Раздел IV

ИМУНОЛОГИЯ

МУ "Проф. д-р. Параскев Стоянов" - Варна

2015
 КОНСПЕКТ
1. Тема 60: "Имунна система. Имунен отговор - първичен и вторичен,
клетъчен и хуморален." 3
Органи на имунната система - допълнение 5
2. Тема 61: "Антигени - същност, основни свойства." 8
3. Тема 62: "Антигени - характеристика, видове." 9
4. Тема 63: "Алоантигени на човека, Система AB0(H) - кръвопреливане.
Унаследяване на кръвните групи." 11
5. Тема 64: "Система AB0(H) - географско разпределение.
Фенотип „Бомбай“ 14
6. Тема 65: "Система Резус. Същност на имунния конфликт
майка-плод." 15
7. Тема 66: "Система Люис, секреторство, MN и др.
Приложение на кръвните групи в съдебната медицина.
Биологично значение на алоантигените." 17
8. Тема 67: "Антитела - същност, естествени антитела, видове
серологични реакции." 19
9. Тема 68: "Антитела - строеж и структура,
видове, функция" 21
10. Тема 69: "Клетки на имунния отговор - Т- и В-субпопулации.
Клетъчно коопериране" 23
11. Тема 70: "Тъканна съвместимост - Н-2 и HLA система" 25
12. Тема 71: "Трансплантация - същност, видове.
Закони на трансплантацията." 25
13. Тема 72: "Трансплантационен имунитет - реакция
на приемателя срещу присадката (HvGR) и реакция
на присадката срещу приемателя (GvHR)" 27
14. Тема 73: "Имунна толерантност - същност,
механизми, значение" 28
15. Тема 74: "Имуносупресия - същност, видове
имуносупресори, медицинско значение" 30
16. Тема 75: "Еволюция на имунитета и теория
на имунитета" 31

2
 Тема 60: "Имунна система. Имунен отговор - първичен
и вторичен, клетъчен и хуморален."

Всеки организъм е саморегулираща се, цялостна и относително самостоятелна

система, която непрекъснато взаимодейства с околната среда. Той е отворена
биологична система от интегрирани по строго определен начин структури и функции.
Редица приспособления, които са генетично обусловени правят възможно
поддържането на постоянството на вътрешната среда на организма – т.е. на неговата
хомеостаза.
Имунологичната хомеостаза като биологично явление се развива в хода на
еволюцията. Тя съхранява генетичната уникалност на организмите посредством
имунната система и е свързана с разпознаването, свързването и отстраняването на
молекули и клетки, които са генетично чужди за организма. Имунната защита е една от
най-сложните прояви на хомеостазата. Нейната същност е разграничаването на „свое“
от „чуждо“.
Имунитет се нарича невъзприемчивостта на организма спрямо инфекциозни и
неинфекциозни агенти, към въздействието върху организма на вещества или клетки с
чужда генетична програма.

Имунен отговор: първичен, вторичен; хуморален, клетъчен

1. Първичен имунен отговор – възниква при първа среща с антигена и се дължи на

пролиферация на относително малък брой антиген-разпознаващи клетки. При
хуморалния имунен отговор след 6 до 9 деленя от тях се получават плазмоцити, които
произвеждат антитела. В началната фаза на първичния имунен отговор антителата са
предимно IgM, а в късните фази – отчасти IgG. Тяхната синтеза започва след около 24
часа от антигенния стимул, но доказването им чрез обичайните имунологични методи е
възможно след латентен период от 3 до 5 дни. Антителата достигат максимална
концентрация на 15-20 ден, след което количеството им в серума рязко намалява.
Кривата на антителообразуването зависи от няколко процеса:
- Скорост на пролиферация на антиген-разпознаващите клетки
- Динамика на синтеза на антитела
- Продължителността на живот на ефекторните клетки
- Скорост на разграждане на антителата и др.

2. Вторичен имунен отговор – поражда се от повторната среща на антигена с

организма, която може да настъпи неопределено време след първичния имунен
отговор. Представлява бърза реакция на циркулиращите клетки на имунологичната
памет и се характеризира с къс латентен период, бързо и значително нарастване на
количеството на антителата, продължиелно задържане на максималната им
концентрация и нейното бавно намаляване. И при вторичния имунен отговор
плазматичните клетки започват да синтезират IgM, но бързо превключват на синтез на
IgG, който е основния имуноглобулин на вторичния отговор.

Имунологична памет – способност на организма да реагира с вторичен имунен

отговор. Осигурява ускорен тип реакции не само при хуморалния, но и при клетъчния
имунен отговор. На нея се дължи ускореното отхвърляне на присадката при повторна
трансплантация. Това показва, че освен дълго живеещи В-лимфоцити, които осигуряват

3
вторичния хуморален имунен отговор има и дълго живеещи Т-лимфоцити с
имунолигчна памет.

Имунната система (реактивност) на организма се манифестира след антигенно

дразнене с два основни типа имунен отговор – хуморален и клетъчен, изразяващи се в
проявата на специфични защитни фактори и насочени към протичането на специфични
защитни процеси с цел неутрализирането и отстраняването на антигена.

Хуморален имунен отговор: Характеризира се с появата на ефекторни молекули –

циркулиращи антитела, които свързват и изменят антигена. Антителата са серумни
глобулини, които организма произвежда при антигенен стимул. Съдържат се в
биологичните течности, където срещат, свързват и блокират антигена, индуцирал
тяхното образуване. Антителата са хуморален фактор на имунологичната хомеостаза.
Притежават висока специфичност и селективност, които са в основата на биологичната
им функция.

Според произхода си антителата са: естествени (нормални) и имунни (придобити)

Според строежа си, антителата са: пълни и непълни

Естествени антитела – установяват се у новороденото. Една част от тях са от

майчин произход, като количеството им бързо намалява още през първите седмици
след раждането. Други от тях са в следствие на имунизация –имунни антитела
(придобити)

Пълни антитела – двувалентни (с два активни центъра) или многовалетни

антитела. Имат възможност да англомерират по разнообразен начин неограничен
брой (молекули) антигени. При излишък на антиген или антитела не се образуват
англомерати поради ангажиране на всички специфични групи на един от реагентите.
Затова реакцията антиген-антитяло се манифестира добре in vitro само при
определена концентрация на реагиращите молекули в т.нар. зона на еквивалетност.

Непълни антитела – наричат се още блокиращи антитела и са едновалентни, само с

един активен център (активен център – място на разпознаване и свързване с
антиген). В техните молекули е наличен само един участък на свързване с антигена,
при което го блокират, но не могат да го агрегират.

В зависимост от типа имунизация, антитела биват:

Ксеноимунизация  ксеноантитела
Алоимунизация  алоантитела
Автоимунизация  автоантитела

Според свързването на антитялото с антигена биват:

Преципитини – свързват се с антиген преципитиноген и образуват преципитат
Аглутинини – реагират с повърхностни клетъчни антигени, наречени аглутиногени,
при което настъпва слепване – аглутинация на клетките
Опсонини – свързват се с антигена и го подготвят за фагиране; и др.

Клетъчен имунен отговор: Реализира се от сензибилизирани Т-лимфоцити, чрез

техните специфични рецептори и участието на хуморални фактори (медиатори) на
клетъчния имунитет. Реакциите от клетъчен тип започват със свързването на антигена с

4
рецептори на Т-лимфоцитите. Това служи за сигнал, който се предава във
вътрешността на клетките. Те се трансформират в бластни клетки, които започват
интензивно да се делят и едновременно с това да образуват разтворими фактори
(медиатори) на имунния отговор. Прицелните клетки, които притежават антигена,
активирал имунния отговор, директно биват разрушавани от активираните Т-
лимфоцити (Т-ефекторни клетки).

Рязка граница между клетъчния и хуморалния имунен отговор не може да се

постави, защото образуването на антитела е хуморален процес, а цитотоксичността на
лимфоцитите често зависи от наличието на антитела. Пример за антитяло-зависима
цитотоксичност е действието на К-клетките. Освен това Т-лимфоцититете (Т-
инициатори, Т-помощници) вземат участие в реализирането на хуморалния имунен
отговор, реализиран от В-лимфоцитите.

Органи на имунната система - допълнение

Имунната система на висшите гръбначни животни и човека се състои от
централни (първични) и периферни (вторични) органи. Към централните органи се
отансят костният мозък, тимусът и бурсата на Фабриций (при птиците), а към
периферните – лимфните възли, слезката, МАЛТ (мукозо-асоциирана лимфоидна
тъкан), лимфоцитите на кръвта и лимфата.
Лимфоидните органи са тези, в които се осъществява образуването,
пролиферацията и диференцирането на лимфоцитите. В първичните лимфоидни органи
се реализира производството на лимфоидни клетки – лимфопоезата. В тях лимфоцитите
възникват, пролиферират и узряват, без наличие на антиген. Във вторичните
лимфоидни органи се извършва антигенстимулираната пролиферация и диференциация
на лимфоцитите. Тези органи осигуряват средата, в която зрелите вече лимфоцити
взаимодействат както помежду си, така и с антигените, при което се осъществява
специфичен имунен отговор спрямо определен антиген.

Централни органи на имунната система:

Костен мозък: разположен е в сърцевинната част на дългите и в гъбестата част на

плоските кости. Характеризира се с наличие на хемопоетични костно-мозъчни стволови
клетки (HSC – homopoetic stem cells), които са недиференцирани и представляват
предшественици на всички клетъчни клонове, образуващи кръвните клетки. Костният
мозък представлява ретикулна строма, сред която са разположени клетките на
еритроцитния, миелоцитния и мегакариоцитния ред. Растежът и диференцирането на
стволовите клетки се контролира от биологично активни вещества, присъстващи в
костномозъчната среда. От особено важно значение са групата растежни фактори -
интерлевкини.

Тимус: Той е лимфоепителен орган на имунната система, който осигурява

оптималното микрообкръжение за развитието на Т-лимфоцитите (тимоцитите) и има
ключова роля в процесите на Т-лимфоцитното пролифериране, диференциране и
селекция при физиологични и патологични условия. Разположен е в горната част на
медиастинума, зад гръдната кост. Големината и структурата му зависят от възрастта.

5
Формира се през първия месец от пренаталното развитие на човека. Съставен е от
лимфоцити и нелимфни клетки, изграждащи стромата (тимусната микросреда,
микрообкръжение) на жлезата: епителни ретикулни клетки и неепителни клетъчни
елементи – макрофаги, интердигитиращи ретикуларни клетки, дендироподобни,
фибробласти, мастоцити и др. В примките на епителния ретикулум се вместват
единични или групи от лимфни клетки. В зависимост от относителния дял на тези два
основни вида клетки в тимусни теделчета се оформят области:
Корова област, разположена периферно, и медуларна област (вътрешна). В т.нар.
микросреда се извършва „обучението“ на мигриралите от костния мозък стволови
лимфоидни клетки. Нелимфните клетки са източник на вътретимусни индуктивни и
селективни сигнали за Т-лимфоцитната онтогенеза. За пролиферирането и
диференцрането на лимфоцитите, значение имат както секретираните от епителните
клетки биологично активни вещества, така и непосредствените контакти между
лимфоцитите и останалите клетки на микросредата.
Тимусът достига максимален относителен размер през пубертета, след което
започва прогресивно да инволюура (обратно развитие, регресия). Човешкият тимус
функционира нормално през първите шест десетилетия от живота, но съхранява своите
функции като място за диференциране на Т-лимфоцити през целия живот. Освен
описаната физиологична инволюция, тимусът може да бъде подложен и на патологична
(според някои автори) енволюция – процес, които може да бъде индукциран както от
екзогенни, така и от ендогенни фактори. Броят на Т-лимфоцитите, които се образуват в
тимуса е много по-голям от броя на клетките, които напускат. Около 90% от
новообразуваните тимоцити се разрушават в органа, главно поради факта, че клетките
които експресират рецептори специфични за собствените антигени биват елиминирани
чрез апоптоза. Този процес е известен като отрицателна (негативна) селекция.
Съществува и процес на положителна (позитивна) селекция в тимуса, чрез които
развиващите се Т-клетки се подлагат на обучение. Те узряват и формират рецептори,
които разпознават чужди антигени с участието на молекули на главния комплекс за
тъканна съвместимост, експресирани по нелимфните (главно епителните) клетки на
тимуса.
Въз основа на позитивната и негативната селекция на тимоцитите е
взаимодействието на TCR (антиген специфичен Т-клетъчен рецептор) на лимфоцита с
пептид MHC комплекса на антиген представящата клетка. В резултат на този сложен
процес на селекция в кръвообращението постъпват лимфоцити, които толерират
собствените за организма антигени, но разпознават и реагират срещу чужди антигени.
Бурса на Фабриций: Тя е централен лимфоиден орган при птиците, разположен в
областта на клоаката. Формира се през втората седмица от развитието на зародиша. Там
става превръщането на клетките предшественици в В-клетки. При бозайниците и
човека нейната функция се изпълнява от костния мозък или/и от лимфоидни
образувания на храносмилателната система (тонзили, Пайерови плаки).

Периферни органи на имунната система:

Разделят се на системни органи (лимфни възли, слезка) и на мукозно асоциирана

лимфоидна тъкан /МАЛТ/. В системните органи се разпознават и задържат чуждите
антигени. Те са мястото за производство на антитела и на антиген специфични Т-
клетки. МАЛТ предпазва организма от антигени, навлизащи директно през лигавиците
на епителните повърхнини.
Лимфни възли: Разпръснати са по тялото по хода на лимфните съдове. Формират се
през третия месец от развитието на човешкия зародиш. Обвити са в
6
съединителнотъканна капсула, от която навътре проникват прегради – трабекули.
Пространството между трабекулите е изпълнено с ретикуларни клетки, между които са
разположени лимфоцити, макрофаги и единични мастоцити.
В лимфните възли се разграничават 3 зони – кортикална, паракортикална и медуларна
зона:
1. Кортикална зона – тимус-независима зона. В нея се намират клетки, участващи
предимно в хуморалния имунен отговор. В нея са разположени лимфни фоликули,
съставени от различни клетъчни популации. Фоликулите се разделят на два типа:
първични и вторични. Първичните фоликули са изградени главно от зрели, неактивни
В-клетки. При антигенен ситмул първичният фоликул се превръща във вторичен. В
него се оформя герминативен (зародишен) център, съдържащ активно пролифериращи
В-клетки. Те се трансформират в плазматични клетки, секретиращи антитела.
2. Паракортикална зона – разположена е под и между фоликулите. Съдържа
лимфоцити, които участват в клетъчния имунен отговор (Т-лимфоцити). Нарича се още
Тимус-зависима зона.
3. Медуларна зона – състои се от медуларниповлекла и синусоиди. В повлеклата се
съдържат В-лимфоцити, плазматични клетки и макрофаги.

Слезка (далак) – капсулиран орган, разположен в лявото подребрие на коремната

кухина. Той е най-големият лимфоиден орган на висшите гръбначни. Появява се в
ранните етапи на зародишното развитие и изпълнява различни функции.
Съединителнотъканна капсула и трабекули разделят слезката на дялове, в които са
разположени т.нар. „червена“ и „бяла“ пулпа.
Червена пулпа – изградена е от множество артериоли, които изграждат своеобразна
синусна система, съдържаща голям брой еритроцити и макрофаги, малко лимфоцити и
други клетки.
Бяла пулпа - могат да се разграничат Т-зависима зона (главно около малките
артериоли) и В-зависима зона, в която се образуват фоликули, подобно на лимфните
възли. Техните периферни зони са богати на Т-лимфоцити, докато В-клетките заемат
предимно герминативните им центрове. Тези В-лимфоцити и плазматични клетки след
антиген-стимулация синтезират антитела. Слезката, заедно с лимфоидната тъкан
участват главно в хуморалния имунен отговор.

МАЛТ – свързана с мукозата лимфоидна тъкан. Към нея се отнасят небцови сливици,
езиковата и фаренгиалната сливици, струпванията от лимфоцити, разположени по
протежение на червата (Пайерови плаки); лимфни агрегати, разпръснати в мукозната
тъкан на тялото (по хода на респираторния, прогениталния тракт, конюктивата и др.).
MALT е представена от дифузно разположени некапсулирани струпвания на
лимфоидна тъкан или от възли с герминативни центрове (вторични фоликули).
Лимфните фоликули са сферични образувания, съставени от В-лимфоцити, дендритни
клетки и ретикуларни влакна. Тонзилите са изградни от лимфоидна тъкан, включваща
големите герминативни центрове с В-лимфоцити. Пайеровите плаки – множество
лимфоидни агрегати, изградени от герминативни центрове с В-лимфоцити, между
които има по-малки образувания, богати на Т-лимфоцити. Разположени в субмукозата
на тънкото черво. Лимфоидната тъкан, разположена в червата се определя като GALT,
а тази в бронхите – BALT.

7
 Тема 61: "Антигени - същност, основни свойства."

Антигени – високомолекулни субстанции, носещи признака на чужда генетична

информация, способни да стимулират антитела и да свързват (реагират) с тях по
специфичен начин.
Антигените индуцират и други видове имунна реакция – забавена
свръхчувствителност и толерантност, затова като определение за антигени се приема,
че те са вещества с екзогенен или ендогенен произход, които са дразнители на
имунната система и предизвикват имунна реакция. Срещу тях се образуват
рапознаващи молекули – антитела и клетъчни рецептори, които се свързват
специфично in vivo или in vitro със съответния антиген. Всяка клетка – например
инфекциозен микроорганизъм притежава цял комплекс от антигени и срещу тях се
образуват множество антитела. Всяко от антителата разпознава отделен антиген на
повърхността на микроорганизма, а не клетката като цяло.
Съществуват 4 основни свойства на антигените: чужд произход, специфичност,
антигенност, имуногенност.

1. Чужд произход – антигените са продукт на чужда генетична информация или на

собствен мутирал генотип. Пример – говеждият серумен албумин, инжектиран в зайци,
индуцира образуване на голям брой антитела, но съшият не е антиген за говедото.
Собствените клетки, нормално, не се възприемат като антигени от организмите и не
образуват антитела, тъй като се възприемат като свои (естествена имунна
толерантност) в хода на ембриогенезата. Такава ареактивност имунната система
проявява към всички свои антигени, с които е била в контакт в хода на ембрионалното
развитие. След този период на „инвентаризация“ в организма, контактът с чужд
антиген предизвиква имунна реакция. Възможни са обаче слените изключения:
А) Собствени клетки могат да станат имуногенни, когато е настъпила мутация в
генотипа. Променените клетки експресират нови за организма антигени, които
предизвикват имунен отговор.
Б) При грешки в толерантността спрямо „своето“ може да се стигне до предизвикване
на имунен отговор. Автоимунните заболявания протичат с тежка клиника, хронично и
са в резултат на имунна реакция спрямо собствените антигени – непрекъснато дразнене
на имунната система.
В) Липса на имунна реактивност срещу генетично чужди вещества, ако те са възприети
като свои в ембрионалния период – вторично придобита имунна толерантност.
Г) Клетките на някои органи – лещата на окото, мозъчната тъкан, тестисите остават
неразпознати като „свои“ поради наличието на кръвно-тъканни бариери при
ембрионалното развитие. При травми (нарушаване на кръвно-тъканната бариера)
предизвикват имунен отговор.
Естествени антигени са биополимерите на организмите. Мономери като НК,
моно и дизахариди, неорганични съединения и липидите не са антигени. Тяхната
молекула е малка с подобен строеж при всички организми и не се възприемат като
чужди, тъй като не отразяват генетичната уникалност на живата система.

Изкуствени антигени – получени при химично модифициране на естествени антигени.

Синтетични антигени – получени при изцяло лабораторни условия.

2. Антигенност – отразява силата на антигена и неговата способност да създава по-

силен или по-слаб имунен отговор. Оттук е разделянето на силни антигени, които в

8
малки дози при първа поява в организма предизвикват поява на много антитела, и
слаби антигени, които при големи дози в организма и за продължителен период от
време предизвикват поява на малко антитела. Антигенността зависи от големината на
молекулата и молекулната й маса, както и от сложността на химичната й структура.
Силните антигени се характеризират с наличието на голяма и сложна молекула.
Белтъчните молекули най-точно отговарят на тази характеристика. Пептиди с над 10
аминокиселини са имуногенни. Молекулната маса на антигените варира от 10 000 до
няколко милиона, но в някои случаи е под 1000 далтона

3. Имуногенност – способност на антигена да индуцира имунитет (невъзприемчивост).

Отнася се главно за инфекциозните причинители. Например заболяванията салмонела
или дизентерия протичат със силно изразена имунна реакция, но не създават траен
имунитет. Причинителите на тези заболявания са силни антигени, но слаби
имуногенни. Обратно – преболедуването от морбили създава невъзприемчивост за цял
живот, много рядко е повторното разболяване от рубеола или скарлатина. Техните
причинители се отличават със силна имуногенност. Оптималната имуногенна доза
зависи от вида на организма, неговото физиологично състояние и др. Имуногенността
на даден антиген може да се повиши чрез инжектиране на субстанции, които засилват
имунния отговор. Наричат се адюванти. Пример:Адювант на Фроинд – смес от
минерално масло и убити туберкулозни бактерии, които предизвикват локално
възпаление и увеличване на антителата срещу вкарания с него антиген (използват се
върху опитни животни)

4. Специфичност – отразява структурните особености на всяка антигенна молекула.

Реакцията антиген-антитяло се дължи на обратимото свързване със слаби нековалентни
връзки, както и на разпознаването. Зоните за контакт върху антигена се наричат
ЕПИТОП, и съответно ПАРАТОП върху антитялото. Връзката епитоп-паратоп е
строгоспецифична, от типа на молекулните връзки „хормон-рецептор“ или „ензим-
субстрат“. Един антиген може да притежава мозайка от различни епитопи
(хетерополимерите) или много едни и същи епитопи – (хомополимерите).
Разпознаващите молекули – антитяло или рецептор се свързват специфично с
епитопите, а не разпознават антигенната молекула като цяло. Обикновено епитопите
заемат място на повърхността на молекулата, но има такива които са във вътрешността,
като за тяхното доказване е необходима частична денатурация на молекулата. Ако едно
антитяло реагира с два различни, макар и близки антигена се наблюдава т.нар.
кръстосана реактивност. Тя е резултат на структурното сродство в епитопите на двата
антигена. От това следва, че няма абсолютна антигенна специфичност.

Тема 62: "Антигени - характеристика, видове."

Антигени – високомолекулни субстанции, носещи признака „чужда генетична

информация“, способни да индуцират образуването на антитела и да реагират с тях по
специфичен начин. Това са вещества с екзогенен и ендогенен произход, които са дразнители на
имунната система и предизвикват имунна реакция.
Антигените биват природни (естествени) и изкуствени – получени чрез химично
модифициране на природни антигени; както и синтетични – изцяло получени в лабораторни
условия. Всички те имат чужд произход и са имуногенни, което потвърждава, че организмът
може да разпознава всяка чужда структура, която е различна от неговата собствена.

9
 Наличието на голяма и сложна молекула е необходимо условие за проява на антигенни
свойства. Белтъците най-добре отговарят на това условие по своя състав и структурна
организация молекулното тегло на антигена варира от 10000 до няколко милиона. Но в някои
случай е под 1000 далтона. Пептиди с над 10 аминокиселини са имуногенни.

Хаптени – терминът е въведен от К.Ландщайнер през 1921г. и се отнася за

нискомолекулни вещества под 1000 далтона с чужд произход, обикновено синтетични, които
могат да се свързват с антителата, но не могат да предизвикват тяхното образуване. Хаптените
могат да предизвикат това само след свързване с преносител – най-често някакъв белтък, като
така стават имуногенни. Примери за хаптени са солите на хром и никел, продукти от
растителен произход, медикаменти, антибиотици и др. Попаднали в организма, хаптените могат
да се свързват със серумните белтъци и да се превърнат в пълноценни антигени. Много от
патологичните състояния – например лекарствени алергии, може да са в резултат на такова
свързване. Хаптените могат да се разглеждат като отделни епитопи без функция на имунен
дразнител, макар че естествените епитопи са по-големи от тях.

Естествени антигени: Характерни са за всички живи организми и присъстват в техните

клетки и биологични течности. Наборът от естествени антигени на организма се определя от
генотипа му и определя неговата уникалност. Тези антигени са чужди, за всички индивиди от
същия или друг вид и провокират тяхната имунната система.
Класификация на естествените антигени се прави по следните критерии:
По химичен състав – белтъци, полизахариди, нуклеоинови киселини, липиди (като хаптени) и
техните производни – гликопротеини, липопротеини, гликополизахариди, нуклеопротеини и
др.
По локализация в клетката – повърхностни и вътрешни
По физичен критерий – разтворими (в биологични течности) и клетъчно свързани.
По произход – автоантигени (от дадения индивид), алоантигени (на други индивиди от същия
вид) и ксеноантигени (на всички индивиди от друг вид)

За определен индивид съществуват както общи, така и специфични антигени,

включително и такива характерни за тъканите и органите му. Съществуват няколко вида
антигенна специфичност, които отразяват сложните филогенетични и онтогенетични промени в
рамките на биологичните видове:

Видова специфичност – отнася се за т.нар. ксеноантигени, които са общи за

индивидите на даден вид и не присъстват в организмите на другите видове. Тази специфичност
възниква в хода на еволюцията, като веки вид може да бъде характеризиран по набора от
видови антигени (използва се за определяне на видовата специфичност). Защитната имунна
реакция на организма срещу бактериални агенти или паразити е израз на тази видова
специфичност.

Групова специфичност – това са антигените, по които част от индивидите на даден вид

се различават от друга група на съшия вид. Наричат се алоантигени. Такива групи са
установени при човека и животните, включително и при много прокариоти. Типичен пример –
кръвногруповите антигени, като честотата им в човешката популация силно варира. Някои от
тях са характерни за много голяма група хора, а други са характерни за малко хора, което ги
превръща в индивидуални антигени по своя характер. Алоантигените са пречка за
безподборното кръвопреливане и трансплантация. Имунната реакция в този случай се нарича
алоимунизация.

Хетероложна специфичност: (хетероантигени) – отнасят се за антигени, които са общи

за индивиди от различни видове. Намерени са много общи антигени за животни, растения,
микроорганизми. Става въпрос за различни по обем и структура молекули, но с общи по вид
епитопи. Биологичният смисъл може да се търси в две посоки:
- Като резултат от общност на основни биосинтезни процеси

10
- Като приспособителен механизъм за сходство на някои клетъчни структури между различни
организми. (болестотворните агенти приличат на собствените антигени на тялото, които са
атакувани и не са разпознати от имунната му система)

Автоложна специфичност – отнася се за собствени антигени (автоантигени) които

предизвикват имунна реакция в собствения организъм. Този автоимунен механизъм е в
резултат от грешки в разпознаването на собственото от чуждото, химично модифициране на
макромолекулите или липса на естествена толерантност. Съществуват два вида автоантигени:
- Естествениавтоантигени: Намират се в органите, които поради кръвнотъканни бариери са
останали в изолация при ембрионалното развитие и не се разпознават като свои (лещата на
окото, тестиси, мозъчна обвивка)
- Потенциални автоантигени: Това са собствените на организма антигени, които са претърпели
химична модификация и са изгубили привилегията си на имунна толерантност.

Стадийна специфичност - характерна е за антигените, които се появяват по време на

онтогенезата. През всеки ембрионален етап се появяват антигени, които са нужни за
морфогенезата. Ембрионалните антигени изчезват няколко дни след раждането, а появата им в
следзародишния период е повод срещу тях да се образуват антитела – т.е. да се възприемат като
автоантигени. Типични примери за поява и по-късно за изчезване на антигени са трите вида
хемоглобин при човека:
- При ембриона – HbE с 2α и 2ε глобинови вериги
- При фетуса – HbF с 2α и 2γ глобинови вериги
- При възрастни – HbA с 2α и 2β глобинови вериги.
В плода преди раждането нормално се експресират α фетопротеинът и карцино –
ембрионалният антиген. Откриването им в напреднала възраст е маркер за злокачествен
туморен процес. Туморно специфичните антигени са важни за включването на
противотуморната защита на организма.

Клетъчна, тъканна и органа специфичност: Различните нива на тази специфичност

са свързани със сходството на антигенния състав на клетки, тъкани или органи при различни
видове животни. Хомоложните органи на филогенетично близко организми имат еднакви или
много сходни антигени, а това сходство намалява при еволюционно отдалечени видове. За
всеки орган могат да се диференцират характерни за него антигени. Чернодробните и
бъбречните антигени, мускулните белтъци, сперматозоидните антигени и др. се характеризират
със слаба видова и ясно изразена органна специфичност.

Тема 63: "Алоантигени на човека, Система AB0(H) -

кръвопреливане. Унаследяване на кръвните групи."

Алоантигени – антигените, които са общи за група антигени от даден вид, се

наричат групови антигени = алоантигени. Тази групова специфичност е открита
първоначално в кръвта (кръвни групи). По-късно е установено, че алоантигенните
различия са характерни за тъканите, биологичните течности, включително за костите и
космите.
Интензивното изучаване на кръвните групи при човека е свързано с голямото
значение в практическата медицина, както и с решаването на редица генетични
проблеми. Главното внимание в изучаването на алоантигените е посветено на
еритроцитните кръвногрупови антигени във връзка с кръвопреливането и
трансплантацията на органи. Днес са известни около 25 кръвногрупови системи с над

11
100 отделни антигена и няколко стотици генетични варианти. Според мястото, където
се доказват кръвногруповите системи се делят на: еритроцитни, серумни, ензимни,
тъканни.

Алоантигените на човешките еритроцити:

Всеки човек може да бъде характеризиран по мозайката на алоантигени, които
се намират по мембраните на неговите еритроцити. Особено значение имат
кръвногруповите системи AB0 (H), Rhesus, Lewis, MN, P, Se и др. Някои от известните
еритроцитни алоантигени са с много ниска честота и се откриват само в незначителен
брой индивиди, което ги превръща в индивидуални антигени.

Система AB0(H):
Началото на класификацията на човешката кръв на отделни групи системи е
поставено през 1901 г. от австрийския лекар Карл Ландщайнер (Landsteiner), които
открива антигените А и В. Ландщайнер изследвал реакциите между кръвта на свой
колеги и ги разделил на 3 групи: А, В, 0. По-късно неговият ученик Стърли (Sterli),
заедно с Декастело (Decastello) откриват кръвната група АВ. Разделянето на човешката
кръв на 4 групи е направено на базата на присъствието или липсата на антигените А и В
върху еритроцитната мембрана. Едновременно с това в серума на лицата от дадена
кръвна група се намират естествени антитела срещу липсващия върху еритроцитите
антиген. Например, ако е налице антиген А, в серума се открива антитяло β (анти-В);
съответно при наличие на антиген В, в серума на кръвта се открива антитяло
α (анти-А).

При срещата на едноименни антиген и антитяло ( А с α и В с β) настъпва

явлението аглутинация.
Аглутинацията е серологична реакция на слепване на еритроцити или други
клетки, под влиянието на съответното антитяло, което служи като мост между тях.

Често кръвногруповите антигени се наричат аглутиногени, а антителата –

аглутинини. Антителата α и β са от клас IgM, не преминават през плацентата и за
тяхната поява в серума без имунизация има няколко различни хипотези. Открита е
антигенна общност между кръвногруповите антигени и някои чревни бактерии. Това
може да е причината за появата на естествените антитела. Друга възможност дава
теорията на Бърнет за имунологичната толерантност (забранените клонове). При лица
от група В се потиска (забранява) пролиферацията на клетки от плазматичния клон –
анти В. Най-вероятно е обаче антителата да са наследствено детерминирани, защото
има единни данни да се унаследява техния титър.
Например еднояйчните близнаци имат еднакъв титър, а разнояйчните – различен титър.
Освен по еритроцитната мембрана антигените А и В се откриват в телесните
клетки, включително и в сперматозоидите, както и в биологичните точности – серум,
слюнка, пот, спермална плазма и др.
Означаването на кръвните групи от системата AB0(H) първоначално е било с
цифри I, II, III, IV. Днес се използват символите А, В, АВ, 0, като най-ясното и пълно
обозначаване следва да включва освен антигена, също и антитялото Aβ, Bα, AB0, 0αβ.
Това означаване има предимството да посочва, че в едно и също лице не се срещат
антитела аглутиниращи собствените му еритроцити, което може да предпази от грешки
в практиката.

12
Генетика на кръвните групи:
Кръвните групи се подчиняват на менделното унаследяване. Генетиката на
система AB0(H) е типичен пример за множествен алелизъм. Съществуват 3 генни
локуса: AB0 – в хромозома № 9 и тясно скачените локуси H и Se в хромозома №19. В
локус АВ0 алтернират 3 алела, означени като IA , IB, I0. По отделно алелите IA и IB
доминират над рецесивния I0, а са кодоминантни помежду си. Трите алела образуват 6
генотипни комбинации.
Фенотипните честоти за българската популация са:
- Кръвна група А – 44,79%
- Кръвна група В – 16,21%
- Кръвна група АВ – 7,9%
- Кръвна група 0 – 31,46%

Кръвногруповите антигени представляват твърде стара антропологична

характеристика, защото се откриват и при човекоподобните примати. Шимпанзетата са
от кръвна група А и 0; Орангутаните – А, В, АВ; Горилите всички са от група В. Смята
се, че филогенетично най-старата група е 0, и антигените А и В възникват от нея чрез
мутации.

Фенотип и генотип на система AB0(H)

Фенотип Генотип Антиген върху Er Антитяло в

серума
Aβ IAIA и IAI0 А β (анти-В)
Bα IB IB и IB I0 В α (анти-А)
Липсват α (анти-А)
AB0 I I
A B
АиВ и β (анти-В)
антитела
α (анти-А)
Липсват А и В антитяло
0αβ I0I0
антигени
β (анти-В) антитяло

Могат да се резюмират следните характеристика на кръвните групи:

- Кръвногруповите свойства са наследствено обусловени.
- Те са стабилни и не се променят в хода на онтогенезата.
- Кръвногрупов фактор може да се появи в поколението само ако присъства в някой от
родителите.
- Родители от кръвна група 0 не могат да имат поколение от друга група.
- Ако единият родител е от АВ – не може да има деца от група 0
- При родители от група А и В – хетерозиготи са възможно всички в
генотипникомбиации и съответно поколение от всички кръвни групи.

13
 Тема 64: "Система AB0(H) - географско разпределение.
Фенотип „Бомбай“

Географското разпространение на кръвните групи е твърде различно и е

поредица от различни фактори. За всяка народностна група е характерно определено
процентно разпределение на кръвните групи (у нас – проучвания на акад.
Р.Попиванов).
Генната честота на гена B е висока в Източна Европа, Азия и Африка, и
намалява от изток на запад – т.нар. „географски клин“, а на гена А е висока в Западна
Европа и намалява от запад на изток. Някои народи като индианците от Мексико и
Бразилия, ескимоси и др., са почти 100% от група 0. Това неравномерно разпределение
може да се обясни с масовите преселвания на големи групи хора и смесването им с
коренното население на дадена държава. Ако върху картата на Европа се очертаят
районите с еднакво процентно разпределение на антиген В, ще се забележи, че
границата между 5-10% на запад и 15-20% на изток, минава точно през областите, до
които е достигнала ордата на хан Атила при походите им към Европа.
Друга вероятна причина са масовите епидемии от чума в Европа и вариола в
Азия в миналото. Доказано е, че лица от кръвна група А и АВ боледуват по-тежко и с
висока смъртност от вариола, а от група 0 от чума. Това може да обясни ниската
честота на гена – в Западна Европа и високата честота на В в Азия. Открити са и други
зависимости на кръвните групи с различни заболявания. Например лицата от кръвна
група 0 по-рядко боледуват от рак на стомаха и захарен диабет. Карцином на шийката
на матката преобладава при група А. Има обаче и твърде противоречиви данни за
връзката между кръвните групи и различни заболявания.

Системата AB0 (H) има първостепенно значение при кръвопреливането.

Основното правило тук е:
Еритроцитите на донора да не се аглутинират от плазмата на реципиента. Оттук
следва:

- Кръвна група 0αβ – универсален донор (няма антигени върху еритроцитите, свързани с
кръвните групи); дарява на всички групи, получава само от 0αβ
- Кръвна група АВ0 – универсален реципиент (нямат антитела α β в плазмата); дарява
само на АВ0, получава от всички кръвни групи.
В клиничната практика обаче трябва да се прелива кръв само от едноименна
група, включително и подгрупа.

Система H: Локус H в хромозома № 19 съдържа два алела: доминантен H и

рецесивен h, които определят три генотипа – HH, Hh и hh. При наличие в генотипа на
алел H в хомо- или хетерозиготно състояние се произвежда антиген H, който е
междинно вещество (прекурсор) за получаването на антигените А и В. Системата H е
генетически независима от АВ0, но е функционално свързана с нея и количеството на
антигена H е различно при различните кръвни групи. То е най-много при група 0 и най-
малко при група АВ. Приема се, че алелът I0 е аморфен и не променя структурата на H
антигена, докато почти цялото количество от него се превръща в антигени А и В при
кръвна група АВ. Следователно, за да се експресира антиген А или В на повърхността
на еритроцитите, е нужно съвместно действие (комплементарност) на гена H с гена А
или с гена В.

14
 Когато генотипът е hh от изходното вещество не се образува антиген H и
следователно няма възможност за получаването на антигените А и В независимо от
присъствието на съответните алели IA или IB. Лице с генотип hh се отнася към много
редкия случай на фенотип „Бомбай“
При определяне на кръвната група на такива лица с обикновени тест серуми се
установява кръвна група 0αβ, но те се различават от истинската група 0 по това, че в
серума си освен анти А-тела и анти-В антитела (съответно α и β) имат и анти H-
антитела.
Фенотип „Бомбай“ се означава като 0h. Феноменът е открит през 1951г., в град
Бомбай (Индия), където е открита жена от кръвна група 0h, която от брак с мъж от
група 0αβ има деца от група А. Генеалогичните изследвания показали, че жената е
получила от родителите си алела А и го е предала на децата си, а самата тя не го
експресира поради носителството на hh. Честотата на алела h е изключително ниска и
днес в света са известни не повече от 30 такива случея. Може да се добави, че фенотип
„Бомбай“ е пример за рецесивна епистаза на hh спрямо гените А и В.

Секреторство: Кръвногруповите субстанции могат да се намират не само по

повърхността на клетки, но и разтворени в почти всички телесни течности.
Способността да се секретират субстанциите A, B, H, Le е характерно само за част
човешката популация. Такива индивиди се наричат „секретори“, а останалите
„несекретори“, независимо, че всички могат да експресират кръвногрупови антигени
върху клетките си. Секреторството се проявява още с раждането и при група В се
отделят в течностите и двата антигена.
Феноменът „секреторство“ се определя от алелна двойка Se и se в локуса Se на
хромозома №19, които се унаследяват независимо от гените АВ0 и H. Генът Se е с
пълно доминиране над se. Генотиповете SeSe и Sese са на лица секретори и са 77,3% от
българската популация, а sese са на 22,7% от българите. Изследването за секреторство
става най-лесно чрез напоена със слюнка филтърна хартия и съответните тест-серуми.

Тема 65: "Система Резус. Същност на имунния

конфликт майка-плод."

Откриването на Rh фактора през 1940 г. от Ландщайнер (Landsteiner) и Винер

(Wiener) е второто по значимост събитие след описването на системата AB0 (H). Това
става след насочено търсене на нов кръвногрупов антиген чрез имунизация на зайци с
еритроцити на маймуна от вида Maccacus Rhesus. Получените антитела аглутинирали
85% от еритроцитите на изследваните лица от бялата раса и не реагирали с останалите
15%. Откритият антиген бил наречен Резус (Rh), и съответно неговите носители –
Rh(+), а тези у които липсва – Rh(-).
По-късно се оказва, че новооткрития антиген присъства почти без изключение
(над 99%) във всички хора, човекоподобни примати и много бозайници. Днес този
антиген се означава като LW. Детайлни изследвания върху разпространението на Резус
системата у нас са направени от Р.Попиванов и сътрудници в средата на миналия век.
Системата Резус се оказва твърде сложна и полиморфна с няколко десетки
антигена. Локусът Rh е картиран в хромозома № 1 и първоначално се е считал от Винер
за съставен от серия от 8 множествени алела. Генетичната система на Фишър и Рейс
приема, че Резус системата се контролира от 3 тясно скачени алелни двойки Cc, Dd и

15
Ee, като тяхната последователност в хромозомата е D – C – E. Те образуват комбинация
от 8 възможни генотипа: DCE, DcE, Dce, dCE, dcE, dCe, dce. Някои от генотиповете са
твърде редки, а други са широко разпространени. Кросинговърът между гените е
твърде рядък, което потвърждава тясната скаченост на локусите. Поради
диплоидността на клетките, генотипът на всеки човек се бележи с двойна комбинация –
например Dce/dCe. Броят на доминантните алели определя количеството на
експресираните резус – антигени. Това зависи и от “cis” или “trans” позицията им в
хетерозиготно състояние. Унаследяването на Резус системата е пример за позиционен
ефект на гените.
Класическото схващане е, че най-важен е D антигенът. Той е 40 пъти по-силен
от всички останали и лице, което е Rh(+) е фактически D (+). За простота може да се
приеме, че индивиди D(+) са RhRh или Rhrh, а тези които са D(-) имат генотип rhrh.
Антигените Резус са добре изразени още от раждането и срещу тях няма
естествени антитела. Имунни анти-Резус антитела могат да възникнат при
несъвместимо кръвопреливане, по време на бременност или някои гинекологични
манипулации. Именно имунологичният конфликт при бременност – „майка-плод“ е бил
причина за детайлно изследване на тази най-сложна кръвногрупова система.
Моделът за този конфликт е:
- Баща Rh(+) ->RhRh или Rhrh
- Майка (бременна) Rh(-) ->rhrh
- Плод Rh(+)
Или изразено по следния начин:
- Баща Rh(+) RhRh или Rhrh --> бременна майка Rh(-) rhrh  имунизация на майката
от еритроцити Rh(+) – плод Rh(+)
- Анти-Rh антитела увреждат следващия плод преди раждане
При дефекти в плацентата, най-често по време на раждането, еритроцитите на
плода навлизат в кръвообръщението на майката и я имунизират. Тя образува както Rh-
антитела, така и паметни клетки срещу Резус фактора. При първа бременност
последиците от това са рядкост, но при втора бременност (от същия баща),
количеството на анти-Rh антителата е високо (вторичен имунен отговор), те
преминават през плацентата и могат сериозно да увредят фетуса – хемолиза на
еритроцитите, жълтеница, анемия. Това са част от симптомите на т.нар. „хемолитична
болест на новороденото“. Нейната тежест се засилва при всяка следваща бременност,
ако е запазен горепосочения модел.
Силата на имунния конфликт не се определя винаги от поредността на
ражданията с резус-несъвместимост. Прекъсването на бременността (аборт) също е
форма на имунизиране на майката с антигена Rh. Ако преди раждане майката има един
или няколко аборта още при първото раждане количеството на анти-резус антителата
може да е значително и силата на симптомите е ясно изразена.
Профилактика на имунологичния конфликт – „майка-плод“ е чрез инжектиране
на анти-Резус антитела в майката веднага или непосредствено след раждането, които
блокират постъпващите еритроцити от плода и не позволява да се образуват анти-Rh
антитела на имунната система на майката (предпазва се майката от имунизиране с
Резус фактора).
Около 10% от бременностите са с резус несъвместимост. От тях с имологичен
конфликт завършват 20%, но при използване на анти-Rh антитела техния процент се
свежда до 0,08%.
Степента на имунния отговор срещу антигена Резус зависи и от кръвните групи
на майката и плода. Ако те са съвместими по AB0(H), то конфликтът „майка-плод“ е

16
по-силен, и обратно конфликтът „майка-плод“ е по-слаб при несъвместимост по AB0
(H). Например:
При майка Rh(-), кръвна група Aβ и дете Rh(+) с кръвна група Bα, навлезлите фетални
еритроцити се аглутинират до голяма степен от β-антителата в серума на майката и така
намалява силата на имунологичния конфликт. Това важи при всички видове
несъвместимост по системата AB0(H) между майката и плода. Налице е
десенсибилизация на майката от антигенната конкуренция между AB0(H) и Rh.

Тема 66: "Система Люис, секреторство, MN и др.

Приложение на кръвните групи в съдебната медицина.
Биологично значение на алоантигените."

Система „Люис“ е открита от Морант през 1946 г., когато в серума на жена с
фамилно име Lewis са намерени неидинтифицирани до този момент антитела, които
аглутинират около 25% от човешките еритроцити. Открият по този начин антиген бил
означен с Le. По-късно Андерсен открива подобен антиген, които бива обозначен с Leb,
а този на Морант с Lea. Честотата на Lea за българите е 17,1%, а на Leb 56,8%. Доказано
е, че системата „Lewis” е независима от системите AB0(Н), Rhesus, MN, P и се
детерминира от двойка алели – Le и le. „Lewis” позитивни лица са от генотип – LeLe
или Lele. Те имат фенотип Le(a+)(b-) и Le(а-)(b+). Негативните имат генотип leleи
фенотип Le(a-)(b-). Установено е, че субстанцията „Lewis” е водноразтворима и се
намира в телесните течности, а върху еритроцитите е вторично адсорбирана, и това
прави червените кръвни клетки способни да аглутинират с анти-Lewis антитела. Тези
антитела са естествени в индивиди Le(a-)(b-), но може да има и имунни след
несъвместимо кръвопреливане. Оказва се, че специфичността на Le-антигена се дължи
на същите имунодоминантни захари, както и специфичностите на H, A, B и всички те
са в групата на секретиращите се кръвногрупови антигени.
Обширни изследвания са показали, че кръвногруповите субстанции могат да се
намират не само по повърхността на клетки, но и разтворени в почти всички телесни
течности. Способността да секретират субстанциите A, B, H, Le в течностите е
характерна само за част от човешката популация. Такива индивиди се наричат
„секретори“, а останалите – „несекретори“, независимо че всички могат да експресират
кръвногрупови антигени върху клетките си. Секреторството се появява още с
раждането. При група АВ се отделят в течностите и двата антигена – А и В.
Феноменът секреторство се определя от алелна двойка Se и se в локуса Se на
хромозома № 19. Se и se се унаследяват независимо гените AB0 и H. Генът Se е с пълно
доминиране над se. Генотиповете SeSe и Sese са на лица секретори иса 77,3% от
българската популация, а несекреторите – съответно 22.7%. Изследването за
секреторство става най-лесно чрез напоена със слюнка филтърна хартия и съответните
тест-серуми.
Във връзка със секреторния статус е открита интересна зависимост – върху
еритроцитите на секреторите липсва Lea, но се открива в слюнката. Еритроцитният
фенотип на антигена „Lewis” на секреторите е Le(a-)(b+), а на несекреторите - Le(a+)
(b-). За да се експресира върху еритроцитите и в слюнката генът Leb, генотипът на
лицето трябва да съдържа едновременно доминатните гени Le и Se (пример за
комплементарност на гените).

17
 Практически интерес представляват и някои други системи, защото имат широко
разпространение и сравнително прост модел на унаследяване.
Система MN (MNSs) – детерминира се от два гена M и N, които са кодоминатни
помежду си, независими от пола и кодират съответните антигени. Родители от фенотип
M и N могат да имат деца само от MN; от M и M – само М; от N и N – само N; от MN и
M (или N) – от същия фенотип. Тези строги правила на унаследяване прави системата
удобна за медицинските експертизи. За европейската популация честотата на
антигените е приблизително за М – 30%, MN – 50%, N – 20%. Няма естествени
антитела срещу M и N, а се намират само имунни такива. По-късно са открити
антигените S и s, кодирани в алелна двойка Ss. Те са свързани с MN системата – S се
среща по-често при лицата от тип M (74%), отколкото при N (32%). Затова днес
системата се белжи като MNSs.
Система Р – независима от системите АВ0 и MNSs. Експресията на Р(+) се
изявява като доминантен признак над Р(-). Фенотипнатачестота на Р за българите е
71%. Унаследяването на Р е сравнително просто. Родители Р(+) и Р(-) могат да имат
поколение от фенотип Р(+). При наличие на деца от Р(+) при родителска комбинация
Р(-) х Р(-) могат да са само от извънбрачна проява.
Изясненият генетичен модел на унаследяване, простотата на методите за
изследване и стабилността на резултатите правят от кръвногруповите антигени удобен
модел при експертизите за спорно бащинство. Използването на система АВ0 и
подгрупите й дават 21% вероятност за изключване на бащинството. Включването на
системи като Rhesus, MN, R, и др. увеличава тази вероятност до 76%. Не може да се
достигне 100% поради наличието на фенотип Бомбай (макар и изключително рядко –
30 случая в света, както и възможните мутации – с вероятност 1/50000). Днес чрез
използването на голям брой системи (включително и системата за тъканна
съвместимост HLA) както и ДНК-анализ сигурността на съдебномедицинското
заключение достига над 97%.

Биологично значение на алоантигените:

Човешките алоантигени са стабилен антропологичен белег. Филогенетични
изследвания показват, че първоначално се появяват тъканните алоантигени, а по-късно
– едва при приматите се появяват еритроцитните алоантигени. Не е намерена
морфологична или структруна разлика между индивиди, носители на съответния
алоантиген и такива, в които той липсва. Експресията на съответен алоантиген
изглежда не е свързана с важни функции на индивида, като жизненост, тип на
обмяната, размножителна способност, интелигентност и др. Антигенното носителство
не се проявява външно и не играе роля при половия отбор.
Всичко това не означава, че кръвногруповата специфичност няма свой
биологичен смисъл. Малко вероятно е антигенна характеристика с такава стабилност в
хода на онтогенезата и строг начин на унаследяване, утвърдена от еволюцията, с такова
широко представяне в тъканите да е без значение за биологичната същност на
организма. Натоварването на клетъчната мембрана с такава мозайка от антигенни
специфичности я превръща в строг индивидуален признак. Така всяка клетка става
носител на неповторимата идентичност на индивида.
Антигенната мозайка върху мембраната се запаметява като „своя“ в хода на
естествената имунна толерантност и всяка една промяна в нея е сигнал за реакция от
имунната система. Междуклетъчните взаимодействия, тъканното диференциране и
клетъчното сигнализиране са другите възможни аспекти на кръвногруповата
специфичност.

18
 Включването на защитни имунни механизми при случаите на мутации,
несъвместимо кръвопреливане, трансплантация, неоплазми и др. подчертават
значението на алоантигенната специфичност за запазване на биологичната
индивидуалност на организма.

Тема 67: "Антитела - същност, естествени антитела,

видове серологични реакции."
Хуморалният имунен отговор се осъществява чрез продукцията на специфични
антитела от В-лимфоцитите на имунната система, които са се диференцирали в
плазматични клетки в хода на имунния отговор. Навлизането в организма на чужд
антиген предизвиква серия от морфологични и пролифереативни изменения в В-
клетките. Продукцията на всички класове антитела се предшества от взаимодействието
на антигена с малко на брой зрели В-лимфоцити, които имат на повърхността си
специфични за антигена IgM и IgD. Разпознаването на антигена отключва сложен
механизъм на клетъчни взаимодействия. Следва пролиферация и диференциация на
клетките, като се получава клон от специфични В-лимфоцити, секретиращи антитела от
различен изотип и еднаква специфичност срещу дадения антиген. В резултат на
имунната реакция се извършват качествени и количествени промени в серумните
протеини от глобулиновата фракция. Електрофоретично антителата са разположени в
областта на β и най-вече на γ-глобулините. За тях през 1960 г. Heremans въвежда
термина имуноглобулини (Ig). Тяхната молекулна маса варира от 150 до 900 кD.
Имуноглобулините са гликопротеини, съставени от 82-96% белтъци и 4-18%
въглехидрати. Почти всички биологични функции на антитялото са свързани с
белтъчната му компонента. Общото количество на имуноглобулините в кръвния серум
е около 2,5% от сухия остатък или около 1/3 от всички белтъци в него.
Антителата са имуноглобулини, способни да реагират специфично на антигени и
хаптени. Това им качество ги прави основни ефекторни молекули на хуморалния
имунен отговор. Освен антигенно разпознаване, антителата имат и други ефекторни
функции:
1. Свързване на комплемента
2. Фиксиране върху различни клетки
3. Подпомагане на фагоцитозата
4. Преминаване през плацентата на някои изотипове
Чрез плацентарна дифузия се осъществява пасивната естествена форма на
придобит имунитет, които пазят фетуса и по-късно новороденото през първите месеци
от живота му, докато се включи собствената му имунна защита. Антителата се
съдържат в кръвния серум и лимфата; следи от тях има в урината и други биологични
течности – слюнка, носен секрет, пот, мляко, коластра, а също така и върху
повърхността на В-лимфоцитите. Серумът на имунизираното животно, съдържащо
антитела се нарича имунен серум или антисерум. Т-клетъчния рецептор и молекулите
от главния комплекс на тъканна съвместимост (HLA) също спадат към белтъците от
имуноглобулиновото семейство.
Антителата се синтезират от клонове плазматични клетки и тази синтеза е специфично
предизвикана от навлизането в организма на съответния антиген. Изключение правят
така наречените естествени антитела, които се откриват в серума на здрави животни,
отгледани в стерилни условия, т.е. те са се появили без антигенно дразнене. Такива
например са антителата на кръвногруповата система АВ0 (H), които са от клас IgM.

19
Количеството на естествените антитела може да достигне до 20% от общото
количество на циркулиращите в здравия организъм антитела, които могат да съдържат
и други имуноглобулинови класове IgG и IgA. Ролята на тези естествени антитела не е
изцяло изяснена, макар че е доказано участието им съвместно със системата на
комплемента в инициацията на имунния отговор. Освен това те участват в:
1. Поддържане на имунната хомеостаза.
2. Отстраняване на остарели клетки и разпадни продукти.
3. Първа линия на хуморалната защита още преди реализирането на специфичния
имунен отговор.
4. Роля във физиологичната селекция на В-лимфоцитите.
Не са открити съществени разлики между естествените и антиген индуцираните
автоантитела, освен че естествените антитела имат по-слаба специфичност.
Специфичността на антителата е основно тяхно свойство. Когато на опитно
животно се инжектира антиген АГ1, то в серума му се открива антитела АТ1, антиген
АГ2 – в серума се открива антитела АТ2 и т.н. Антителата, секретирани от една
плазматична клетка са само с един вид специфичност. Антигените могат да притежават
много и различни видове епитопи. Затова всеки отговор срещу даден антиген е
поликлонален – резултат от активирането на различни В-лимфоцити.
Специфичното разпознаване на антигена от антитялото е описано в началото на
20 век. Тази специфичност е толкова фина, че антителата могат да различват в един
белтък терминално разположена аминокиселина левцин от валин, които структурно се
различават само от 1 СН3 група.
Между антигените и техните хомоложни антитела се осъществява имунна
реакция, характерна с:
1. Специфично свързване, дължащо се на конформационно сходство.
2. Формиране на видими агрегати от имунни комплекси поради промяна в
повърхностните свойства на комплекса – серологични реакции.
Доказването на образуваните имунни комплекси (антиген-антитяло) става чрез
серологични реакции, които имат и диагностично значение. Серологичните реакции на
свързването на антигена с антитялото са няколко вида:

Аглутинация – свързване в комплекс (сливане) на сравнително едри антигенни

частици, еритроцити, бактерии или други животински клетки, под действието на
специфични антитела (аглутини). Те служат като мост между клетките и ги свързват в
общ комплекс, който се утаява. Това е възможно, благодарение на многовалентността
на антителата. Описаната аглутинация се нарича пряка, поради наличието на антигени
по повърхността на клетката. Пасивната аглутинация се прилага за разтворими
антигени, които предварително се адсорбират (натоварват) върху инертен носител –
еритроцити, латексови частици и др. Механизмът на слепването ба частиците е
аналогичен. Когато реакцията се отнася до кръвни клетки, тя се нарича
хемоаглутинация, левкоаглутинация и т.н. При аглутинацията антигенът е представен
под формата на клетка (частица), а антитялото – като белтъчен разтвор. Феноменът на
аглутинацията е установен от Мечников.

Преципитация – При тази серологична реакция и антигенът и антитялото са в

разтворено състояние. При тяхната среща става агрегиране на разтворимите молекули.
Утаяването на комплекса „антиген-антитяло“ се наблюдава само при определени
еквивалентни концентрации на реагиращите вещества. При голям излишък на антиген
или антитяло се образува малък агрегат, който не се утаява и това затруднява
отчитането на положителната реакция. Обикновено реакцията протича при значително

20
по-висока концентрация на антитялото. Големи по размери имунни комплекси могат да
се получат при наличие в излишък на антитела. При всички останали молни
съотношения на антигена и антитялото, се получават разтворими имунни комплекси с
междинни размери, наречени циркулиращи имунни комплекси. Най-ефективно
преципитиране на антигена става от антитела клас IgG, следвани от IgM.
Чрез тези реакции се изявяват редица свойства на антителата, чрез които се
осъществява елимирането на антигените от организма. Към тези свойства се отнасят:

Свързване на комплемента – почти всички антитела от клас IgG и IgM образуват с

антигена имунен комплекс, който има способността да свързва (фиксира) комплемента
по класическия път на активация.
Опсонизация – антитела, наречени опсонини, засилват фагоцитозата чрез фиксиране
върху антигена и свързване с рецепторите за Fc-фрагмента.
Цитолиза – способност на някои антитела да разрушават клетките, с които се свързват
(бактерии – бактериолизини; еритроцити – хемолизини и т.н.). Тук също е необходимо
присъствието на комплемента.
Антитяло зависима клетъчна цитотоксичност (АЗКЦ) – покритата със специфични
антитела антигенна (прицелна) клетка може да стане обект на цитолиза от клетки,
които имат на повърхността си рецептор за Fc-фрагмента на антителата. Този вид
цитотоксичност е характерен за големите гранулирани лимфоцити, NK клетките,
моноцити и др.
Неутрализация на токсини – Антитела, наречени антитоксини се образуват срещу
токсините на бактерии, змийска отрова и др. Свързвайки се със съотвените токсини
антителата ги неутрализират. С прилагането на стандартни антитоксични серуми
реакцията неутрализация може да се използва за определяне на концентрацията на
постъпилите в организма токсини.

Тема 68: "Антитела - строеж и структура,

видове, функция"
Антителата са много хетерогенни.
Съществуват на 10 000 различни антитела, с които
да се реагира ефективно срещу всички природни
антигени. През 1972 г. Портър и Седелман
откриват структурата на антителата.
Всеки имуноглобулин съдържа един
мономер - специфична четвъртична структура от
две леки и две тежки вериги. Тежките вериги са
изградени от около 440 аминокиселини, а а леките
- 215. Наблюдават се над 20 връзки S-S -
дисулфидни мостове (ковалентна връзка между два
цистеина). Всеки имуноглобулин съдържа
различен брой мономери (H2L2)n. Структурата на
мономера напомня латинската буква Y и на нея
могат да се отграничат следните участъци:
- Област V, в която се намира паратопът
Място за схематично представяне
(вариабилен участък)
- Област С - константен участък по дължината (Fc)
21
- В края на област V се намира хипервариабилен участък, който се състои от 3АК.
Именно там се свързва епитопът на антигена и се определя точната стериохимична
връзка между антиген и антитяло.
Наблюдават се водородни (нековалентни) връзки между- и вътреверижно, които
заедно с дисулфидни връзки определят третичната структура на антитялото.
Структурата не е линейна, а се оформят глобулни зони (бримки или клъбца), наречени
домени. Дължат се на нагъването на Н и L веригите, като това дава нова специфична
форма на антитялото.
Между двете тежки вериги се намира шарнирен участък, който приспособява
връзката между епитоп и паратоп. В шарнирния участък веригите могат да се въртят, да
променят формата си и да променята ъгъла между двете рамена.
Разликата между отделните класове имуноглобулини се обуславя от вида на
тежките вериги, които изграждат техните мономери. Леките вериги могат да бъдат 2
типа - капа (κ) и ламбда (λ). За тежките вериги са възможни следните верианти: гама (γ)
за IgG, мю (μ) за IgМ, алфа (α) за IgА, делта (δ) за IgD и епсилон (ε) за IgЕ. Отделните
имуноглобулини имат различен брой връзки, различно съдържание на въглехидрати,
различен брой мономери и различна функция. Например IgG е изграден от 1 мономер и
има 4 субкласа, IgМ - до 5 мономера, с по-голям авидитет от IgG, IgА - 1, 2 или 3
мономера; 2 субкласа, IgD и IgE - по един мономер.
Антителата имат характерна динамика при имунния отговор (но не всички
участват в него). При първичен имунен отговор нараства предимно титъра на IgМ, а
при вторичен - този на IgG. Преходът (switch) се осъществява чрез прехвърляне на
гени, които спират да произвеждат IgM и започват да произвеждат IgG - соматична
мутация.
Видовете антитела имат следните основни характеристики и функции:
IgG е главната ефекторна молекула на хуморалния имунен отговор; конкретен;
единствено той преминава през плацентата и осъществява естествения придобит
имунен отговор. Мономер с нискомолекулно тегло, 4 субкласа - IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4.
Осъществява 85% от имунния отговор. Съдържа малко въглехидрати - 2-3%. Може да
свърже различни по разположение епитопи. При вторичния имунен отговор
количеството му рязко се увеличава. Осигурява титър на IgG, почти равен на този при
възрастни, които преминават през плацентата. Може да бъде от λ и κ-тип. Има 10-12
химични връзки.
IgМ - има 2 субкласа IgМ1 IgМ2. Това са филогенетично най-старият клас антитела. В
зародиша се появява след 5-тия месец. Той е пентамер - има 10 активни центъра.
Получава се винаги в началото на имунния отговор. Тежките вериги са по-дълги,
големи, с по 5 домена. Може да се намери върху мембраната върху мембраната на
незрелите В-лимфоцити. Към този клас спадат естествените антитела на кръвните
групи. Има много висока авидност. Има много и разнообразни биологични функции -
аглутинация, опсонизация, преципитация и др.
IgА - има 2 субкласа - IgА1 и IgА2. Съществува в 2 форми - серумна и секреторна форма
(в серума, в секретите, по повърхността на лигавиците). Серумният е мономер, а
секреторният е ди- или тример. Притежава Sc участък, който позволява за премине през
епителна клетка и да влезе в лигавицата, предпазва я и се придвижва от самите
епителни клетки. IgА се отделя с млякото и коластрата при кърмене.
IgЕ е мономер. Съдържанието му в серума е нищожно - под 1%. Съдържат се до 12%
въглехидрати в него. Няма шарнирни участъци. Участва в алергични реакции от бърз
тип (алергени --> алергия). При среща на алергена с имунната система се образува IgЕ
на повърхността на мастоцитите. Имат мехурчета с хистамин, който при свързване се
освобождава.

22
IgD е мономер, най-богат на въглехидрати (14%). Съдържанието му в серума е под
0,01%. Мембранен рецептор е на зрели В-лимфоцити. Незрелите В-лимфоцитит имат
мембранен рецептор М, който после се превръща в D. Индикатор е на зрелите В-
лимфоцити.

Тема 69: "Клетки на имунния отговор - Т- и В-субпопулации.

Клетъчно коопериране"
Имунната система се състои от органи (централни и периферни) и клетки
(огромен брой, в непрекъснато движение - генерализация по цялото тяло). Клетките са
около 3.1010 на брой, с различна специфичност. Произхождат от имунокомпетентни
клетки на костния мозък. Хемопоезата дава два клона: първи (лимфоиден) - дава
лимфоцити и втори (миелоиден) - дава еритроцити, тромбоцити и фагоцити. Имунните
клетки биват лимфоцити, антиген-презентиращи клетки (АРС) и други клетки-
помощници.
Лимфоцитите са морфологично сходни, но много разнородни. Съществуват в 2
основни групи, получени в резултат на размножаването на първични стволови клеки
(stem cells). Те могат да циркулират в тялото и да се заселват в различни органи. В
тимуса - пре-Т-лимфоцити, а в костния мозък - пре-В-лимфоцити, които в последствие
мигрират в лимфните възли и узряват и чрез рецептори изпълняват съответния имунен
отговор. Това е антиген-независима фаза.
Т-лимфоцитите са голяма и разнообразна група, която съдържа много
субпопулации. В лимфния възел се експресират нови рецепторни молекули. Голяма
част, излезли от тимуса, загиват чрез апоптоза - често те участват в разпознаването на
собствените антигени, след това имунната система създава толерантност срещу тях.
Забранено е клониране на собствените лимфоцити срещу собствени антигени (но не и
при автоимунните заболявания). Към Т-субпопулацията се включват:
Тh (helpers) - имат CD4 на повърхността си. Регулират клетъчния и хуморалния
имунитет. Активират В-лимфоцитите. Синтезират различни лимфокини и активират
различен имунен отговор.
Тк (Тс; килъри) - цитотоксични; ефектори на клетъчния имунитет, експресират
CD 8, убиват други клетки (чужди антигенни клетки, инфекциозни причинители,
собствени клетки, нападнати от вируси, туморни клетки с безконтролно делене,
всякакви чужди тъкани - алогени). Механъзмът на килърното действие се
характеризира с унищожаване само на антигенната клетка, но самият Т-килър се
запазва. Той секретира перфорин, който създава пори по мембраната на АГ-клетка,
нейното съдържимо изтича и тя умира. Самите Тк се предпазват от протектина
(причина перфорина да полимеризира в неговата мембрана).
Тs (супресори) - експресират CD8, могат да разпознават антигена, без да са в
комплекс с МНС I и II. Притежават толерантност спрямо собствените антигени при
затихването и спирането на имунния отговор. Липсата на достатъчно Ts-клетки може
да доведе до автоимунен процес.
Тth (забавена хиперчувствителност) - експресират СD4; МНС II клас. Имат
роля при имунореактивните и алергичните състояния.
TM (memory cells) - експресират CD4, отговорни за силен и ефективен вторичен
отговор. При втора среща с антигена, могат да останат ефективни около 10 години. При
всяка нова среща с антигена, техния брой се увеличава.
Ti, Ta, Td - имплификатори, амплификатори, диференциатори и др. клетки
23
 В-лимфоцитите експресират CD5 и CD10, притежават Fc-рецептор, узряват в
костния мозък. Получават антиген-свързващи рецептори. IgM - при незрелия
лимфоцит, който става IgD при узряване. Притежават над 100 хиляди различни
рецепторни молекули. Ролята им е свързана със секреция на специфични антитела.
Всички Вly и клонът му може да произвежда антитеба с една специфичност с
конкретен епитоп. Следователно имунният отговор е поликлонален - няколко клона Bly
се активират. Субпопулациите на В-лимфоцитите се представят от:
В1-клетки - Появяват се още в ембрионалното развитие, но произвеждат само
IgM. Те са първата защита срещу антигени. Тимус-независими клетки са - активират се
самостоятелно и директно от антигена. Не много голям процент в организма.
В2-клетки - Те са тимус-зависими, изискват Th и макрофаги, за да се активират
и да изпълняват защитната си роля.
Вs (супресорни) - контролират, намаляват и спират имунния отговор, влияят и
върху Т-клетки.
Вм (memory) - паметни за хуморалния имунен отговор
Вк (killers) - имат Fc-рецептор, който разпознава антитялото, качено върху
антигена. Извършва антитяло зависима клетъчна цитотоксичност.

Клетъчно коопериране: .............

24
 Тема 70: "Тъканна съвместимост - Н-2 и HLA система"
МНС-комплексът е полигенна и полиалелна система, съдържаща голям брой
кодоминантни алели, алтерниращи в няколко генни локуса. Установен е при всички
гръбначни животни. При човека МНС-комплексът е разположен в късото рамо на
хромозома №6 и заема 0,4% от генома. Гените от тъканната съвместимост са
установени от Барус Бенацераф (1972 г.)
МНС-комплексът се състои от три тясно скачени области. В първата област са
кодирани антигените на тъканната съвместимост от I клас. Локусите са три - А, В и С и
във всеки от тях алтернират голям брой кодоминантни алели. Във втората област са
кодирани антигените на тъканната съвместимост от II клас. Локусите им са шест - DP,
DN, DM, DO, DQ, DP и в тях алтернират също голям брой кодоминантни алели. В
третата област (клас III) са кодирани компонентите на комплемента.
Всеки индивид получава по един хаплотип (по един набор от алели) от всеки от
своите родители. Хаплотипът съдържа по един алел за всеки локус. При анализиране на
локусите А, В и С се вижда, че у всеки индивид общият брой на алелите в тези локуси е
шест: три алела в едната хомоложна хромозома № 6 и три алела в другата хомоложна
хромозома №6. Ако двата алела в съответния локус са еднакви, т.е. ако индивидът е
хомозиготен по този алел, в резултат ще се образуват два антигена за този локус.
Следователно, общо за трите локуса всеки индивид може да има най-малко три и най-
много шест МНС-антигена от I клас.
Наличието на трансплантационните антигени се определя индиректно чрез тест-
серуми или директно чрез ДНК секвениране. В резултат се съставя т.нар.
трансплантационна формула. Тя има решаващо значение при подбора на подходящ
реципиент за органна трансплантация. Методът се прилага и за доказване на
бащинство. В този случай се използва обстоятелството, че хаплотиповете на детето
трябва да присъстват у родителите му.

Тема 71: "Трансплантация - същност, видове.

Закони на трансплантацията."
Трансплантация наричаме присаждането на тъкани или органи. Индивидът, от
който се взима тъканта или органа, се нарича донор, а индивидът, на който се
присаждат - реципиент. Присадката се нарича трансплантат.
Видовете трансплантация са:
1) Автотрансплантация - присаждане на тъкани или органи от едно място на друго
място на един и същ индивид, например трансплантация на кожа в пластичната
хирургия.
2) Изотрансплантация (сингенна трансплантазия). Това е трансплантация между
генетично еднакви индивиди - монозиготни близнаци или индивиди от една сингенна
(инбредна) линия. При човека е осъществена за пръв път от Бауер през 1929 г., който
присадил кожа от един монозиготен близнак на друг.
При сингенната трансплантация, присадката се възприема като собствена, т.е.
без значение е, че е между различни индивиди, тъй като те са генетично идентични. По
този начин е доказано, че реакцията на отхвърляне на трансплантата е генетично
детерминирана.

25
3) Алотрансплантация - присаждане на тъкани или органи от един индивид на друг
индивид от един и същи биологичен вид. Пример за алотрансплантация е
кръвопреливането от един човек на друг човек.
4) Ксенотрансплантация - присаждане на тъкани или органи между индивиди,
принадлежащи към различни биологични видове, например присаждане на сърдечни
клепи от свиня на човек.
През 1901 г. Ландщайнер открива кръвните групи и през 1914 г. е направено
първото кръвопреливане, съобразено с кръвногруповата принадлежност.
Пръв формулира биологичната природа на несъвместимостта при
трансплантацията френският хирург Алексис Карел през 1910 г. Като обобщава
резултатите от своите опити за трансплантация при експериментални животни, той
прави извода, че неуспехът на трансплантацията не се дължи на грешки в хирургичната
методика, т.е. проблемът с отхвърлянето не е хирургичен, а е свързан с различията в
биологичната природа на организмите.
Пред 1923 г. австрийският хирург Емил Холман прави присаждане на кожа на
деца с различни кожни поражения. Той установява, че на 6-ия или 7-ия ден около
алоприсадката се развиват оток и кръвоизливи, а към 13-14 ден тях некротизира и се
отхвърля. Наблюдава освен това, че ако на същото дете направи повторна присадка от
същия донор, отхвърлянето от трансплантанта настъпва по-рано - на 5-6 ден.
Подозирал, че се касае за имунна реакция, но направил само някои практически изводи
- избягвал трансплантация на кожа от донори, които не са роднини на рецепиентите и
освен това при неуспех не прибягвал до повторна трансплантация на кожа от същия
донор.
Питър Медауър изучава микроскопската картина при отхвърлянето, имунната
природа на трансплантацията и специфичността на имунната реакция срещу
трансплантата. През 1944 г. той потвърждава и обобщава резултатите, получени от
Холман и извежда следните основни принципи.
1) Отхвърлянето на трансплантата се дължи на генетичните различия между донора и
рецепиента
2) По своята същност механизмът на отхвърляне на трансплантата е имунен.
Така е поставено началото на нов клон в имунологията - трансплантационна
имунология.
През 1948 г. генетикът Джордж Снел формулира 6 основни закона на
трасплантацията. По-късно е изведен и седми закон. Те гласят:
1) Сингенните тъканни трансплантати винаги се прихващат успешно.
2) Алогенните тъканни трансплантати винаги се отхвърлят.
3) Върху хибридите от F1, получени при кръстосването на индивиди, принадлежащи
към две конгенни линии, винаги се прихващат успешно трансплантати от родителските
линии. (конгенните линии се различават само по един МНС-ген)
4) Трансплантати от хибридите от F1, присадени на индивиди от която и да е
родителска линия, се отхвърлят.
5) Трансплантатите от хибриди от F2, F3 и т.н., присадени на индивиди от F1, винаги се
прихващат успешно.
6) Честотата на успешното прихващане на трансплантати от всяка от родителските
линии върху индивидите от F2 е 75%
7) Гените, които контролират синтезата на трансплантационните антигени (МНС от I
клас) са кодоминантни помежду си. Това означава, че фенотипът точно съответства на
генотипа и в хетерозиготно състояние всички гени имат фенотипна изява.
Идентичността между гените на донора и реципиента имат решаващо значение
за успеха на трансплантацията. При присаждането на бъбреци например, при пълна

26
идентичност на трансплантационните анигени на донора и реципиента, успехът на
трасплантацията е 100%, при несъвместимост по един алел - 75%, при несъместимост
по 2 алела - 25%, по 3 алела - 8%, по 4 и повече алела - шансът за успешно прихващане
е нулев. За успеха на трансплантацията най-голямо значение имат МНС-антигените от
втори клас, кодирани в локус В, по-малко кодираните в локус А и най-малко
кодираните в локус С. Понякога при подбора на реципиент, ако по другите локуси има
съвпадение, различията в локус С може да се пренебрегнат. Ако съществува избор
между 1000 и повече реципиенти на бъбрек, то за почти всеки бъбрек, получен от
случаен донор, поне един от тях ще бъде подходящ реципиент.
Основен принцип на трансплантацията е, че се прави подбор на реципиент за
донора, а не на донор за реципиента.

Тема 72: "Трансплантационен имунитет - реакция на

приемателя срещу присадката (HvGR) и реакция на
присадката срещу приемателя (GvHR)"
Трансплантация наричаме присаждането на тъкани или органи. Индивидът, от
който се взема тъканта или органа, се нарича донор, а индивидът, на който се
присаждат - реципиент. Присадката се нарича трансплант. Холман и Медауър
изясняват принципите на отхвърлянето на трансплантанта. То се дължи на генетичните
различия между донора и реципиента, а самият механизъм на отхвърляне е имунен.
Според характера на отхвърляне се различават: реакция на приемателя срещу
присадката и реакция на присадката срещу приемателя.
При реакция на приемателя срещу присадката, механизмът на отхвърляне на
транспланта главно се осъществява като клетъчен имунен отговор и е иницииранот
чуждите МНС антигени. Най-важна роля за представянето на чуждите антигени имат
съдържащите се в трансплантата антиген-представящи клетки на донора, които
директно активират Т-лимфоцитите на реципиента. Друг механизъм на активация се
опосредства от антиген-представящите клетки на реципиента, които преработват
чуждите МНС антигени. Най-важна роля в механизма на отхвърляне на трансплантанта
играят Т-хелперите. Те активират макрофагите и Т-цитолитичните лимфоцити.
Макрофагите се струпват около трансплантанта. Възниква местна възпалителна
реакция, при която се увреждат стените на кръвоносните съдове, изхранващи
транспланта. В тях се образуват тромби и ги запушват, поради което настъпва некроза.
Впоследствие, с участието на Т-цитолитичните лимфоцити, настъпва цитолиза на
трансплантата. В отхвърлянето му участват и антитела.
Според скоростта на отхвърляне различаваме:
1) Отхвърляне от първичен тип. Започва няколко дни след трансплантацията. Клинично
се проявява с оток и некроза на трансплантата. Пълното отхвърляне настъпва на 10-ия -
14-ия ден. Осъществява се с участието на Т-хелперите и Т-цитолитичните лимфоцити.
2) Отхвърляне от вторичен тип. Наблюдава се, когато се прави повторна
трансплантация на присадка, взета от същия донор. Тя протича по-бързо и по-бурно.
Отхвърлянето на присадката настъпва на 4-ия - 5-ия ден по механизма на вторичния
имунен отговор. В механизма на вторичното отхвърляне участват и антителата чрез
механизма на антитяло-зависимата клетъчна цитотоксичност.

27
 Съществува и т.нар. адоптивен имунитет. При него имунокомпетентните клетки,
пренесени от един индивид в друг индивид, запазват активността си и реагират срещу
присадки, спрямо които са сенсибилизирани.
Например, ако на мишка А се присади кожа от мишка В, то трансплантантът се
отхвърля на 10-12-ия ден (от първичен тип). Ако се приготви лимфоцитна суспенция от
лимфоцити от мишка А, тази суспензия се инжектира на мишка С и след това на мишка
С се присади кожа от мишка В, трансплантантът се отхвърля на 5-6-ия ден (вторичен
тип).
Реакция на присадката срещу приемателя настъпва при трансплантация на
лимфоидни клетки, способни да осъществят имунен отговор срещу антигените на
реципиента. В резултат на това, у реципиента възниква патологично състояние,
наречено трансплантационна болест. Тя се проявява в две форми:
Болестта на джуджето възниква при ало- и ксенотрансплантация на лимфоидна
тъкан в новородени животни. Характеризира се със забавяне на растежа, увеличение на
черния дроб и слезката, понижаване на имунната реактивност и тежки увреждания във
вътрешните органи. Животните умират в непродължителен период.
Хомоложната болест е описана е при човека. Възниква при алотрансплантация
на костен мозък на лица с потисната имунна реактивност, например при остра лъчева
болест. За да се развие трансплантационна болест, са необходими следните условия:
1) Реципиентът и донорът да се различават по своите антигени на тъканната
съвместимост и то така, че реципиентът да притежава антиген, който липсва у донора.
2) Трансплантираните лимфоидни клетки на донора да са живи.
3) Имунната система на реципиента или да не е добре развита, или да е потисната.

Тема 73: "Имунна толерантност - същност,

механизми, значение"
Имунната толерантност е една от формите на имунна реактивност. Представлява
състояние на ареактивност спрямо определен антиген, което е резултат от предшестващ
контакт с този антиген.
Имунната толерантност е описана за първи път от Рей Оуен през 1945 г. Той
наблюдавал едно рядко природно явление - дизиготни близнаци-телета, чиито плаценти
през време на ембрионалното развитие сраснали спонтанно и кръвта на единия близнак
влизала в непосредствен контакт с кръвта на другия близнак. Сред раждането у всеки
един от тях били открити два типа еритроцити - собствени еритроцити и еритроцити на
другия близнак. Оуен нарекъл това явление еритроцитна мозайка.
Впоследствие е установено, че между такива близнаци реципрочните кожни
присадки се прихващат успешно, докато присадки от техните родители се отхвърлят.
Следователно в тези случаи имунната толерантност е възникнала в резултат на
контакта между антигена и съответстващите му имунокомпетентни клетки през време
на ембрионалното развитие и по-късно. Това е довело до неспособност на имунната
система да реагира срещу този антиген и през постембрионалния живот.
Имунната толерантност бива естествена и индуцирана.

28
 Естествената имунна толерантност възниква през ембрионалния период, когато
имунната система опознава собствените на организма антигени и вследствие на това
през постембрионалния живот не реагира срещу тях. Естествената имунна
толерантност е обяснена от Ф. Бърнет с неговата "теория на забранените клонове".
Срещата на имунокомпетентните клетки със съответстващите им собствени
антигени през време на ембрионалното развитие води до унищожаването на тези
имунокомпетентни клетки. По този начин автореактивните клонове лимфоцити "стават
забранени", т.е. всички лимфоцити, които имат рецептори за антигенни детерминанти
на собствените клетки, биват или унищожени, или са ареактивни. Обратно, всички
антигени, които през ембрионалния период не са се срещали със съответстващи им
имунокомпетентни клетки, биват разпознавани като чужди.
Това се отнася и за антигените на задбариерните органи, които са изолирани по
такъв начин, че имунокомпетентните клетки нямат възможност да влязат в контакт с
тях и да ги разпознаят като свои (мозък, щитовидна жлеза, надбъбречни жлези, очна
леща, сперматогенен епител). Същото се отнася и за сперматозоидите, които изобщо не
съществуват в ембриона.
Толерантността спрямо собствените антигени може да се наруши, което води до
имунни реакции спрямо собствените клетки. Такива автоимунни реакции са в основата
на автоимунни болести - ревматоиден артрит, системен лупус, автоимунен тиреодит,
автоимунен орхит и др.
Индуцираната имунна толерантност се развива у възрастни организми и е
вторично придобита. За първи път е наблюдавана от Фелтон, който проучвал методите
за имунизация на мишки с пневмококи. В случаите, когато на мишките били
инжектирани много големи дози антиген, вместо да възникне антипневмококов
имунитет се развила ареактивност спрямо пневмококите. След заразяването на такива
животни с пневмококи, те умирали от пневмония без да възникне каквато и да е била
имунна реакция. Това състояние на имунна толерантност, индуцирано у възрастни
индивиди, Фелтон нарекъл имунна парализа.
Индуцирането на имунна толерантност зависи от:
1) възрастта на индивида. Индуцираната имунна толерантност възниква по-лесно при
организми, при които формирането на имунната система не е окончателно завършено
през ембрионалния период, т.е. непосредствено след раждането
2) имуногенността на антигена. Срещу силните трансплантационни антигени имунна
толерантност се създава много трудно. Правилото е, че колкото по-големи са
антигенните различия между донора и реципиента, толкова по-трудно у реципиента се
създава имунна толерантност спрямо антигените на донора.
Механизмите на възникване на индуцираната имунна толерантност са няколко.
В развитието на индуцираната имунна толерантност главната роля изпълняват антиген-
специфични Т-супресорни лимфоцити. Те отделят медиатори със супресорно действие,
които потискат: а) пролиферацията на съответния клон В-лимфоцити, респективно Т-
ефекторни клетки; б) Т-хелперите, което води до липса на II сигнал на имунопоезата;
в) макрофагите, които не могат да преработят антигена в имуногенната форма. В
резултат на това антигенът остава в кръвния серум в свободно състояние във висока
концентрация. Продължително взаимодействие на В-, респективно Т-ефекторните
клетки (и преди всичко на Т-цитолитичните лимфоцити) с високи концентрации на
необработен антиген, при липса на втори сигнал на имунопоезата, индуцира състояние
на В-клетъчна, респективно Т-клетъчна толерантност.

29
 Тема 74: "Имуносупресия - същност, видове имуносупресори,
медицинско значение"
Неспецифичната имунна ареактивност, предизвикана от различни фактори, се
нарича имунна толерантност. За разлика от имунната толерантност, която се отнася за 1
конкретен антиген, имунната супресия се отнася за всички антигени.
Имунната толерантност спрямо трансплантирани тъкани и органи може да бъде
индуцирана посредством прилагането на имуносупресори. Те са две групи:
1) специфични. Потискат имунната реактивност селективно. Най-често използвани са:
а) антилимфоцитни серуми. Те са специфични, защото се изработват срещу Т-
лимфоцити, които специфично реагират с определен антиген на алоприсадката. По този
начин се ликвидира образуването на съответен лимфоцитен клон.
б) инхибитори на комплемента. Действието на комплемента и оттам реализацията на
имунния отговор може да се потисне, ако се елиминира някоя негова съставка.
Инхибиторите на комплемента са антитела, насочени срещу някоя от многото му
съставки.
2) неспецифични
а) физични фактори, например йонизираща радиация.
б) химични фактори - кортикостероиди, пуринови съединения, антибиотици и др. Те
потискат ДНК-синтезата, транскрипцията на иРНК и клетъчния метаболизъм.
в) биологични фактори - екстракт от японски гъби и др.
Неспецифичните имуносупресори тотално потискат имунната реактивност, като
нарушават продукцията на лимфоидните стволови клетки в костния мозък, миграцията
на Т- и В-клетките във вторичните лимфоидни органи, както и клетъчните
взаимодействия при имунния отговор. Вследствие на това организмът става
възприемчив към инфекции и се създават предпоставки за развитието на злокачествени
тумори.
Неспецифичните имуносупресори удължават времето на преживяване на
присадката, но не могат да предизвикат трайна имунна толерантност. Прекрати ли се
прилагането им, присадката се отхвърля.

Тема 75: "Еволюция на имунитета и теория на имунитета"

Централният механизъм на имунитета е разпознаването на "своето" от
"чуждото". Наченки на такова разпознаване съществуват още при първаците, израз на
което е фагоцитозата. Интересен факт е, че при първаците автотрансплантацията на
ядро е винаги успешна, а ксенотрансплантацията - винаги неуспешна.
В еволюцията на имунитета при многоклетъчните животни съществуват три
филогенетични равнища:
1) Псевдоимунно разпознаване - в широкия смисъл на понятието се разбира алогенната
несъвместимост. Среща се при гъби и мешести. При тях има клетки, наречени
археоцити, способни да фагоцитират. Тези клетки са предшественици на макрофагите.
2) Примитивен клетъчен имунитет - при кръгли и прешленести червеи. За първи път
при прешленести червеи в същинската телесна празнина се появяват подвижни
имунокомпетентни клетки, наречени целомоцити, които притежават специфичност и
имунна памет. Те защитават организма от чужди тела, например бактерии, и участват в
30
отхвърлянето на ало-и ксенотрансплантати. Специфичността на това отхвърляне и
наличието на имунна памет се доказва от факта,че при повторно присаждане на тъкан
от същия донор, около трансплантата се натрупва по-голямо количество целомоцити и
той се отхвърля по-бързо. Клетки, подобни на целомоцитите, са установени и при
членестоноги, мекотели и иглокожи.
3) Интегриран клетъчен и хуморален имунен отговор - при гръбначните животни.
Проявява се срещу бактерии, вируси, туморни клетки, трансплантанти. Имунната
система ги разпознава специфично и ги унищожава чрез антитела и сенсибилизирани
лимфоцити.
Възможността имунната система да разпознае антигена зависи от антителата,
генерирани от В-лимфоцитите и антигенните рецептори, синтезирани от Т-
лимфоцитите, така че пътищата, по които В- и Т-лимфоцитите разпознават антигена, са
доста различни, двете клетъчни популации са способни да разпознаят широк спектър от
антигени.
В човешкия организъм се синтезират много повече типове антитела, отколкото
са гените в човешкия геном. Идеите за формирането на антителата са се променяли
значително през годините. Идеята на П. Ерлих в началото на 20 в. е близка до
съвременните схващания. Неговата идея за антиген-индуцирана селекция е близка до
настоящото становище за клоналната селекция, с изключение на това, че той приема
съществуването на няколко различни рецептора върху една и съща клетка. Според
неговата теория, комбинирането на антигена със съответния клетъчен рецептор (който
сега се знае, че е антитяло), индуцира клетката да продуцира и секретира повече от тези
рецептори (антитела), които попадат в циркулацията. Макар, че той е смятал, че една
клетка продуцира антитела с различна специфичност за свързване със съответните
антигени, ясно е, че е предвидил и клоналната селекция и идеята, че имунната система
би могла да генерира рецептори, преди да се е срещала с антигена.
По-късно, Ландщайнер установява, че имунната система може да продуцира
специфично антитяло срещу всяко ново съединение. Не е било възможно да се мисли,
че имунната система би могла да притежава гени за всички тези антитела, насочени към
нови, изкуствени съединения. Това е довело до изработването на инструктивните
теории, според които антигенът внася информация (инструктира) имунокомпетентните
клетки и в тях се създава антигенно-адекватен механизъм за синтеза на антитела.
Инструктивните теории за обясняване специфичността на антителата се подкрепят от
факта, че в общи линии структурата на имуноглобулините е еднаква. Следователно,
всички антитела имат еднаква първична и вторична структура, а различията в
специфичността им се дължат на тяхната третична структура. Ако това е така,
антигенът трябва да детерминира образуването на антитялото чрез взамодействие с
неговата полипептидна верига, преди тя да е придобила своята конформация (теория за
пряката матрица).
Според теорията за пряката матрица на Полинг и Хауровиц, необходимо условие
за антитяло-синтезата е постоянното вътреклетъчно присъствие на антигена. Върху
него като щампа се осъществява комплементарното конфигуриране на
имуноглобулините. След големият прогрес в молекулярната биология, инструктивните
теории стават трудно защитими.
Н. Йерне в своята "теория за естествения отбор в процеса на антителосинтезата"
приема, че: серумните глобулини са популации от молекули с различна конформация, в
която има антитела срещу всеки потенциален антиген. Проникването на антигена се
последва от селективното фиксиране на конформационно-комплементарният му
глобулин, след което комплексът се поглъща от клетките, продуциращи антитела. В
тяхната цитоплазма комплексът се дисоциира и антигенът се елиминира, а

31
имунокомпетентните клетки започват да произвеждат антитела по внесения образец.
Теорията на Йерне отнася селективното действие на антигена на молекулно ниво и
предполага предаване на информация по веригата "белтък - иРНК - ДНК". Това обаче е
в противоречие със съвременните представи за белтъчния синтез.
Ф. Бърнет разработва идеята за клонално-селекционната теория, която днес е
основната теория за обясняване на имунните процеси и явления, протичащи при
гръбначните животни. Теорията предлага следното:
1) Огромен брой антитела и лимфоцити съществуват преди какъвто и да е било контакт
с чужд антиген.
2. Лимфоцитите, участващи в имунния отговор имат антиген-специфични рецептори по
повърхностните си мембрани. При В-лимфоцитите рецепторите са молекули, носещи
същата специфичност както антитялото, което клетката в последствие ще продуцира и
секретира. Т-лимфоцитите притежават комплексен рецептор, наречен TcR. Продуктите
на Т-лимфоцитите не са същите като техните мембранни рецептори.
3. Всеки лимфоцит носи на повърхността си рецептори с една единствена
специфичност.
Тези три постулата обясняват наличието на изключително голям репертоар
възможни специфичности, образувани чрез клетъчно делене и диференциация още
преди контакта с чуждото вещество. След проникването на чуждеродния антиген,
подбира между всички специфични молекули онези, които могат да му отговорят - т.е.
онези, които специфично се свързват с него.
4. Имунокомпетентните лимфоцити се свързват с чуждия антиген или част от него,
наречен епитоп, посредством повърхностните си рецептори. Те се стимулират да
пролиферират и диференцират в клетъчни клонове. При В-клетъчните клонове,
резултатът е синтеза на моноклонални антитела, притежаващи същата специфичност.
Всяка активирана Т-клетка се стимулира за делене и продуцира клетъчни клонове със
същата специфичност. Всяка активирана Т-клетка се стимулира за делене и продуцира
клетъчни клонове със същата специфичност. По този начин клоналният отговор към
антигена се амплифицира; клетките отделят различни цитокини и последващата среща
със същия антиген води до активирането на много клетки или клонове със същата
специфичност. За разлика от В-лимфоцитите, които синтезират и отделят антитела, Т-
лимфоцитите синтезират и отделят главно интерлевкини. Те въздействат върху други
клетки, които стимулират техния растеж или ги активират за евентуалното
елиминиране на антигена.
5. Циркулиращите собствени антигени, достигащи лимфната система преди определен
стадий на зрялост, изключват онези клетки, които ги разпознават специфично. В
резултат не настъпва имунен отговор.

32