilgisinden dolayý plazma LDL
kolesterol düzeyleri artmaktadýr. Trigliserid ve HDL düzeyleri etkilenmez.
Bu hastalarý heterozigot ailesel hiperkolesterolemi hastalarýndan ayýrt
etmek oldukça zordur.
Hipoalfalipoproteinemi
% 5’lik prevalansa sahip bu rahatsýzlýðýn nedeni tam olarak bilinme-
mekle beraber ApoA1,CIII veya AIV sentezlerindeki bozukluklarla iliþkili
olabileceði düþünülmektedir. Koroner arter hastalýðý riski yüksek olan
bu kiþilerin HDL düzeyleri 15-35 mg/dl civarýndadýr (3-6).
Prevalansý yüksek olan bu dislipidemi tiplerine ek olarak lipoprotein
lipaz eksikliðine, Apo CII eksikliðine, LCAT gen defektine, hepatik lipaz
eksikliðine, ABC-G 5-8 gen defektine (Sitosterolemi), lizozomal esteraz
eksikliðine (Wolman hastalýðý) ve hepatik mitokondrial 27 hidroksilaz
defektine (Serebrotendinozis ksantomatozis) baðlý olarak geliþen dis-
lipidemi tipleride daha nadir olarak görülmektedir (7).
Dislipidemilerde Taný ve Tedavi

Çoðu hastada dislipidemi tanýsý plazma lipid ve lipoprotein kolesterol
düzeylerinin analizini gerektirir. Dislipideminin bir veya birden fazla
metabolik bozukluða sekonder olarak geliþip geliþmediði mutlaka deðer-
lendirilmelidir. Primer dislipidemi tanýsý ancak sekonder nedenler ekarte
edildikten sonra konabilmektedir (6).
45
2001 yýlýnda Amerika Birleþik Devletleri’nde yayýnlanan “Ulusal

Kolesterol Eðitim Programý Yetiþkin Tedavi Paneli Üçüncü Raporu (NCEP
ATP III)’na göre koroner arter hastalýðý riski bulunmayan yetiþkinlerde
plazma total kolesterol seviyesinin < 200 mg/dl, LDL-K seviyesinin <
130 mg/dl, HDL-K seviyesinin > 40 mg/dl ve trigliserid seviyesinin < 150
mg/dl olmasý normal olarak kabul edilir (8). Çocuklarda ve adolesanlarda
total kolesterol seviyesinin < 170 mg/dl, LDL-K seviyesinin < 110 mg/dl,
HDL-K seviyesinin > 45 mg/dl ve trigliserid seviyesinin ise 0-9 yaþ arasý
çocuklarda < 75 mg/dl, adolesanlarda (10-19 yaþ) ise < 90 mg/dl olmasý
normal olarak kabul edilmektedir (9) (Tablo 5).
Klinik olarak muayene bulgularýnda hepatosteatoz, ksantom ve koro-
ner/periferik arter hastalýðý gibi patolojilere sahip bireyler mutlaka disli-
pidemi yönünden araþtýrýlmalý ve uygun tedavi planlanmalýdýr (7). NCEP
ATP III, 20 yaþ üstü her yetiþkinin ve total kolesterol düzeyi 170 mg/dl
altýnda olsa bile ailesinde koroner kalp hastalýðý ve dislipidemi hikayesi
olan 20 yaþ altý çocuklarýn 5 yýlda bir lipid profili baktýrmasýný öner-
mektedir(8).
Dislipidemi tedavisinde birincil basamaðý yaþam tarzý deðiþiklikleri
ve dislipidemiye neden olabilecek sekonder nedenlerin gözden geçi-
rilmesi oluþturur. Hastanýn yapmasý gereken yaþam tarzý deðiþiklikleri;
ideal vücut aðýrlýðýna ulaþýlmasý, fiziksel aktivitenin arttýrýlmasý, sigaranýn
býrakýlmasý ve diyetin düzenlenmesidir. Örneðin hiperkolesterolemisi olan
hastalarda doymuþ yað asidi, trigliserid yüksekliðiolan hastalarda alkol
alýnýmý kýsýtlanýrken, haftada en az 4 kez düzenli egzersiz önerilmek-
tedir(5, 8).
Yaþam tarzý deðiþiklikleriyle 3 ila 6 ayda istenilen lipid seviyeleri elde
edilemezse medikal tedaviye baþlanmasý önerilmektedir. NCEP ATPIII,
hiperlipidemili hastalarda LDL-K düzeylerinde azalmayý birincil hedef ve
HDL-K düzeylerindeki artýþý ise ikincil hedef olarak göstermektedir. Tablo
5’de çeþitli risk gruplarýndaki hastalarýn yaþam tarzý deðiþtirme ve ilaç
tedavisine baþlamasý için önerilen LDL-K düzeyleri ile birlikte tedavi ile
hedef alýnan LDL-K düzeyleri verilmiþtir. (8)
46
Tablo 5. NCEP ATPIII hiperlipidemi tedavi önerileri

——————————————————————————————————
Risk Diyet veYaþam Ýlaç LDL
Derecesi deðiþikliði Tedavisi Hedef
——————————————————————————————————
Çok Akut MI, KAH/PAH + LDL LDL LDL
Yüksek Diyabet/Sigara/Metabolik >70 mg/dl >70 mg/dl < 70 mg/dl
Sendrom/Kronik Böbrek Hast.
——————————————————————————————————
Yüksek KAH yada KAH eþdeðerleri LDL LDL LDL
>100 mg/dl >100 mg/dl < 100 mg/dl
——————————————————————————————————
Orta KAH yok, KAH risk faktörü LDL LDL LDL
Yüksek ?2 10 yýllýk KAH riski %10-20 >130 mg/dl >130 mg/dl < 130 mg/dl
——————————————————————————————————
Orta KAH yok, KAH risk faktörü LDL LDL LDL
?2 10 yýllýk KAH riski ?%10 >130 mg/dl >160 mg/dl < 130 mg/dl
——————————————————————————————————
Düþük KAH yok, KAH risk faktörü ?1 LDL LDL LDL
>160 mg/dl >190 mg/dl < 160 mg/dl
——————————————————————————————————
KAH: Koroner Arter Hastalýðý; MI: Miyokard Ýnfarktüsü; PAH: Periferik Arter Hastalýðý
Lipid düzeylerini düþürmeye ve koroner arter hastalýðýnýn ilerleyiþini

durdurmaya yönelik olan ilaç tedavileri düzenli olarak izlenmelidir.
Statinler kolesterol sentezinin anahtar enzimi olan Hidroksi Metil
Glutaril CoA (HMG CoA) Redükraz enziminin inhibisyonu ile endojen
kolesterol sentezini azaltarak ve LDL reseptör ekspresyonunu arttýrarak
plazma LDLkolesterol düzeylerinin azalmasýný saðlarlar. Ek olarak,
statinler Endotelyal Nitrik Oksit Sentaz (eNOS) aktivitesini arttýrarak,
inflamasyonu baskýlayarak ve plak stabilizasyonunu saðlayarak koroner
arter hastalýðý riskini ve mortaliteyi azaltýrlar (10).
Fibrik asit türevleri, Peroxisome Proliferator Activated Receptor
(PPAR) aktivasyonu yoluyla karaciðerde lipoprotein lipaz aktivitesini
arttýrarak VLDL ve þilomikronlarýn katabolizmasýnýn atýþýna neden olur.
PPAR aktivasyonu ayrýca HDL’nin major proteinleri olan ApoA1 ve ApoA2
yapýmýný da arttýrmaktadýr. Böylece trigliserid ve LDL-K düzeylerini azal-
týrken, HDL-K düzeylerini arttýrýrlar ( 10,11).
Resinler, karaciðerde kolesterolden sentez edilen safra asitlerini
baðýrsakta baðlayarak dolaþýmdan tekrar karaciðere dönmesini engel-
lerler ve atýlýmlarýný arttýrýrlar. Böylece karaciðerde kolesterolden safra
asidi sentezi artar. Ek olarak karaciðer LDL reseptörü upregülasyonu
yolu ile plazma LDL-K düzeylerini azaltýrlar.
47
Niasin gibi nikotinik asit türevleri ise serbest yað asitlerinin periferik
yað dokusundan karaciðere mobilizasyonunu inhibe ederek karaciðerde
trigliserid ve VLDL sentezini azaltýrlar. Bu suda eriyen vitaminler bir
yandan plazma LDL-K düzeylerini azaltýrken diðer yandan da HDL
eliminasyonunu azaltarak plazma HDL-K düzeylerini arttýrýrlar (10).
Günümüzde ilaç tedavilerinin yaný sýra, özellikle aðýr ailesel hiper-
kolesterolemisi olan hastalara plazmaferez ve LDL-K aferezi de etkin
bir Þekilde yapýlmaktadýr. Gelecekte uygun vektörlerin geliþtirilmesiyle
beraber uygulanabilecek gen tedavileri, dislipidemi hastalarý için yeni
bir umut ýþýðý olacaktýr.
Kaynaklar
1. Murray RK, Bender DA, Botham KM, Kennelly PJ, Rodwell VW, Weil PA. Lipid
Transport&Storage. Botham KM,Mayes PA. In “Harper’s Illustrated Biochemis-
try”. 29th ed. USA, The McGraw-Hill Companies. 2012;25:237-49.
2. Nelson DL, Cox MM. Lipid Biosynthesis. In “ Lehninger Principles of Biochemistry.
3rd ed.USA, Worth Publishers.2000;21: 770-817.
3. Baynes JW, Dominiczak MH. Lipoproteins and Lipid Transport, Dominiczak MH.
In “Medical Biochemistry”. 3rd ed.China.Elsevier, 2009;18:219-34.
4. Burçak G. Lipid Metabolizmasý. Gümüþtaþ MK, Kökoðlu E. Cerrahpaþa Týp
Fakültesi, Biyokimya Ders Kitabý, Cilt 1; Ýstanbul, Ýstanbul Üniversitesi Basýn Yayýn
Evi,2012;14:469-528.
5. Endocrine and Metabolic Disorders, Lipid Disorders, Dyslipidemia. In “The Merck
Manuals Online Medical Library for Healthcare Professionals.” Accessed from http:/
/www. merckmanuals.com/professional/sec13/ch170/ch170b.html , on 01.08.2011.
6. Aslan D. Lipidler, Lipoproteinler ve Apolipoproteinler, Hergenç G. Klinik Kimyada
Temel Ýlkeler, Burtis CA, Ashwood ER. Tietz Fundamentals of Biochemistry, 5.
Baskýdan çeviri, Ankara, Palme Yayýncýlýk, 2005; 24:463-93.
7. Sezgin Y, Özçakar N. Dislipidemilere Yaklaþým. Turkish Family Physician 2011;
2(2): 30-5.
8. Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in
Adults. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Edu-
cation Program (NCEP). Expert panel on Detection, Evaluation and Treatment of
High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285:
2486-97.
9. Peterson AL,McBride PE. A rewiew of guidelines for dyslipidemia in children and
adolescents. WMJ 2012; 111(6):274-81.
10. Gülmez Ö, Yýldýrýr A. Dislipidemi Tedavisinde güncel Yaklaþýmlar. Dahili Týp Bilimleri
Dergisi 2005, 12(3): 138-48.
11. Staels B, Dallongeville J, Auwerx J, et al. Mechanism of action of fibrates on lipid
and lipoprotein metabolism.Circulation 1998; 98: 2088-93.
48
Kardiyak Acillerde Biyokimya Laboratuvarý
Prof. Dr. Emel ULAKOÐLU ZENGÝN
Giriþ
Kardiyovasküler hastalýklar (KVH) her yýl milyonlarca insaný etkileyen
yaygýn bir hastalýktýr ve erken yaþ ölüm nedenlerinin baþýnda yer almak-
tadýr. Dünya Saðlýk Teþkilatý’nýn verilerine göre her yýl 17.1 milyon kiþi
hayatýný bu yolla kaybetmektedir.
Nefes darlýðý ve göðüs aðrýsý þikayeti ile acil merkezlere baþvuran
hastalarýn ayýrýcý tanýlarýnýn zaman kaybetmeden yapýlmasý ve gerekli
müdahalelerde bulunulmasý, hastalýðýn seyri ve sonlanýmýný önemli
derecede deðiþtirmektedir. Tanýnýn doðru konmasý hekimin ve acil
servisin deneyimini gerektirdiði gibi, laboratuvar testlerinin uygun
algoritmayý takip etmesine ve sýký bir klinik-laboratuvar arasý iletiþimin
varlýðýna da baðlýdýr. Hastadan gereksiz testlerin istenmesi ise vakit
kaybýyla birlikte yüklü maliyete de neden olmaktadýr.
Bu bölümde acil merkezlere sýklýkla baþvuran akut koroner sendromlu
(AKS) ve akut kalp yetmezliði (AKY) olan hastalara uygulanacak Biyo-
kimya Laboratuvarý taný testleri ve deðerlendirilmeleri tartýþýlacaktýr.
AKS olarak bilinen iskemik kardiyopati, stabil anjina (geriye dönü-
þümlü doku hasarý), anstabil anjina ( minör miyokard hasarý) ile akut
miyokard infarktüsü (AMI, yaygýn doku nekrozu)’nü kapsayan geniþ bir
yelpazeyi oluþturur ( Þekil1). AKS kadýnlarda 60-70 yaþ, erkeklerde ise
50-60 yaþlar arasýnda AMI, hemipleji, anjina veya ani ölümler ortaya
çýkar ve bu ölümlerin yaklaþýk olarak %40-60‘ý ilk 1 saat içinde
gerçekleþir.
49
• Prof. Dr. Emel ULAKOÐLU ZENGÝN
Þekil-1. AMI Geliþim Süreci
Koroner hastalýklarýn çoðunun geliþimindeki esas neden ateroskle-

rozla izah edilmiþ ve AKS oluþumundaki ortak mekanizma, aterosklerotik
plaðýn yýrtýlmasý olduðu gösterilmiþtir. Anstabil anjinasý olan hastalarda
hastalýk ilerleyip uzadýkça, miyokardýn bir bölgesine giden koroner kan
akýmýnýn birdenbire azalmasý miyokard infarktüsü ile sonuçlanýr; miyo-
kard dokusunda iskemiye baðlý hücre nekrozu gerçekleþir (Þekil 2).
Normal koroner kan akýmý Yað ve kolesterol birikimi sonucunda plak

oluþumu. Evre 1: Stenoz oluþmamýþ.
Yað deposu üzerine kas hücrelerinin Plak yýrtýlmasý, trombüs oluþumu.

birikimi sonucunda plak kalýnlaþmasý. Pýhtý tamamen týkaç oluþturmuþ.
Evre 2: Stenoz oluþmuþ. AMI
Pýhtý týkaç oluþturmamýþ Anstabil anjina
Þekil 2. Aterom Plak Oluþumu
50
Kardiyak Acillerde Biyokimya Laboratuvarý •
Lezyonlar anoksinin ilk 15-20 dakikasý içinde geriye dönüþümlüdür,

ancak bu süre uzadýkça hücre nekrozu geliþir. Nekrozun yaygýnlýðý ile
AKS mortalitesi arasýnda yakýn iliþki mevcuttur. Yetersiz kan akýmý,
inflamasyon ve nekrotik alanlarýn oluþumu sonucunda hücresel enzimler
ve proteinler kana salýnýr (Þekil 3,4).
Þekil 3. Biyokimyasal Sendrom
Ýskemi: 6 saat içerisinde geri dönüþümlü:

O2 ve besin azalmasý, asidoz
Nekroz: > 6 saat, geri dönüþümsüz:
Membran hasarý ,hücresel parçalanma
Miyofibril dezorganizasyonu
Anaerobiyoz: 1-2 gün içinde:
Ateþ, hiperlökositoz, laktik asidoz
Þekil 4. Ýskemi, Nekroz ve Anaerobiyozun Neden Olduðu Biyokimyasal Sonuçlar
Dünya Saðlýk Teþkilatý (WHO)’nýn tarifine göre aþaðýda verilmiþ

olan üç kriterden en az ikisinin varlýðý AKS tanýsý için gereklidir;
1. Ýskemik tipte göðüs aðrýsý öyküsünün ( 30 dakikadan fazla) olmasý
2. Seri olarak çekilen EKG’larda deðiþiklikler saptanmasý: ilk ve temel
test olup hastalarýn % 50’sinden fazlasýnda taný koydurucudur.
3. Miyosit hasarýnýn yol açtýðý hücre-içi enzim ve proteinlerinin plaz-
mada karakteristik yükselmeleri.
51
Miyokard dokusundan plazmaya salýnan moleküller, hasar belirlen-

mesinde kullanýldýklarýndan “kardiyak belirteç” olarak adlandýrýlýr. Kardi-
yak belirteçler miyosit içindeki yerleþimleri, hasar sonrasý salýným zaman-
larý ve serum klirensleri açýsýndan farklýlýk gösterir. Plazmaya önce düþük
aðýrlýklý ve sitoplazmik yerleþimi olanlar, daha sonra yüksek molekül
aðýrlýklý ve miyofibriler yapýdakiler geçer. Miyofibriler proteinler proteolitik
yýkýma uðradýklarýndan geç dönemde salýnýrlar. Erken ve geç dönemde
plazmaya salýnan biyobelirteçlerin yarý ömürleri kýsa bile olsa, salýným
süreçlerinin farklýlýðý ayýrýcý tanýya geniþ bir diagnostik pencere kazan-
dýrýr.
Kardiyak belirteçlerin tayini, miyokard infarktüsüne uyan klasik bulgu-
larýn olmamasý ve EKG yorumunu güçleþtiren baþka bulgularýn varlýðý
(örn. dal bloklarý gibi), EKG kayýtlarýnýn taný koydurucu olmadýðý durum-
larda özellikle önem taþýr. Göðüs aðrýsýnýn baþlamasýndan sonra
plazmadaki düzeylerinde yükselme saptanan biyobelirteçlerin klinikte;
erken tanýnýn saðlanmasý, AMI’nin dýþlanmasý ya da onaylanmasý ,
miyokard hasarýnýn iskelet kasý hasarýndan ayýrt edilebilmesi, risk belir-
lenmesi, trombolitik tedavi sonrasý reperfüzyon baþarýsýnýn yansýtýlmasý,
tekrarlayan oklüzyon ve reinfarktüsün saptanmasý ve prognozun belirlen-
mesinde büyük yararý vardýr. Ancak birçoðunun referans sýnýrlarýný
aþmasýnýn sadece AKS’a özgü olmayýp, diðer kalp hastalýklarý ( perikardit,
kalp yetmezliði gibi) ya da kalp dýþý nedenlere de baðlý olabileceði dikkate
alýnmalýdýr.
Ýdeal bir kardiyak belirtecinin; miyokard dokusuna özgül olmasý ve
kanda bulunmamasý (özgüllük), bu dokuda yüksek oranda ( plazma
konsantrasyonunun birkaç katý) bulunmasý, hasar sonrasý kana süratle
geçebilmesi, kandaki miktarýyla hasarýn derecesi arasýnda korelasyon
bulunmasý (optimal duyarlýlýk) ve kanda yeterli sürede yüksek düzeyde
kalabilmesi hedeflenen önemli kriterlerdir. Analiz yöntemlerinin seçiminde
hýzlý, sofistike olmayan, kantitatif yapýlabilen ve maliyeti pahalý olmayan-
larýn tercih edilmesi ise diðer bir husustur.
Ulusal Klinik Biyokimya Akademisi kardiyak duyarlýlýðýn arttýrýlmasý
amacýyla, AMI’nin rutin teþhisinde en az 2 belirtecin tayininin yararlý
olabileceðini bildirmiþtir. Bunlardan ilki, erken dönem belirteci olarak
isimlendirilmiþ ve semptomlarýn ortaya çýkmasýný takiben kanda 4-6 saat
52
içinde yükselebilen (Mb, CK-MB, FABH gibi belirteçler), diðeri ise tanýyý
daha fazla kesinleþtirecek, semptomlarý takiben 6-9 saat içinde artýþ
gösteren, duyarlýlýðý ve hassasiyeti yüksek olan geç dönem belirteçlerdir
(cTn’ler gibi ).
Akut Miyokard Ýnfarktüsü Tanýsýnda

Kullanýlan Belirteçler
Kardiyak Enzimler
Aspartat transaminaz (AST), AMI tanýsýnda kullanýlan ilk belirteç
olmasýna raðmen pekçok dokuda bulunduðu için kardiyak dokuya özgül
deðildir ve bu nedenle günümüzde ölçümü terk edilmiþtir. Uzun dönem
kardiyak belirteci olarak bilinen Laktat dehidrogenaz (LD) da çeþitli
dokularda bulunur ve 5 izoenzimi mevcuttur. Bu izoenzimlerin iskelet
kasý, karaciðer, kalp, eritrositler, beyin ve böbrek gibi dokularda yaygýn
olarak bulunmalarý, total LD’nin AMI tanýsýnda kullanýlmasýný sýnýrlamýþtýr.
Kalp dokusunda LD0, serumda ise LD² izoenzim yüksek konsantras-
yonlarda bulunur. Normal serumda LD0’in LD²’ye oraný 1’den küçüktür
(LD0/LD² < 1). AMI’de hasar sorasý seruma LD0 salýnýr ve bu konsant-
rasyonlar tersine çevrilir (LD0/LD² >1). Serumda LD0 düzeyinin LD²
düzeyini aþmasý durumu “flip paterni” ya da “tersine dönmüþ LD oraný”
olarak adlandýrýlýr. AMI tanýsýnda uzun süre yararlanýlmýþ olan LD ve
izoenzimleri günümüzde yerlerini kardiyak troponinlere (cTn) býrakmýþtýr.
Ancak AST ve LD izoenzimlerinin her ne kadar eski olduklarý ve tercih
edilmemeleri gerektiði ileri sürülse de ,bazý hekimlerin halen bu testlere
istekleri devam etmektedir.
Kreatin fosfokinaz (CK)

Kreatin fosfokinaz (CK), kas metabolizmasýnýnda ATP aracýlý kreatinin
fosforilasyonunu geri dönüþümlü olarak katalizleyen sitozolik ve
mitokondriyal yerleþimli bir enzimdir. Sitozolde M ve B alt ünitelerinin
kombinasyonlarýyla üç izoform mevcuttur. CK-BB (CK-1) beyin ve
böbreklerde , CK-MB (CK-2) hem kalp kasýnda hem de iskelet kasýnda
bulunur. CK-MB miyokarda özgül olan izoformdur (total miyokard CK
aktivitesinin % 20 kadarý, iskelet kasýnda ise sadece %1-2 ). CK-MM
(CK-3) ise baþlýca iskelet kasýnda, az miktarda da kalp dokusunda
53
bulunur. Normal serumun total CK miktarýný %95 oranýnda CK-MM oluþ-

turur. Mitokondrial CK ise (CK-Mt) mitokondri yapýsý içinde iki 2 izoforma
sahiptir.
CK ve CK-MB, AMI’de göðüs aðrýsýný takiben 3-8 saat içinde
plazmada yükselmeye baþlar ve tepe deðerlerine 10-24 saatte ulaþýr.
Normal düzeylerine ise CK-MB, CK’dan daha kýsa sürede (CK-MB 2-3
günde, CK 3-4 günde) iner. Normal bireylerde plazmada CK-MB düzeyi,
total CK’nýn %6’sýndan daha azdýr; bu deðeri aþmasý AMI lehinedir. AMI
tanýsýnýn konmasý ya da dýþlanmasý için 4-6 saat aralýklarla takibinin
yapýlmasý uygun görülmüþtür. CK-MB’ nin kardiyak hasara karþý yüksek
özgüllüðü, AMI ayýrýcý tanýsýnda deðerli bir parametre olarak kullanýl-
masýný saðlar. CK-MB’nin kalp dokusuna özgüllüðü %85 olmasýna
raðmen iskelet kasýnda da bulunmasý yanlýþ pozitif sonuçlara yol aça-
bilir. Ýskelet kasý hastalýklarý ve hasarlarý ya da immunoglobinlerle komp-
leks oluþturmuþ atipik CK formlarýnýn (makro CK) varlýðý (çoðunlukla
yaþlý kadýnlarda) aktivitenin yüksek ölçülmesine neden olur .Ayrýca peri-
kardit, hipotiroidi, kronik böbrek yetmezliði, ektopik CK-MB yükselmeleri
(tiroid,prostat tümörleri), cerrahi müdahaleler, hamilelik döneminde ute-
rustan CK-MB salýnýmý ve aþýrý egzersiz gibi durumlar da yanlýþ pozitif
deðerlendirilmelerine yol açabilir.
Ýmmunoinhibisyon analiz yöntemlerine dayanan CK-MB tayinleri, M
alt ünitesinin inhibisyonu saðlanarak B alt ünitesinin ölçümüne dayan-
dýðýndan, kardiyak hasar beyin ve mide-baðýrsak sistemi maligniteleriyle
karýþtýrýlabilir. 1980’lerden sonra CK-MB’nin aktivitesi yerine uygulanan
kütle tayini yöntemi ile daha duyarlý ve daha az interferanslý sonuçlar
elde edilmiþtir. AMI’de semptomlarýn baþlamasýndan sonraki 3.saatte
CK-MB-kütle olgularýn % 50’sinde normalin üst sýnýrýný geçer, 6. saatte
duyarlýlýk %80’e varýr. CK-MB- kütle ölçümü uzun yýllar AMI tanýsýnda
altýn standart olarak kabul görmüþtür.
Günümüzde en çok kullanýlan immunofluorometrik teknikler ise oto-
masyona uygulanýlabilen ve 15-30 dakika içinde sonuçlarýna ulaþýlabilen
yöntemlerdir.
CK-MB’nin kalp dokusuna özgüllüðünü arttýrmak için CK-MB
miktarýnýn CK aktivitesine oraný olan Rölatif indeks( RI) hesaplanmýþtýr.
RI (%) = CK-MB-kütle (mg/L) / Total CK aktivitesi (U/L) × 100
54
Normal RI oraný % 2.5-5 arasýndadýr. Bu oran %5’in üstünde oldu-

ðunda iskelet kasý hasarý þüphesi dýþlanarak, AMI tanýsý üzerinde durulur.
CK-MB’nin total CK’ya göre plazmadan daha hýzlý eliminasyonu, düze-
yinin yeniden yükselmesinde reinfarktüs tanýsýnda deðer kazanmasýný
saðlar. CK ve CK-MB’nin reperfüzyon esnasýnda plazmaya hýzlý salý-
nýmlarý ve erken tepe noktalarýna varmalarý ise reperfüzyon deðerlen-
dirilmesinde önem taþýr.Yüksek ve erken tepe noktasý geliþmesi
(4saatten önce) rekanalizasyonun baþarýlý olduðunu, geç oluþan tepe
noktasý (16 saatten geç) ise oklüzyonun varlýðýný yansýtýr. CK-MB, Tn
tayinlerinin yapýlamadýðý laboratuvarlarda AMI’de halen tanýsal
üstünlüðünü korumaktadýr.
Kardiyak Proteinler
Miyoglobin (Mb)
AMI’de semptomlarýn baþlangý-
cýnýn ilk saatlerinde (2.-3. saatlerde)
Mb plazmaya CK ve CK-MB’den
daha hýzlý salýnýr ( 2 saat içinde
normalin iki katýna çýkar). Mb’nin
miyokard hasarýný belirlemede duyar-
lýlýðýnýn yüksek olmasýna raðmen
iskelet kasý hasarlarý, travmalar, aþýrý
egzersiz, ilaç tosisiteleri ve renal
yetersizlikte de yükselebilmesi nede-
niyle kardiyak özgüllüðü düþüktür.
Farklý formlarýnýn varlýðý bildirilmiþ ise de henüz kardiyak özgüllüðe sahip
Mb tarif edilmemiþtir.Bu nedenle AMI tanýsýnda Mb ölçümleri, CK-MB ve
cTn tayinleri ile desteklenmelidir.cTnI ile birlikte Mb’nin seri ölçümünde
duyarlýlýk %85,özgüllük ise %100’e ulaþýr. Miyokard hasarýnda iyi bir
negatif prediktördür; 2. ve 4. saatlerde iki ayrý örnekte artýþ gözlenmezse
AMI düþünülmez. Göðüs aðrýsý baþlangýcýndan sonraki birinci saatte
Mb’nin duyarlýlýðý %91, negatif prediktif deðeri %99’dur. Duyarlýlýk 6 saat
içinde %86’ya düþer, özgüllük ise % 95’tir.
Mb’nin referans deðerleri kullanýlanýlan yönteme göre deðiþim gös-
terdiðinden standardizasyonu tam olarak yapýlamamýþtýr. Saðlýklý
55
kiþilerde, erkeklerde ortalama 16-74 ng/mL, kadýnlarda ise 7-64 ng/mL

arasý normal deðerler olarak kabul edilmektedir. Bu deðerler, yaþ, cinsiyet
ve fiziksel aktivite ile deðiþim gösterir.
Kardiyak Troponinler (cTn)

1980’lerden 1990’lara kadar CK-MB kardiyak belirteçler arasýnda
önemli bir kriterdi (altýn standart), ancak günümüzde cTn’ler daha duyarlý
ve özgül infarktüs belirteci olarak tanýmlanmýþlardýr.
Troponinler iskelet kasý ve kalp miyositlerinde tropomiyozin ile birlikte
bulunan ve kasýlma proteinleri olan aktin ile miyozin arasýndaki iliþkiyi
düzenleyen yapýsal proteinlerdir. Kasta troponin kompleksi içinde kalsi-
yum baðlayan Troponin C (TnC), inhibitör bileþen Troponin I (TnI) ve
tropomiyozin baðlayýcý Troponin T (TnT) olmak üzere baþlýca 3 izoformu
bulunur (Þekil 5).
Þekil 5. Troponinler
Kardiyak troponin T ve kardiyak troponin I, kalp kasý ve iskelet kasý

miyositlerinde farklý genler tarafýndan kodlandýklarý için her iki dokudaki
amino asid dizilimleri farklýdýr ( kardiyak özgüllük). Buna karþýlýk cTnC
düz kastaki izoformuyla ayný olduðundan kardiyak özgüllüðe sahip
deðildir. cTnT ve cTnI’nin kalp kasýna olan özgüllükleri (%100), günümüz-
de AMI tanýsýnda altýn standart olarak kullanýmlarýný saðlamaktadýr.
Kardiyak troponinler, miyosit içinde iki kompartmanda yerleþmiþlerdir.
Sitozolde serbest bulunan Tn’ler (%3-5) hasarýn erken döneminde
plazmaya hýzla (3-4 saatte) fakat az miktarda geçerler. Kontraktil yapýya
yapýþýk olan yüksek miktardaki Tn’ler ise daha yavaþ (5-10 günde cTnI,
56
10-14 günde cTnT) ancak fazla miktarda geçerler ve kanda uzun süre
yüksekliklerini korurlar. Salýnýmlarýndaki bu farklýlýklar, cTn’lerin erken
ve geç dönem belirteçleri olarak kullanýmlarýna olanak saðlar (Þekil 6).
Þekil 6. Troponinlerin Miyosit Ýçindeki Yerleþimleri
cTn’ler, AMI’de aðrýnýn baþlamasýndan sonra 2-6 saat içinde kanda

pozitiflenir, 4. ve 8. saatlerde duyarlýlýk ve özgüllük %93-100’e ulaþýr, 12
-24 saatte tepe düzeylerine varýrlar. cTnT miyokard hasarýný izleyen 3-
12 saatte, cTnI ise 6-12 saat içinde kanda yükselmeye baþlar, cTnI 7-
10 gün, cTnT ise 10-14 gün kadar yüksekliklerini korurlar.
Hasardan sonra cTnI’nin monofazik salgýlanmasýna karþýlýk, cTnT
bifazik salýným kinetiði gösterir; ilk pik 24. saatte, ikinci pik ise 4. günde
görülür. Bu salýným þekli TnT’nin kanda daha uzun süre kalmasýnýn
nedenini izah eder. Her iki cTn de AMI’nin erken ve geç dönem tanýsýnda
duyarlý belirteçler olarak kullanýlýr.
Kan almada kullanýlan antikoagülanlar sonuçlarý etkiler. EDTA kalsi-
yumu kelatlaþtýrarak troponin komplekslerinin parçalanmasýna ve
serbest troponin miktarlarýnda deðiþimlere yol açar. Bu nedenle serum
ya da heparinli plazmanýn kullanýlmasý önerilmektedir. Ancak heparinin
de antikor kullanýlan yöntemlerde, antikorlarýn troponinle interaksiyonuna
neden olduðu ve bu sebeple heparinli plazmada cTn düzeylerinin se-
rum düzeylerinden daha düþük olduðu bildirilmiþtir.
57
Saðlýklý kiþilerde dolaþýmda troponinler bulunmaz ya da günümüzde

kullanýlan ölçümlerle teþhis edilemiyecek kadar az bulunurlar. Amerikan
Kardiyoloji / Amerikan Kalp Cemiyeti, saptanan tüm deðerlerin patolojik
olarak deðerlendirilmesini önermektedir.
Normal deðerler, cTnT için 0.00-0.01 ng/mL , cTnI için 0.00-0.15 ng/
mL kabul edilir. cTnT ‘nin 0.01-0.1 ng/mL arasýnda olmasý AKS için orta
derecede riski, 0.1 ng/mL’nin üzerine çýkmasý ise yüksek riski belirler.
cTnI için 0.15-1.5 ng/mL orta, 1.5 ng/mL’nin üstü yüksek risk olarak
kabul edilir. Troponinin 99 persentilin üstünde olmasý elektrokardiyo-
gramda Q dalgasý olsun ya da olmasýn, AKS tanýsý hakkýnda fikir verir
(Þekil 7). Miyokard hasarýný tespit etmede cTnT ve cTnI eþit duyarlýlýk
ve özgüllüðe sahiptir. Böbrek yetersizliði olan hastalarda cTnT yalancý
pozitif sonuç verebilir; bu nedenle bu hastalarda cTnI ölçümü daha
belirleyici olabilir.
Þekil 7. cTroponin I:karar vermede eþik deðerler
Deðerlendirme yaparken cTn’lerin AKS dýþý miyokard hasarý yapan

diðer durumlarda da yükselebileceði unutulmamalýdýr. Ýskelet kasý hasar-
larýnda yanlýþ pozitif deðer vermezler, kardiyak hasarlarda ise yanlýþ
negatiflik hemen hemen sýfýra yakýndýr. Plazmada CK artýþýna raðmen
negatif cTn infarktüsü dýþlamada etkin rol oynar.Yanlýþ pozitif sonuçlar;
miyokardit, perikardit, renal yetmezlik, pülmoner emboli, antikanserojen
ilaç kardiyo-toksisitesi ve kalp cerrahisi sonrasýnda elde edilebilir Miyo-
58
globin, kardiyak troponin ve CK-MB salsýným kinetikleri þekilde

görülmektedir (Þekil 8).
Þekil 8.AMI’de Kardiyak Belirteçlerin Kinetiði
Yüksek Duyarlýklý Kardiyak Troponin (hs-cTn)

Üzerinde çalýþýlan yeni jenerasyon troponin izoformudur. AMI’de plaz-
mada belirlenemiyen cTn konsantrasyonlarýnýn, hs-cTn ölçümleri
yapýlarak belirlenmesinin önemli tanýsal ve prognostik bilgiler verebi-
leceði bildirilmiþtir. Plazmada saptanabilen en düþük sýnýr deðer hs-
TnT için 0.003 ng/mL olarak verilmiþtir. Normal kiþilerde 99 persentil
sýnýr deðer 0.014 ng/mL’dir. Plazmada ölçülen 0.05ng/mL’den yüksek
deðerlerin AMI lehine olduðu, 6 saat arayla ölçülen her 2 deðerin de
0.015 ng/mL’den düþük olmasý durumunda infarktüsün dýþlanabileceði
bildirilmektedir (Avrupa Kardiyoloji Derneði/ Amerikan Kardiyoloji Der-
neði). (Tablo 1)
Tablo1. hs-TnT Ýçin Eþik Deðerler
——————————————————————————————————
Normal hs-TnT deðerleri Seri ölçümler için önerilen süreler
——————————————————————————————————
0-0.014 ng/ml 0. 3. 6. saatler
——————————————————————————————————
Ýnfarktüs(+) Ýnfarktüs(-)
——————————————————————————————————
Tek sonuç >0.05 ng/ml Ýki sonuç <0.015ng/ml
(6 saat aralýklarla)
——————————————————————————————————
59
Diðer Bazý Yeni Belirteçler
Yüksek Duyarlýklý C Reaktif protein (hs-CRP)

CRP geçmiþte doku hasarý ve inflamasyon tanýsýnda kullanýlmýþ olan
bir akut faz reaktanýdýr. Ateroskleroz ve AKS’nin patofizyolojisinde de
inflamasyonun rol oynamasý nedeniyle, günümüzde hs-CRP tayinlerinden
AKS’de inflamasyonun ve plak rüptürünün göstergesi olarak yaralanýlýr.
hs-CRP, AMI’yi takiben CK-MB’ye yakýn süreçlerde yükseliþ gösterir
ancak normale dönmesi daha uzun süreyi alýr. Kanda 24-48 saatte be-
lirir, 72 saatte tepe noktasýna ulaþýr ve 1 hafta içinde negatiflenir.
Kardiyovasküler hastalýklarýn morbidite ve mortalite riski ile pozitif
korelasyon gösterir. hs-CRP’den risk prediktörü olarak yararlanýlmak-
tadýr.
Kardiyak Miyozin Hafif Zinciri (MLC)

AMI’den sonraki 3-6 saat içinde artmaya baþlar, 4.günde tepe nok-
tasýna varýr ve yüksek deðerler 10 gün kadar devam eder. MLC kardiyak
hasarda CK-MB’den daha özgül deðildir. Tayini oldukça hýzlýdýr ancak
cTn ölçümlerine üstünlüðü yoktur.
D-Dimer
D-dimer aktif plaklarda pýhtý oluþumundaki son üründür fakat AKS’da
aktif plaklarýn çözünmesi esnasýnda da meydana gelir. Bu olay miyokard
hasarýnýn ve protein içeriðinin salýnmasýndan önce gerçekleþtiði için, D-
dimer tayininden erken tanýda yararlanýlabilir. Yüksek düzeyini uzun süre
koruduðundan, CK-MB ve cTn’ler henüz artmýþ olmasalar bile anstabil
plak belirteci ve yüksek riskli potansiyel hastalarýn belirlenmesinde
kullanýlabilir. Ancak D-dimer kardiyak hasarlar için özgül deðildir,
trombozise neden olan diðer hastalýklarda da artýþ gösterir.
Kalp Tipi Yað Asidi Baðlayýcý Protein (h-FABP)

Miyokard ve kas hücrelerinin sitoplazmalarýnda bulunan, yað asidi
transportu ve lipid homeostazýnda önemli rolü olan düþük aðýrlýklý bir
proteindir. Kardiyak dokuya özgül deðildir ancak iskelet kasýnda daha
az miktarda (kardiyak dokunun %10-30’u kadar) bulunur. Mb’nin ise
60
iskelet kasýndaki miktarý miyokard dokusunda bulunanýn yaklaþýk iki katý

olduðu için, h-FABP’nin miyokard nekrozunun erken tanýsýnda Mb’den
daha özgül ve duyarlý olduðu bildirilmiþtir. Semptomlarýn baþlangýcýndan
30-210 dakika içinde AMI tanýsýndaki duyarlýlýðý %80’nin üzerindedir.
Saðlýklý kiþilerde kanda bulunmaz. Hýzlý salýným kinetiðine sahiptir;
nekrozdan 20 dakika gibi kýsa bir sürede serbestleþir, 2-4 saatte hýzla
yükselir, 5-10 saat içinde tepe deðerine ulaþýr ve 24-36 saat sonra id-
rarla elimine olur (Þekil 9). Ayrýca infarkt boyutuyla iyi korelasyon gös-
terir. h-FABP immünokromatografik yöntemlerle tayin edilir.
Þekil-9. AMI sonrasýnda konsantrsayonlar h-FABP, CPK,

TnI: kinetiklerin karþýlaþtýrýlmasý
Ýskemi Modifiye Albumin (IMA)

Miyokard iskemili hastalarda oksidatif stres sonucunda deðiþime
uðrayan albumin, iskemi modifiye albumin olarak adlandýrýlýr. IMA’nýn
kobalt baðlama yeteneði azalmýþtýr; bu özelliðine dayanýlarak ölçümü
serumda albumin-kobalt baðlama testi ile dolaylý olarak yapýlýr. IMA son
dönemlerde iskemi belirteci olarak tanýmlanmýþtýr. Diðer erken dönem
belirteçleri olan CK-MB ve cTn’ler miyokard doku nekrozu sonucunda
salýnan ürünler iken IMA iskemi süresince salýnýr. Ýskemi baþladýðýnda
61
2-4 saat içinde serumda miktarý hýzla artar; düzeyleri 6-12 saat yüksek
kaldýktan sonra normal deðerlere iner. IMA’nýn, cTn’lerle birlikte ölçül-
düðünde hem duyarlýlýðý hem de özgüllüðünün artabileceði ve iyi bir
negatif prediktör olabileceði ileri sürülmektedir.
Miyeloperoksidaz (MPO)
Kan damarlarýnda nötrofil agregasyonlarýndan salýnýr. Koroner arter
hastalarýnda plazmadaki düzeyi inflamatuar cevap olarak yükselir. Ha-
sar oluþmasýndan önceki dönemde faydalý olabileceði öne sürülmek-
tedir. Miyokard dokusuna özgül deðildir. Henüz yöntemleri standardize
edilmemiþ, referans intervalleri ve validasyonlarý saðlanmamýþtýr. cTn’ler-
le birlikte deðerlendirilebileceði bildirilmektedir.
Glikojen Fosforilaz BB Ýzoenzim (GP-BB)

Karbonhidrat metabolizmasýnda glikojenin mobilizasyonunda görevli
anahtar enzimdir. Baþlýca kalp dokusu ve beyin dokusunda bulunur.
Miyokard dokusuna özgül deðildir ancak ilk 4 saatte CK-MB, Mb ve
cTn’lerden daha duyarlý olduðu öne sürülmektedir. Hasar gören
miyositlerden plazmaya erken dönemde salýnýr, 1-4 saat içerisinde
yükselir, 6-10 saatlerde tepe noktasýna ulaþýr ve 1-2 günde normal
deðerlere varýr.
Karbonik Anhidraz Ýzoenzim III (CA III)

Karbonik anhidraz reversibl olarak karbondioksidi bikarbonat ve
hidrojen iyonuna dönüþtüren enzimdir. Bu reaksiyonlar organizmada
birçok dokuda meydana gelir, CA III izoenzim ise esas olarak iskelet
kasýnda mevcut olan izoformdur, kalp kasýnda bulunmaz. Bu nedenle
miyokard hasarlarýnýn iskelet kasý hasarlarýndan ayýrt edilmesinde, CA
III deðerlerinin miyokarda daha özgül olan Mb ‘le karþýlaþtýrýlarak negatif
prediktif deðer olarak kullanýlabileceði ileri sürülmektedir.
Kardiyak belirteçlerin zaman içinde kullanýmlarý þekilde gösteril-
mektedir (Þekil 10).
62
Þekil 10. Kardiyak belirteçlerin zaman içinde kullanýmlarý
Akut Kalp Yetersizliðinde Kullanýlan Taný Testleri

Kalp yetersizliði, kalp kasýnýn iþlevsel yeteneðini kaybederek organiz-
manýn gereksinimlerini karþýlamak üzere yeterli kardiyak debiyi
oluþturamamasýdýr. Koroner arter hastalýðý ve kalp yetersizliði sonucunda
geliþen lokal iskeminin yol açtýðý kardiyak deðiþiklikler þekilde görül-
mektedir (Þekil 11).
Bu bölümde akut kalp yetersizliði taný ve tedavisinin izlenmesinde
Avrupa Kardiyoloji Derneði’nin de önerdiði natriüretik peptidlerin (BNP
ve NT-proBNP) tayinlerinin öneminden bahsedilecektir.
Þekil 11. Koroner Arter Hastalýðý ve Kardiyak Yetmezlikte Ýskemi Kaskadý
63
B-tipi Natriüretik Peptid (BNP) ve

N-Terminal ProBNP (NT-proBNP)
B-tipi natriüretik peptid olarak adlandýrýlan BNP ve atrial natriüretik
peptid (ANP) ventriküler disfonksiyonda dolaþýma salýnan kardiyak
nörohormonlardýr. Her ikisi de volüm homeostazýnda anahtar rol oynarlar.
BNP’nin ANP’den daha hassas olduðu gösterilmiþtir. BNP kardiyak
disfonksiyonun en duyarlý ve özgül göstergesi olarak kabul edilmektedir.
BNP, 32 amino asiden oluþur. Ventriküllerde önce 134 amino asid
içeren prekürsör pre-proBNP sentez edilir; daha sonra molekülden 26
amino asitlik bir sinyal peptid ayrýlarak 108 amino asid içeren proBNP
oluþur.Ventriküler geniþleme ve basýnç artýþý uyarýsýyla proBNP proteoliz
ile 32 amino asitten oluþan biyolojik olarak aktif BNP ile 76 amino asitten
oluþan inaktif N-terminal proBNP’ye (NT-proBNP) ayrýþýr (Þekil 12).
Þekil 12. BNP ve NT-proBNP Sentezi ve Miyositten Serbestleþmesi
Gerek BNP ve gerekse proBNP’nin plazma düzeyleri akut koroner

sendrom ve kalp yetersizliðinde yükselir. Sol ventrikül sistolik ve/veya
diastolik fonksiyon bozukluðu ve hipertrofisi, atriyal fibrilasyon, ve kapak
hastalýklarý kalple ilgili artma nedenleridir. Kronik kalp yetmezliðindeki
yükselme yetmezliðin þiddeti ile korelasyon gösterir.
Acil servis, yoðun bakým ünitesi ve poliklinik koþullarýnda BNP ve
NT-proBNP ölçümleri, uygun maliyetle kýsa sürede (15 dakika) yapýlabil-
mekte, kalp yetemezliðinin ayýrýcý tanýsýnýn yapýlmasýnda ve izlenmesinde
64
giderek yaygýnlaþmaktadýr. NT-pro BNP sodyum tüketiminden ve

glomerüler filtrasyon hýzýndan BNP’ye kýyasla daha az etkilenir.Yarý ömrü
yakalaþýk 90 dakika olup BNP’ninkinden (20 dakika) daha uzundur ve
daha uzun sürede metabolize olur. Günümüzde NT-pro BNP ölçümleri
daha yaygýn olarak kullanýlýr.
Plazma eþik deðerleri BNP için < 100 pg/ mL, NT- proBNP için< 125
pg/ mL olarak kabul edilmiþtir. Yaþ, cinsiyet ve vücut aðýrlýðý BNP ve
proBNP plazma düzeylerini etkiler. Plazma BNP düzeyleri sol ventrikül
kompliyansýnýn azalmasýna baðlý olarak yaþla birlikte artar. Bu artýþlar
55-64 yaþ arasýnda 26.2 ± 1.8 pg/mL, 65-74 yaþ arasý 31.0± 2.4 pg/mL,
75 yaþ üzeri 63.7 ± 6.0 pg/mL olarak belirlenmiþtir. Kadýnlarda bu deðerler
biraz daha yüksektir. Plazma BNP düzeyi 75 yaþ üstü kadýnda 76.5 ±
3.5 pg/mL’dir. Aþýrý kilolu kiþilerde, sentezin azalmasý, klirensin artmasýna
baðlý olarak normale oranla yaklaþýk %30-50 kadar daha düþüktür.
Günümüzde kullanýlan kardiyak belirteçler miyokard hasarýna oldukça
duyarlý ve özgül olmalarýna raðmen, tanýda hastalýðýn öyküsü ve EKG
bulgularý ile birlikte deðer kazanýrlar. Erken evrede, risk belirlemede,
prognozun izlenmesinde ve tedavinin seçiminde daha fazla yarar
saðlanabilmesi amacýyla ileri ve detaylý araþtýrmalar devam etmektedir.
Kaynaklar
1. Apple FS.,Goetze JP.,Jaffe AS. Cardiac function. In Tietz Textbook of Clinical Chem-
istry and Molecular Diagnostics (Eds.CA Burtis, ER Ashwood, DE Bruns).Fifth
edition. Elsevier Saunders.USA,2012. pp 1457-1522.
2. Bock JL. Cardiac injury, atherosclerosis and trombotic disease. In Henry’s Clinical
Diagnosis and Management by Laboratory Methods (Eds.R A Mc Pherson, MR
Pincus). Twenty secondth edition. Elsevier Saunders, China,2011.pp 249-58
3. Chiasera JM. Cardiac function.In Clinical Chemistry. Techniques, Principles, Cor-
relations (Eds. ML Bishop, E P Fody, L E Schoeff). Sixth edition. Lippincott Will-
iams and Wilkins, Philadelphia, 2010. pp 541-56
4. Dolci A., Panteghini M. The exciting story of cardiaques biomarkers: From retro-
spective detection gold diagnostic standard for acute myocardial infarction and
more. Clinica Chimica Acta. 2006; 369: 179-87,
5. Gaze DC. Biomarkers of cardiac ischemia.Ischemic Heart Disease. Provisional
Chapter: 2013; 1-32,
6. Gaze DC. High-sensitive cardiac troponin assays:application for prime-time use.
Bimark Med. 2010; 4:341-43,
65
7. Oddose C. Marqueurs biologiques de la nécrose myocardiques. Revue de

l’Acomen. 2000; 6(2): 65-8,
8. Reichlin T.,Hochholzer W., Bassetti S. Et al. Early diagnosis of myocardial infarc-
tion with sensitive cardiac troponin assays. N.Eng.J.Med. 2009; 361(9):858-67,
9. Santai WR.,Eloff BJ. and Christenson RH. Cardiac and muscle disease.In Clinical
Chemistry. Teory,Analysis,Correlations (Eds.LA Kaplan, AJ Pesce). Fifth edition.
Mosby, USA, 2010, pp 677-90
66
Bilirubin Metabolizma Bozukluklarýnda Laboratuvar
Prof. Dr. M. Koray GÜMÜÞTAÞ
Giriþ
Bilirubinler Hemoglobinin oksijen baðlayan Hem kýsmýnýn metabo-
lizmasý sonucu oluþan porfirin sýnýfýna giren biyomoleküllerdir. Dolayýsýyla
bu makalede öncelikle porfirin sentezi ve profirin sentez bozukluðu hasta-
lýklarý olan porfirialardan kýsaca bahsedilecektir. Porfirinlerin yýkýlýmý, bili-
rubin metabolizmasý, karaciðer hastalýklarýndaki yeri ve klinik biyokimya
açýsýndan laboratuvar bulgularý ise detaylý ele alýnacaktýr.
Porfirinler
Porfirinler 4 pirol halkasýndan oluþurlar, bu halkalar birbirlerine meten
(=CH-) köprüleri ile baðlanýr ve 4 tip yan zincir içerirler. Pirol halkalarý I,
II, III, IV þeklinde numaralandýrýlýr ve onlarý birbirine baðlayan meten
köprülerine de α, β, γ, δ sembolleri ile tanýmlanýr. Bu yapý tamamlan-
dýðýnda, yan zincirsiz haliyle porfin iskeletini oluþturur (Þekil 1).
Þekil 1: Pirol ve porfirin iskeleti yapýlarý.
Ýnsan organizmasýnda deðiþik tip porfirinlerden en fazla bulunan

genellikle Fe 2+ veya Fe 3+ içeren metalloporfirin protoporfirin IX tetrapirol
halkalý Hem dir.Bunun yanýnda miyoglobin, sitokromlar, katalaz ve
triptofan pirolazýn prostetik grubuda porfin iskeleti yer alýr.Onlarýn
67
• Prof. Dr. M. Koray GÜMÜÞTAÞ
yýkýmýndanda düþük miktarda da olsa bilirubin oluþur. Protoporfirinler

idrarda ve dýþkýda bulunmakta ve hatta onlardan türeyen moleküller
idrarýn ve dýþkýnýn rengini belirlemektedir. Ýlk kez idrardan izole edilen
porfirine üroporfirin, dýþkýdan izole edilene koproporfirin denmiþtir.
Hem biosentezi
Porfirinlerin ve hem halka sisteminin sentezi özellikle hemotopoetik
dokularda ve karaciðerde gerçekleþmektedir. Sentez 8 enzimatik
basamaktan oluþmaktadýr. Ýlk ve son 3 enzimatik basamak mitokondrial
diðer basamaklar ise sitoplazmik fraksiyonda olmaktadýr. Sentezin öncü
molekülleri glisin ve süksinil-KoA dýr. Sentezin tüm tepkimeleri tek
yönlüdür. Sentezin mitokondiride baþlayýp, mitokondiride sonlanmasý
regülasyonda önemlidir ( Þekil 2).
Hem biosentezinin ilk basamaðý δ-aminolevünik asit (ALA) oluþu-
mudur. Sentez mitokondiride prostatik grup olarak piridoksal fosfat (PLP)
kullanan ALA-sentaz enzimi katalizatörlüðünde gerçekleþir. ALA-sentaz,
hem grubu ve benzer moleküller tarafýndan inhibe edilerek, regüle
olabilen bir anahtar enzimdir.
Sentezin ikinci basamaðý sitoplazmik çinko lu ALA-dehidrataz ile
2 ALA-molekülünün 2 molekül su kaybederek birleþmesiyle oluþan
porfobilinojen (PBG) ile sonuçlanýr. ALA-dehidrataz enzimi kurþun ile
inhibe olduðundan, kurþun toksisitesi hem sentezini bu basamakta
etkileyip, anemi oluþturabilmektedir.
Hem sentezinin 3. 4. ve 5. basamaklarý sitoplazmada devam eder.
Burada 4 molekül porfobilinojenden, üroporfirinojen I ve III sentaz katali-
zatörlüðünde 4NH3 çýkýþýyla Üroporfirinojen III oluþur. Üroporfirinojen III
hem iskeletinin ilk halkalaþmýþ yapýsýdýr. Bu yapý oluþmadan önce düz
tetraprol yapýlý hidroksi metilbilan ara ürün olarak oluþur ve kendiliðinden
düþük oranda da olsa üroporfirinojen I e dönüþebilir. Fakat sentez baþlýca
üroporfirinojen III üzerinden devam ederek, üroporfirinojen dekarboksilaz
katalizatörlüðünde 4CO2 çýkýþý ve koproporfirinojen III ile sonuçlanýr.
Bundan sonra koproporfirinojen III hücrenin mitokondri fraksiyonunda
koproporfirinojen oksidaz ile, 2CO2 çýkýþýyla, Protoporfirinojen IX a
dönüþür. Bu tepkimede I. ve II. Pirol halkalarýnda bulunan propiyonik
68
Bilirubin Metabolizma Bozukluklarýnda Laboratuvar •
asit gruplarý vinil gruplarýna dönüþür. Protoporfirojen IX, Protoporfirojen

ve dehidrogenaz etkisiyle 6 hidrojen atomunu kaybederek Protoporfirin
IX yapýsýna yükseltgenir. 6 hidrojen atomunun 2’si pirol halkasýndaki
azotlardan, 4’ü ise metilen köprüsündeki karbon atomlarýna baðlý
hidrojenlerden açýða çýkar. Bu yolla oksitlenen metilen köprüleri meten
köprüleri haline dönüþür, konjuge baðlarla doymamýþ protoporfirin IX
yapýsý oluþur. Sentezin son aþamasýnda mitokondirial ferroþelataz
etkisiyle protoporfirin IX yapýsýna Fe+2 dahil edilerek, HEM halka
sisteminin sentezi tamamlanmýþ olur.
Porfirin Metabolizma Bozukluklarý

Porfiriya olarak bilinen porfirin metabolizmasý bozukluklarýnda, enzim
eksikliklerine baðlý olarak porfirinlerin ön maddeleri (ALA ve PBG) ve/
veya porfirinlerin ara metaboliklerinde artýþ olur. Vücuttan bu metabo-
litlerin atýlým Þekilleri içerdikleri yan gruplara göre olmaktadýr.
Sekiz karboksil yan grubu ile üroporfirinler idrarla, dört karboksil grubu
ile koproporfirinler idrar ve safra ile, iki karboksil grubu taþýyan
protoporfirinler ise büyük ölçüde safra ile atýlmaktadýr. Yapýlarýndaki
konjuge baðlardan dolayý kuvvetli mineral asitler veya organik çözücülerle
ultraviyole ýþýk altýnda kuvvetli pembe-kýrmýzý floresans verdikleri için
kolayca tayin edilebilmektedirler. Porfiriyalarýn en önemli akut klinik
belirtileri karýn aðrýsý, kabýzlýk, hipertansiyon, taþikardi ve nöropsikiyatrik
bulgular yanýnda ýþýk absorpsiyonu nedeni ile ýþýða duyarlýk sonucunda
ýþýk gören bölgelerde cilt lezyonlarý, pigmentasyon artýþý ve hipertrikoz
oluþabilmektedir (Tablo 1, Þekil 2).
A- Hepatik Porfiriyalar
1) Akut intermittant porfiriya (AIP). Genellikle puberteden önce
görülmeyen bu otozomal dominant hastalýða kadýnlarda daha sýk
rastlanmaktadýr. Üroporfirinojen I sentazýn eksikliðine baðlý olarak
idrarda ALA ve PBG düzeylerinde belirgin artýþ olmaktadýr. Hasta-
larýn idrarýnda ayrýca üroporfirin ve koproporfirin miktarlarýnda da
ýlýmlý artýþlar saptanmýþtýr. Hastalarda karýn aðrýsý, bulantý, kabýzlýk,
taþikardi, nöropisikiyatrik akut belirtiler görülmekle beraber ýþýða
duyarlýlýk ve cilt lezyonlarý oluþmamaktadýr.
69
2) Herediter koproporfiriya (HCP). Eriþkinlerde dominant taþýnan

bu hastalýkta koproporfirinojen oksidaz eksikliði görülmektedir. AIP
belirtileri yanýnda çok nadir olarak cilt lezyonlarý söz konusudur ve
akut dönemde idrarda ALA ve PBG artmaktadýr. Ýdrar ve dýþkýda
koproporfirin artýþý yanýnda bazý hastalarda idrarda üroporfirinde
artar.
3) Variegata porfiriya (VP). Eriþkinlerde otozomal dominant taþýnan
bu hastalýkta protoporfirinojen oksidaz eksikliðine baðlý olarak
sýklýkla siyah ýrkta görülmektedir. Iþýða duyarlýlýk ve cilt lezyonlarý
yanýnda AIP gibi akut belirtiler söz konusudur. Akut dönemde idrarda
ALA ve PBG, üroporfirin ve koproporfirin artýþý ile birlikte dýþkýda
da protoporfirin artýþý söz konusudur.
4) Porfiriya cutenea tarda (PCT). Eriþkinlerde görülen ve en sýk
rastlanan porfiriyadýr. Alkolizim östrojenle tedavi ve benzen türev-
leriyle zehirlenmesi gibi sýklýkla bir karaciðer hastalýðý ile birlikte,
edinsel bir hastalýk olarak oluþmaktadýr. Otozomal dominant olarak
taþýnan bu hastalýkta üroporfirojen III dekarboksilaz eksikliðine baðlý
olarak idrarda üroporfirin ve koproporfirin artmakla birlikte, ALA ve
PBG miktarlarý normal düzeyde kalmaktadýr. Iþýða duyarlýlýk ve cilt
lezyonlarý görülmekle birlikte karýn aðrýsý ve nöropsikiyatrik belirtiler
gözlenmemektedir.
B- Eritropoetik porfiriyalar
1) Konjenital eritropoetik porfiriya (CEP). Otozomal resesif olarak
tþýnan üroporfirinojen III sentaz eksikliðine baðlý olarak doðumdan
hemen sonra ortaya çýkmaktadýr. Normal tip III izomerler yerine tip
I izomerler dokuda birikmekte ve idrarda üroporfirin ve kaproporfirin
artýþý olmaktadýr. Aðýr cilt lezyonlarý yanýnda, üroporfirin birikiminden
ötürü diþlerde kahverengi renk ve kemiklerde ultraviyole ýþýkta
pembe fluoresans görülmektedir. Eritrositlerde aþýrý porfirin birikimi
hemolitik anemiye sebep olmaktadýr.
2) Eritropoetik Protoporfiriya. Otozomal dominant olarak ferro-
þelataz eksikliðine baðlý çocukluk döneminde ortaya çýkan bir
70
hastalýktýr. Iþýða duyarlýlýk ve cilt lezyonlarý görülen bu hastalýðýn

idrarýnda porfirin ön maddeleri ve ara metabolitleri bulunma-
maktadýr.
Sekonder nedenlere baðlý olarak idrarda koproporfirin düzeyleri art-
týðý bilinmektedir. Kimyasal maddelerle oluþan karaciðer toksisitesi,
kurþun zehirlenmesi, aplastik anemi, pernisiyöz anemi gibi kan
hastalýklarý bunlara örnek olarak verilebilir. Porfiriyalarla karýþtýrýl-
mamasý için ayýrýcý tanýda kan kurþun düzeyi, idrar δ-aminolevülinik
asit ve koproporfirin düzeylerinin tayini önemlidir. Bu tip olgularda
porfobilinojen düzeyi deðiþmemektedir.
Hem katabolizmasý
Hem proteinleri parçalandýðýnda protein kýsýmlarý aminoasit havuzuna
hem halkasý ise demirinden ayrýlarak bilirubine dönüþmektedir. Ýnsan-
larda günde 250-300 mg kadar bilirubin oluþmakta bunun büyük kýsmý
ortalama ömrü 120 gün olan yaþlý eritrositlerin yýkýmýndandýr. Hem halka
sisteminin bilirubine dönüþmesi karaciðer,dalak ve kemik iliðinde yer
alan retiküloendotelial sistem hücreleri tarafýndan olmaktadýr. Bu
sistemde yer alan hücrelerin mikrozomal hem oksigenaz enzimi etkisi
ile NADPH + H+ varlýðýnda hem halkasý önce biliverdine ve daha sonra
bilirubin redüktaz ile bilirubine oksitlenmektedir. Bu esnada hem
yapýsýndaki α-meten köprüsü açýlmakta demir yükseltgenmekte ve bir
molekül CO molekülü oluþmaktadýr. Karaciðer dýþý retiküloendotelial
sistem hücrelerenide oluþan bilirubin serbest bilurubindir. Lipofilik
yapýsýndan dolayý hücre membranlarýndan kolayca geçebileceðinden
sitotoksik etkilidir, albumine baðlanarak karaciðere konjugasyon için
taþýnýr (Þekil 4).
Karaciðerde oluþan bilirubinle beraber, albuminin taþýdýðý bilirubine
UDP-Glukronil Transferaz enzim katalizatörlüðünde 2 molekül glukroni-
kasit baðlanýp, çözünür bilirubin, direkt bilirubin (baðlý,konjuge bilurubin)
oluþur.
71
72
Tablo 1. Porfiriyalarýn genetik ve biyolojik sývýlardaki daðýlýmý.
—————————————————————————————————————————————————————————
Porfiriyalar AIP HCP VP RCT CEP PP
—————————————————————————————————————————————————————————
Irsiyet Dominant Dominant Dominant Dominant Dominant Dominant
—————————————————————————————————————————————————————————
Iþýða duyarlýlýk ve
cilt Lezyonlarý Yok Bazen Var Var Var Var
—————————————————————————————————————————————————————————
Akut belirtiler Var Var Var Yok Yok Yok

—————————————————————————————————————————————————————————
δ-Aminolevülnik asit
(ALA Ýdrar +++ +++ +++ N N N
—————————————————————————————————————————————————————————
Porfobilinojen (PBG) Ýdrar +++ +++ +++ N N N
—————————————————————————————————————————————————————————
Üroporfirin Ýdrar ++ + + +++ +++ N
—————————————————————————————————————————————————————————
Koproporfirin Ýdrar + ++ ++ + ++ +
—————————————————————————————————————————————————————————
Koproporfirin Dýþký N +++ + + + +
—————————————————————————————————————————————————————————
Protoporfirin Dýþký N + +++ N + ++
—————————————————————————————————————————————————————————
Üroporfirin Eritrosit N N N N +++ N
—————————————————————————————————————————————————————————
Koproporfirin Eritrosit N N N N ++ N
—————————————————————————————————————————————————————————
Protoporfirin Eritrosit N N N N + +++
—————————————————————————————————————————————————————————
Þekil 2. Hem sentezinin kalýtýmsal bozukluðu Porfiriyalara sebep olan

enzim eksiklikleri ve biriken metabolitler
Karaciðer hücresi düz endoplazmik retikulumunda gerçekleþtirilen

glukronik asit ile konjugasyon iþleminde, %85’i diglukronid,%15’i
monoglukronid halindeki bilirubin, safra kanallarý aracýlýðý ile barsak atýlýr.
Ýnce barsak alt bölümü ve kolonda bulunan bakteri glukronidaz etkisiyle
hidrolizlenip, indirgenen bilirubinden ürolobilinojen ve sterkobilinojen
oluþur. Büyük kýsmý dýþký ile atýlan ürobilinojenin küçük bir kýsmý geri
73
emilerek vena porta ile enterohepatik dolaþýma katýlýr. Ürobilinojen günde

40-280 mg dýþký ile atýlmasýnýn yanýnda, Ýdrarla da günde 1-4 mg kadar
atýlýr. Bu moleküller idrara ve dýþkýya rengini verir.
Þekil 4. Hem katabolizmasý aþamalarý.
74
Bilirubin metabolizmasý bozukluklarý

Normal insan plazmasýnda 0.3-0.8 mg/dL kadarý serbest, 0,2 mg/dL
kadarý baðlý olmak üzere total 0,3-1.0 mg/dL kadar bilirubin bulun-
maktadýr. Van den Bergh reaksiyonunda sülfonilik asidin diazolandýrýlmýþ
türevi direkt bilirubin (baðlý, konjuge) ile tepkimeye girerek kolorimetrik
olarak ölçülebilen pembe-kýrmýzý renkli bileþik oluþturur. Ayný reaksiyon
ortamýna etanol, metanol ve kafein gibi çözünürlülüðü arttýrýcý maddeler
katýldýðýnda oluþan renk total bilirubini oluþturmaktadýr. Ýki ölçüm
arasýndaki farktan ise indirekt bilirubin (serbest, unkonjuge) hesap-
lanabilir. Plazmada bilurubinin artýþý, albuminin baðlama kapasitesini aþar
ise (2.0-2.5 mg/dL) bilirubin dokulara yayýlmakta ve sarýlýk görülmektedir.
Hiperbilirubinemi olarak bilinen bu durum serbest ve/veya baðlý bilirubin
artýþýyla oluþabilmektedir. Oluþan patolojiye göre bu durum indirekt
(unkonjuge) hiperbilirubinemi veya direkt (konjuge) hiperbilirubinemi
olarak sýnýflandýrýlabilmektedir. Bu bilirubinemilere sebep olan patolojiler
aþaðýda Tabloda özetlenmiþtir.
Sarýlýklarýn sýnýflandýrýlmasý. Genelde sarýlýklarýn sýnýflandýrýlmasý,
sarýlýkta artan bilirubin tipine göre baðlý veya serbest hiperbilirubinemiler
yada konjügasyonun yapýldýðý tek organ karaciðer olduðundan, karaciðer
öncesi (prehepatik), hepatik ve karaciðer sonrasý (posthepatik, týkanma
sarýlýklarý) olarak sýnýflandýrýlabilir. En çok kullanýlan bilirubin tipine göre
yapýlan sýnýflandýrmadýr (Tablo 2).
A- Unkonjuge bilirubin düzeyindeki artýþlar

Plazmada serbest (indirekt) bilirubin düzeyi, bilirubin oluþum hýzý,
bilirubinin karaciðer tarafýndan tutulmasý ve konjugasyon hýzý arasýndaki
dengeye baðlý olarak deðiþmektedir. Bilirubinin glukuronik asit ile bað-
lanma yeteneði ve safra ile atýlýmý çok yüksek olduðu için karaciðerde
bir sorun olmadýðý sürece plazma serbest bilirubin artýþý söz konusu
deðildir. Bilirubin oluþumunun arttýðý hallerde serbest bilirubin kanda 3.0-
4.0 mg/dL deðerine kadar yükselebilmektedir. Bu deðerin üzerindeki
deðerler karaciðer fonksiyonu yetersizliðini de düþündürmelidir. Bu
durumda idrarda bilirubin bulunmamaktadýr.
75
Tablo 2. Hiperbilirübinemilere iliþkin patolojiler

——————————————————————————————————
Ýndirekt (unkonjuge) Direkt (konjuge)
hiperbilirubinemi bilirubinemi
——————————————————————————————————
• Hem molekülünden indirekt bilirubin • Safra kanalýna salýnýmýnýn bozulmasý
oluþumunun Arttýðý durumlar • Hepatoselüler hastalýklar (hepatit, kolestaz)
• Kalýtsal veya edinilmiþ hemoliz • Dubin-Johnson ve Rotor Sendromlarý
• Yetersiz eritropoez • Ýlaçlar
• Eritrosit döngüsünün • Drenajýn azalmasý
hýzlanmasý (yenidoðanda) • Ekstrahepatik týkanmalar (taþ,
• Plazmada hepatositlere gelen indirekt • Sklerozan kolanjit
bilirubin miktarýnýn azalmasý • Ýntrahepatik týkanýklýklar (ilaçlar,
• Sað kalp yetmezliði Granulom, primerbiliyer, siroz, tümör)
• Kompetitif inhibisyon
• Karsinom, yapýþýklýk, atrezi)
• Portakaval shunt
• Ýndirekt bilirubinin hapatosit
zarýndan alýnýmýnýn azalmasý
• Kompetitif inhibisyon
• Açlýk, Sepsis, Ateþ,
• Ligandin ve Z proteinlerinin azlýðýna
baðlý hepatosit Ýçinde tutulumun azalmasý.
• Konjugasyonun azalmasý,
• Fizyolojik sarýlýk
• Ýlaçlar ile inhibisyon,Crigler-Najlar sendromu
• Hepatoselüler disfonksiyon,
• Gilbert sendromu
——————————————————————————————————
1-Yeni doðan (neonatal, fizyolojik) sarýlýðý. Yenidoðanlarýn ilk 5
gününde yüksek hemoglobin deðerleri süratle normal yetiþkin hemoglo-
bin A seviyesine düþtüðünden hýzlý bir bilirubin yýkýlýmý gözlenir. Erken
doðanlarda bu yýkýlýþýn 48 saatten önce baþlamasý yeterli karaciðer
dönüþümü olamayacaðýndan indirekt bilirubin plazmada 17 mg/dL
deðerlerinin üzerine çýktýðýnda kolayca kan-beyin bariyerini geçerek,
bazal ganglionlar da birikip, kern ikterus Tablosuna neden olabilmektedir.
Bu nedenle yeni doðanlarda ilk 48 saat plazma bilirubin takibi önemlidir.
10.0 mg/dL üstünde plazma deðerlerinde fenobarbital gibi ilaçlarla
karaciðerde mikrozomal enzim sisteminin uyarýlmasý ve fototerapi ile
bilirubinin çözünür türevlerine dönüþmesini saðlanmasý çok önemlidir.
20.0 mg/dL deðerlerinin üstünde ise uygun kan grubu ile total kan deðiþimi
de söz konusudur.Bunun dýþýnda kan uyuþmazlýklarý, yanlýþ kan trans-
füzyonu, enfeksiyonlar ve hemolize neden olan ilaç ve toksinler, serbest
76
bilirubin düzeyini arttýrmaktadýr. Pernisiyöz anemi ve talassemi gibi kan

hastalýklarýnda, eritrositlerin erken yýkýlýmý serbest bilirubin düzeyini
yükselten diðer nedenlerdendir.
2- Gilbert hastalýðý. Karaciðer bilirubin alýmýnýn yetersizliði sonucu
oluþan, otozomal dominant bir hastalýktýr. Bazý hastalarda UDP-glukuronil
transferanz aktivitesi düþük bulunmuþtur. Nadiren artan bilirubin plazma
seviyesi 5 mg/dL seviyesinin üstüne çýkar. Çoðu zaman belirti vermeyen,
kontrollerde saptanan bu hastalýk açlýk ve diðer hastalýklarla artmaktadýr.
Fenobarbital uygulamasý ile olumlu sonuç alýnan bu hastalýk yetiþkinlik
döneminde kaybolmaktadýr.
3- Crigler-Najjar Sendromu Tip I. Nadir görülen otozomal resesif
olarak taþýnan bu hastalýk yaþamýn ilk ayýnda ölümle sonuçlanmaktadýr.
Karaciðerde bilirubin UDP-Glukuroniltranserazýn tam eksikliði sonucu
hastalarda plazma bilirubini 20 mg/dL deðerini aþarak bazý olgularda 50
mg/dL deðerlerine kadar ulaþmakta ve aðýr kernikterus görülmektedir.
Fenobarbital ile enzim indüklenemediðinden hastalara fototerapi
uygulanabilir.Flebotomi ve plazmaferez bilirubin düzeylerini düþürür;
ancakansefalopati genellikle geliþir.Tek etkili tedavi erken karaciðer
transplantasyonudur.
4- Crigler-Najjar Sendromu Tip II. Dominant ve ressesif olarak
taþýnan ve genellikle selim olan kýsmi UDP-Glukuroniltransferazýn
eksikliði ile karekterize olan bu hastalýkta sarýlýk yaþamýn ikinci veya
üçüncü on yýlýndan önce pek görülmez.Bilirubin monoglukronid safrada
en çok bulunan türevdir. Bu yüzden ikinci transferaz eksikliði
düþünülmektedir. Plazma bilirubini 6.0-20.0 mg/dL arasýnda
deðiþmektedir. Fenobarbital uygulamasý ile olumlu sonuçlar alýnmaktadýr.
B- Konjuge bilirubin düzeyindeki artýþlar (Þekil 5)

1.Kolestaz. Karaciðerdeki (intrahepatik) veya karaciðer dýþýndaki
(ekstra hepatik), safra yollarýnda týkanýklýða baðlý olarak safranýn barsaða
dökülememesi kana geri tepmesi sonucu, özellikle plazmada baðlý bi-
lirubin artmakta ve idrara yüksek oranda çýkmaktadýr. Buna karþýlýk
idrarda ürobilinojen azalmýþ veya tam týkanmada olduðu gibi hiç
bulunmamaktadýr.
77
2. Dubin-Johnson sendromu. Otozomal ressesif olarak taþýnan bu

hastalýkta baðlý bilirubinin safraya atýlýmý bozuktur. Plazmada bilirubin
3.0-10.0 mg/dL düzeyindedir.Karaciðerde melanin benzeri pigment
birikimi söz konusudur.
3. Rotor sendromu. Dubin-Johnson sendromuna benzeyen bulgularý
olan bu hastalýkta karaciðerde pigmentasyon gözükmemekle beraber
idrarda koproporfirinde 2.5-5 kat artýþ söz konusudur.
Prehepatik sarýlýklar (hemolitik sarýlýklar). Plazmada çeþitli ilaç,
toksin, kan hastalýklarý gibi nedenlerle eritrosit hemoliz artýþýna baðlý
olarak serbest bilirubin düzeyi artýþýdýr. Karaciðer fonksiyonlarý normal
olduðu için bilirubin konjügasyonunda ve barsaklarda ürobilinojen
dönüþümünde bir bozukluk söz konusu deðildir. Ýdrarda bilirubin bulun-
mamaktadýr. Barsak ürobilinojen ve sterkobilinojen artýþýndan dolayý,
idrarda ürobilinojen artýþý ve dýþkýda renk koyulaþmasý söz konusudur
(Þekil 6).
Hepatik sarýlýklar. Plazmada serbest ve baðlý bilirubin düzeyi artmýþ,
hepatitli ve sirozlu hastalarda idrarda bilirubin ve ürobilinojen artmýþtýr.
Bilirubinin karaciðere alýnmasýndaki veya konjügasyonundaki bozuk-
luklara baðlý Gilbert veya Crigler-Najjar sendromu ile hepatik sarýlýklarda
plazma serbest bilirubin artmakta fakat idrarda bilirubin bulunmamaktadýr.
Bu hastalarda yetersiz konjügasyon sonucu barsakta yeterli ürobilinojen
oluþamadýðýndan idrarda ürobilinojen normal veya düþük bulunmakta,
dýþkýnýn rengi açýlmaktadýr. Dubin-Johnson ve Rotor sendromlarýnda
veya karaciðer içi safra yollarýndaki týkanýklýklarda baðlý bilirubin düzeyi
plazmada azalmakta idrarda bilirubin bulunmasýna raðmen ürobilinojen
azalamkata veya bulunmamaktadýr.
Posthepatik sarýlýklar (týkanma sarýlýklarý). Karaciðer dýþýndaki
safra yollarýnda taþ, pankreas baþý tümörü gibi nedenlerle safranýn bar-
saða dökülememesi sonucunda baðlý bilirubin düzeyi artýþýyla karek-
terizedir. Barsakta ürobilinojen ve sterkobilinojen oluþumu azalmýþtýr.
Ýdrarda ürobilinojen azalmýþ veya hiç yoktur. Dýþkýnýn rengi çok açýlmýþtýr.
Tablo 4 ve 5’de yer alan algoritmalar ile karaciðer biyokimyasal
testlerinin akut ve kronik evrelerindeki deðiþimler ve izlenecek týbbi iþlem
yollarý özetlenmiþtir.
78
Hepatik sarýlýklarýn en önemlileri viral hepatitlerdir.Kan yoluyla geç-

mesi ve karaciðer tutulumu bakýmýndan Hepatit B ve Hepatit C ciddi
hastalýklardýr.Bu nedenle viral hepatitlerin teþhis ve tedavi takiplerinde
aile hekimlerine önemli görevler düþmektedir.Bu nedenle teþhis ve takipte
önemli belirteçler akut ve kronik dönemde tayin edilen parametre
sonuçlarý aþaðýdaki Tablolarda özetlenmiþtir (Tablo 6,7, 8 ).
Þekil 5. Ailesel hiperbilirubinemi ayýrmak için algoritma
79
Þekil 6. Normal ve patolojik bilirubin metabolizmalarýnýn

karaciðer temelli þematik gösterimi
80
Tablo 4. Anormal karaciðer testlerinin deðerlendirilmesinde algoritma
81
Tablo 5. Kronik olarak anormal karaciðer testlerinin algoritmasý
82
Tablo 6. Sýk Karþýlaþýlan Karaciðer Hastalýklarýnda

Teþhiste Kullanýlan Önemli Testler
——————————————————————————————————
Hastalýklar Teþhis Testi
——————————————————————————————————
Hepatit A Anti-HAV IgM
——————————————————————————————————
Hepatit B
——————————————————————————————————
Akut HBsAg ve anti-HBc IgM
——————————————————————————————————
Kronik HBsAg ve HBeAg ve/veya HBV DNA
——————————————————————————————————
Hepatit C Anti HCV ve HCV RNA
——————————————————————————————————
Hepatit D (delta) HBsAg ve anti-HDV
——————————————————————————————————
Hepatit E Anti-HEV
——————————————————————————————————
Otoimmün hepatit ANA veya SMA, yüksek IgM ve uyumlu histoloji
——————————————————————————————————
Primer bilier siroz Mitokondrial antijen, yüksek IgM ve uyumlu
histoloji
——————————————————————————————————
Primer sertleþmiþ kolanjit P-ANCA, kolanjiografi
——————————————————————————————————
Ýlaçla indüklenmiþ karaciðer hastalýðý Ýlaç alýným hikayesi
——————————————————————————————————
Alkolik karaciðer hastalýðý Fazla alkol alýným hikayesi ve uyumlu histoloji
——————————————————————————————————
Alkolik olmayan steatohepatit Ultrason veya CT uyumlu karaciðer ve uyumlu
histoloji
——————————————————————————————————
α1- antitripsin hastalýðý Azalmýþ α1- antitripsin seviyesi, fenotipler PiZZ
veya PiSZ
——————————————————————————————————
Wilson hastalýðý Azalmýþ serum serüloplazmin ve artmýþ idrar
bakýr ve artmýþ karaciðer bakýr seviyesi
——————————————————————————————————
Hemokromatozis Artmýþ demir satürasyonu ve serum ferritin
genetik olarak HFE gen mutasyon testi
——————————————————————————————————
Hepatoselüler kanser Artmýþ α-fetoprotein seviyesi (>500) ultrason
veya kitlenin CT görüntülenmesi
——————————————————————————————————
83
Tablo 7. HBV belirteçlerinin örnek yorumu

——————————————————————————————————
Yorum IgM Total HBsAg HBeAg
Anti-HBc Anti-HBc Anti-HBs Anti-HBe
——————————————————————————————————
HBV enfeksiyonunun
inkübasyon dönemi - - + - - -
——————————————————————————————————
Akut HBV enfeksiyonu + + + - + -
——————————————————————————————————
Yakýn zamandaki HBV
enfeksiyonun çözümlenmesi + + - + +
——————————————————————————————————
Pencere dönemi
akut HBV enfeksiyonu + + - - - -
——————————————————————————————————
Aktif kronik HBV enfeksiyonu - + + - + -
——————————————————————————————————
Kronik HBV taþýyýcý durumu - + + - - +
——————————————————————————————————
Çözümlenmiþ HBV enfeksiyonu - + - + - +
——————————————————————————————————
Aþýlama sonrasý HBV immünitesi - - - + - -
——————————————————————————————————
HBV, Hepatit B virüs; HBc, hepatit B core; HBeAg, hepatit B’e antijen;
HBsAg, hepatit B yüzey antijeni; IgM, Ýmmünoglobulin M.
Tablo 8. HCV belirteçlerinin örnek yorumu
——————————————————————————————————
Yorum Anti-HCV RIBA HCV RNA
——————————————————————————————————
Akut HCV enfeksiyonu - - +
——————————————————————————————————
Aktif HCV enfeksiyonu + + +
——————————————————————————————————
Olasý HCV klirensi + + -
——————————————————————————————————
Yalancý-pozitif HCV testi + - -
——————————————————————————————————
Ýleri araþtýrma gerektirenler + Belirsiz* -
——————————————————————————————————
HCV, Hepatit C; RIBA,recombinant immunoassay.
Kaynaklar
1. N.V. Bhagavan, Medical Biochemistry 4th Ed, Harcourt Academic Press, 2002,
Printed in Canada.
2. T. Onat, K. Emerk, E. Y. Sözmen, Ýnsan Biyokimyasý 2.Baský, Palme Yayýncýlýk,
2006, Ankara.
3. Carl A. Burtis, Tietz Klinik Kimyada Temel Ýlkeler, Çeviri Editörü, Prof. Dr. Diler
Arslan, 5.Baský, Palme Yayýncýlýk, 2005, Ankara.
4. Richard A. McPherson, HENRY’s Clinical Diagnosis and Management by
Laboratuary Methods, 22nd Edition Elsevier Saunders, 2011, Printed in China.
5. Champe Pamela C. Lippincott’s Illustrated Reviews Biochemistry, 4th edition.J.B.
Lippincott Company,Philadelphia, 2008.
84
Yenidoðan Tarama Testleri
Doç. Dr. Mine Kucur
Giriþ
1960’lý yýllarýn baþýnda Robert Guthrie tarafýndan ilk defa yenido-
ðandan alýnan kan örneðinin emdirildiði filtre kaðýdýnda fenilalanin için
bir tarama testi geliþtirilmiþtir. Yenidoðan taramasýnýn amacý geriye
dönüþümsüz bir hasar veya ölüm oluþmadan önce metabolik bozuk-
luklarýn tanýmlanmasý ve tedavisinin saðlanmasýdýr. Bu þekilde erken
taný ve müdahale ile mortalite ve morbidite ile fonksiyonel yetersizliklerin
azalmasý hatta ortadan kalkmasý saðlanýr. Bir hastalýðýn tarama prog-
ramýna dahil edilebilmesi için oldukça sýk görülmesi ve ciddi olmasý,
hastalýðýn doðasýnýn anlaþýlabilmesi ve taný konulduðu takdirde teda-
visinin veya genetik danýþmanlýðýn yapýlabilmesi gerekir. Tarama testi
toplum tarafýndan benimsenmeli, güvenilir, düþük maliyetli ve geçerli
olmalýdýr.
Yenidoðan tarama testlerinin etkinliði içerdiði bileþenlerin birbiriyle
uyumu ve entegrasyonu ile iliþkilidir.
1. Tarama
a. Örnek toplama ve ulaþtýrma
b. Laboratuvarda testin analizi
2. Takip
a. Tamamlanmamýþ demografik bilgiler
b. Yetersiz örnekler
c. Normal olmayan tarama sonuçlarý
3. Taný
a. Doðrulama testleri
85
• Doç. Dr. Mine Kucur
b. Klinik konsültasyon
4. Klinik deðerlendirme
5. Eðitim
a. Saðlýk hizmeti veren personel
b. Aileler
6. Kalite Kontrol
a. Analitik: yeterlilik testleri, kalite kontroller ve standartlar
b. Takip sisteminin verimliliði
c. Tedavinin etkinliði
d. Uzun dönemde elde edilen sonuçlar
Tüm bu bileþenlerin düzgün bir þekilde uygulandýðý bir yenidoðan
tarama programý etkin taný ve müdahalede yaþamsal bir role sahiptir.
Saðlýk Bakanlýðý Ulusal Tarama Programý

Yenidoðan Tarama Programý Saðlýk Baknlýðýnýn 2006/130 sayýlý
genelgesi ile ülke genelinde yürütülmektedir. Kongenital Hipotiroidi,
Fenilketonüri, Bioitinidaz Eksikliði hastalýklarý taranmaktadýr. Tüm
yenidoðanlarýn tarama kapsamýna alýnmasý ve taramalarýn ilgili genelde
belirtilen akýþ þemalarý doðrultusunda olmasý gerekir. Tarama sonuçlarý
kesinleþene kadar gerekli iþlemler (T4, TSH ölçümleri, pediatrik endok-
rinoloji, pediatrik beslenme ve metabolizma bölümler tarafýndan klinik
deðerlendirme) yapýlarak taný ve tedavi süreci düzgün ilerlemelidir. Tara-
ma kapsamýna alýnan tüm yenidoðanlarýn kayýtlarýnýn tam ve doðru
olmasý; uygunsuz ve hatalý örnek alýmlarýndan kaçýnýlmasý, örneklerin
zamanýnda analiz yapýlacak yere ulaþtýrýlmasý, tarama sonucu þüpheli
bulunan bebeklerden gecikmeden tekrar örnek alýmý, gerekli tetkiklerin
yapýlmasý, iletimi ve bildirimi ile atlanmýþ veya geç taný konmuþ olgularýn
önlenmesi hedeflenmektedir.
Fenilketonüri Tarama Programý 1987 yýlýnda uygulanmaya baþlanmýþ,
1993 yýlýnda ülke kapsamýnda yaygýnlaþmýþtýr. 25 Aralýk 2006 tarihinde
Saðlýk Bakanlýðý tarafýndan (Ana Çocuk Saðlýðý ve Aile Planlamasý Genel
Müdürlüðü ve Refik Saydam Hýfzýssýhha Merkezi Baþkanlýðý koordi-
nasyonu ile) Tüm Türkiye genelinde baþlatýlan Ulusal Neonatal Tarama
86
Yenidoðan Tarama Testleri •
Programý ile ülkemizdeki tüm yenidoðanlarýn Fenilketonüri ve Konjenital

Hipotiroidi yönünden taranmasý hedeflenmiþ ve 2008 Ekim ayý sonunda
da panele Biyotinidaz Eksikliði eklenmiþtir (þekil 1,2,3).
Örneklerin uygun koþullarda ve doðru alýnmasý

Kan örneði alýndýktan sonra posta sistemi aracýlýðýyla tarama merkez-
lerine gönderilir. Örnek yetersiz ise yeni örnek istenir. Tarama sonucu
negatif olan yenidoðanlarda hastalýðýn olmadýðý kabul edilir. Örnek alýmý,
göndrilmesi, saklanmasý safhalarýndan kaynaklanan hatalar sonucu elde
edilen yalancý negatif sonuçlarda hastalýk doðal seyrini izleyecektir. Sonuç
pozitif ise doðrulama testi yapýlmalýdýr.
1-4 μl serum örneði yeterlidir. Kan örneði alýndýktan sonra santrifüj
edilmesine ve serumun ayrýlmasýna gerek yoktur. Hasta ile ilgili bilgiler
doðru kaydedildikten sonra örnek zarf içinde analiz edilecek merkeze
gönderilir. Özel transport koþullarýna ihtiyaç yoktur. Uygun olmayan
örnekler:
• Filtre kaðýdýna kan örneðinin iyi emdirilmemesi
• Filtre kaðýdý üzerinde çizik ve sýyrýklarýn bulunmasý
• Kan örneðinin iyice kurutulmadan zarf içerisine konmasý
• Filtre kaðýdýna kapiller tüp veya iðne yardýmýyla kan örneðinin
emdirilmesi
• Pýhtýlaþmýþ kapiller tüpten aplikasyon sýrasýnda serum halkalarýnýn
kuyucuklar etrafýnda oluþmasý
• Filtre kaðýdýnda eþit yayýlým göstermeyen kan örneði
• Filtre kaðýdýna emdirilen örnekte pýhtý olmasý
• Kan örneðinin alkol ile dilue olmasý veya su, mama ve dezenfektan
ile kontamine olmasý
• Filtre kaðýdýna kan örneðinin aplikasyonu sýrasýnda fazla bastýrmaya
baðlý örneðin kuyucuklarýn dýþýna yayýlmasý
• Kan örneðinin emdirildiði filtre kaðýdýndaki kuyucuklarýn etrafýnda
kývrým ve katlanmalarýn oluþmasý.
87
Örnek alýmý için en uygun bölge ayaðýn plantar yüzü lateral kýsým-
larýdýr. Kan alýnacak bölge hafifçe ýsýtýlmalýdýr. Topuk lanset ile 2-2,4
mm derinlikte delinmelidir. Örnek alýndýktan sonra filtre kaðýtlarý yatay
pozisyonda en az 3 saat kurutulmalýdýr. Örnekler birbirine temas
etmeyecek þekilde zarf içerisine yerleþtirilerek en kýsa zaman içinde
analiz yapýlacak merkezlere gönderilmelidir.
Tarama testi için örneklerin alýnma zamaný

Her yenidoðandan, yaþýna, beslenme durumuna ve beslenme þekline
bakýlmaksýzýn, hastaneden taburcu olmadan hemen önce kan örneði
alýnmalýdýr. Term bebeklerde kan mümkün olduðunca taburcu olmaya
yakýn alýnmalý, bu süre yedi günü geçmemelidir. Ýlk 24 saat içinde örnek
alýndý ise bebek 1-2 haftalýk olunca metabolit birikimi göz önünde
bulundurularak test tekrarlanmalýdýr. Bu sure 2 haftayý geçmemelidir.
Metabolik tarama amaçlý kan örneði almak için en ideal zaman proteinli
besinler alýnmaya baþlandýktan sonraki 24-72 saatlik süredir.
Teorik olarak her yenidoðana tarama testinin uygulanmasý hedeflen-
mekle birlikte bazý bebekler bu tarama kapsamýnýn dýþýnda yer alabilirler.
Bunlar; evde doðan, doðduklarýnda baþka bir hastalýðý olan veya hayatýn
ilk günlerinde baþka bir hastaneye transfer edilmesi gereken bebeklerdir.
Eðer kan transfüzyonu öncesi bebkten ilk 24 saat içerisinde örnek alýnmýþ
ise test 30. ve 60. günlerde; kan örneði transfüzyon sonrasý alýnmýþsa
test 6., 30. ve 60. günlerde tekrar edilmelidir. Eksitus olan bebeklerden
de tarama için kan örneði alýnmalýdýr. Antibiyotik tedavisi alanlarda ilaç
kesildikten sonra test tekrarlanmalýdýr. Total parenteral beslenme,
fenilketonüri ve bazý aminoasit metabolizma bozukluklarý için yalancý
pozitiflik oluþturulabilir. Proteinsiz beslenme de yalancý negatifliðe yol
açabilir.
88
Þekil 1. Fenilketonüri tarama programý akýþ þemasý
89
Þekil 2. Konjenital hipotiroidi tarama programý akýþ þemasý
90
Þekil 3. Biyotinidaz eksikliði tarama programý akýþ þemasý
91
Kaynaklar
1. Clinical and laboratory Standars Institute. Newborn screening follow-up; approved
guideline. CLSI document I/LA 27-A (ISBN 1-56238-606-9). Wayne, PA: Clinical
and laboratory Standarts Institute, 2006; 26(18): 1-19.
2. Bryant KG, Horns KM, Longo N, Schiefelbein J. A primer on newborn screening.
Adv Neonatal Care 2004; 4: 306-317.
3. Clinical and laboratory Standars Institute. Blood collection on fitler paper for new-
born screening programs; approved Standard-foruth edition. CLSI document LA4-
A4 (ISBN 1-56238-503-8). Wayne, PA: Clinical and laboratory Standarts Institute,
2003; 23 (21): 1-27.
92
Osteoporoz ve Kemik Belirteçleri
Prof. Dr. Dildar KONUKOÐLU
Giriþ
Osteoporoz kemiklerin kütle kaybetmesi ve kemik dokusununun
mikroyapýsýnýn bozulmasý sonucu kemik kýrýlganlýðýnýn ve kýrýk olasýlý-
ðýnýn artmasý ile karakterize iskelet sistemi hastalýðýdýr. Osteoporoz kýrýk
ve omur cisimlerinde deformite gibi komplikasyonlarýn ortaya çýkmadýðý
dönemde belirti vermez. Birçok osteoporoz hastasýnda ancak kýrýk oluþ-
tuktan sonra osteoporoz fark edildiðinden osteoporoz ‘’sessiz hastalýk”
olarak tanýmlanmýþtýr. Kýrýk olmaksýzýn düþük kemik kütlesi ile karakterize
bu dönem osteopeni olarak adlandýrýlýr.
Kemik yoðunluðu kemiðin fizyolojik ve patofizyolojik durumunun
önemli bir göstergesidir. Bu nedenle kemik mineral yoðunluðu (KMY)
kemik kýrýk riskini ortaya koyan en temel ölçülerden biri olarak kabul
edilmektedir. Kýrýk riski KMY arasýnda kuvvetli bir ters orantý mevcuttur.
Kemik yoðunluðunun standart sapmasýndaki her düþme, kýrýk
insidansýndaki 2-3 kat artýþa karþýlýk geldiði kabul edilmektedir. KMY
ölçümünde bu gün en çok kullanýlan yöntem Dual Enerji X Ray
Absorbsiyometre (DXA) dýr.
Kemik Mineral Yoðunluðu deðerlendirilmesi

Kemik mineral ölçümleri normal genç eriþkinlerdeki ortalama deðer-
lerine göre artmýþ veya azalmýþ standart sapma deðerleri (T-skoru) veya
ayný yaþtaki kontrol olgularýnýn ortalama deðerlerine göre artmýþ veya
azalmýþ standart sapma deðeri (Z-skoru) olarak belirtilmektedir. Deðer-
lendirme Dünya Saðlýk Örgütü (WHO) kriterlerine esas alýnarak T
skoruna göre yapýlýr. Ancak çocuklarda ve ileri yaþlardaki kiþilerde(65
yaþ) deðerlendirmede Z skoru önem kazanýr. WHO‘ya göre, 50 yaþ
üzerindeki kadýnlarýn KMY’e göre aþaðýdaki Þekilde tanýmlanmaktadýr:
93
• Prof. Dr. Dildar KONUKOÐLU
• Normal: T skoru genç eriþkin ortalamasýna göre -1SD kadar olan

kemik mineral yoðunluðu deðerleri (T skor>-1)
• Osteopeni: T skoru genç eriþkin ortalamasýna göre -1 ve -2.5 SD
arasýnda olan KMY degerleri (-1<T skor>-2.5)
• Osteoporoz: Tskoru genç eriþkin ortalamasýna göre -2.5 SD altýnda
olan KMY deðerleri (T skor<-2.5)
• Ciddi Osteoporoz (Yerleþmiþ Osteoporoz): T skoru<-2.5 SD olan
ve bir veya daha fazla osteoporotik fraktür mevcudiyeti
Osteoporozun sýnýflandýrýlmasý
Osteoporoz yaþ, etiyoloji, yerleþim yeri, tutulan kemik ve histolojik
özelliklerine göre sýnýflandýrýlabilir (Tablo 1). Etiolojisine göre osteoporoz
primer ve sekonder olmak üzere iki sýnýfa ayrýlýr (Tablo 2).
Primer osteoporoz: Tip I, Tip II, Jüvenil, idiyopatik, bölgesel ve genel
olmak üzere alt gruplara ayrýmlanýr. En önemli formlarý Tip I ve tip II
osteoporoz’dur (Tablo 2). Tip I; postmenapozal osteoporoz olup doðal
menapozla baþlar ve 50-75 yaþ arasý kadýnlarda sýktýr. Tip II ise 70 yaþ
üzerindeki kiþilerde yaþlanma süreci ile ortaya çýkan senil osteoporoz-
dur. Aslýnda Tip I ve II iç içe girmiþtir. Postmenapozal olarak baþlayan
kemik kaybýna, yaþýn ilerlemesi ile senil osteoporoz eklenmektedir.
Puberta öncesi çocuklarda 8-14 yaþ arasýnda nedeni belli olmayan juvenil
osteoporoz ise yüksek kemik döngüsü ile seyreder ve 2-6 yýl içinde
kendiliðinden düzelir.
Sekonder osteoporoz: Çeþitli hastalýklarýn seyri sýrasýnda ortaya
çýkar. Özellikle erkek osteoporozunda ve premenapozal dönemdeki
osteoporozlu kadýnlarda sekonder osteoporoz nedenleri iyice araþtý-
rýlmalýdýr. Sekonder osteoporozun altýnda yatan nedenler; endokrin has-
talýklar (östrojen ve testosteron eksikliði, cushing sendromu, tirotoksi-
koz, primer hiperparatiroidizm, diyabetes mellitus, büyüme hormonu veya
Ýnsulin Benzeri Büyüme Faktörü -I; IGF-I eksikliði), immobilizasyon,
gastrointestinal hastalýklar(gastrektomi, malabsorbsiyon, laktaz eksikliði,
siroz), genetik hastalýklar (osteogenesiz imperpekta, homosistinüri,
Marfan sendromu, Menkes sendromu, Gaucher hastalýðý gibi), kronik
94
Osteoporoz ve Kemik Belirteçleri •
alkolizm, sigara ve beslenme eksiklikleri, ilaçlar (Glukokortikoidler,

antikonvülzanlar, uzun süreli anti asit kullanýmý gibi) ve hematolojik has-
talýklar (Multipli miyelom, lösemi, lenfoma, talessemi minör ve majör)dýr.
Osteoporoz sessiz seyreden bir hastalýk olduðundan, epidemiyolojik
araþtýrmalar kýrýklarýn araþtýrýlmasý üzerine olmuþtur. En sýk ön-kol,
omurga ve kalça kýrýðý görülür. Osteoporotik kýrýklarýn üç belirgin özelliði
bulunur: Yaþ arttýkça kýrýk riski 2-100 kat artar, kadýnlarda erkeklerden
daha sýk görülür (ortalama 2 kat) ve kýrýk hafif bir travma meydana gelir.
Epidemiyolojik çalýþmalar risk faktörlerinin tanýmlanmasýnda büyük önem
taþýr. Etiyolojik risk faktörlerinin ortadan kaldýrýlmasý için yapýlacak
giriþimler osteoporozun ve olumsuz sonuçlarýnýn önlemesine katkýda
bulunacaktýr (Tablo 3).
Osteoporozlu hastalar klinik ve laboratuvar olarak; a) Hýzlý kemik
kaybedenler ve b) Yavaþ kemik kaybedenler ikiye ayrýlýr. Hýzlý kemik
kaybedenler tüm hastalarýn yaklaþýk %10-20’sini oluþturur.
Tablo 1. Osteoporoz sýnýflandýrlmasý
———————————————————————————————
Etiyolojiye göre • Primer
• Sekonder
———————————————————————————————
Yaþa göre • Juvenil
• Eriþkin
• Senil
———————————————————————————————
Yerleþim yerine göre • Yaygýn
• Bölgesel
———————————————————————————————
Tutulan kemiðe göre • Trabeküler
• Kortikal
———————————————————————————————
Histolojik görünüme göre • Hýzlý-yapým-yýkým
• Yavaþ yapým-yýkým
———————————————————————————————
95
Tablo 2. Primer osteoporozun özellikleri

——————————————————————————————————
Tip I (Postmenopozal) Tip II (Senil)
——————————————————————————————————
Baþlangýç Yaþý 50-75 >75
——————————————————————————————————
Patogenez Osteoklastik aktivite ↑ Osteoklastik aktivite ↓
Kemik rezorbsiyon ↑ Kemik rezorbsiyon ↓
——————————————————————————————————
Tutulan kemik Trabeküler Kortikal ve Trabeküler
——————————————————————————————————
Kýrýk yeri Vertebra, el bileði Femur, humerus
——————————————————————————————————
Kemik kayýp hýzý Hýzlý ve kýsa süre Yavaþ ve uzun
——————————————————————————————————
Etiyoloji Östrojen eksikliði Günlük kalsiyum alýnýmýnýn ↓
PTH↓ Kalsiyum emilimini ↓
Kalsitriol ↓ Kalsitriol düzey ↓
Kalsiyum emilimiv PTH hafif artýþ
IGF-I ↓
——————————————————————————————————
Tablo 3. Dünya Saðlýk örgütü‘ne göre Kýrýk risk faktörleri

——————————————————————————————————
Kontrol edilebilen Kontrol edilemeyen
Risk Faktörleri Risk Faktörleri
• Hormonal bozukluk • Yaþ
• Beslenme bozukluðu • Doðurganlýk
• Sigara-alkol kullanýmý • Irk
• Ýlaç kullanýmý • Aile öyküsü
• Uzamýþ immobilizasyon • Kýrýk öyküsü
• Hastalýklar • Menarj yaþý
• Düþük beden-kitle indeksi • Menapoz süresi
• Düþmeye yol açan faktörler
——————————————————————————————————
Türkiyede osteoporoz epidemiyolojisi

Turkiye’nin osteoporoz ve kalca kýrýðýna ait verileri yakýn zamana
kadar MEDOS calýþmasýna dayanýyordu. Bu calýþmaya göre en yüksek
kalça kýrýðý oraný Avrupa da Ýsvec en duþuk kalca kýrýðý oraný Türkiye de
saptanmýþtý. Turkiye Osteoporoz Derneði 2005 yýlýnda baþlattýðý
FRACTURK adlý proje ile Turkiye’de osteoporoz prevalansý ve kalça
kýrýðý insidansý güncellenmiþtir. Turkiye’ de genel olarak 50 yaþ ustu
bireylerin yarýsýnda osteopeni, ¼ de ise osteoporoz olduðu saptanmýþtýr.
Kadýnlarda osteoporoz görülme oraný erkeklere göre anlamlý olarak daha
yüksektir. Ülkemizde kalça kýrýðý insidansý erkeklerde 10.9/10.000,
96
kadýnlarda ise 22.6/10.000 olarak bulunmuþtur. Osteoporoz ülkemizde

primer ve tersiyer korunmanýn birlikte yürütülmesinin zorunlu olduðu bir
halk saðlýðý problemidir.
Osteoporoz Patogenezi
Kemik dokusu, kýkýrdakla birlikle iskeleti oluþturan özel bir bað
dokusudur. Mekanik, koruyucu ve metabolik olmak üzere üç temel iþlevi
vardýr.
Kemik Dokusunun Genel Özellikleri: Kemik; katý, hafifçe esnek,
taþýnabilecek kadar hafif ve hareketi kolaylaþtýracak özellikte bir doku-
dur. Kemiði diðer materyallerden ayýran spesifik özelliði, bu dokunun,
hasarýn derecesi ve lokalizasyonuna göre yanýt verme özelliðinin olmasý,
hasarý onarmasý ve yeni kemikle deðiþtirmesidir. Kemik inorganik mat-
riks (mineraller), organik matriks, hücreler ve su’dan oluþur. Kemik me-
tabolizmasý çok sayýda hormon, büyüme faktörü, sitokinler ve interlökinler
tarafýndan düzenlenir (Tablo 4 ve Þekil 1).
Organik matriks: Kemik kuru aðýrlýðýnýn %35’ini meydana getirir.
Organik matriksin %90’ ýný kollajen oluþtururken, kalan kýsmý kollajen
dýþý çeþitli maddelerden (kondroitin-4-sülfat, kondroitin-6-sülfat, keratan
sülfat, hiyaluronik asit ve glikoproteinler) oluþur. Kollajenin %85-90’ýný
tip l kollajen oluþmakla birlikte, matriks yapýsýna diðer kollajen tipleri de
(Tip lll, V, Xl, Xlll kollajenler) katýlmaktadýr.
Kemik matriksininin %10-15’ini ise, kollajen dýþý proteinler oluþturur.
Bunlarýn önemli kýsmý osteoblastlar tarafýndan sentez edilir. Non –kollajen
proteinler;
• Proteoglikanlar
• Glikoproteinler; Alkalen fosfataz, Osteonektin )
• RGD (arjinin-glisin, asparagin) içeren glikoproteinler (Ör.
Osteopontin, kemik siyaloprotein)
• Karboksillenmiþ (Gla) proteinleri. Ör. Osteokalsin , Matriks Gla pro-
tein
• TGF- β ve BMP (kemik morfojenik protein) gibi büyüme faktörleri
de kemik matriksinde depolanýr.
97
Ýnorganik matriks: Kemik dokusu vücuttaki kalsiyumun %99’unu,

fosfatýn %88’ini bulunduran baþlýca mineral deposudur. Kalsiyum fosfat
(%85), kalsiyum karbonat (%10), kalsiyum florid, magnezyum florid,
hidroksit ve sulfat bileþiklerinden oluþur. Kalsiyum ve fosfor hidroksiapatit
kristallerini oluþturur. Kemiðin mineral kýsmý kemik kuru aðýrlýðýnýn
yaklaþýk %50-65’ini meydana getirir ve çoðunlukla hidroksiapatit
[Ca10(PO4)6(OH)2] kristalleri tarafýndan doldurulur. Bu kristaller kollajen
liflerinin içlerinde ve aralarýnda bulunur, iðne veya çubuk þeklindedirler.
Hidroksiapatit kristallerinin yüzeyi hidratlanmýþtýr ve iyonlar kristal
etrafýnda Þekillenir. Bu tabaka, kristal ile vücut sývýsý arasýndaki iyon
deðiþimini saðlar.
Tablo 4. Kemik metabolizmasýna etkili hormonlar
——————————————————————————————————
Faktör Etki
——————————————————————————————————
VitaminD • Kemik resorbsiyonu saðlar
• Barsak ve böbrekten kalsiyum ve fosfat emilimini artýrýr
——————————————————————————————————
Paratiroid • Kemik mineralizasyonunu ve D vitamini sentezini artýrýr
hormon • Osteoblastlarda kollajen sentezini kýsýtlar
• Olgun osteositlerde kemik rezorbsiyonunu uyarýr
• Osteoklastlarda çözünürlüðe yol açar
• Öncül hücrelerin osteoklast ve osteoblastlara farklýlaþmasýný saðlar
• Kemiðin kalsiyum baðlama kapasitesini azaltýr
• Kollajenaz aktivitesini arttýrýr
——————————————————————————————————
Paratiroid • PTH reseptörüyle aktivasyon gösterir
hormon • Kýkýrdak farklýlaþmasýný düzenler
iliþkili protein
——————————————————————————————————
Kalsitonin • Kemikten kalsiyum serbestleþmesini azaltýr
• Böbrekte; Ca ve P atýlýmýný uyarýr
——————————————————————————————————
Cinsiyet • Östrojen osteoid matriks yapýmýnýn azaltýr, menopozda östrojen
eksikliðine baðlý olarak kemik rezorbsiyonu artar.
• Testosteron; östrojene benzer etki gösterir.
——————————————————————————————————
Büyüme • Pozitif kalsiyum, fosfat dengesi saðlar
hormonu
——————————————————————————————————
Tiroid • Hipertiroidi kemik döngüsünü hýzlandýrýr
hormonu
——————————————————————————————————
Prolaktin • Östrojen ve testosteron yapýmýný baskýlayarak sekonder etki ile
kemik kaybýný hýzlandýrýr
——————————————————————————————————
Steroid • Kemik yapýmý ve yýkýmýný doðrudan uyarýr
• D vitamini antagonistidir
——————————————————————————————————
98
Þekil 1. Kemik Yapým ve Yýkýmýný Düzenleyen Faktörler
Kemik hücreleri
Osteoblastlar: Osteoblaslar, osteoprogenitör hücrelere farklýlaþan
stromal kök hücrenin (fibroblast koloni oluþturan birim, F-CFU) türevidir.
Ayný kök hücre fibroblast, endotel hücresi ve yað hücre artýþýna da yol
açabilir. Kemik iliðindeki stromal kök hücre sayýsý yaþla azalýr ve yað
hücresi sayýsý artar. Osteoprogenitör hücreler çevresel koþullara baðlý
olarak kondrosit veya osteoblastlara farklýlaþabilir. Kan desteði iyi olan
yerde osteoblastlara, yetersiz olduðu yerde kondrositlere farklýlaþma olur.
Osteoblast kemiðin kalsifiye olduðunda osteoid yapýmýndan sorumludur,
osteoid yapýmý sýrasýnda bazý osteoblastlar matrikste gömülü kalýr ve
osteositlere farklýlaþýr. Osteoblastlar; Þekillenmekte olan kemik trabe-
külleri ve lamellerinin üzerinde bulunurlar ve yüksek metabolik aktivite
gösterirler. Osteoblastlarýn sitoplazmasý içerisinde bulunan matriks
vezikülleri kalsiyum iyonlarýndan zengindir ve alkalen fosfataz enzimi
içerirler. Osteoblast hücre membranlarýnda paratiroid hormon reseptörü
bulunur ve uyarýlýnca osteoklast-stimülan faktör salgýlanýr.
Osteoblastlar kemik yapýmý yaný sýra, RANKL (reseptor aktivatör
nucleer factor K-B Ligand) ekspresyonu ile kemik rezorpsiyonunu da
düzenlemektedir. Ayrýca osteoblastlar, tuzak, çözünür bir reseptör olan
99
osteoprotegerin (OPG) i oluþturur. OPG, RANKL’ýn kendi reseptörü olan

ve osteoklastlarda yerleþen RANK ile etkileþimin bloke ederek osteo-
klastlarýn farklýlaþmasýný ve çoðalmasýný önler ve böylece kemik
rezorpsiyonunu durdurur (Þekil 2).
Þekil 2. RANKL (reseptor aktivatör nucleer factor

K-B Ligand ve osteoprotegerin (OPG) iliþkisi
Osteositler: Metabolik aktivitesi düþük olan osteoblastlar olup kemiði

resobe eden hücrelerdir. Osteoblastlarda farklý olarak kemik iliðindeki
stem hücrelerinden oluþturulur. Kemik dokunun canlý kalmasýný saðlarlar.
Kemikte en bol bulunan hücrelerdir. Osteositler, osteoklastlarýn ne zaman
ve nerede kemiði rezorbe etmesi ve osteoblastlarýn ne zaman ve nerede
kemik yapmasý gereðini belirleyen mekanosensör fonksiyon yapar.
Osteoklastlar: Kemikleri yýkýma uðratan hücrelerdir. Monosit proge-
nitör hücre veya eritrosit, granülosit, lenfosit ve megakaryositlere farklý-
laþabilen pluripotent hematopoetik kök hücre (granülosit/makrofaj ko-
loni oluþturan birim, GM-CFU) türevidir (Þekil 3). Monosit progenitör hücre
ya preosteoklastlara ya da premonositlere farklýlaþabilir. Olgun osteo-
klastlar, 5-10 preosteoklastýn çok çekirdekli dev hücre oluþturmak üzere
kaynaþmasýyla oluþur. Osteoklastlar matrikse integrinler aracýlýðý ile
tutunur. Yýkým kalsifiye matriksle etkileþtiði yerde osteoklast yüzeyinde
olur. Hücre yüzeyinde oluþan katlantýlar fýrça kenar olarak adlandýrýlýr.
Fýrça kenar altýndaki mineral asit sekresyonuyla çözünür. Asit ,karbonik
100
anhidraz tarafýndan su ve karbon dioksitten oluþturulur ve bunun disso-

siyasyonu ile oluþan hidrojen iyonlarý buradan pompalanýr. Kalsifiye
olmamýþ kemik matriksinin çözünmesi, asit pH’da etkili lizozomal en-
zimler ile gerçekleþir.
Kemik mineralizasyonu
Tüm mineralizasyon, ister osteoid ister hipertrofik kýkýrdak olsun,
kalsiyum fosfatýn çökmesi ve hidroksiapatit kristallerinin büyümesinden
kaynaklanmaktadýr. Kalsiyum fosfat çözünmez. Yüksek kalsiyum ve
fosfat düzeylerinin varlýðýnda kendiliðinden çökelmeler olur. Mineralize
olan dokularda fokal olarak kalsiyum ve/veya fosfat konsantrasyonunu
artýran mekanizmalar bulunur. Kaba lifli kemik ve hipertrofik kýkýrdakta
mineralizasyon matriks vezikülleri tarafýndan saðlanýr ve fibrillerdeki
kollajen molekülleri ve fibriller arasýndaki boþluklarda da devam eder,
böylece tüm matriks mineral gömülü hale gelir. Matriks vezikülleri, hiper-
trofik kondrosit ve osteoblast zarlarýndan tomurcuklanarak oluþan,
depolanmýþ kalsiyum ve fosfor kaynaklardýr. Organik fosfatlarý inorganik
fosfatlara dönüþümünden sorumlu ve matriks pirofosfatlarýný yýkan ve
mineral depolanmasýný kolaylaþtýran alkalen fosfataz içermektedir.
Kemiðin Þekillendirilmesi (Modelleme): Kemik yapým ve yýkým sü-
reçleri tarafýndan büyüme sýrasýnda kemik boyut ve biçiminde oluþturulan
deðiþiklik modelleme olarak adlandýrýlmaktadýr.
Kemiðin Yeniden Þekillendirmesi (Remodeling): Olgun kemikte
sürekli kemik dönüþümü olmasý, kemik yapýsý ve kalsiyum homeostazýnýn
korunmasý için gereklidir. Yetiþkinde kortikal kemiðin %3’ü ve trabeküler
kemiðin %25’i her yýl yeniden modellenmektedir. Olgun kemik yaþam
boyu yapým ve yýkýmýn yer aldýðý sürekli dönüþen bir dokudur. Bu sürecin
osteoklast aracýlý yýkým ve osteoblast aracýlý yapým koordinasyonu
eþleþme olarak adlandýrýlmaktadýr. Rezorbsiyon, yapýmdan daha hýzlýdýr:
kemiðin bir bölgesi 2-3 haftada resorbe edilirken yapýmý için 3 ayýn
geçmesi gerekir. Kemik rezorbsiyonu, mekanik stres sinyaline ilk yanýttýr.
Rezorbsiyondan sonra rezorbe edilen miktar yapým fazýnda yeniden
oluþmaktadýr. Bu koordinasyon, osteoblast ve osteoklast arasýndaki
baðlantý ile gerçekleþir ve rezorbsiyon sýrasýnda kemikten salýnan
büyüme faktörleri ile düzenlenir. RANKL) /OPG oraný osteoklastlarýn
farklýlaþmasýný düzenleyici etki gösterir (Þekil 4).
101
Tip I osteoporoz, menopozda östrojen eksikliði ile iliþkili faktörler

nedeniyle ortaya çýkar, sonuçta kemik kaybý hýzlanýr. Tip I osteoporozda
östrojen yetmezliði, artmýþ kemik rezorbsiyonu yaný sýra, azalmýþ
Paratiroid hormon (PTH), aktif D vitamini yapýmý ve azalmýþ kalsiyum
absorbsiyonu söz konusudur. Interlökin-1, 6 ve 11 düzeyi ve osteoklastik
aktiviteyi arttýrýr. Tip II osteoporozda ise kemik kaybýndan, azalmýþ
kalsiyum absorbsiyonuna sekonder geliþen hiperparatiroidizm ve kemik
formasyonunun bozulmasý sorumludur.
Þekil 3. Osteoklast Oluþumu
Þekil 3. Osteoblastlarýn Osteoklastlara Farklýlaþmasýnda Reseptör Aktivator

Nükleer Kappa B Ligand (RANKL) ve Osteoprotegerin (OPG) etkisi
102
Biyokimyasal Kemik Belirteçleri

Kemik dokusu metabolik aktif ve dinamik bir doku olarak sürekli dönü-
þüm gösterir. Saðlýklý eriþkinde rezorbsiyon (osteoklastik aktivite) ve
formasyon (osteoblastik aktivite) birbirine baðlýdýr. Kemik kaybý bu iki
sürecin bozulmasý veya dengesiz hale gelmesi ile meydana gelir.
WHO’un osteoporoz tanýsýnda önerdiði altýn standart DXA ile KMY
ölçümü olmasýna raðmen kemik kalitesini belirlemek ve araþtýrmalarda
biyokimyasal belirteçlere ihtiyaç duyulmaktadýr (Tablo 5).
Kemik döngüsünün biyokimyasal belirteçlerinin duyarlýlýk ve özgüllüðü
son yýllarda kullanýlan tekniklerin geliþtirilmesi ile artmakla beraber so-
nuçta ortaya konulan kemiðin ekstrasellüler matriksinin kompleks içeriði
ve eldeki kitlerin çeþitliliði klinisyenleri pek çok problemle yüz yüze
getirmektedir.
Kemik yapým belirteçleri
1- Serum kemik spesifik ALP; Kemik oluþumunun deðerlen-
dirilmesinde önemli bir belirteçtir. Osteoblastik aktivitenin artýþý ile
iliþkilidir. Serum kemik alkali fosfataz aktivitesi kemik minerali-
zasyonunu ve kemik formasyonunu yansýtýr. Osteoblastik aktivite
ile KMY arasýnda anlamlý bir korelasyon bulunmaktadýr.
2- Osteokalsin: Osteokalsin (GLA proteini; BGP) kemik matriksini
oluþturan non kollagen bir proteindir. Osteoblastlar tarafýndan
sentezlenir. Büyük bir kýsmý kemik matriksinde yer alýr ,kalaný do-
laþýma salýnýr. Kemik dokuya ve dentin tabakasýna spesifik pro-
teindir. Kalsitriol, K vitamini, glukokortikoidler, östrojen ve insulin
osteokalsin sentezini arttýrýr. Serum örneklerinde osteokalsin dü-
zeyi belirlenir. Düzeyi sabah yüksek, akþam düþük olmak üzere
sirkadiyen bir ritim izler. Kemik yapýmýnýn en önemli belirtecidir.
3- Prokollajen Tip I peptitleri (PICP-Tip I kollajen C terminal -pro-
peptid, PINP; Tip I kollajen N terminal Propeptit): Prokollajenler
kollajen yapýmý tamamlanýrken eklenen amino ve karboksi termi-
nallerini oluþturan peptitleri içerirler. Düzeyleri serumda ölçülür ve
kemik kollajeninin ve matriksinin sistemik bir göstergesidir. Kemik
yapýmý zayýfladýðý zaman dolaþýmdaki prokollajen I konsantrasyonu
103
yükselir, uygun tedaviler (kalsitonin, bifosfonat gibi) yapýldýðý zaman

prokollajen I konsantrasyonlarýnýn azaldýðý gözlenmiþtir.
Kemik yýkým belirteçleri

1- Crosslapss ;Tip I kollajen karboksi terminal çapraz bað telo-
peptidi (Beta-CTX): Tip 1 kollajenin CTX fragmaný, kemik rezorb-
siyonu sýrasýnda açýða çýkar ve kemik dokuya spesifiktir. Serum
CTX son derece özgül ve hassas yýkým belirtecidir. Hem paratiroid
hormon hem de osteokalsin ile iyi bir korelasyon gösterir.
Düzeylerine idrar ve serum örneklerinde bakýlýr.
2- Tip I kollajen N-terminal çapraz baðlý telopeptit (NTx): N-telo-
peptit çapraz baðlarý, kemiðin organik matriksinin %90’nýný oluþtu-
ran tip I kollajene özgü yapýlardýr. Olgun kemik kollajeninin osteo-
klastlar tarafýndan yýkýmýnda salýnýr ve deðiþmeden idrarla atýlýr.
Diðer tip 1 kollajen içeren dokulardaki kollajen yýkýmý sýrasýnda
oluþmadýðýndan, NTx kemik rezorbsiyonun ölçümünde spesifik ve
stabil bir göstergedir.
3- Piridinolin (PYD) ve Deoksipiridinolin (DPD) çapraz baðlarý:
Matür kollagen zincirlerini stabilize eden baðlar piridinyum çapraz
baðlarýdýr. Kollajenin olgunlaþmasý sýrasýnda oluþur ve olgun kol-
lajen yýkýlým ürünüdür. Kollajen matriks yapýsý tamamlandýktan son-
ra kollajen fibrillerinin arasýnda bulunan bu moleküller, osteoklastik
aktivite sonucu kemik matriksden salýnýrlar ve metabolize olmadan
idrarla atýlýrlar. Bu çapraz baðlardan piridinolin daha çok kýkýrdaktaki
olmak üzere hem kemik hem de kýkýrdaktaki kollajende bulunurken
deoksipiridinolin sadece kemikteki kollajen yýkýmýný yansýtýr. Deoksi-
piridinolin, ayrýca yeni sentezlenen kollajenlerin yýkýlýmýndan etkilen-
mez. Kemik rezorbsiyonunu gösteren oldukça spesifik ve güvenilir
parametrelerdir. Kollajen çapraz baðlar HPLC, enzim immun as-
say, radioimmunassay yöntemleriyle ölçülebilirler. Kollajen çapraz
baðlarý ile kemik yýkýmý ve kemik histomorfometrisi arasýnda pozitif
korelasyon olduðu gösterilmiþtir. Ýdrarla atýlýmlarý diürnal varyasyon
gösterir. Sabah çok erken saatlerde yüksek, akþam ise düþük
104
düzeyde atýlýmý vardýr. Ýdrar ve serum örneklerinde düzey tayinleri

yapýlýr.
4- Hidroksi prolin ve hidroksil izin: Bütün kollajenler ve kollajenöz
proteinlerde bulunur. Kemiðe özgü deðildir. Kollajen yýkýlýmýný gös-
terir. Tayinleri idrar da yapýlýr.
5- Tartarat resistantasit fosfataz (TRAP 5b): Asit fosfataz ailesinin
5 üyesi bulunmaktadýr. Bunlardan dördü tartarik asit tarafýndan
inhibe edilirken biri; band 5 inhibe edilmez. Band 5’in a ve b olmak
üzere iki izoformu bulunur. TRAP-5b osteoklastlara özgüdür. Osteo-
klast aktivitesini ve kemik kaybýný gösteren spesifik bir belirteçtir.
6- Katepsin K; Sistein proteaz ailesinden bir enzim olup, tip I kollajeni
helikal ve telopeptit bölgesinden yýkar. Aktif kemik rezorpsiyonu
sýrasýnda osteoklastlar tarafýndan eksprese edilir ve salýnýr. Se-
rum düzeyi osteoklastik aktiviteyi gösteren yaralý ve spesifik bir
biyokimyasal kemik belirtecidir.
Turnover Düzenleyiciler
Kalsitonin, 25 (OH)2 Vitamin D3 ve Parat Hormon turnover düzenlen-
mesinde yer alýr.
1. Osteoprotegerin (OPG): Kemik yýkýmýný engelleyen bir proteindir.
OPG, tümör nekroz faktörü reseptörleri (TNFR) süper ailesinin bir
üyesidir. OPG yedi yapýsal bölgeden oluþur. OPG’nin 1. ve 4. böl-
geleri osteoklastojenezi inhibe edici aktiviteye sahiptir. OPG,
RANK’ýn RANKL’ye baðlanmasýný önleyerek osteoklastlarýn yap-
týðý kemik yýkýmýný inhibe eder. Hipokalsemik ve antiresorbtif etki-
lidir. Kemik yüzeyine uygulanan gerilme kuvveti OPG mRNA
sentezini artýrýr. Bunlar senil osteoporoz ve immobilizasyona baðlý
kemik kaybý durumunda OPG’nin önemli bir mediyatör olduðunu
göstermektedir.
2. RANKL: Fizyolojik ve patolojik kemik rezorbsiyonunu kontrol eden
reseptör aktivator nükleer kappa B (RANK), osteoklastlarda bu-
lunan RANKL ile baðlanarak kemik yýkýmýna neden olur. OPG/
105
RANKL oranýnýn kemik kütlesini belirleyen esas faktör olduðu

düþünülmektedir. RANKL, preosteoklastlara RANKL’ýn baðlan-
masýný saðlayan tek reseptördür. Osteoklastojenez ve kalsiyum
metabolizmasýný kontrol eden bu olgun osteoklastlarýn yüzeyinde
bulunur.
3. Fibroblast Büyüme Faktörü-23 (FGF-23): Fosfat dengesinin
önemli düzenleyicisidir.
Tablo 5. Biyokimyasal Kemik Belirteçleri
——————————————————————————————————
Kemik yapým • Osteokalsin
belirteçleri • Kemik spesifik alkalen fosfataz
• Prokollajen tip-1 N-propeptit
• Prokollajen tip-1 C-propeptit
——————————————————————————————————
Kemik yýkým • Hidroksiprolin
belirteçleri • Hidroksilizin
• Piridinolin
• Deoksipiridinolin
• Tartarat-rezistan asit fosfataz
• Tip-1 kollajen telopeptitler (CTX, NTX)
• Katepsin K
——————————————————————————————————
Turnover • Osteoprotegerin
düzenleyicileri • Reseptör aktivator nükleer kappa B Ligand (RANKL)
• Fibroblast Büyüme Faktörü-23 (FGF-23)
• Kalsitonin
• 25 (OH)2 Vitamin D3
• Parat Hormon
——————————————————————————————————
Kemik biyobelirteçlerinin avantajlarý

• Noninvaziv ve ucuzdur
• Kemik dokunun tüm hücrelerinin aktivitelerini yansýtýr
• Kemik metabolizmasýndaki kýsa dönem deðiþikliklerinin takip
edilmesini saðlar
• Erken dönemde tedaviye baþlanmasýnda yardýmcýdýr.
• Antirezorbtif tedaviye cevabýn erken belirlenmesinde yeri vardýr.
106
• Tedavi takibinde önemlidir.

• Kemik mineral yoðunluðu ile beraber deðerlendirildiðinde kemik
kaybýný ölçmede yararlýdýr.
Biyokimyasal belirteçler kemik metabolizmasýndaki akut deðiþlikleri
yansýtýr. Ýskeletteki tüm metabolik aktiviteyi belirli bir zaman aralýðý için
yansýtýr, KMY’nin yerine geçemezler. Biyokimyasal belirteçler, kemik
kütlesi ve yapýsýnýn deðerlendirilmesinde, oluþan veya yýkýlan kemiðin
miktarlandýrýlmasýn da ve kemik hastalýklarýna taný koymada kullanýlmaz.
Kemik belirteçlerinin özgüllük problemi, biyolojik varyasyonlarýn olmasý,
mevsimsel deðiþiklikler göstermesi,örnek toplama özelliklerinden etki-
lenmesi, metabolizma ve klirenslerinin tam olarak bilinmemesi, analitik
performans deðerlendirmelerinde standartizasyonun saðlanamamasý
tanýda kullaným alanýný kýsýtlamaktadýr.
• Test örneði: Serum örnekleri bir gece açlýktan sonra, sabah saat
09.00 öncesinde alýnmalýdýr. Ýdrar örnekleri, bir gece açlýktan sonra
sabah ya ilk ya da ikinci idrar örneði olmalýdýr.
• Kemik belirteçleri için sirkadiyen ritm çok önemlidir. Genelde saat
02.00- 08.00 arasý pik yapar, gündüz 13:00- 23:00 arasý en düþük
deðerdedir. Bu fark özellikle idrar NTX’de çok belirgindir. Gece ve
gündüz deðerleri arasýnda %50 kadar fark olabilir. Bu nedenle hasta
takibinde örnek alýmlarý ayný saatlerde (tercihen 08:30) olmalýdýr.
• Böbrek fonksiyonlarý her zaman göz önünde tutulmalýdýr. Eðer
glomerul filtrasyon hýzý 30 ml/dk.’nýn altýndaysa, serum deðerleri
yüksek tespit edilebilir. Bu yüzden idrar kemik belirteç deðerleri
kreatinine oranlanarak verilmelidir.
• International Federation of Clinical Chemistry (IFCC) osteoporoz
çalýþma grubunun son yayýnladýðý raporda βCTx (cross Labs) ve
PINP’ýn osteoporoz çalýþmalarýnda önerildiði ve bu belirteçlerin
analitik doðruluklarý hakkýnda yoðun çalýþmalarýn yapýldýðý
belirtilmektedir (12).
107
Osteoporozda laboratuvar incelemeleri ve kemik

belirteçleri
Osteoporozda rutin laboratuar bulgularý genellikle normal sýnýrlardadýr.
Ancak sekonder osteoporoz olasýlýðýný dýþlamak için; tam kan sayýmý,
sedimantasyon hýzý, lokosit formulu, aclýk kan þekeri, kreatinin, kan
kalsiyum fosfor, alkalen fosfataz, karaciðer fonksiyon testleri ve tam idrar
tetkiki yapýlmalýdýr. Bu tetkikler ile sekonder nedenlerden diyabet, kronik
karaciðer hastalýklarý, nefropati, hematolojik maliniteler, kemik metastazý
yapan kanserler dýþlanabilir. Bu testlerin yanýsýra 24 saatlik idrarda
kalsiyum, fosfor ve sabah idrarýnda kalsiyum/kreatinin oraný, serum ve/
veya idrar elektroforezi, 25(OH) D3 vitamini, tiroid fonksiyon testleri, intakt
PTH, Luetinizan hormon, folikul stimulan hormon, prolaktin, plazma östro-
diol ve testosteron düzeyleri, serum kortizol düzeyine ve Bence Jones
proteinine bakýlmalýdýr. Bu tetkikler ile tiroid hastalýklarý, osteomalazi ,
hiperparatiroidi, renal osteodistrofi hipogonadizm, Cushing gibi has-
talýklarý dýþlanýr.
Kemik belirteçlerini ölçülerek yüksek kýrýk riski olan kadýnlarý ayýrmayý
gösteren bir rehber olmamasýna karþýn kemik döngüsü belirteçleri ile
postmenopazal kadýnlarda kemik kaybýnýn belirlenmesinde bazý önemli
saptamalar bulunmaktadýr (Tablo 6).
Osteoporozda görülen kemik kaybý rezorbsiyon ve formasyon ara-
sýndaki dengesizliðin bir sonucudur. Menopoza kadar kemik döngüsünde
kýsmen küçük deðiþiklikler olurken menopozdan sonra rezorbsiyonun
formasyonundan fazla olmasý nedeniyle kemik döngüsü premenopoz
deðerlerinin %60-80’inin üzerine çýkabilir. Postmenopozal östrojen
eksikliði kemik döngüsünde hýzlanmaya neden olur. Osteoklastlarýn
östrojen eksikliðinde uyarýlmasý ile hem kemik yýkýmý hem de yapýmýnda
bir dengesizlik ve dolayýsý ile kemik kaybý ortaya çýkar. Yýkým belirteç-
lerinde bu artýþ %0-150 arasýnda deðiþirken, yapým belirteçlerinde deði-
þim % 0-100 arasýndadýr. Yüksek kemik döngüsünde normal veya yavaþ
döngülü kiþilere göre daha hýzlý kemik kaybý bulunmaktadýr.
Osteoporoz-kýrýk riski ve kemik belirteçleri: Kemik rezorbsiyon
belirteçlerinin yüksek düzeyleri osteoporotik fraktür riskini 2 kat arttýrýr.
KMY ‘si düþük ve klinik risk faktörleri pozitif olan hastalarda kemik yýkým
belirteçleri, kýrýk riskinin deðerlendirilmesi açýsýndan seçilebilir.
108
Osteoporoz tedavisinin izlenmesi ve kemik belirteçleri: Hormon

replasman tedavisi kemik yýkým belirteçleri düzeylerinde hýzlý bir azal-
maya neden olurken, kemik yapým belirteçleri tedavi daha az duyarlý
olup zaman içinde yavaþ deðiþir. HRT sonrasý kemik yýkým belirteçleri
2-3 hafta içerisinde azalýr, sonrasýnda ilaç dozuna baðlý olarak bir plato
çizer. Alendronate, kemik yýkým belirteçlerinin düzeyini (idrar NTx ve
serum CTx) doza baðýmlý azaltýr. Kemik yýkým belirteçlerinden en duyarlý
olaný CTx’dir Serum CTx düzeyleri antirezorptif tedaviye cevabý 1-3 ay
gibi kýsa bir zamanda gösterebilirler (Þekil 5).
Osteoporoz prognozunun takibi ve kemik belirteçleri: Osteo-
porozlu hastalarda yýkým ve yapým belirteçlerinden birer tanesi
kullanýlmalýdýr.
Kemik Yýkým Belirteçleri

• Bifosfanat tedavisinin takibi için: Serum CTX veya idrar NTX
• Hormon replasman tedavisinin takibi için: Serum CTX , idrar NTX
veya Deoksipiridinolin; Yýkým belirteçleri tedaviye öncesi ve
tedaviden 3-6ay sonra ölçülmelidir.
Kemik Yapým Belirteçleri

• Serum alkalen fosfataz veya osteokalsin; Tedaviye baþlamadan
önce ve tedaviden 6 ay sonra ölçülmelidir.
Sonuç: Osteoporoz tanýsý erken dönemde zor konulan bir hastalýktýr.
Erken taný için osteoporoz ve düþme risk faktörleri çok iyi sorgulanmalý,
KMY ölçümleri yapýlmalýdýr. Sekonder nedenlerin dýþlanmasý için rutin
laboratuar incelemeleri gereklidir. Bunlarýn yanýnda kemik mikromimarisi
hakkýnda fikir sahibi olmak için ileri görüntüleme yöntemleri, kemik
döngüsü hakkýnda bilgi edinmek için kemik belirteçleri (en az bir yapým,
bir yýkým belirteci) tayin edilmeli ve tüm bilgiler birlikte deðerlendirilerek
hasta icin en iyi önlem ve tedaviler seçilmelidir. Menopozdan önce rutin
biyokimyasal parametreler (serum ALP, kalsiyum, kreatinin, total pro-
tein, protein elektroforezi), menopozdan 2-5 yýl sonra rutin parametrelere
ilaveten kan CTx veya ilk sabah idrarda piridinyum çapraz baðlarý ve
NTx analizlenmeli ve KMY ölçülmelidir.
109
Tablo 6. Kemik Belirteçlerinin Osteoporozda Yeri

——————————————————————————————————
Belirteç Kullaným amacý
——————————————————————————————————
Serum Kemiðe • Postmenopozal osteoporozda
özgü alkalen fosfataz osteoblastik aktivitenin gösterilmesi
• Bifosfonat tedavisi sonrasýnda kemik
yapým-yýkým hýzýndaki azalmanýn takibi
——————————————————————————————————
Tip I kollagen • Kemik kayýp hýzýnýn belirlenmesi
C-terminal Telopeptid • Kalça kýrýk riskinin hesaplanmasý
CTX • Hýzlý kemik kaybedenlerin belirlenmesi ve
tedavilerinin planlanmasý
• Hormon replasman tedavisi ve
bifosfanat tedavilerinin takibi ve
etkinliðinin izlenmesi
• Metabolik kemik hastalýklarýnda
tedavi seçimi, takibi ve ilaç doz ayarlamasý
——————————————————————————————————
N-telopeptid • Kemik yýkýmý fazla olan osteoporozlu
çapraz baðlarý kiþilerin belirlenmesi tedavilerin takibi,
planlanmasý ve doz ayarlanmasý
——————————————————————————————————
Piridinyum • Postmenopozal osteoporoz riskinin
Çapraz baðlarý deðerlendirilmesi
• Hormon replasman tedavisi ve bifosfanat
tedavilerinin takibi ve etkinliðinin izlenmesi
• Metabolik kemik hastalýklarýnda tedavi
seçimi, takibi ve ilaç doz ayarlamasý
• Kalça kýrýk riskinin hesaplanmasý
——————————————————————————————————
110
Þekil 5. Osteoporoz ve osteopeninin kemik belirteçleri ile takibi25
Kaynaklar
1. Kanis JA. In Osteoporosis. Blackwell Science 1994, pp22- 5
2. Allender E, Lindahl BIB and the MEDOS Study Group. Bone 1993;14: 37-43.
3. Ismail AA, Pye SR,Cockerill WC, et al. Incidence of Limb Fracture across Europe:
Results from the European Prospective Osteoporosis Study (EPOS). Osteoporos
Int , 2002; 13:565– 71
4. Roy DK, O’Neill TW, Finn JD, et al. Determinants of incident vertebral fracture in
men and women:results from the European Prospective Osteoporosis Study
(EPOS). Osteoporos Int 2003;14: 19–26
5. Tuzun S, Eskiyurt N, Akarirmak U, Saridogan M, Senocak M, Johansson H, et al.
Incidence of hip fracture and prevalence of osteoporosis in Turkey: the FRACTURK
study. Osteoporos Int 2012;23:949- 5
6. Dilþen G, Ketenci A, Buðday C, et al. Osteoporosis int 1996;6(Suppl) 128.
7. Dreyer P, Vierira JG. Bone turnover assesment: a good surrogate marker? Arq
Bras Endocrinol Metabol 2010;54:99-105
8. Sepici V. Osteoporoz taný ve takibinde laboratuvar yöntemleri In:Kutsal YG (Ed)
Osteoporoz Guneþ Kitabevi: Ankara; 2005. p. 125-45
9. Christenson RH. Biochemical markers of bone metabolism: an overview. Clin
Biochem 1997;30(8):573-93.
111
10. Seýbel J. Clinical application of biochemical markers of bone turnover. Arq Bras
Endocrinol Metab 2006; 50(4): 603-20.
11. Szule P and Delmas PD. Biochemical markers of bone turnover in osteoporosis;
In: Marcus R,Feldman D, Nelson DA, Rosen CJ (Eds). Osteoporosis Elsevier
Academic Press: USA; 2008. p.1519-45
12. Vasikaran S, Eastell R, Bruyere O, et al. Markers of bone turnover for the predic-
tion of fracture risk and monitoring of osteoporosis treatment: a need for interna-
tional reference standards. Osteoporos Int 2011;22:391-420
13. Bauer D, Krege J, Lane N, et al. National Bone Health Alliance Bone Turnover
Marker Project: current practices and the need for US harmonization, standard-
ization, and common reference ranges. Osteoporos Int. 2012;23(10):2425-33.
14. Srivastava AK, Vliet EL, Lewiecki EM,et al. Clinical Use of Serum and Urine Bone
Markers in the Management of Osteoporosis. Curr Med Res Opin. 2005;21(7):1015-
26.
15. Rosalki SB. Biochemical markers of bone turnover. Int J Clin Pract. 1998; 52:
255-6.
16. Vasikaran SD. Utility of biochemical markers of bone turnover and bone mineral
density in management of osteoporosis. Crit Rev Clin Lab Sci 2008;45:221-58.
17. Delmas PD. Markers of bone Turnover for monitoring treatment of osteoporosis
with antirezorbtive drugs. Osteoporosis Int Suppl 2000;6: S66-76
18. Delmas PD, Eastell R, Garnero P, et al.The use of biochemical markers of bone
turnover in osteoporosis. Osteoporosis Int Suppl 2000;6: 52-7.
19. Kostenuik PJ and Shalhoub V. Osteoprotegerin: A Physiological and Pharmaco-
logical Inhibitor of Bone Resorption. Curr Pharm Des. 2001; 7: 613-35.
20. Boyce BF and Xing L. The RANKL/RANK/OPG pathway. Curr Osteoporos Rep
2007;5(3):98-104.
21. Nishizawa Y, Nakamura T, Ohata H, et al. Guidelines on the use of biochemical
markers of bone turnover in osteoporosis. J Bone & Miner Metabolism 2001;19:
338-44
22. Seibel MJ. Clin Biochem Rev. Biochemical markers of bone turnover: part I: bio-
chemistry and variability. 2005;26(4):97-122.
23. Osteoporozda Taný ve Tedavi 2012. Editörler Prof. Dr. Jale Meray Prof. Dr. Özlen
Peker .Özgun Ofset Tic. Ltd. Þti.Türkiye Osteoporoz derneði, 2012.
24. Civitelli R, Armamento-Villareal R, Napoli N. Bone turnover markers: understand-
ing their value in clinical trials and clinical practice. Osteoporos Int 2009 ;20:843-
51
25. Kaisa K Ivaska KK, Gerdhem P, et al. Effect of Fracture on Bone Turnover Mark-
ers. J Bone Miner Res 2007;22:1155–64.
26. Srivastava AK, Vliet EL, Lewiecki EM, et al. Curr Clinical use of serum and urine
bone markers in the management of osteoporosis. Med Res Opin.2005 ;21(7):1015-
26
27. Camacho PM and Lopez NA, Use of biochemical markers of bone turnover in the
management postmenopausal osteoporosis. Clin Chem Lab Med 2008; 46:1345-
57
112
Böbrek Fonksiyon Testlerinin Klinik Deðerlendirilmesi
Prof. Dr. Ufuk ÇAKATAY
Giriþ
Ýdrar çözünmüþ ya da süspansiyon halindeki çeþitli organik ve inor-
ganik maddeleri organizmadan uzaklaþtýrýlmaya yarayan biyolojik bir
sývýdýr. Böbrek fonksiyonlarýný etkileyen hastalýklarýn tanýsý kan ve idrar
parametrelerinin analizi ile konulabilir. Bu parametreler arasýnda non-
protein azotlu maddeler, nefronlarýn filtrasyon kapasitesi, endojen ve
eksojen maddelerin idrarla atýlýmý, böbreðin elektrolit ve su dengesini
sürdürebilme yeteneði sayýlabilir.
Tarihsel Süreçte Ýdrar ve Ýdrar Analizi

Ý.Ö. III. YY’da yaþayan yunan hekim Hermogenes idrarýn renk ve
koku gibi fiziksel özelliklerinin hastalýklarýn belirteci olabileceðini öne
sürmüþtür (þekil1). Ýdrar,1800’lü yýllarýn týbbýnda baþta Fransa olmak
üzere tüm Avrupada skorbüt dahil kaþýntýlý cilt hastalýklarýnýn tedavisine
kadar yaygýn bir kullaným alaný bulmaktaydý. Yine 1860-1870 yýllarýnda
Ýngiliz hekimler tarafýndan sarýlýk hastalarýna tedavi amaçlý olarak idrar-
larýný içmeleri öneriliyordu. Eski Romada diþleri fýrçalamakta ve beyaz-
latmada kullanýlan idrar, Ý.S. I. YY’da fermentasyon iþleminden geçiril-
dikten sonra sývý sabun olarak kullanýlmaktaydý. “Pecunia non olet “
“Money does not stink” Para kötü kokmaz özdeyiþi Roma imparatoru
(Ý.Ö: 69-79 ) Vespasian’a ithaf edilmektedir (1,2).
Alman simyacý Hennig Brand, 1669 yýlýnda altýn eldesi amacýyla
fermentasyona uðramýþ idrarý distile ederken tesadüfen beyaz fosforu
elde etmiþtir. Fransýz kimyacý Hilaire Rouelle tarafýndan 1773 yýlýnda
idrarýn en önemli organik bileþiði olan ürenin elde edilmesi idrar analizinde
önemli bir tarihsel aþamadýr. 19.YY’ýn baþýnda fizik ve kimya alanýndaki
geliþmelere paralel olarak Ýngiliz fizyolojik kimyacý William Prout
113
• Prof. Dr. Ufuk ÇAKATAY
tarafýndan ilk defa idrardan saf halde üre elde edilerek fiziksel ve kimyasal
özellikleri belirlenmiþ ve kantitasyonu yapýlmýþtýr (3).
Þekil 1: 17. Yüzyýlýn ilk yarýsýnda idrar analizi yapan bir hekim
Böbreðin Fizyolojik Fonksiyonlarýný Yerine

Getirmesindeki Mekanizmalar
Glomerular filtrasyon, tubular reabsorpsiyon ve sekresyon böbreðin
homeostatik fonksiyonlarýný yerine getirmesindeki önemli mekaniz-
malardýr (4) (Tablo 1).
114
Böbrek Fonksiyon Testlerinin Klinik Deðerlendirilmesi •
Tablo 1. Tübüler Reabsorbsiyon ve Sekresyon

——————————————————————————————————————
Tübül Reabsorbsiyon Sekresyon
——————————————————————————————————————
Proksimal Tübül Glukoz Para Aminohipurat
Fruktoz Kreatinin
Galaktoz Nörotransmiter
Laktat Safra Pigmentleri
Süksinat Ýlaçlar
Amino Asitler Amonyak
Ürik Asit H+
Na+ , K+, Ca2+,
Mg2+ ,HCO 3-
HPO 4-, Cl-
H2O ,Ure
——————————————————————————————————————
Henle Kývrýmý Na+ K+
Cl- ,H2O
——————————————————————————————————————
Distal Tübül Cl-, H2O K+
HCO 3- H+
——————————————————————————————————————
Toplayýcý Kanal H2O , Ure
——————————————————————————————————————
Böbrek Hastalýklarýna Klinik Kimya Açýsýndan

Genel Bir Bakýþ
Böbrek filtrasyon fonksiyonlarýnýn yanýnda asit-baz dengesinin sür-
dürülmesi, su ve elektrolit dengesi, hormon düzeylerinin regülasyonu
gibi homeostatik süreçlerle ilgili vital fonksiyonlara sahiptir. Kronik böb-
rek hastalýðý artmýþ prevalansý ve yüksek tedavi giderleri ile önemli bir
küresel saðlýk problemi olarak devam etmektedir. 2030 yýlýnda sadece
ABD’de 2 milyon kiþinin diyalize ve transplantasyona ihtiyaç göstere-
ceði öngörülmektedir (4).
Akut nefrotik sendrom, akut glomerulonefrit ve diðer böbrek hasta-
lýklarý tek ya da kombine halde böbrek fonksiyonlarýnda bozukluða yol
açar. Tek baþýna fiziksel muayene böbrek fonksiyonunu deðerlendirmede
sýnýrlý ve çok doðru olmayan bir yöntemdir. Bu bakýmdan serum ve idrarda
çeþitli tanýsal parametrelerin düzeylerinin rutin olarak ölçümüne ihtiyaç
duyulmuþtur. Bu parametreler arasýnda glomerular filtrasyon hýzý, idrar
protein düzeyleri, elektrolitler, serum kreatinin, üre ve ürik asit düzeyleri
sayýlabilir (4) (Tablo 2).
115
Tablo 2: Böbrek Hastalýklarýnýn Genel Laboratuvar Bulgularý

——————————————————————————————————————
Böbrek Hastalýklarý Ýdrar Kan
——————————————————————————————————————
Akut Böbrek Hastalýðý Düþük GFR asidoz Yüksek BUN
——————————————————————————————————————
Kronik Böbrek Hastalýðý Düþük GFR asidoz Yüksek Kreatinin ve Potasyum
Yüksek BUN
Yüksek Kreatinin
ve Potasyum+
——————————————————————————————————————
Akut Glomerulonefrit Yüksek protein Yüksek BUN ve Kreatinin
Proteinüri
Hematüri
Düþük GFR
——————————————————————————————————————
Kronik Glomerulonefrit Protenüri Yüksek BUN, Kreatinin ve Potasyum
Hematüri
Düþük dansiteli idrar
Dismorfik eritrositler
——————————————————————————————————————
Otoimmün Nefrit Protenüri Bazal membran bileþenlerine karþý
Hematüri antikorlar
Yüksek BUN
ve Kreatinin
——————————————————————————————————————
Tubular Nekroz Yüksek BUN, Kreatinin ve ürik asit
——————————————————————————————————————
Üremik sendrom Düþük GFR Yüksek BUN
Yüksek Kreatinin
Yüksek PO43-
Düþük Ca2+
Yüksek Potasyum
——————————————————————————————————————
Glomeruler Filtrasyon Hýzý

GFR’nin bilinmesi böbrek fonksiyonlarý bozulmuþ hastalarýn tedavisi
için gereklidir (tablo 3). Hastalarýn GFR deðerlerinin bilinmesi renal fonksi-
yonunu deðerlendirmenin yaný sýra, böbrek fonksiyonlarýndaki bozulmayý
erken evrede saptamaya, koruyucu önlemler alýnmasýna ve ayrýca trans-
plantasyon hastalarýnýn takibinde önem taþýr. Glomeruler filtrasyon akýþ
hýzýný etkileyen faktörler; glomerulusa plazmanýn akýþ hýzý, glomerulus
kapilerinin yüzey alaný, glomerulus kapilerinin içindeki proteinlerin onkotik
basýncý, glomerulus kapileri ve Bowman kapsülü arasýndaki hidrostatik
basýnç farkýdýr (4,5).
116
Tablo 3: Kronik Böbrek Hastalýklarýnýn GFR Deðerlerine göre Evrelendirilmesi

——————————————————————————————————————
Evre Tanýmlama GFR (mL/dk/1.73 m2)
——————————————————————————————————————
1 Normal veya yükselmiþ GFR’de böbrek hasarý >90
2 Ilýmlý derecede düþük GFR’de böbrek hasarý 60-89
3 Orta derecede düþük GFR 30-59
4 Çok düþük GFR 15-29
5 Böbrek yetmezliði <15 veya Diyaliz
——————————————————————————————————————
GFR: Glomerular Filterasyon Hýzý (Glomerular Filtration Rate)
Serum ve Ýdrar Kreatinin Düzeylerinin Deðerlendirilmesi

Serum ve idrar kreatinin böbrek fonksiyonlarýný deðerlendirmede doð-
ruluk ve duyarlýlýk yönünden çok mükemmel olmasa da bu amaçla kulla-
nýlan esas parametrelerdir. Serum kreatinin deðerleri deðerlendirilirken
hastanýn yaþ, vücut aðýrlýðý, cinsiyet ve ýrk gibi özellikleri dikkate alýn-
malýdýr. Klirensin saptanmasýnda kullanýlabilen inülin, iohexol ve iothala-
mate gibi eksojen belirteçler yüksek maliyet ve uygulama zorluðu baký-
mýndan tercih edilmezler. Endojen bir klirens belirteci olan kreatinin 24
saatlik idrar toplanmasýna ve kan alýnmasýna ihtiyaç gösterir. Kreatinin
klirensi gerçek GFR’yi gösterse de düþük filtrasyon hýzlarýnda çok doðru
sonuçlar vermez. Kreatinin klirensi kadýnlarda, yaþlýlarda, kas kitlesi
azalmýþ hastalarda ve minyon bireylerde normal olarak düþüktür. Çok
zaman almasý ve zahmetli olmasý nedeniyle 24 saatlik kreatinin klirensinin
rutinde kullanýlmasý tavsiye edilmemektedir (4-6).
Kreatinin Klirens Eþitliði
C = Kreatin klirens mL/dk

U = Ýdrarýn kreatinin konsantrasyonu
V = Ýdrarýn Zaman Birimi Ýçersinde Toplam Hacmi (Genellikle 24 saat
içersinde toplanan miktar)
P = Plazmanýn kreatinin konsantrasyonu
1.73 = Bir kiþinin ortalama vücut yüzeyinin alaný
A = Bireyin vücut yüzey alaný (m2)
117
Vejetaryenlerde, kreatin takviyesi alanlarda ve uç deðerlerde vücut

kitle indeksi olanlarda yukarýdaki eþitlik güvenilirliðini yitirmektedir.
Schwartz eþitliði ise çocuklarda GFR’nin saptanmasýnda kullanýlmaktadýr.
GFR=(mL/dk/1.73m2)= [Boy uzunluðu(cm) x k] / SCr
k= çocuðun yaþýna ve puberte durumuna göre deðiþen bir katsayý

Scr= serum kreatinin deðeri
Schwartz eþitliði ile GFR’nin hesaplanmasýnda Sistatin C, kreatinin,

boy uzunluðu, yaþ, BUN ve cinsiyet parametreleri de dikkate alýnabilir.
VYA: Vücut Yüzey Alaný
MDRD ve Crockcroft-Gault Eþitliklerinin

Deðerlendirilmesi
GFR (mL/dk/ )(1.73 m2) = 186 × (serum kreatinin [mg/dL]–1.154) ×
(yýl olarak yaþ) - 0.203 × (0.742 eðer birey kadýn ise) × (1.210 eðer birey
afrika orjinli amerikalýysa).
Kronik böbrek hastalýðýnda GFR’yi belirlemede nispeten güvenilir olsa
da, saðlýklý olan bireylerde spesifitesi düþüktür. Yüksek GFR’de düþük
deðerler vermesi ve hesaplama güçlüðü dezavantajýdýr. Amerikan “Na-
tional Kidney Foundation” GFR’nin saptanmasýnda serum kreatinin,yaþ,
cinsiyet ve ýrk gibi faktörleri göz önüne alan “Modification of Diet in Re-
nal Disease” (MDRD) eþitliði ile vucut aðýrlýðý, yaþ ve cinsiyet paramet-
relerini içeren Crockcroft-Gault eþitliðinin eriþkinlerde kullanýmýný tavsiye
etmiþtir.
1973 yýlýnda geliþtirilen Crockcroft-Gault eþitliði tubüllerdeki kreatinin
sekresyonunu ve vücut yüzeyin eþitlikte hesaba katmamasýna baðlý
olarak GFR deðerlerini yüksek olarak vermektedir. Düþük GFR deðer-
118
lerini yüksek olarak vermesi ve vucut aðýrlýðýndan etkilenmesi dezavan-

tajýdýr (4).
GFR mL/dk = [(140-yaþ)×(Aðýrlýk, kg)]/72×P(mg/L)×0.85 (eðer birey kadýnsa)
Sistatin C ve beta Trace Protein

Sistatin C tüm nukleuslu hücrelerde sentezi yapýlan, immün fonk-
siyonlarý olan düþük molekül aðýrlýklý bir serin proteaz inhibitörüdür. Se-
rum dahil tüm vucut sývýlarýnda bulunur. Glomeruluslardan serbestçe
süzülür, Tubuler’de reabsorbe edilir, sekresyonu yoktur. Sistatin C’nin
serum konsantrasyonu ile GFR arasýnda ters bir korelasyon bulun-
maktadýr. Proksimal toplayýcý tubulde tamamen katabolize edildiði için
renal klirensi ölçülemez. Sistatin C düzeyi enfeksiyon, neoplastik
hastalýklar, kas kitlesi, yaþ, cinsiyet,diyet ve ilaçlardan etkilenmediði için
kreatinine göre daha avantajlý bir renal fonksiyon belirteci olarak
sayýlabilir. Sistatin C ayný zamanda yaþlýlarda konjestif kalp yetmezliði
ile iliþkili olduðundan GFR’in izlenmesindeki önemi sýnýrlýdýr. Sistatin C,
kreatinin klirensi arasýnda korelasyon mevcuttur. Sistatin C kreatinin
klirensine göre uygulama kolaylýðý bakýmýndan tercih edilen bir
parametredir (4,7).
Beta-trace protein esas olarak serebrospinal sývýda bulunan lipocalin
grubundan bir proteindir. Böbrek hastalýklarýnýn tanýsýnda kreatinine baðlý
GFR hesaplamalarýna göre daha duyarlý bir belirteç olabileceði yönünde
görüþler bulunmaktadýr. Sistatin C’den daha iyi bir belirteç deðildir (4).
Üre
Böbrek fonksiyonlarýný deðerlendirmede tarihsel süreçte en eskiden
beri kullanýlan bir belirteçtir. Glomeruluslardan süzüldükten sonra ürenin
%40-%70’lik bir kýsmý tubullerde reabsorbe olur. Diet, karaciðer fonksi-
yonlarý ve diðer hastalýklardan etkilendiði için çok duyarlý bir belirteç
deðildir (4-6).
Günümüzde Ýdrar Analizi

Böbrek fonksiyonunu deðerlendirmede hastadan istenen en öncelikli
testtir. Ýdrarýn fiziksel,kimyasal ve mikroskopik analizi böbrek fonksiyonlarý
hakkýnda hekime önemli bilgiler verir. Daha konsantre olmasý nedeniyle
119
analizlerde genellikle sabahki ilk idrar tercih edilir. Günümüzde idrar

analizinin otomasyona girmesiyle idrar testlerinin maliyeti azalýrken,
tekrarlanabilirliði artmýþtýr (4-6).
Teþekkür
Sunumun ve yazýnýn hazýrlanmasýnda emeði geçen yüksek lisans
öðrencim Reza Mirmaroufizibandeh’e teþekkürlerimle.
Kaynaklar
1. Ackerknecht EH. A Short History of Medicine The Johns Hopkins University Press
(1982) 86
2. Kardos P, Castano E, Money Doesn’t Stink. Or Does it? The Immorally Acquiring
Money on Its Spending Current Psychology (2012) 31: 381-85.
3. Rosenfeld L. William Prout: Early 19th Century Physician-Chemist Clinical Chem-
istry Clinical Chemistry (2003) 49: 699-705
4. Ogedegbe HO, Renal Function Tests: A Clinical Laboratory Perspective. Labora-
tory Medicine (2007) 38: 295-304
5. Bishop ML, Fody EP, Schoeff L. Clinical Chemistry, Principles, Procedures, Cor-
relations. 5th Edition. Shrzynski CJ, Wu AHB. Lippincott Williams and Wilkins;
(2005) 517–37.
6. Johnson CA, Levey AS, Coresh J, et al. Clinical practice guidelines for chronic
disease in adults: Part II. Glomerular filtration rate, proteinuria, and other mark-
ers. American Family Physician (2004) 70:1091–97
7. Newman DJ, Cystatin C Annals of Clinical Biochemistry (2002) 39(Pt2):89-104.
120
Tiroid Hastalýklarýnda Laboratuvar
Prof. Dr. Z. Gülnur ANDÝCAN
Giriþ
Tiroid hastalýklarý özellikle kadýnlar arasýnda en sýk karþýlaþýlan saðlýk
problemlerinden birisidir. Semptomlarýn nonspesifik olmasý nedeniyle
tiroid hastalýklarýnda doðru teþhis, etkin tedavi ve takip için özgün ve
duyarlý laboratuvar testlerine gereksinim vardýr. Tiroid hastalýklarý aþikar
veya subklinik hipotiroidi, hipertiroidi, guatr, tiroidit ve kanser þeklinde
sýralanabilir.
Tiroid bezi ve hormonlar

Tiroid, istmus adý verilen ince bir bant ile birbirine baðlanan iki lobdan
oluþur ve aðýrlýðý 15-20 g civarýndadýr. Trakeanýn hemen önünde yer
alan tiroid bezi foliküler ve parafoliküler hücrelerden oluþmaktadýr. Para-
foliküler hücreler kalsitonin hormonu salgýlar; kolloid ile dolu olan foliküller
tiroid hormonlarý olan tiroksin (T4) ve daha az miktarda da triiyodotironin
(T3) sentezlenmektedir. Dolaþýmdaki T3’ün büyük kýsmý T4’ün periferik
deiyodinasyonu ile oluþmaktadýr. T3’ün biyolojik etkinliði T4’den dört-beþ
kat daha fazladýr. Bu nedenle T4 pro-hormon olarak da kabul edilmektedir.
Tiroid bezinin tek fonksiyonu tiroid hormonlarýný sentezlemek, depolamak
ve salgýlamaktýr.
Tiroid hormonlarýnýn yapý, sentez ve metabolizmasý

Tiroid hormonlarýnýn sentezi hipofizden salgýlanan tiroid stimulan
hormon (TSH) tarafýndan düzenlenir. TSH ayrýca tiroid folikül büyük-
lüðünün ve sayýsýnýn artmasýný da uyarmaktadýr. Hipotalamustan salgýla-
nan tirotropin salgýlatýcý hormon (TRH) ise TSH salgýlanmasýný düzenler.
Hipotalamus, hipofiz ve tiroid bezi arasýnda negatif feedback þeklinde
bir iliþki bulunmaktadýr. Dolaþýmdaki tiroid hormon düzeylerinin artmasý
TRH ve TSH salgýlanmasýný baskýlar; böylece tiroid hormonlarýnýn sen-
121
• Prof. Dr. Z. Gülnur ANDÝCAN
tezi azalýr. Tiroid hormon düzeyleri düþtüðünde ise TSH salgýlanmasý

artar. Tiroid hormonlarýnýn normal miktarlarda üretimi için yeterli düzey-
de iyot alýmý gereklidir. Önerilen iyot dozu eriþkinler için 150 μg/gün,
çocuklar için 90-120 μg/gün ve gebeler için 200 μg /gündür.
Tiroid hormonlarý bir glikoprotein olan tiroglobulin (Tg) molekülünün
tirozil kalýntýlarý üzerinde sentezlenir. Tg kolloidde bulunur ve çok sayýda
tirozin amino asit içerir. Dolaþýmdaki iyot, konsantrasyon gradiyentine
karþý enerji gerektiren taþýnma ile hücre içerisine alýnýr (Þekil 1). Bu
nedenle tiroid bezindeki iyodür konsantrasyonu plazmadan 30-40 kat
daha fazladýr. Ýyodür, H2O2 ile tiroid peroksidaz (TPO) enziminin katali-
zörlüðünde okside edilir ve Tg yapýsýndaki tirozil kalýntýlarýna katýlýr. Bir
tirozil kalýntýsýna bir iyod atomu katýlmasý ile monoiyodotirozin (MÝT) ve
iki iyot atomu katýlmasý ile diiyodotirozin (DÝT) sentezlenir; iyod yetersizliði
olduðunda MÝT oluþumu daha fazladýr. Tg molekülü içerisinde iki molekül
DÝT birleþerek T4; bir molekül MÝT ile bir molekül DÝT birleþerek T3
oluþturur. Propiltiyourasil, metimazol ve karbimazol gibi tiyokarbamid türü
ilaçlar TPO’ý inhibe ederek tiroid hormonlarýnýn sentezini bloke ederler.
Þekil 1.Tiroid hormonlarýnýn sentezi
122
Tiroid Hastalýklarýnda Laboratuvar •
Hormon sentezinden sonra TSH uyarýsý ile tiroid hücresi içine alýnan
kolloid vezikülleri lizozomlarla birleþir ve hidrolizle T3, T4, DÝT, MÝT ve
peptid parçalarý oluþur. T3 ve T4 kana verilirken MÝT ve DÝT deiyodinas-
yona uðrar ve böylece iyot geri kazanýlýr. Bu arada az miktarda Tg de
kana verilmiþ olur. Tiroidit, hipertiroidizm, guatr gibi hastalýklarda kandaki
Tg düzeyi artar. Tg, tiroid kanser nükslerinin deðerlendirilmesinde de
önemli bir belirteçtir.
Tiroid hormonlarýnýn çok büyük bir kýsmý dolaþýmda taþýyýcý proteinlere
baðlý halde bulunur. Taþýyýcý proteinler tiroksin baðlayýcý globulin (TBG),
tiroksin baðlayýcý prealbumin (TBPA, transtiretin) ve albumindir. Az
miktarda bulunan serbest formlar ise biyolojik olarak aktif olan
hormonlardýr (sT3 ve sT4). T4 %0.03, T3 %0.3 oranýnda serbest halde
bulunur. Dolaþýmdaki tiroid hormonlarýnýn total düzeyleri bu taþýyýcý prote-
inlerin düzeyinden etkilenir. Tiroid hormon baðlayýcý protein yükselmesine
veya azalmasýna yol açan nedenler Tablo1’de gösterilmiþtir.
Tablo 1. Tiroid hormon baðlayýcý proteinlerin affinitesi veya düzeyinde deðiþimler
——————————————————————————————————————
Artýþ Azalma
——————————————————————————————————————
A. Tiroksin baðlayýcý globulin A. TBG düzeyinde
(TBG) düzeyinde (veya affinitesi) 1. Genetik (kalýtsal) farklýlýklar
1. Genetik (kalýtsal) nedenler 2. Non-tiroidal hastalýklar
2. Non-tiroidal hastalýklar (HIV (major hastalýklar veya cerrahi stres,
enfeksiyonu, enfeksiyöz ve kronik kronik karaciðer hastalýðý, protein
aktif hepatit, östrojen salgýlayan kaybýna yol açan enteropati,
tümörler, akut intermittan porfiria) nefrotik sendrom)
3. Fizyolojik deðiþimler 3. Ýlaç kullanýmý (Androjenler,
(Gebelik, yenidoðan) anabolik steroidler, yüksek doz
4. Ýlaç kullanýmý (Oral kontraseptifler, glukokortikoid kullanýmý)
östrojenler, tamoksifen, metadon)
——————————————————————————————————————
B. Prealbümin baðlanmasýnda B. TBG baðlama kapasitesinde
(Ailesel ötiroid tiroksin fazlalýðý) (Salisilat ve fenitoin gibi ilaçlar
TBG’ye baðlanmaktadýr)
——————————————————————————————————————
C. Albumin baðlanmasýnda C. Prealbumin düzeyinde
(Ailesel disalbuminemik
hipertiroksinemi)
——————————————————————————————————————
D. Antikorlarýn T4 baðlamasýnda
(Otoimmün tiroid hastalýðý,
hepatosellüler karsinom)
——————————————————————————————————————
123
Tiroid bezinin salgýladýðý baþlýca ürün T4 olup normal þartlarda T3’ten

daha fazla sentezlenir. Hedef veya periferik dokularda 5'-deiyodinaz
enzimi T4→T3 dönüþümünü 5' konumundaki bir iyod atomunu çýkararak
yapar. Deiyodinaz enzimi tiroid içerisinde de bulunur. 5-Deiyodinaz enzimi
ise 5. konumdaki iyodun çýkarýlmasý ile oluþan ve biyolojik olarak inaktif
reverse T3 (rT3) sentezini katalizler.
Tiroid fonksiyon testleri

Klinik semptomlarýn olup olmadýðýna bakýlmaksýzýn tiroid bezi büyü-
mesi olan her hastada tiroid fonksiyon testleri yapýlmalýdýr. Tiroid
hastalýklarý için rutin toplumsal tarama önerilmemesine karþýn yüksek
risk taþýyan bazý gruplarda taramanýn yararlý olacaðý bildirilmektedir.
Sözgelimi tüm yenidoðanlarýn konjenital hipotiroidi açýsýndan taranmasý
zorunludur. Taramanýn yararlý olduðu diðer gruplar ise, 50 yaþ üzerindeki
kadýnlar, gebe kalmaya çalýþan kadýnlar, hamileliðin ilk üç ayýnda olan
kadýnlar, doðum sonrasý 6 hafta-6 ay arasý kadýnlar (tiroid hastalýðý için
yüksek riskli dönem), aile öyküsünde tiroid hastalýðý olanlar ile hiper-
lipidemi, hipertansiyon ve diyabeti olanlar þeklinde sýralanabilir. Serum
TSH, sT4, sT3 analizleri tiroidde bir fonksiyon bozukluðu olup olmadýðýný
gösterir. Serumda tiroid otoantikorlarýnýn yüksekliði ise tiroidit varlýðýnýn
göstergesidir.
Serum TSH analizi

Serum TSH ölçümü, tiroid disfonksiyonu varlýðýný ortaya koyma amaçlý
bir incelemedir ve tek baþýna en uygun baþlangýç testi olarak kabul
edilmektedir. TSH ve tiroid hormonlarý arasýnda ters logaritmik bir iliþki
vardýr. Tiroid hormon düzeylerinin referans deðerler içerisinde olduðu
durumlarda bile TSH ölçümü ile subklinik veya orta dereceli tiroid dis-
fonksiyonu saptanabilmektedir. Bu hormonun tirotoksikoz tanýsýnda
kullanýlabilmesi için çok düþük TSH düzeylerini bile saptayabilen çok
duyarlý testlerle ihtiyaç vardýr. TSH ölçümünün duyarlý kabul edilebilmesi
için en düþük saptanma sýnýrýnýn 0.02 mU/L den daha az olmasý gerektiði
bildirilmiþtir. Günümüzde geçerli görüþ 3. jenerasyon veya ultra duyarlý
yöntemler ile analizin gerçekleþtirilmesidir. Bu amaçla immunometrik
analiz (IMA) ve radioimmuno analiz (RIA) yöntemleri yaygýn olarak
kullanýlmaktadýr. IMA yöntemi RIA’ya göre daha duyarlýdýr, bu nedenle
TSH analizinde daha fazla tercih edilmektedir.
124
Tiroid disfonksiyonuna karþý çok duyarlý olmasýna raðmen, bazý

durumlarda, tiroid hormonlarý ile olan ters logaritmik iliþkinin bozulmasý
nedeniyle TSH ölçümü tiroid disfonksiyonu saptamada yetersiz kalabil-
mektedir. Serum TSH ve serbest tiroid hormon düzeyleri arasýndaki
iliþkinin bozulduðu hastalýklar Tablo 2 ’de özetlenmiþtir. Bu durumlarda
baþlangýç testleri olarak serum TSH ile birlikte sT4 seçilebilir. Hastalar
mutlaka klinik bulgular ile birlikte deðerlendirilmelidir.
Tablo 2. Serum TSH düzeyinin tiroid hormonlarýn düzeyi ile
iliþkisinin bozulduðu durumlar
——————————————————————————————————————
Klinik Hipertiroidi
TSH salgýlayan hipofiz adenomu
Tiroid hormonlarýna hipofiz direnci
——————————————————————————————————————
Klinik Hipotiroidi
Hipofizer veya hipotalamik hipotiroidi
TSH baskýlanmasý (yakýn zamanda hipertiroidi tedavisi)
——————————————————————————————————————
Klinik Ötiroidi
Sistemik Hastalýklar (akut hastalýklar olduðunda↓, iyileþme dönemi ↑
Tiroid hormonlarýna genel direnç
Analiz sonuçlarýný bozan etkileþimler
Anti-TSH antikorlarý
Anti-mouse immunglobulin antikorlarý
Ýlaçlar: Dopamin, glukokortikoidler
——————————————————————————————————————
Serum T4 ve T3 Analizi
Total ve serbest T4 ve T3 düzeyleri çeþitli otoanalizatörlerde kolay-
lýkla analizlenebilmektedir. Serum total tiroid hormon düzeyinin saptan-
masý birçok tiroid disfonksiyonlu hastalarýn deðerlendirilmesinde doðru
sonuç verir. Ancak tiroid hormon baðlayýcý proteinlerin düzeylerinde ve-
ya baðlanma afinitelerinde deðiþiklik olmasý durumunda bu testler yan-
lýþ pozitif veya yanlýþ negatif sonuç verebilmektedir (Tablo1). Örneðin
hamile bir kadýnda, östrojenler TBG düzeyinde bir artýþa yol açacaktýr
ve bu durumda sadece total T4 analizi yapýlmasý yanlýþ taný konulma-
sýna neden olabilecektir. Bunun tersine hamile bir kadýnda primer
hipotiroidi varsa yüksek TBG düzeyi total T4’ün referans deðerler arasýnda
bulunmasýna neden olur ve bu durumda hipotiroidi bulgularý maske-
lenebilir. Bu kýsýtlamalara raðmen total T4 bulgularý TSH bulgularý ile
örtüþüyorsa tanýsal doðruluk oranlarý bir hayli yüksektir.
125
Yukarýda sözü edilen bu gibi problemli durumlar nedeniyle serbest

tiroksin (sT4) düzeyinin saptanmasý daha uygundur. Serumdaki baðlý
olmayan fraksiyonun ölçülmesi ile gerçekleþtirilecek olan serbest T4
analizi, TBG düzeyindeki deðiþikliklerden kaynaklanan deðerler ile gerçek
sT4 deðiþimlerini ayýrt edebilecektir. Buna raðmen sadece sT4 düzeyini
belirleyerek tiroid disfonksiyonunu saptamak mümkün deðildir. Serbest
T4 düzeyini IMA veya denge dializi yöntemleri ile belirlemek ya da tiroid
hormon-baðlanma oraný (THBR) olarak da adlandýrýlan serbest tiroksin
indeksi (sT4I) ile hesaplamak mümkündür. Bu yöntemlerden denge dializi
yöntemi altýn standarttýr. Ancak bu yöntemin çok zaman gerektirmesi ve
diðer yöntemlere göre daha pahalý olmasý gibi nedenlerle yaygýn olarak
kullanýlmamaktadýr.
Total ve serbest T3 düzeyi spesifik IMA yöntemi ile analizlenebilir.
Serum T3 ölçümü: 1. serum T3 yüksek ve T4’ün normal olduðu orta dere-
celi hipertiroidi yani T3 toksikozunu tanýmlamak, 2. hipertiroidi þiddetini
belirlemek ve tedaviye cevabý izlemek 3. hipertiroidili hastalarýn ayýrýcý
tanýsýna varmak gibi bazý durumlarda önerilmektedir. Serum T3:T4 oraný
Graves hastalýðýnda ve bazý toksik guatrlarda 20’den büyük olmaktadýr.
Orta dereceli hipotiroidide TSH uyarýsý ile T3 düzeyi rölatif olarak artýþ
gösterir ve bu hastalarda serum T3 düzeyi genellikle normal çýkar. Bu
nedenle hipotiroidi tanýsýnda T3 analizi önerilmez. TBG düzeyindeki
deðiþimler ise total T3 deðerlerini total T4 deðerlerinden daha az etkile-
mektedir.
Reverse T3 RIA yöntemi ile analizlenebilir. Yetiþkinlerdeki düzeyi to-
tal T3’ün 1/3’dür. rT3 analizi, nadir olarak, hipotiroidi ile tiroid dýþý hasta-
lýklara baðlý tiroid fonksiyon deðiþikliklerinin ayýrýcý tanýsýnda kullanýl-
maktadýr.
Tiroglobulin analizi IMA veya RIA yöntemleri ile gerçekleþtirilebilir.
Bu analiz tiroidektomi sonrasý tiroid kanser (papiller, foliküler) nükslerinin
saptanmasý ve ekzojen tiroid hormonuna baðlý tirotoksikoz (Tg baskýlanýr)
ile tiroidite baðlý endojen hipertiroidilerin (Tg’nin yüksek veya normal)
ayýrýlmasý amacýyla kullanýlmaktadýr. Tg IMA yönteminde dolaþýmda
antitiroglobulin antikorlarýnýn varlýðý interferansa yol açabilir. Tg IMA’da
deðerler düþük çýkarken Tg RIA’da yüksek çýkabilir. Serum Tg analizi
tiroid nodüllerinin benign-malign ayýrýmýnda kullanýlmamaktadýr.
126
Tiroid otoantikor analizi

Tiroid otoantikorlarýnýn saptanmasý otoimmun tiroid hastalýklarý taný-
sýna yardýmcý olmaktadýr. Difuz guatr veya hipotiroidizmi olan bir has-
tada otoimmun tiroidit tanýsýný koyabilmek için serum anti-TPO veya daha
az duyarlýlýkta olan antitiroglobulin antikorlarýný ölçmek gereklidir. Geç-
miþte kullanýlan antimikrozomal antikor testi orta derecede duyarlýlýða
sahiptir. Anti-TPO ve antitiroglobulin antikorlarý hemaglutinasyon, ELISA
veya RIA testleri ile analizlenebilmektedir. Bu testler arasýnda RIA çok
daha duyarlý olmasý ve düzeyi tam saptayabilme özellikleri nedeniyle
daha fazla tercih edilmektedir. Bu antikorlarýn varlýðý otoimmun tiroidit
hastalýklarýnýn çoðu için tipiktir. Ayrýca Graves hastalýklý kiþilerin önemli
bir kýsmýnda da saptanabilmektedir. Bu hastalýklarýn özellikle kadýnlarda
çok yüksek prevalansa sahip olmasý nedeniyle pozitif çýkan bir sonuç
ikinci bir tiroid hastalýðý (ör. guatrla beraber kanser) olasýlýðýný dýþlamaz.
TSH reseptörlerini uyaran, baðlayan ve bloklayabilen antikorlar da
bulunmaktadýr. Bu antikorlardan tiroid-uyaran immunglobulin (TSI),
Graves hastalarýnýn yaklaþýk olarak %90’ýnda bulunur. Diðer otoimmun
hastalýðý olan kiþilerde ise bu antikor hiçbir zaman saptanmamaktadýr.
Bu test hastanýn serum immunglobulinlerinin izole edilip tiroid hücre
kültürüne uygulanmasý ve sonra da referans TSI ve standart TSH ile
cAMP cevabýnýn karþýlaþtýrýlmasý ile uygulanýr. TSI testinin uygulandýðý
özel durumlar þunlardýr: 1.Hamilelerde yenidoðan hipertiroidi riskini
belirlemek 2.Bebek emzirdiði için radyoaktif tiroid uptake testi (RAIU)
yapýlamayan loðusa kadýnlarda tiroidit ile Graves hastalýðýný ayýrt etmek
3.Aþikar tiroid-iliþkili oftalmopatisi olan ötiroid hastaya Graves hastalýðý
tanýsýný koymak. TSH reseptör baðlayan immunglobulinler ise, rekobinant
olarak oluþturulan TSH reseptörlerine baðlanmak için radyoaktif olarak
iþaretli TSH ile yarýþmalarý sonucu saptanabilirler. Ancak bu þekilde TSH
reseptör antikorlarýný uyaranlarla bloklayanlar ayýrt edilememektedir. TSH
reseptör bloklayan immunglobulinler, hipotiroidi olan hastalarýn çok küçük
bir bölümünde saptanýr.
Laboratuvar Deðerlendirme
Tiroid hastalýklarýnýn laboratuvar deðerlendirmesinde ilk basamak testi
her zaman serum TSH analizidir. TSH düzeyi anormalliklerinde analiz
mutlaka tekrarlanmalýdýr. Tekrarlanan TSH analizinde de sonuç anormal
127
ise serbest T4 ve T3 hormon düzeyine bakýlmalýdýr. Bir sonraki aþama

ise tiroid otoantikorlarýnýn (özellikle tiroid peroksidaz antikorlarý) anali-
zidir. Tiroid hastalýklarýnda TSH düzeyine göre ayýrýcý taný þekil 2’de
sunulmuþtur. Test sonuçlarý mutlaka klinik bulgular, aile öyküsü, týbbi öz
geçmiþ ile birlikte deðerlendirilmeli ve Þekil 2’de sunulan laboratuvar
bulgularýna göre uygun izlencelerle tanýya varýlmalýdýr. Testler gerçek-
leþtirilirken test sonuçlarýna etki edebilen ilaçlarýn sorgulanmasý yarar-
lýdýr (Tablo3). Sadece tiroid fonksiyon testleri (TSH, T3, T4 ve otoantikor
analizleri) ile tüm tiroid hastalýklarýnýn tanýsýnýn konamayacaðý akýldan
çýkarýlmamalýdýr. Ayrýca tiroid sintigrafisi, ultrasonografi gibi görüntüleme
tekniklerinden ve tiroid biyopsisi gibi yöntemlerden yararlanýlmalýdýr.
Þekil 2. TSH düzeyine göre ayýrýcý taný
128
Tablo 3. Tiroid fonksiyon testlerini etkileyen bazý ilaçlar
————————————————————————————————————————————————————————————
TSH Tiroid hormon Tiroid hormon Tiroid hormon Plazma proteinle- T4’ün T3’e
salgýlanmasýný salgýlanmasýný salgýlanmasýný sentezini rinden hormonu dönüþümünü
azaltanlar azaltanlar artýranlar azaltanlar serbestleþtirenler bozanlar
————————————————————————————————————————————————————————————
Dopamin Lityum Ýyod Metimazol Furosemid Beta antagonistler
Dopaminerjik ajanlar Ýyodid Amiadaron Karbimazol Fenklofenak
Glukokortikoidler Amiadaron Lityum (nadir) Propiltiyourasil Salisilat
Sitokinler Lityum Mefenamik asit
Oktreotid Karbamazepin
NSAÝ ilaçlar
————————————————————————————————————————————————————————————
TBG, TT3 ve TBG, TT3 ve T4’ün hepatik Tiroksin’in Otoimmüniteyi Tiroid hormon
TT4 artýranlar TT4 azaltanlar metabolizmasýný absorbsiyonunu deðiþtirenler etkisini
artýranlar bozanlar deðiþtirenler
————————————————————————————————————————————————————————————
Östrojenler Androjenler Fenitoin Kolestiramin Ýnterlökin 1 Amiadaron
Tamoksifen Anabolik steroidler Karbamazepin Kolestapol Ýnterferon α
Eroin Glukokortikoidler Barbitüratlar Alüminyum hidroksit Ýnterferon β
Metadon Rifampasin Ferröz sülfat TNF α
Klofibrat Sükralfat
Raloksifen Kalsiyum karbonat
Soya proteini
Proton pompasý
inhibitörleri
————————————————————————————————————————————————————————————
129
Tiroid Fonksiyon Bozukluklarý ve Laboratuvar

Hipotiroidi
Tiroid hormonlarýnýn yetersiz salgýlanmasý sonucu metabolizmanýn
yavaþlamasýyla geliþen klinik tabloya hipotiroidi adý verilir. Yenidoðan ve
çocuklarda hipotiroidi, mental retardasyona ve büyüme-geliþme geriliðine
yol açar. Yetiþkin hipotiroidisinde mabolizmada yavaþlamaya baðlý kalp
atým hýzý düþer ve oksijen tüketimi azalýr. Özellikle cilt ve kas dokularýn-
daki intrasellüler alanlarda glikozaminoglikanlarýn depolanmasý ile bazý
vakalarda miksödemle sonuçlanan klinik bir tablo açýða çýkar. Hastalarda
halsizlik, yorgunluk, kilo alma, unutkanlýk, konsantrasyon zorluðu, cilt
kuruluðu, saçlarda dökülme, üþüme, kabýzlýk, seste kabalaþma, düzensiz
ve yoðun adet kanamalarý, infertilite, kas sertliði, kas aðrýlarý, depresyon
ve demans görülebilir.
Primer hipotiroidi hipotiroidinin en yaygýn formudur ve tiroid bezi
yetmezliði sonucu oluþmaktadýr. Ýyot eksikliði, otoimmün tiroid hastalýðý,
bazý ilaçlar, tiroidektomi, boyun bölgesine radyoterapi uygulanmasý, rad-
yoaktif iyot tedavisi, tiroid bezi geliþiminde veya tiroid hormon sentezinde
konjenital bozukluklar nedeniyle primer hipotiroidi geliþebilir. Hipotiroidi
TSH salgýsý yetersizliði sonucu geliþmiþ ise sekonder hipotiroidi olarak
adlandýrýlýr. Hipofiz tümörleri, hipofiz cerrahisi, radyoterapi, infiltratif hasta-
lýklar en sýk görülen sekonder hipotiroidi nedenleridir. TRH’ýn hipotalamik
yetersizliði sonucu geliþen hipotiroidi ise tersiyer hipotiroidi olarak
adlandýrýlýr ve çok nadir görülmektedir. Ýyot eksikliði ve Hashimoto tiroiditi
en sýk karþýlaþýlan hipotiroidi nedenleridir.
Serum sT4 düþüklüðü ve TSH yüksekliði bulgularýnýn birlikte saptan-
masý primer hipotiroidi için taný koydurucudur. Serum T3 düzeyi deðiþebilir
ama bazen normal sýnýrlar içinde kalabilir. sT4 düzeyleri normal sýnýrlarda
iken TSH’ýn hafif yüksek bulunduðu durum subklinik hipotiroidi olarak
adlandýrýlýr ve çok sýk karþýlaþýlan klinik bir tablodur. Bu hastalarda se-
rum T4 düzeyi normal sýnýrlar içinde olmasýna karþýn, tiroid hormon salgý-
lanmasýnda çok küçük bir azalma vardýr ve bu da serum TSH düzeyinde
artýþa (genelde 10mU/L civarýnda) yol açmaktadýr. Subklinik hipotiroidi
genellikle Haþimato tiroiditi ile birliktedir ve bu durumu doðrulmak için
anti-TPO antikorlarýna bakmak gereklidir. Sekonder hipotiroidide ise sT4
düþükken TSH yüksekliði saptanmayacak, hatta düþük veya normal
düzeylerde bulunacaktýr.
130
Hipotiroidide tedavi tiroid hormonu uygulamasýdýr. Tedavi baþlan-

gýcýndan itibaren 6. haftada sT4 ve TSH analizi yapýlarak hastalarýn
kontrol edilmesi uygundur. T4’ün yarýlanma ömrünün uzun (7 gün) olmasý
ve hipofiz bezi baskýlanmasý için uzun bir süre gerekmesi gibi nedenler-
le 6. haftalýk bir bekleme süresi gerekmektedir.
Hipertiroidi ve Tirotoksikoz
Kanda tiroid hormonunun artmasýna baðlý olarak dokularýn yüksek
düzeyde hormona maruz kalmasý sonucu geliþen klinik tabloya tiro-
toksikoz denir. Tirotoksikozda metabolizmanýn genel anlamda hýzlan-
masý söz konusudur. Çoðu durumda tirotoksikoz tiroid bezinin hiper-
aktivitesi, yani, hipertiroidizm nedeniyle geliþir. Fazla tiroid hormonu alýn-
masý veya tiroid hormonu salgýlayan over tümörü gibi bazý durumlarda
da tirotoksikoz geliþebilir. Hastalar çoðu kez halsizlik, sinirlilik, çarpýntý,
kilo kaybý, nefes darlýðý, sýcaða tahammülsüzlük, iþtah artýþý, oligome-
nore, terleme, yumuþak dýþkýlama veya diyare, kas aðrýlarý, kuvvetsizlik,
titreme gibi þikayetlerle hekime baþvururlar.
Graves hastalýðý, yani, toksik diffüz guatr tirotoksikozun en yaygýn
formudur. Bu hastalýk kadýnlarda erkeklere göre 5 kat daha fazla gö-
rülür ve ailevi bir yatkýnlýk söz konusudur. Her yaþta görülebilir ancak
20-40’lý yaþlarda pik yapar. Klinik olarak periorbital ödem, proptozis, göz
kapaðý retraksiyonu ve diplopi gibi oftalmopati bulgularý saptanabilir. TSH
düzeyinde azalma ile birlikte sT4 düzeyinde artmanýn olmasý hipertiroidi
tanýsý için yeterlidir. Vakalarýn %5’inde normal sT4 ve yüksek T3 düzeyi
bulunur. Bu durum T3 tirotoksikoz olarak adlandýrýlýr. Graves hastalýðý
orta derecede olduðunda sT4 ve T3 miktarlarý normal sýnýrlar içinde ol-
makla birlikte TSH düzeyini baskýlanmasýna yetecek düzeydedir. Bu
durum subklinik hipertiroidi olarak adlandýrýlýr. TSH ve sT4 düzeylerinin
birlikte yükselmiþ olduðu durumlarda TSH salgýlayan hipofiz tümörü veya
hipofiz –dirençli sendrom akla gelmelidir.
Hastada göz bulgularý varsa baþka testler yapýlmaksýzýn Graves
hastalýðý teþhisi konabilir. Göz bulgularýnýn olmamasýna raðmen guatrla
birlikte veya tek baþýna hipertiroidi varsa RAIU testi yapýlmalýdýr. Tutulum
yüksekse hastada Graves hastalýðý var demektir. Tutulumun az olduðu
durumda, subakut veya sessiz tiroidite baðlý geçici hipertiroidi ihtimali
131
söz konusudur. Tiroid otoantikorlarý (Tg ve TPO) Graves hastalýðýnda

ve sessiz tiroiditte de saptanýr. Tiroid uyaran antikor Graves hastalýðý
için spesifiktir.
Tirotoksikoz’un diðer bir formu toksik adenomdur. Bu durumda oto-
nom olarak fonksiyon yapan bir tiroid nodülü salgýladýðý aþýrý miktardaki
tiroid hormonlarýyla tirotoksikoza neden olmaktadýr. Toksik adenomlu
hastalarda TSH baskýlanmasý, serum T3 artýþý ve sT4 düzeyinde sýnýrda
bir artýþ saptanýr.
Non Toksik Guatr

Guatr, tiroid bezinin diffuz veya nodüler olarak büyümesidir. Non toksik
guatrda hipertiroidi bulunmaz.
Diffüz guatr
Non toksik veya endemik guatrýn en sýk nedeni iyot eksikliðidir. Nüfu-
sun %10’undan fazlasýnda veya 6-12 yaþ okul çaðý çocuklarýnýn %5’inde
guatr bulunmasý halinde söz konusu toplumda endemik guatr varlýðýndan
söz edilebilir. Vakalarýn çoðu asemptomatiktir. Fizik muayenede diffüz
olarak büyümüþ tiroid bezi ele gelir. Artan tiroid kütlesinin yetersiz hormon
sentezini telafi etmesi nedeniyle TSH ve sT4 düzeyleri normal sýnýrlar
içerisindedir. Ýyot deposunun miktarýna ve serum TSH düzeyine baðlý
olarak RAIU yüksek, normal veya düþük çýkabilir. Geliþmiþ toplumlarda
ise tiroid bezi büyümesinin en yaygýn sebebi kronik tiroidittir (Haþimato
tiroidit). Bu hastalarýn ayýrýcý tanýsýnda TPO Ab önemlidir ve Haþimato
tiroiditlerinde bu antikor genellikle pozitiftir.
Tiroiditler
Subakut Tiroidit
(De Quervain troidit, granulomatöz troidit)
Subakut tiroidit, viral nedenlere baðlý olarak geliþen, kadýnlarda ve
yaz aylarýnda daha sýk görülen inflamatuar bir tiroid hastalýðýdýr. Etyolojide
Kabakulak virusu, adenovirus gibi viruslar rol oynarlar. Taný genellikle
tiroid biopsisinde virusun saptanmasý veya kanda infeksiyona karþý
antikor titresinin yüksek çýkmasý ile konur. Subakut troidite ait laboratuar
132
bulgular, hastalýðýn evrelerine göre deðiþiklik gösterir. Baþlangýçta sT4

ve T3 düzeyleri yüksek, buna karþý serum TSH ve RAIU çok düþüktür.
Tiroid hormon depolarýnýn boþalmasý nedeniyle kanda tiroid hormonlarý
arttýðý için serum sT4, T3 göre orantýsýz bir þekilde yüksek çýkmaktadýr.
Sedimentasyon hýzý artar ve bazý hastalarda 100mm/saat’in üzerine
çýkabilir. Genellikle serumda tiroid otoantikorlarý saptanmaz. Hastalýk
ilerledikçe sT4 ve T3 düþer, TSH yükselir ve hipotiroidi semptomlarý gö-
rülmeye baþlar. Sonraki dönemde RAIU’ýn artmasý bezin akut harabi-
yetten çýkarak iyileþtiðinin bir göstergesidir. Tirodin aðrýlý olmasý, serum
T3 ve sT4’ün yüksek, serum TSH’ýn baskýlanmýþ, RAIU’nun ise düþük
olmasý ve serumda tiroid antikorlarýnýn bulunmamasý gibi özellikleriyle
Graves hastalýðýndan kolaylýkla ayrýlabilir.
Kronik Tiroidit
Kronik tiroidit (Haþimato tiroidit), hipotiroidinin ve özellikle çocuk ve
genç eriþkinlerde görülen guatrýn önde gelen nedenlerinden birisidir.
Kadýn-erkek oraný 4:1’dir. Kronik tiroidit, yani, Haþimato tiroiditin son
evresinde tiroid bezinin tümüyle harab olmasý nedeniyle idiopatik mik-
södem ortaya çýkar. Haþimato tiroiditin nadir bir varyantý olan Riedel
tiroiditte ise tiroit bezinin dýþýna doðru aþýrý bir fibröz geniþleme vardýr.
Ýmmunolojik bir hastalýk olan Haþimato tiroiditinde lenfositler tiroid
antijenlerine karþý aþýrý duyarlý hale gelirler ve bu antijenlere karþý
antikorlar oluþur. Bu hastalarda Tg antikoru, TPO Ab, ve TSH-R-bloklayan
antikor olmak üzere 3 tip tiroid otoantikoru bulunur. Haþimato tiroiditin
erken döneminde Tg antikorlarý belirgin bir þekilde artar, buna karþýn
TPO Ab’deki artýþ daha azdýr. Hastalýðýn ileri dönemlerinde Tg antikorlarý
kaybolurken TPO antikorlarý artar ve yýllarca yüksek kalýr. TSH-R-
bloklayan antikorlar ise atrofik tiroiditi ve miksödemi olan hastalarda
saptanabilir. Tiroid bezinin harap olmasý serum T3 ve sT4’de azalmaya
ve TSH’da artýþa yol açar. Baþlangýçta TSH, tiroid bezinin büyümesi
yani guatr oluþmasýyla yeterli düzeyde hormon sentezini saðlayabilir fakat
daha sonraki dönemlerde bez yetersiz hale gelir ve hipotiroidi yerleþir.
Tiroid Nodülleri ve Tiroid Kanserleri

Tiroid nodülleri özellikle kadýnlarda çok sýk karþýlaþýlan tiroid
hastalýklarýndan biridir. Yetiþkinlerde prevalansý %4 ve kadýn-erkek oraný
133
4:1’dir. 60 yaþ üstü kiþilerde %5 dolaylarýnda görülmesine karþýn çocuk-

larda %1’in altýna düþmektedir.
Bir tiroid nodülü tespit edildiðinde nodülün benign mi yoksa malign
mi olduðu, tiroid disfonksiyonuna veya basý semptomlarýna yol açýp
açmadýðý araþtýrýlmalýdýr. Nodül iyot eksikliði nedeniyle endemik
olabileceði gibi, sporadik olarak da ortaya çýkabilir. Aile öyküsünde pa-
piller veya medullar tiroid kanseri bulunmasý, nodülde hýzlý büyüme ve
ses kýsýklýðý ya da disfaji gibi bulgularýn saptanmasý kanseri düþündü-
rür. Serum TSH analizi tiroid nodülünün deðerlendirilmesinde baþlangýç
laboratuvar testidir. TSH düzeyinin normal olduðu vakalarda baþka bir
teste ihtiyaç yoktur. Serum TSH’ýnýn düþük olduðu durumlarda tiroid
sintigrafisi ile nodülün sýcak olup olmadýðý saptanmalýdýr. Yüksek TSH
düzeyi varlýðý tiroid kanser riskin iþaret eder. Haþimato tiroidite özgü
klinik bulgularýn olmasý durumunda serum antitiroid antikorlara bakýl-
malýdýr.
Utrasonografik incelemede tiroid nodülünün hipoekoik özellikte
olmasý, kenar düzensizliði, mikrokalsifikasyonlar ve renkli doppler ince-
lemede nodül içerisinde artmýþ kanlanmanýn olmasý maligniteyi destek-
leyen bulgulardýr. Þüpheli nodüllere mutlaka ince iðne aspirasyon
biyopsisi yapýlmalýdýr. Tiroid kanserlerinin tedavisi cerrahidir. Radyoaktif
iyot tedavisi ise cerrahi sonrasý kalan rezidü tiroid dokusunu yok etmek
için uygulanmaktadýr.
Kaynaklar
1. Bahn RS, Burch HB, Cooper DS, et al. Hyperthyroidism and other causes of thy-
rotoxicosis: management guide¬lines of the American Thyroid Association and
American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract. 2011; 17: 456-
520.
2. Baloch Z, Carayon P, Conte-Devolx B, et al. Laboratory medicine practice guide-
lines. Laboratory support for the diagnosis and monitoring of thyroid disease. Thy-
roid. 2003; 13:3-126.
3. Cooper DS, Ladenson PW. The tyroid gland. Gardner DG, Shoback D, editors.
Greenspan’s Basic and Clinical Endocrinology. Lange. 9th ed. 2011; 163-226
4. De Groot L, Abalovich M, Alexander EK, et al. Management of thyroid dysfunction
during pregnancy and postpartum: an Endocrine Society clinical practice guide-
line. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97(8): 2543-65
5. Gharib H, Papini E, Paschke R, et al. American Association of Clinical Endocri-
134
nologists, Associazione Medici Endocrinologi, and EuropeanThyroid Association

Medical Guidelines for Clinical Practice for the Diagnosis and Management of
Thyroid Nodules. Endocr Pract. 2010; 16 Suppl 1: 1-43.
6. Jeffrey RG, Rhoda HC, Hossein G, et al. Clinical practice guidelines for hypothy-
roidism in adults: Cosponsored by the american association of clinical endocri-
nologists and the american thyroid association. Endocr pract. 2012; 18 (no.6)
988-1028.
7. Newsom S, Hickman PE. Tyroid. Kaplan AL, Pesce AJ. Clinical chemistry. Theory,
analysis, correlation. 5th ed. 2010; 948-69.
8. OAML Guideline for the Use of Laboratory Tests to Detect Thyroid Dysfunction
CLP 015 Revised July, 2007.
9. The association for clinical biochemistry, British thyroid association, British thy-
roid foundation. UK Guidelines for the Use of Thyroid Function Tests. 2006.
10. Todd CH. Management of thyroid disorders in primary care: challenges and con-
troversies Postgrad Med J 2009; 85: 655–59.
11. Türkiye endokrinoloji ve metabolizma derneði. Tiroid hastalýklarý taný, tedavi ve
izlem kýlavuzu. 3. Baský, 2012.
12. Weil PA. The diversity of the endocrin system. Murray RK, Bender DA, Bortham
KM, Kennelly PJ, Rodwell VW, Weil PA, editors. Harper’s Illustrated Biochemis-
try. Lange. 29th ed. 2009. 478-97.
13. Winter W.E, Schatz D, Bertholf R.L. The thyroid: Pathophysiology and thyroid
function testing. Burtis CA, Ashwood ER, Bruns DE, editors. Tietz texbook of clini-
cal chemistry and molecular diagnostics. Elsevier, Saunders. 5th ed. 2012; 1905-
44.
135
136
Kanserde Biyobelirteçlerin Önemi
Prof. Dr. Hafize UZUN
GÝRÝÞ
Bir genetik klondan kökeni alan, organizmanýn denetim mekanizma-
larýnýn dýþýnda hareket eden, kontrolsüz hücre çoðalmasýna neoplazi
denilir. Kontrolsüz hücre çoðalmasý kitle meydana getirir ki buna ur ya
da tümör diyoruz. Neoplazi kaynaklandýðý dokunun iþlevini bozmuyor,
uzaklara sýçramýyor, komþu dokularý istila etmiyor ise buna selim (be-
nign) tümör diyoruz. Kaynaklandýðý dokunun fonksiyonunu bozuyor,
komþu dokularý istila ediyor ve uzaklara yayýlýyor ise buna habis (ma-
lign) tümör diyoruz. Hipokrat zamanýndan bu yana geleneksel olarak
malign tümörlere Latince “yengeç” demek olan kanser denilmektedir.
Muhtemeldir ki yengecin kýskaçlarý ile sýký sýký kavramasý ve býrakma-
masýndan esinlenerek antik çaðýn hekimleri kaynaklandýðý dokuya çok
sýký tutunan, kitle oluþturan, onu ve etrafýný istila eden bu hastalýða kanser
demiþler.
Genel olarak dünyada kalp-damar hastalýklarýndan sonra ölüme
neden olan hastalýklar arasýnda ikinci sýrayý kanserler almaktadýr. Týbbýn,
koruyucu hekimliðin ve teknolojinin ilerlemesi ile kardiyovasküler
hastalýklarla mücadelenin sonuç vermesi yaný sýra infeksiyonlar gibi
hastalýklardan ölüm oranýnýn azalmasý sonucunda ortalama insan ömrü
uzamakta ve kanser ortaya çýkma olasýlýðý artmaktadýr. Dünya Saðlýk
Örgütü (WHO) dünyada 7 milyon insanýn kanserden öldüðünü bildirmek-
tedir. Türkiye’de her yýl 150 bin kiþiye kanser teþhisi konulmakta ve 20
yýl içinde hasta sayýsýnýn 1.5 milyona ulaþacaðý öngörülmektedir.
Kadýnlarda en sýk meme kanseri, erkeklerde en sýk prostat kanseri
görülmektedir. Her iki cinste ikinci sýrayý akciðer kanseri alýr. Ölüme en
sýk neden olan kanser ise her iki cinste akciðer kanseridir. Daha sonra
sýk görülen kanserler, gastrointestinal, jinekolojik, hematolojik ve üriner
sistem kanserleridir.
137
• Prof. Dr. Hafize UZUN
Kanser nedenlerini saptamak zordur ve karmaþýktýr. Baþta sigara

olmak üzere kanser riskini artýran birçok þey bilinmektedir; radyasyon,
bazý infeksiyonlar, obezite, fiziksel aktivite yetersizliði, çevre kirliliði, bazý
ülkelerde beslenme biçimi, aþýrý güneþ ýþýðýna maruziyet, bazý kimyasal
maddelere maruziyet bu risk faktörleri arasýndadýr. Genetik yatkýnlýk çok
önemli bir risk faktörüdür, baþta ailevi polipozis koli olmak üzere kansere
zemin hazýrlayan bir çok genetik sendrom tanýmlanmýþtýr. Bu risk fak-
törleri ya doðrudan genleri hasarlayarak ya da genetik hata ile kombine
olarak kansere neden olurlar.
Kanser, uzun zamanlý süreç ve dört zorunlu faz boyunca geliþir:
- Ýndüksiyon fazý
- Ýnsitu faz (lokal faz)
- Ýnvazyon fazý
- Disseminasyon fazý
Kanserin, indüksiyon fazýnda saptanmasý idealdir. Ancak bugünkü
bilgilerimiz ile bu pek mümkün deðildir çünkü bu fazda kiþide hiçbir bulgu,
belirti yoktur. Ýkinci faz olan insitu fazda kanseri yakalamak, ikinci ideal
seçenek olmaktadýr. Ýnsitu fazýnda yakalanan kanserlerin çoðu rastlan-
týsal olarak yakalanmaktadýr. Ýnvazyon fazýnda, kanser hücreleri çoðalýr
ve bazal membraný aþarak, daha derin dokularý istila eder. Böylece, kan
damarlarýna ve lenfatik kanallara nüfuz edip ilerler. Ne yazýk ki bu gün
birçok kanser tipi invazyon sýrasýnda saptanabilmektedir. Ýnvazyon
fazýndan sonra kanser, baþlangýç alanýndan uzak, çeþitli vücut kýsýmlarýna
yayýlýr (disseminasyon fazý). Dissemine olmuþ kanserli hastalarýn
çoðunda da saðkalým artýk çok kýsa olacaktýr. Disseminasyon, kanserin
kaynaklandýðý dokuda kontrolsüz çoðalarak etrafý istila etmesi, kan veya
lenf yoluyla uzaklara sýçramasý þeklinde olmaktadýr, buna metastaz
denilmektedir.
Kanser, bazý semptom ve bulgularýn varlýðý, tarama testleri ile görün-
tüleme yöntemlerini kapsayan bir çok yolla teþhis edilebilir. Kanser, klinik
olarak olasý olduðunda taný doku örneklerinin mikroskobik muayenesi
ile patolojik anatomik olarak kesinleþtirilir.
138
Kanserde Biyobelirteçlerin Önemi •
Tümör belirteçleri (marker), ilgili tümör veya doku tarafýndan

fizyolojik düzeylerin üzerinde üretilen, biyokimyasal veya immüno-
kimyasal yöntemlerle hastanýn doku, kan, idrar, meme baþý akýntýsý,
beyin-omurilik sývýsý, asid mide suyu gibi diðer vücut sývýlarýnda kantitatif
ölçümleri yapýlabilen hormon, enzim, metabolit, immunoglobulin, veya
protein yapýsýnda maddelerdir. Ayrýca tümörle iliþkili antijenler, onkogen
ve onkogen ürünlerini de içerebilir. Patolojik anatomide, immünohisto-
kimyasal yöntemler ve genetik incelemelerle gösterilen tümör belirteçleri
günümüzde ayýrýcý taný konulmasýnda çok önemli hale gelmiþtir fakat
bu yazýnýn kapsamý dýþýndadýr. Klinik Biyokimya’da ölçülen tümör
belirteçleri yalnýz baþlarýna kanser teþhisi koyacak kadar spesifik
deðillerdir, ancak kanser teþhisi konulmuþsa ve bu belirteç artmýþ malig-
nite ile iliþkilendirilmiþse tedaviye cevabý deðerlendirmede yardýmcý
olacaktýr. Hücre içi tümör belirteçleri immunohistokimyasal metodlarla
tayin edilirken, dolaþýmdaki belirteçler, radyoimmunasssay, immunassay
veya kemilüminesans gibi metodlarla tayin edilir. Tümör belirteci
tespitinde kullanýlan testler aþaðýda gösterilmiþtir.
Tümör belirteci tespitinde kullanýlan testler
• Enzim immunoassay (EIA)
• Fluoresans in-situ hibridizasyon (FISH)
• Immunositokimya (ICC)
• Immunokemiluminometrik assay (ICMA)
• Immunokimya (IHC)
• Immunoradiometrik assay (IRMA)
• Mikropartikül enzim immunoassay (MEIA)
• Polimeraz Zincir Reaksiyonu (PCR)
• Radioimmunoassay (RIA)
• Revers transkriptaz polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR)
Morfolojik olarak kanser dokusu normal eriþkin hücre farklýlaþýmýn-
dan çok fetal dokuya benzemektedir. Tümörler hücre farklýlaþýmlarýna
göre (1) iyi farklýlaþmýþ, (2) orta derecede farklýlaþmýþ ve (3) kötü farklý-
laþmýþ (anaplastik) olarak sýnýflandýrýlýrlar. Tümör belirteçleri tümör hücre-
sinin farklýlaþma durumunun biyokimyasal veya immünolojik karþýlýðýdýr.
Bazý kanserler embriyolojik olarak baðlantýlý olduklarý dokularýn salgýladýðý
maddeleri yeniden eksprese etmektedirler ve klinikte de tümör belirteci
139
olarak kullanýlmaktadýrlar (Tablo 1). Aþaðýdaki tabloda bunlara örnekler

verilmiþtir.
Tablo 1. Deðiþik dokularýn tümör belirteci üretimi
——————————————————————————————————————
Belirteç Normalde Embriyolojik olarak Uzak
üretildiði yer yakýn baðlantý iliþki Ýliþkisiz
——————————————————————————————————————
CEA Kolon Mide, KC, pankreas AC, meme Lenfoma
——————————————————————————————————————
AFP KC, yolk kesesi Kolon, mide, KC AC
——————————————————————————————————————
CG Plasenta Germinal tümörler KC Epidermal, AC
——————————————————————————————————————
Serotonin Enteroendokrin Adrenal Yulaf (oat)
karsinoid hücre
——————————————————————————————————————
CEA, Karsinoembriyonik antijen; AFP, a-feto protein; CG, Koryonik gonadotropin; KC,
Karaciðer; AC, Akciðer
Ýlk bilinen tümör belirteci 1846 yýlýnda Henry Bence-Jones tarafýndan

bulunan multiple miyelomalý hasta idrarýnda 50°C‘de çöken ve kayna-
týlýnca kaybolan Bence-Jones proteini, monoklonal immunglobulinin hafif
zinciridir ve halen tümör belirteci olarak kullanýlmaktadýr. 1963 yýlýnda
α-fetoprotein (AFP) ve yine ayný yýlda karsinoembriyonik antijenin (CEA)
Gold ve Freedman tarafýndan bulunmasýndan ve yayýnlanmasýndan
(1965) bu yana tümör belirteçleri üzerindeki yoðun çalýþmalara raðmen
ÝDEAL bir tümör belirteci henüz bulunamamýþtýr. Bununla birlikte son
yýllarda moleküler biyoloji ve immünoviroloji alanlarýnda (nükleik asit
problarý ve monoklonal antikorlarýn kullanýmý) onkogen ve tümör baský-
layýcý genlerin bulunmasýyla yeni ufuklar açan deðerli bilgiler elde edil-
miþtir. Bunlarýn bazýlarýnýn yararlý tümör belirteçleri olduðu kanýtlanmýþtr.
Bunlara örnek olarak ras onkogeni, c-erb B-2 ve p53 genleri sayýlabilir.
Tümör belirteçleri kanser riskinin saptanmasý, tarama, erken taný ve
ayýrýcý taný konulmasý, prognozun tahmin edilmesi ve hastanýn takibi
amacýyla kullanýlabilir. Teorik olarak ÝDEAL bir tümör belirtecinin kriterleri
þu þekilde olmalýdýr;
• Son derece hassas olmalýdýr ve düþük yanlýþ negatif olmalýdýr.
• Son derece özel olmalý ve düþük yanlýþ pozitif olmalýdýr.
• Yüksek pozitif ve negatif tahmini deðerlere sahip olmalýdýr.
• Saðlýklý bireyleri ve tümörlü hastalarý ayýrmada %100 doðruluk
olmalýdýr.
140
• Neoplastik ve non-neoplastik hastalýk arasýndaki ayrýmý yapabil-

mesi gerekir ve tümör yükü (hacmi ve boyutu) ile pozitif korelasyon
göstermelidir.
• Erken nüks tahmini ve prognostik deðeri olmalýdýr.
• Klinik yönden hassas olmalýdýr yani tümörü erken evrede tespit
edebilmelidir.
• Kademeleri neoplastik süreçten önce olmalýdýr, böylece erken
kanser taramasý için yararlý olacaktýr.
• Hem her türlü maligniteler için hem de tek çeþit maligniteye özgü
evrensel belirteç olmalýdýr.
• Kolayca denenebilmelidir ve tedavi gören kanser hastalarýnda tüm
deðiþiklikleri göstermek mümkün olmalýdýr.
• Deðiþkenliði bir testle saptanabilmelidir.
Deðiþkenlik tümör hücresine ait olabildiði gibi çevredeki normal
dokularýn tümör hücrelerine verdiði yanýt da olabilir. Tümör belirteci olarak
DNA, mRNA ve proteindeki deðiþikliklerin yaný sýra apoptozisi, angio-
genezisi ve proliferasyonu gösterenler de kabul edilmektedir. Tümör
belirteçlerinin serum konsantrasyonlarý biyolojik faktörler tarafýndan da
etkilenir. Tümör belirteçlerinin malign duruma ek olarak serum
konsantrasyonlarýný etkileyen faktörler aþaðýdaki gibidir:
Yanlýþ pozitif sonuçlar
• inflamatuar süreçlerin varlýðý,
• iyi huylu karaciðer hastalýklarý ile metabolizma ve atýlýmda dolaylý
bozukluklar (AFP, TPA, CEA, CA 19-9, CA 15-3),
• böbrek fonksiyon bozukluklarý (beta-2-mikroglobulin, kalsitonin,
PSA, CEA, CA 19-9, CA 15-3),
• geniþ tümör nekrozu,
• taný ve tedavi prosedürlerinin bir sonucu olarak (dijital rektal
muayene, mamografi, cerrahi, radyo ve kemoterapi),
• farklý fizyolojik koþullarýn bir sonucu olarak (Gebelik - sHCG, CA
125, CA 15-3, MCA, AFP, adet döngüsü - CA 125)
141
Yanlýþ negatif sonuçlar

• üretimin tam olmamasý (örn. Le(a-b-) kiþilerinde CA 19-9),
• belirli bir antijenik determinantýn yetersiz ifadesi (Ya da sadece bazý
tümör hücrelerinde üretim),
• tümör içerisinde yetersiz kan dolaþýmý,
• otoantikorlar ile immün komplekslerin üretimi,
• antijenlerin hýzlý bozulmasý ve temizlenmesi.
Kanser tarama testleri
Kanser tarama testleri belli kanser türlerini preklinik evrede yaka-
layarak toplumda kansere baðlý mortalite ve morbiditeyi azaltmayý
hedefler. Bugün bilinen iki yüz civarýnda kanser türü olmasýna raðmen
bu türlerin hepsine tarama yapmak günümüz koþullarýnda mümkün
deðildir. Kanser taramasý için öncelikle elimizde basit, kolay uygulanabilir
ve güvenlir bir test yönteminin (laboratuar, fizik muayene vb) olmasý
gerekmektedir. Kanser tarama testleri taný testleri deðildir, sadece bir
þüpheyi uyandýrmakta ve bu kiþilere taný için biyopsi gibi daha ileri tetkikler
planlanmaktadýr. Kanserin erken evresinde teþhis edilen hastalýða ileri
evrelere oranla daha etkin tedavi seçeneklerinin bulunmasýdýr. Hangi
kanseri hangi testle tarama yapmak gereklidir;
- Yüksek prevalans ve tanýsý mümkün preklinik dönem (örn.prostat
kanseri)
- Yüksek mortalite ve morbidite (örn.kolon kanseri),
- Erken evrelerde etkin tedavi seçenekleri (örn.meme kanseri)
- Ýyi tarama testinin varlýðý (yüksek spesifiite, düþük maliyet, kolay
uygulanabilirlik; örn. prostat spesifik antijen (PSA) tayini, mamo-
grafi)
Kanser taramasý seçilen yaþ grubundaki tüm topluma (yüz binlerce
kiþi) uygulanmasý gerekmektedir. Ancak bu þekilde seçilecek testin
maliyeti ve yarar analizi yapýlmasý mümkün olur. Deðerlendirilmesi gere-
ken diðer bir konu da kanser taramasýnýn neden olabileceði olumlu ve
olumsuz sonuçlardýr. Taramanýn en önemli olumlu sonucu erken dönem-
de teþhis edilen hastalýða daha iyi prognoz saðlýyabilmek ve daha az
142
radikal tedavilerle (örn. meme koruyucu cerrahi) tedavi edebilmektir.

Böylece ekonomik olarak da toplumun ileri evre kanserin tedavisine
harcanan kaynaklarý korunmuþ olacaktýr. Taramanýn olumsuz sonuç-
larýndan biri yalancý pozitif ve negatif sonuçlarýn yaratacaðý psikolojik
etkilerdir. Diðer olumsuz sonuç gereksiz tanýlardýr (“overdiagnose”).
Örneðin PSA yüksekliði ile in situ dönemde pek çok prostat kanseri va-
kasý yakalanabilir ancak hastalýðýn doðal seyri içinde bu in situ kanser-
lerin pek azýnda gerçek invaziv kanser geliþecektir. Bu nedenle prostat
kanserinin in situ dönemde teþhisi önemli klinik fayda saðlamamaktadýr
fakat ayný durum meme kanseri gibi kanser türleri için geçerli deðildir.
Amerikan Kanser Derneði (ASC) prostat kanseri taramasý için 10 yýlýn
üzerinde yaþam beklentisi olan 50 yaþ üzeri erkeklerde ve 40 yaþýn
üzerindeki yüksek riskli grupta yer alan erkeklerde PSA ile birlikte dijital
rektal muayeneyi önermektedir. Kanser açýsýndan yüksek risk taþýyan
kiþiler örneðin inflamatuar barsak hastalýðý tanýsý olan hastalar, ailesel
sendromlar (BRCA 1, 2 mutasyonlarý, familyal polipozis sendromlarý vb.)
burada önerilen yaþlardan daha erken ve daha yoðun olarak taran-
malýdýrlar. Ancak günümüze kadar herhangi bir tümör belirteci ile
taramanýn kansere baðlý mortaliteyi azalttýðý gösterilmemiþtir.
Tümör belirteçlerinin klinik kullanýmý

Genellikle tümör belirteçleri taný, prognoz ve tedavinin izlemi ile tedavi
için hedefin yerinin belirlenmesinde kullanýlýr. Saðlýklý ve benign durum-
larda bulunmamasý gereken tümör belirteçleri genel popülasyondaki
asemptomatik bireylerin bulunmasýný saðlayacak kanser taramalarý için
kullanýlabilir. Tümör belirteçlerinin potansiyel kullaným alanlarý Tablo 2’
de özetlenmektedir.
143
Tablo 2. Tümör belirteçlerinin potansiyel kullaným alanlarý

——————————————————————————————————
Genel popülasyon taramalarý
Belirtisi olan bireylerin ayýrýcý tanýsý
Kanserin klinik sýnýflandýrýlmasý
Tümör deðerinin belirlenmesi
Hastalýk ilerlemesinin prognostik belirteci
Tedavinin baþarýsýnýn deðerlendirilmesi
Kanser rekürrensinin saptanmasý
Tedaviye yanýtýn izlenmesi
Tümör kitlesinin radyoimmunolokalizasyonu
Ýmmunoterapi yönünün belirlenmesi
——————————————————————————————————
Tümör belirteçlerini deðerlendirme yöntemleri

Tümör belirteçlerinin kullanýlabilirliðini deðerlendirmek için referans
deðerleri belirlenmeli, öngörü deðerleri hesaplanmalý, belirteç deðerle-
rinin daðýlýmý incelenmeli ve hastalýk ile mücadeledeki rolü taným-
lanmalýdýr. Bunlara ek olarak DNA çipleri gibi tümör belirteçleri ölçüm
yöntemlerini daha iyiye götürecek yeni teknolojiler geliþtirilmektedir.
Referans deðerler
Tümör belirteçlerinin referans deðerleri tercihen yaþ ve cinsiyet
açýsýndan uyumlu bireylerden oluþturulmuþ saðlýklý bir popülasyondan
(n>120) elde edilir. Referans deðerlerinin belirlenmesi için en sýk kul-
lanýlan yöntem Gaussian (normal) daðýlým gösteren bir popülasyonda
ortalama ± 2 standart sapmanýn (SD) kullanýldýðý istatistiksel analizdir.
Tümör belirteçlerinin kanser taný ve tedavisinde kullanýmý gibi daha özel
uygulamalarda saðlýklý popülasyonun üst sýnýrý yerine karar verdirici
düzeyin kullanýmý daha uygundur. Karar verdirici düzey öngörü deðeri
modeli (prediktif deðer modeli) ile belirlenebilir.
Öngörü deðeri modeli

Öngörü deðeri modeli duyarlýlýk, özgüllük ve hastalýðýn sýklýðýný/pre-
valans kullanýr. Hastalýðý saptamanýn önemi, tedavi etme becerisi ile
144
test uygulamasý ve tedavinin maddi ve manevi yüküne dayanarak en

uygun karar verdirici düzey seçilir. Ayný analizi ölçmede kullanýlabilecek
farklý yöntemler veya ayný tip kanserde kullanýlabilecek farklý belirteçleri
deðerlendirmek için kullanýlabilecek en uygun yaklaþým “receiver oper-
ating characteristic” (ROC) eðrisi uygulamasýdýr. Deðiþik belirteçlerin
ROC eðrileri üst üste konarak en uygun öngörü belirteci seçilebilir. En
uygun eðri ROC eðrisinin altýnda kalan maksimum alan eðrisidir. Tümör
belirteçleri arasýnda sadece protein bazlý iki test tarama testi olarak
kullanýlabilir. Bunlardan bir tanesi PSA’dýr. PSA yüksek duyarlýlýða
sahipken özgüllüðü oldukça düþüktür. PSA‘sý yüksek olan bireylere
biyopsi yapýlmasý gerekmektedir. Diðeri gaitada benzidin (gizli kan–kolon
kanseri için) testidir. Gaitada benzidin testi ise yüksek özgüllüðe ve orta
derecede duyarlýlýða sahiptir.
Hastalýðýn yönetimi
Pekçok tümör belirteci tedavinin ve kanserin ilerlemesinin izleminde
kullanýlýr. Örnek gruplarýnýn seçimi belirtecin deðiþik klinik durumlarda
kullanýlýrlýðýný göstermek açýsýndan önemlidir. Uluslararasý Onko-
geliþimsel Biyoloji ve Týp Birliði Tümör Belirteç Kriterleri Çalýþma Grubu
[Working Group on Tumor Marker Criteria (WGTMC)] tarafýndan belirle-
nen tümör belirteçleri deðerlerindeki deðiþiklikleri yorumlama kriterlerine
göre deðerlenir.
Spesifik tümör belirteçleri

Tümör belirteçleri çeþitli þekilde sýnýflandýrýlabilinir. Klinik olarak kul-
lanýlan bazý tümör belirteçleri Tablo 3’te gösterilmiþtir. Geleneksel olarak
kabul edilen sýnýflandýrýlma þekli aþaðýdaki gibidir.
1. Onkofetal antijenler (CEA, AFP)
2. Glikoprotein antijenler ya da karbohidrat antijenler (CA 125, CA
19.9, CA 15-3)
3. Enzimler (PSA, ALP, NSE)
4. Hormon reseptörleri (ER, PR)
5. Hormonlar (β-hCG, kalsitonin)
6. Diðer biomoleküller (VMA, 5HIAA).
145
Tümör belirteçleri ayný zamanda aþaðýdaki gibi de sýnýflandýrýlabilir:

1. Biyokimyasal yapýlarýna göre
2. Fonksiyonlarýna göre
3. Biyokimyasal yapý ve fonksiyonlarýn kombinasyonlarý
4. Onkofetal antijenlerin keþfi
1996 yýlýnda yapýlan American Society of Clinical Oncology (ASCO)
toplantýsýnda tümör belirteçleri çalýþmalarý için Tumor Marker Utility Grad-
ing System (TMUGS) adý altýnda bir çerçeve çizilmiþtir. Tümör belir-
teçlerinin klinikte kullanýmýyla ilgili National Academy of Clinical Bio-
chemistry (NACB) öneriler sunmuþtur. Bu önerilerdeki bilgiler NACB’nin
resmi pozisyonunu deðil, editörlerin ve alt komitelerdeki üyelerin uzman
görüþlerine dayanýlarak hazýrlanmýþtýr. NACB, Amerikan Klinik Kimya
Derneði (American Association for Clinical Chemistry)’nin resmi akade-
misidir. Tablolarda kullanýlacak olan belirteçlerin NACB önerilerini özet-
lemekle birlikte, bunlarý diðer resmi öneriler ile karþýlaþtýrarak öneriler
sunmaktadýr. Bu çerçevede tümör belirteçlerini belirli kategorilere
ayýrmýþlardýr:
1. Tanýda kullanýlan tümör belirteçleri: Bu göstergelerin malign
hastalýða özgü olmasý ve dokuya özgül olmasý gerekliliðini kabul
etmiþlerdir. Bu tip belirteçlerin selim hastalýklarda ve baþka organ-
larda belirlenmesi mümkün olmamalýdýr. Ayrýca duyarlýlýðý (sensi-
tivite) ve özgüllüðü (spesifite) yüksek olmalýdýr.
2. Prognostik belirteçler: Bu gruptaki belirteçler klinisyene erken
nüks riskini veya yaþam süresini gösterebilmeli; klinisyen bunlarýn
sonuçlarýna göre hastayý cerrahiye gönderebilmeli veya adjuvan
tedavi verebilmelidir.
3. Prediktif tümör belirteçleri: Hastanýn tedaviye verdiði yanýtý
gösterebilmelidir.
4. Takipte kullanýlan belirteçleri: Remisyon veya nüksün belirle-
nebilmesi için tedavi boyunca ve tedaviden sonra hastanýn takibi
süresince kullanýlan belirteçlerdir.
146
Tablo 3. Klinik olarak kullanýlan bazý tümör belirteçleri
Tümör Belirteçleri Kanser Neoplastik olmayan durumlar
Hormonlar
Human koryonik Gestasyonel trofoblastik hastalýk, Gebelik
gonadotropin (ββ-HCG) gonadal germ hücreli tümör
Kalsitonin Tiroidin Medüller kanseri
Katekolaminler Feokromositoma
Onkofetal antijenler
α -Fetoprotein Hepatosellüler karsinom, Siroz, hepatit
gonadal germ hücreli tümör
Karsino embriyonik antijen (CEA) Kolon adenokarsinomlarý, pankreas, Pankreatit, hepatit, sigara
akciðer, meme, over inflamatuar barsak hastalýðý
Enzimler
Prostatik asit fosfataz (PAP) Prostat kanseri Prostatit, prostatik hipertrofi
Nöron-spesifik enolaz (NSE) Küçük hücreli akciðer kanseri,
nöroblastoma
Laktat dehidrogenaz (LDH) Lenfoma, Ewing sarkom Hepatit, hemolitik anemi, diðerleri
Tümör-iliþkili proteinler
Prostat-spesifik antijen (PSA) Prostat kanseri Prostatit, prostatik hipertrofi
Monoklonal immunglobulin Myelom Ýnfeksiyon, MGUS
CA-125 Over kanseri, bazý lenfomalar Mensturasyon, peritonit, gebelik
CA 19-9 Kolon, pankreatik, meme kanseri Pankreatit, ülseratif kolit
CD30 Hodgkin hastalýðý, anaplastik
büyük hücreli lenfoma -
CD25 Tüylü hücreli lenfoma, yetiþkin
T hücreli lösemi / lenfoma -
147
MGUS, Anlamlýlýðý belli olmayan monoklonal gamopati.

ASCO toplantýsýnda tümör belirteçlerinin yararýný belirlemek üzere

kanýtlar derecelendirilmiþtir (Tablo 4).
Tablo 4. Tümör Göstergelerinin Yararý için Kanýt Düzeyleri
Düzey Kanýtýn tipi

I Tümör belirtecini test etmek amacýyla tasarlanmýþ prospektif bir
çalýþmadan elde edilen kanýt veya kanýt düzeyi II ve III olan çalýþ-
malardan yapýlan meta-analizlerden elde edilen kanýtlar.
II Özgül olarak tümör belirteci yararlýlýðýný test etmek için tasarlan-
masa da terapötik hipotezi irdelerken tümör belirteçleri ile ilgili
verilerinde kayýt edildiði prospektif denemeler (trial)’den elde
edilen sonuçlar.
III Farklý sayýlarda örneðin seçildiði veya farklý sayýlarda örneðe
ulaþýlabilen fakat sayýlarýn büyük olduðu retrospektif çalýþma-
lardan elde edilen sonuçlar.
IV Sayýlarýn küçük olduðu retrospektif çalýþmalardan elde edilen
sonuçlar.
V Örnek popülasyonda tümör belirteci düzeylerinin daðýlýmýný tah-
min etmek veya belirlemek için tasarlanmýþ küçük pilot çalýþma-
lardan elde edilen sonuçlar.
Tablo 5, 6, 7 ve 8 ‘de tümör belirteçleri ile ilgili olarak taný, prognoz,
prediktif deðeri, tedaviye yanýt ve hasta takibi konularýnda mevcut kanýt
düzeyleri verilmiþtir.
148
Tablo 5. Bazý malignitelerin ayýrýcý tanýsýnda yararlý kabul edilen göstergeler

——————————————————————————————————
Kanser Gösterge LOE
——————————————————————————————————
Meme Doku ER, PgR (bazý uterus ve akciðer CA’da
zayýf pozitif olabilir) III
——————————————————————————————————
Kolon/barsak Gross cystis disease protein III
——————————————————————————————————
Akciðer Doku TTF1 (tiroid CA’da pozitiftir fakat tiroidte
beraberinde tiroglobulin de pozitiftir) III
——————————————————————————————————
Melanom Doku S100, Melan-A, HMB45 III
——————————————————————————————————
Over WT1 III
——————————————————————————————————
Prostat Dolaþan ve/veya doku PSA III
——————————————————————————————————
Germ hücreli Doku ve/veya dolaþan α-fetoprotein, II, III
tümör (erkek) β-HCG Doku PLAP
——————————————————————————————————
Koryokarsinom Doku ve/veya dolaþan III
(kadýn) β-HCG (gebelikte de yükselir)
——————————————————————————————————
LOE: levels of evidence (kanýt düzeyleri), ER: östrojen reseptörü, PSA: prostat spesifik
antijen, PLAP: plasental benzeri alkali fosfataz
Tablo 6. Bazý malignitelerin prognozunu yansýtmada yararlý kabul edilen göstergeler

——————————————————————————————————
Kanser Gösterge LOE
——————————————————————————————————
Meme Doku ER, PgR (bazý uterus ve akciðer
CA’da zayýf pozitif olabilir) I, II
Kolon Yok (CEA ?)
Akciðer Yok
Melanom Yok
Over Yok
Prostat Yok
——————————————————————————————————
CEA: karsino embriyojenik antijen
149
Tablo 7. Malignite Tedavisi için prediktif faktör olarak yararlý kabul edilen göstergeler
——————————————————————————————————
Kanser Belirteç LOE
——————————————————————————————————
Meme ER, HER-2/neu I, II
Kolon Yok
Akciðer Yok
Melanom Yok
Over Yok
Prostat Yok
HER-2/neu=c erbB-2
——————————————————————————————————
Tablo 8. Bazý malignitelerin izlenmesinde yararlý kabul edilen göstergeler

——————————————————————————————————
Kanser Gösterge Özgül durum LOE
——————————————————————————————————
Meme CA 15-3, Metastatik hastalýðý olan seçilmiþ II, III
CA 27.29, hastalarýn izlenmesinde
CEA
——————————————————————————————————
Kolon CEA -Primer ve sistemik adjuvan kemoterapiden sonra
izlenen hastalarda rezektabl nüksün saptanmasý için
- Metastatik hastalýðý olan seçilmiþ hastalarýn
izlenmesinde
——————————————————————————————————
Akciðer Yok
——————————————————————————————————
Melanom Yok
——————————————————————————————————
Over CA 125 -Primer ve sistemik adjuvan kemoterapiden
sonra izlenen hastalarda nüksün saptanmasý için
izlenmesinde
——————————————————————————————————
Prostat PSA -Primer ve sistemik adjuvan kemoterapiden II, III
sonra izlenen hastalarda nüksün saptanmasý için
izlenmesinde
——————————————————————————————————
Germ hücreli β-HCG, -Primer ve sistemik adjuvan kemoterapiden
tümör (erkek) α-FP sonra izlenen hastalarda nüksün saptanmasý için
izlenmesinde II, III
——————————————————————————————————
Koryokarsinom β-HCG -Primer ve sistemik adjuvan kemoterapiden II, III
(kadýn) sonra izlenen hastalarda nüksün saptanmasý için
izlenmesinde
——————————————————————————————————
β-HCG, β-insan koryonik gonadotropin, α-FP, α-fetoprotein
150
Sonuç olarak, günümüzde henüz ideal bir tümör belirteci yoktur.

Tarama testi olarak sadece PSA kullanýlýrken bu gün yüksek PSA deðeri
saptanmasý üzerine tetkik edilerek tanýsý konulan prostat kanserli
erkeklerin ortalama saðkalýmý ile semptomlarýyla kliniðe gelerek tanýsý
konulan prostat kanserli erkeklerin ortalama saðkalýmý arasýnda fark
olmadýðý için Amerika Halk Saðlýðý Hekimleri Derneði PSA’yý tarama
testi olarak kabul etmemektedir, yine de ülkemizde ürologlarýn ve
onkologlarýn çoðu PSA’yý deðerli kabul etmektedir. Meme, over, kolon
ve pankreas kanserlerinde tedaviye yanýtý göstermekte ve hastalýðý takip
etmekte iþe yarayan tümör belirteçleri vardýr. AFP primer karaciðer
kanserlerinde, beta HCG ile AFP germ hücreli tümörlerin tanýsýný destek-
lemekte, tedaviye yanýtý deðerlendirmekte ve takipte çok iþe yarayan
tümör belirteçleridir.
Kaynaklar
1. Fikri Alican. Kanser 1997.
2. Mehmet Rýza Altýparmak, Vedat Hamuryudan, Abdullah Sonsuz, Hasan Yazýcý. Ýç
Hastalýklarý (Cerrahpaþa). 2012.
3. Harrison’s Principles of Internal Medicine, 18 th Edition, Longo DL, Fauci AS,
Kasper DL, Hauser SL, Jameson JL, Loscalzo J, 2008; Page: 651.
4. Bonfrer JM. Working Group on Tumor Marker Criteria (WGTMC) Tumour Biol.
1990;11:287-8.
5. US preventive Services Task Force. Screening for prostate cancer: recommenda-
tions and rationale. An Intern Med 2002; 137: 915-916.
6. Novakovic S. Tumor markers in clinical oncology. Radiol Oncol 2004; 38:73-83.
7. Oosterhuis WP, Bruns DE, Watine J, Sandberg S, Horvath AR. Evidence-based
guidelines in Laboratory Medicine: Principles and methods. Clin Chem 2004;50:806-
18.
8. Sturgeon C. Practice Guidelines for tumor marker use in the clinic. Clin Chem
2002;48:1151-59.
9. Hayes DF, Bast R, Desch CE, Fritsche H, Kemeny NE, Jessup J, et al. A tumor
marker utility grading system (TMUGS): A framework to evaluate clinical utility of
tumor markers. J Natl Cancer Inst 1996;88:1456-66.
10. Hayes DF. Prognostic and predictive factors for breast cancer: translating tech-
nology to oncology. J Clin Oncol 2005;23:1596-7.
11. Yamauchi H, Stearns V, Hayes DF. When is a tumor marker ready for prime time?
A case study of c-erbB-2 as a predictive factor in breast cancer. J Clin Oncol
2001;19:2334-56.
12. Diamandis EP, Hoffman BR, Sturgeon CM. National Academy of Clinical Biochem-
istry Laboratory Medicine Practice Guidelines for the Use of Tumor Markers. Clin
Chem. 2008;54:1935-9.
13. Carl A.Burtis, Edward R. Ashwood. Çeviri editörü Diler Aslan. Klinik Kimyada Temel
ilkeler (Tietz) Tümör Belirteçleri 2005.
151
152

Hastalıkların Tanı Ve İzlenmesinde Biyokimya Laboratuvarı

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Hastalıkların Tanı Ve İzlenmesinde Biyokimya Laboratuvarı

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Ý.Ü.

Cerrahpaþa Týp Fakültesi

Hastalýklarýn Taný ve Ýzlenmesinde

Ýstanbul Üniversitesi Cerrahpaþa Týp Fakültesi Sürekli Týp Eðitimi Komisyonu

Baþkan Prof. Dr. Barýþ Ýlerigelen Kardiyoloji Anabilim Dalý

Üyeler Prof. Dr. M. Rýza Altýparmak Ýç Hastalýklarý Anabilim Dalý

Prof. Dr. Ertuðrul H. Aydemir Dermatoloji Anabilim Dalý

Prof. Dr. Salim Çalýþkan Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Anabilim Dalý

Prof. Dr. Oktay Demirkýran Anestezi ve Reanimasyon Anabilim Dalý

Prof. Dr. Nur Ahmet Erözenci Üroloji Anabilim Dalý

Prof. Dr. Ertuðrul Gazioðlu Genel Cerrahi Anabilim Dalý

Prof. Dr. Meral Erdemir Kýzýltan Nöroloji Anabilim Dalý

Prof. Dr. Haþim Mutlu Kardiyoloji Anabilim Dalý

Prof. Dr. Gül Öngen Göðüs Hastalýklarý Anabilim Dalý

Prof. Dr. Recep Öztürk Klinik Bakteriyoloji ve

Prof. Dr. Sabahattin Saip Nöroloji Anabilim Dalý

Prof. Dr. Hakký Oktay Seymen Fizyoloji Anabilim Dalý

Prof. Dr. Abdullah Sonsuz Ýç Hastalýklarý ve Týp Eðitimi Anabilim Dalý

Prof. Dr. Öner Süzer Týbbi Farmakoloji Anabilim Dalý

Prof. Dr. Yakup Tuna Anatomi Anabilim Dalý

Baský öncesi hazýrlýk • Engin DÝREN • Kapak tasarýmý • Buket SERDAR

Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi Sürekli Týp Eðitimi Etkinlikleri kapsa-

• Prof. Dr. Arzu Naciye SEVEN Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi

• Prof. Dr. Dildar KONUKOÐLU Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi

• Prof. Dr. Emel ULAKOÐLU ZENGÝN Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi

• Prof. Dr. Z.Gülnur ANDÝCAN Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi

• Prof. Dr. Hafize UZUN Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi

• Doç. Dr. Hakan EKMEKÇÝ Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi

• Prof. Dr. Hüseyin Avni SÖNMEZ Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi

• Prof. Dr. M. Koray GÜMÜÞTAÞ Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi

• Doç. Dr. Mine KUCUR Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi

• Doç. Dr. Ý. Murat BOLAYIRLI Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi

• Prof. Dr. Ufuk ÇAKATAY Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi

Geçmiþten Günümüze Biyokimya Laboratuvarý ............ 9

Laboratuvar Süreçlerinde Hata Kaynaklarý ....................... 17

Diabetin Taný ve Tedavisinde Güncel Parametreler ..... 25

Kardiyak Acillerde Biyokimya Laboratuvarý ..................... 49

Bilirubin Metabolizma Bozukluklarýnda

Yenidoðan Tarama Testleri .......................................................... 85

Osteoporoz ve Kemik Belirteçleri ........................................... 93

Tiroid Hastalýklarýnda Laboratuvar ...................................... 121

Kanserde Biyobelirteçlerin Önemi .................................. 137

Geçmiþten Günümüze Biyokimya Laboratuvarý

Prof. Dr. Hüseyin Avni SÖNMEZ

Kimya bir madde bilimidir. Biyokimya ise biyolojik maddelerin ince-

Þekil 1. Biyokimya, Medikal Biyokimya ve Klinik Biyokimyanýn iliþkisi

Tarih boyunca hastalýklar insanlýk için daima bir tehlike oluþturmuþ

Dönemin Hint ve Çin Týbbýnda taný yöntemlerine baktýðýmýzda özellikle

Bu yaklaþým 1828’de Wöhler üreyi sentezlediði zaman terk edildi.

Duboscg tip vizual kolorimetre yarým yüzyýl boyunca Klinik Kimya

Resim 2: Duboscg tip vizual kolorimetre

1960’lý yýllarýnda tüm kolorimetrik metodlar fotometrelere adapte edildi

Preanalitik ve postanalitik evrelerdeki deðiþkenlerin, test sonuçlarýnýn

Þekil 2: Klinik Laboratuvarda iþ akýþ þemasý

Günümüzdeki geliþmeler el deðmeden hastalardan alýnan örneklerin

Resim 3: Biyokimya otoanalizörü

Bu geliþmeler günümüzde ve gelecekte biyokimya laboratuvarlarýnda

Laboratuvar Süreçlerinde Hata Kaynaklarý

Doç. Dr. Ý. Murat BOLAYIRLI

Özellikle kanýta dayalý týp kavramýnda belirtilen “elde edilen en iyi

Klinik Laboratuvar süreçleri

hatalar total laboratuvar hatalarýnýn yaklaþýk %80- 90’ýný oluþturmaktadýr.

Tablo 1. Test sonuçlarýný etkileyen deðiþkenler

Tablo 2. Analitlerin deðiþimleri