24.01.2020 г.

Трансплантации - Transplantation

Раздел 11
ТРАНСПЛАНТАЦИИ

Когато медицината не успее да предотврати тежко увреждане на даден орган, може

да се опита замяната му с орган, взет от друг организъм. Макар да е изход за най-краен
случай, присаждането (трансплантацията) на органи има доста широко приложение. Тук
ще разгледаме накратко най-основните принципи на трансплантационната имунология.
1. Имунна природа на отхвърлянето на присадките
Основният проблем с присадените органи е склонността на организма-приемател да
ги отхвърля. Ето например хода на събитията при един често използван тип
експериментални трансплантации – присаждане на кожа при мишка. През първите
няколко дни присадката се кръвоснабдява и изглежда, че се прихваща. Между 3. и 9. ден
обаче кръвообращението й се влошава, а лимфоцити и мононуклеарни фагоцити
инфилтрират околните тъкани. След това доста бързо (за около денонощие) присадката
некротизира напълно.
Днес дори и неспециалистите знаят, че отхвърлянето на присадки е имунно явление,
и приемат това едва ли не за самоочевидно. В ранните изследвания върху
трансплантацията обаче имунологичните причини за отхвърлянето на присадката са били
само хипотеза, която е подлежала на опитна проверка наред с няколко алтернативни
хипотези. Лесно можем да посочим други възможни причини за отхвърлянето, например
хирургически провал или физиологична несъвместимост между дарител (донор) и
приемател (реципиент). В крайна сметка и при растенията, които изобщо нямат имунна
система, съвсем не всички присадки се прихващат.
За да се означи степента на родство между дарителя и приемателя, са въведени
специални имена за различните присадки:
– автоприсадка – когато късче тъкан или орган се отпрепарира и се присажда на
същото или друго място в същия организъм;
– изоприсадка (сингенна присадка) – когато дарителят и приемателят са различни
организми, но с еднакъв генотип, т.е. еднояйчни близнаци или мишки от една и съща
чиста линия;
– алоприсадка – когато дарителят и приемателят са индивиди от един вид,
различаващи се по своя генотип;
– ксеноприсадка – когато дарителят и приемателят са от различни видове.
Ако отхвърлянето на присадки беше резултат от хирургични проблеми или грешки,
то щеше да засяга всички типове присадки без оглед на родството между дарител и
приемател. През първата половина на ХХ век обаче опитите с животни и лечението на
обгорени хора с късчета от собствената им кожа показват, че при правилно извършване на
операцията автоприсадките се прихващат. Прихващат се и изоприсадките. Алоприсадките
обаче в общия случай се отхвърлят, а ксеноприсадките се отхвърлят винаги, и то по-бързо
от алоприсадките. Следователно отхвърлянето се дължи не на самата технология на
присаждането, а на някаква несъвместимост между дарител и приемател.
За да се осъзнае, че тази несъвместимост е именно имунологична, помагат
наблюденията върху присадки с участието на хибриди. Ако две чисти линии мишки се
кръстосат и кожа от получените хибриди 1. поколение се присади на някой от родителите
(от F1 на P), присадката ще бъде отхвърлена. Ако обаче присаждането се извърши в
обратна посока, т.е. от родителя на хибрида (от P на F1), присадката ще се прихване. Както
ще видим по-долу, в този случай е възможно самата присадка да отхвърли приемателя си,
но той няма да я отхвърли. Следователно съдбата на присадката се определя не от самата
степен на родство между дарител и приемател, а от това дали дарителят носи антигени,
непознати за приемателя.
Още по-преки доводи дават опитите с повторно извършване на един и същ тип
трансплантация. Ако отхвърлянето на алоприсадка се дължи на някаква физиологична или
биохимична несъвместимост, то няма причина тази несъвместимост да се засили след
първото отхвърляне. Ако обаче присадките се унищожават от имунната система, то при
повторно присаждане от същия дарител на същия приемател се очаква по-бързо
отхвърляне, защото имунният отговор ще бъде вторичен. И наистина се оказва, че втората
присадка се отхвърля много по-бързо от първата. Началната васкуларизация е слаба и
www.mayamarkov.com/biology/I11Transplant/I11Transplant.htm 1/5
24.01.2020 г. Трансплантации - Transplantation

често изобщо не настъпва, а 3-4 дни след присаждането вече са наблюдава усилено
унищожаване на клетките от присадката. Това т. нар. отхвърляне от вторичен тип не е
резултат от някакво неспецифично раздразване на приемателя, защото ако му се присади
тъкан от друг дарител, тя ще се отхвърли по-бавно, по първичния тип.
Способността да се отхвърлят присадки може да се предаде от един индивид на друг
чрез лимфоцити. Нека например на мишка от линия А се присади кожа от линия В. След
отхвърлянето на присадката от приемателя се вземат лимфоцити и се инжектират в друга
мишка, също от линия А. Ако след това тази мишка получи присадка от линия В, то тази
присадка, макар да е първа, ще бъде отхвърлена по вторичен тип. Описаният опит,
проведен през 1954, окончателно утвърждава теорията, че отхвърлянето на присадки е
резултат от имунен отговор.
В учебната литература понякога може да се срещне твърдението, че при
трансплантационния имунитет имунната система изпълнява своята функция да пази
индивидуалността на организма. Това не е особено логично, понеже организмът на
гръбначните животни има ясно очертани граници и не проявява никаква склонност да
нараства за сметка на пряко обсебване на друг подобен организъм, както правят
насекомите-паразитоиди със своите гостоприемници. Така че отхвърлянето на присадки
не е биологично обоснован имунен отговор, а класическа реакция на
свръхчувствителност. Имунната система се държи неуместно, понеже присаждането я
поставя в положение, за което еволюцията изобщо не я е подготвила.
2. Механизми за отхвърляне на присадката
2.1. Роля на Т-лимфоцитите
В отхвърлянето на присадките могат да участват както хуморални, така и клетъчни
имунни механизми. По-важен обаче е клетъчният имунитет. Той има основна роля при
най-важните от практическа гледна точка присадки – алоприсадките. При много
алотрансплантации антителата не създават проблеми, но практически няма алоприсадка,
чието прихващане да не е затруднено от клетъчния имунитет.
Измежду трансплантационните антигени, които са прицел за Т-лимфоцитите, най-
важни са гликопротеините от главния комплекс за тъканна съвместимост. Те предизвикват
най-бърза и силна реакция на отхвърляне, затова и комплексът е наречен главен (major).
Ако между дарител и приемател няма разлика по отношение на МНС, шансът за
прихващане на алоприсадката е доста добър. Все пак обаче прихващането не е
гарантирано, защото има и други трансплантационни антигени. Можем да ги наречем
"второстепенни" (minor), за да ги отличим от МНС. Такъв например е т. нар. мъжки
антиген H-Y, съдържащ се в мъжките, но не и в женските бозайници. Несъвместимостта
по "второстепенните" трансплантационни антигени не винаги обрича присадката на
отхвърляне, но понякога клетъчният имунен отговор срещу тях създава не по-малки
проблеми от този срещу МНС.
Още ранните изследвания показват, че молекулите от МНС са "специални" по своята
способност да предизвикват клетъчен имунен отговор. Тази тяхна особеност е следствие
от нормалната им функция. Както знаем, МНС служат, за да захващат в своя жлеб
антигенни пептиди и да ги представят на Т-лимфоцитите. По време на своето
диференциране в тимуса Т-лимфоцитите търпят двуетапна селекция и я преминават
успешно само ако разпознават слабо собствен пептид върху собствен МНС (вж. раздел
Диференциране на лимфоцитите в централните лимфоидни органи). Нормалният ход на
събитията е по-късно зрелият Т-лимфоцит да срещне чужд пептид върху собствен МНС и
да го разпознае силно. Присаждането обаче създава и друга възможност: Т-лимфоцитът да
срещне чужд или собствен пептид върху чужд МНС и да го разпознае силно, с което да
инициира клетъчен имунен отговор срещу клетката-носител на чуждия МНС. Клетъчният
имунитет разпознава комплекса Ag + MHC като цяло и при среща с непознат дотогава
антиген, към който не е изградена имунна толерантност, не може да знае дали разликата
се дължи наистина на антигена (т.е. представяния пептид) или на МНС. Т-клетъчният
рецептор няма обособени области за разпознаване на МНС и пептида поотделно.
Логично е да предположим, че "второстепенните" трансплантационни антигени са
белтъци, които са полиморфни в рамките на вида и се представят върху МНС във вид на
пептиди. И наистина гореспоменатият "мъжки" антиген H-Y, изглежда, е група пептиди,
получени от белтъци, кодирани от Y-хромозомата. Тези белтъци поначало са

www.mayamarkov.com/biology/I11Transplant/I11Transplant.htm 2/5
24.01.2020 г. Трансплантации - Transplantation

вътреклетъчни, но от тях като от всички други произвеждани в клетката белтъци се

отделят пептиди за представяне върху І клас МНС.
Главните трансплантационни антигени, т.е. МНС, обаче са много по-важни от
второстепенните по две причини. Първо, те могат да се разпознават от Т-лимфоцитите
пряко, без да бъдат смилани до пептиди и представяни специално. Второ, положителната
селекция в тимуса отсява само Т-лимфоцити, които поне донякъде разпознават МНС, и
затова зрелите Т-лимфоцити имат ясни предпочитания към този тип антигени. Броят Т-
клетки, разпознаващи произволно избрана МНС-молекула, е около 10 пъти по-голям от
броя Т-клетки, разпознаващи произволно избран антигенен пептид.
Ако дарителят и приемателят се различават по антигени от І клас МНС, то Т-
убийците на приемателя ще видят присадката като тъкан, която много прилича на
собствените тъкани, но съдържа някои новопоявили се антигени. Както се спомена по-
горе, Т-лимфоцитите разпознават комплекса пептид + МНС като цяло и няма как да
усетят, че новопоявилият се антиген всъщност не е чужд пептид, а чужд МНС. Затова
присадените клетки, носещи чужд МНС І клас, ще бъдат възприети и третирани като
собствени клетки, заразени с вирус.
Ако дарителят и приемателят се различават по антигени от ІІ клас на МНС, това ще
активира Т-помощниците на приемателя. Те ще подпомогнат Т-убийците, разпознаващи
чуждия І клас МНС или чуждите "второстепенни" трансплантационни антигени. Т-
помощниците от тип Th1 ще активират и макрофаги, които ще увредят тъканта
неспецифично. От своя страна Т-помощниците от тип Th2 могат да задействат хуморален
имунен отговор срещу присадката, който също не бива да се пренебрегва.
За да се ограничи клетъчният имунен отговор, преди присаждането се установява
МНС-фенотипът на приемателя и всички налични дарители. За всеки пациент се подбират
органи, които по своето МНС да са максимално близки до неговите собствени тъкани. За
жалост поради полиморфизма на МНС много рядко може да се постигне пълно
съвпадение, дори ако дарителят и приемателят са близки роднини. След присаждането
приемателят получава имуносупресори – лекарства, потискащи имунния отговор.
Въвеждането на имуносупресията в клиничната практика значително е удължило живота
на пациентите, претърпели трансплантация.
2.2. Роля на антителата
Както споменахме по-горе, хуморалният отговор само понякога участва в
отхвърлянето на присадките. В тези случаи обаче той може да се окаже по-важен от
клетъчния. Има две основни ситуации, в които антителата имат водеща роля:
1) Когато дарителят и приемателят се различават значително по олигозахаридните
антигенни детерминанти по повърхността на клетките им. Това се случва при
несъвместимост по кръвногруповите антигени от системата АВ0, а също и при
ксенотрансплантации. Както знаем, антителата срещу въглехидратни антигени са от клас
IgM. Те са силно цитотоксични, защото са най-добрите активатори на класическия път на
комплемента. Освен това тези антитела са продукт на тимус-независим имунен отговор и
съответно не се поддават на никакъв контрол. Единственият начин да се избегне
действието им е да не се правят трансплантации между индивиди, несъвместими по
въглехидратните си антигени. За един известен случай, когато 17-годишно момиче от
кръвна група 0 умира след присаждане на сърце и бели дробове от кръвна група А,
можете да прочетете на адрес http://en.wikipedia.org/wiki/Jesica_Santillan.
2) Когато присадката има собствени кръвоносни съдове, например бъбрек (за
разлика например от кожата, с която са извършени историческите трансплантационни
опити). Получените в този случай антитела за разлика от тези при кръвногрупова
несъвместимост са предимно от клас IgG и са продукт на Т-зависим имунен отговор.
Макар че са с по-слаба цитотоксичност, те също могат да предизвикат реакция на
свръхчувствителност от ІІ тип. Освен това те образуват имунни комплекси, така че с
времето се развива реакция на свръхчувствителност от ІІІ тип. Тя уврежда най-вече
съдовите стени в присадения орган.
3. Зародишът като алоприсадка
По-горе описахме трансплантациите като явление, което няма аналог в дългата
еволюционна история на бозайниците и именно затова имунната система реагира
неподходящо. Това обаче не е съвсем точно, доколкото при живородните животни
зародишът напълно отговаря на определението за алоприсадка. Предполага се, че
www.mayamarkov.com/biology/I11Transplant/I11Transplant.htm 3/5
24.01.2020 г. Трансплантации - Transplantation

бременността при торбестите бозайници е къса именно защото те не са развили

приспособления за справяне с тъканната несъвместимост между майка и зародиш. В такъв
случай, разбира се, е по-добре малкото да се роди в крайно недоразвито състояние,
отколкото да стои в матката, докато имунният отговор срещу него се разгръща с пълна
сила. Плацентните бозайници обаче са развили надеждни механизми, предотвратяващи
имунния отговор на майката срещу плода, и това е обусловило еволюционния им успех.
Първо, плацентата при нормална бременност осигурява ефективна обмяна на
нискомолекулни вещества и избрани макромолекули, но също така ефективно служи като
бариера за останалите макромолекули (например IgM) и за клетките. До самото раждане,
когато плацентата се разкъсва, клетките на плода нямат допир с майчиното
кръвообращение. Строго погледнато, може отделни откъснали се клетки от зародишните
обвивки да попаднат у майката, но те са толкова малко, че не могат да задействат имунен
отговор. Има идея такива клетки да се търсят в кръвни проби, взети от бременната, и да се
използват за пренатална диагностика. Поради нищожния им брой обаче този подход
засега не е приложим на практика, така че фетални клетки за пренатална диагностика още
се набавят чрез старите инвазивни и донякъде рисковани методи – амниоцентеза и
биопсия на хорионни въси.
Второ, трофобластът на зародишните обвивки за разлика от всички други ядреносни
тъкани е лишен от МНС І клас, така че не може да бъде атакуван от Т-убийците. Понеже
клетка, която не носи МНС І клас, е потенциална мишена за NK-лимфоцитите,
трофобластът експресира специални тъканно-специфични антигени, подобни на І клас. Те
се възприемат като нормален І клас от NK-клетките, а същевременно не се забелязват от
Т-убийците. При човека се означават като HLA-G.
Трето, трофобластът упражнява локално неспецифично имуносупресорно действие.
Той отделя цитокини, потискащи клетките на имунния отговор, а също и белтъци,
инактивиращи С3-конвертазата (за в случай, че майката образува комплемент-свързващи
антитела срещу бащините антигени).
Най-накрая, по някакъв засега неясен механизъм имунната система все пак се
запознава с бащините антигени, но развива спрямо тях специфична толерантност, която
трае до края на бременността. Женска мишка от линия А, бременна от мъжки от линия В,
приема алоприсадки от линия В и ги търпи до раждането, макар да отхвърля нормално
алоприсадките от други линии. Ако присадената тъкан от линия В е тумор, той ще расте
по време на бременността, а след раждането ще регресира.
4. Реакция на присадката срещу приемателя
Всички гореописани явления, свързани с трансплантационния имунитет, се наричат
общо "реакция на приемателя срещу присадката". Всъщност при всяка трансплантация
има две възможности – приемателят да развие реакция срещу присадката или присадката
да развие реакция спрямо приемателя. Обикновено приемателят, който по маса
многократно надхвърля присадката и разполага с пълен набор лимфоидни органи, има
пълно надмощие, така че се забелязва само неговата реакция. Ако обаче по някаква
причина съотношението на силите се обърне, можем да наблюдаваме обратния случай.
Вкарването на присадка, съдържаща имунокомпетентни Т-лимфоцити, в организъм, който
по някаква причина не може да ги отхвърли, предизвиква реакция на присадката срещу
приемателя. Тя често се означава съкратено с GVH (от англ. graft versus host).
Реакция на присадката срещу приемателя е била забелязана при някои от ранните
опити с чисти линии мишки. Ако на хибрид, получен при кръстосване на линии А и В, се
присади тъкан от линия А, тя няма да носи нови за организма антигени и затова няма да се
отхвърли. Ако обаче тази тъкан съдържа имунокомпетентни Т-лимфоцити, те ще
разпознаят като чужди В-антигените на хибрида и ще започнат имунен отговор срещу тях.
При тази опитна постановка приемателят няма да може да предотврати или спре
реакцията на присадката срещу него, макар да има нормално работеща имунна система.
По-важен за практиката е случаят, когато приемателят не може да отхвърли
несъвместима присадка поради непълна функционалност на имунната си система. Това е
възможно при новородени и при организми с имунна недостатъчност – било първична,
било вторична.
Практическото значение на GVH-реакцията е свързано с присаждането на костен
мозък. Този вид трансплантация се използва за лечение на наследствени анемии, SCID,
лъчева болест и левкемии. Във всички тези случаи пациентът страда от тежка имунна
www.mayamarkov.com/biology/I11Transplant/I11Transplant.htm 4/5
24.01.2020 г. Трансплантации - Transplantation

недостатъчност и именно във връзка с нея се нуждае от присаждане на костен мозък. Но

дори ако приемателят можеше да отхвърли чуждата тъкан, това не би било желателно,
защото нейните стволови клетки са му жизнено необходими. От своя страна костният
мозък, макар да не е периферен лимфоиден орган, съдържа достатъчно Т-лимфоцити, за
да предизвика реакция на присадката срещу приемателя.
Острата GVH-болест при човека се проявява клинично с кожен обрив, тежка диария
и жълтеница, предизвикана от възпаление на жлъчните пътища. В биопсии от кожата,
червата и черния дроб се откриват активирани Т-убийци. Ако болестта е тежка, обривът
добива обхвата на обширно изгаряне от втора степен, а диарията се придружава от
нарушено всмукване и стомашно-чревни кръвоизливи. Веднъж допусната, реакцията
присадка срещу приемател се контролира трудно и може да доведе и до смърт.
За да се предотврати GVH-реакцията, напоследък костният мозък преди
присаждането се изчиства от имунокомпетентни Т-лимфоцити, например чрез обработка с
анти-CD3 моноклонални антитела и комплемент. Специално при болните от левкемия
обаче това не винаги подобрява преживяемостта. Причината е, че с "пречистен" костен
мозък няма опасност от GVH-болест, но по-често се наблюдава рецидив на левкемията.
Явно при GVH-реакцията едни от първите жертви са левкемичните клетки. Днес се
правят опити костният мозък преди присаждането да се изчиства от Т-клетките само
частично, така че, от една страна, да се използва ефектът "присадка срещу левкемия", а от
друга страна, GVH-реакцията все пак да бъде поносима.
Тъй като имунната реакция при присаждане на костен мозък е от GVH -тип,
съвместимостта между дарител и приемател тук е по-важна, отколкото при присаждането
на други органи. Наличието или липсата на съвместим донор може да определи съдбата
на болния, който се нуждае от костен мозък. Прочетете повече по въпроса в раздел
“Популярна медицина” на адрес http://www.mayamarkov.com/popularmed/bonemarrow.htm.

Основни източници
Маркова М. (1999). Имунитетът. Наука и техника, год. ІV, бр. 12: 41-46.
Стайтс Д.П., А.И. Тер, Т.Дж. Парслоу. Обща и клинична имунология. Национален
център по заразни и паразитни болести, София, 1997. . (Превод от: Stites D.P., A.I. Terr,
T.G. Parslow (Eds.). Basic and Clinical Immunology. 8th Edition. Appleton & Lange, San
Mateo.)
Golub E.S. Immunology, a synthesis. Sinauer Associates, Inc., 1987.
Roitt I. Essential Immunology. 8th Edition. Blackwell, Oxford, 1994.
За зародиша като алоприсадка:
Кэрролл Р. Палеонтология и эволюция позвоночных. Мир, Москва, 1992. (Превод от:
Carroll R.L. Vertebrate Paleontology and Evolution. W.H. Freeman & Co., 1988.)
Tafuri A., J. Alferink, P. Moller, G.J. Hammerling, B. Arnold (1995). T cell awareness of
paternal alloantigens during pregnancy. Science 270: 630-633.
За "мъжкия" антиген:
Wang W., L.R. Meadows, J.M. den Haan, N.E. Sherman, Y. Chen, E. Blokland, J.
Shabanowitz, A.I. Agulnik, R.C. Hendrickson, C.E. Bishop et al. (1995). Human H-Y: a male-
specific histocompatibility antigen derived from the SMCY protein. Science 269: 1588-1590.

URL http://www.mayamarkov.com/biology/I11Transplant/I11Transplant.htm

Публикувано 2006
Последни промени 2007
Copyright © Майя Маркова

Предишен раздел
Основна страница
Следващ раздел

www.mayamarkov.com/biology/I11Transplant/I11Transplant.htm 5/5