40

TỔNG HỢP INDOLE BARTOLI

Quan trọng:

Năm 1989, G. Bartoli và cộng sự đã mô tả phản ứng của nitroaren thế với chất phản ứng vinyl Grignard dư ở nhiệt độ thấp để
tạo ra indol thế khi xử lý với nước. Các tác giả nhận thấy rằng hiệu suất cao nhất thu được với nitroaren thế ortho. Theo quy
trình của họ, ba đương lượng vinylmagiê bromua được thêm vào dung dịch lạnh của nitroaren, dung dịch này được khuấy
trong 20 phút, sau đó được dập tắt bằng dung dịch NH4Cl bão hòa, sau đó chiết sản phẩm bằng dietyl ete. Sự hình thành các
indole thế vị trí số 7 từ cácchất phản ứng nitroaren (hoặc nitrosoarenes) và alkenyl Grignard thế ortho được gọi là phản ứng
tổng hợp indole Bartoli. Các đặc điểm chung của quá trình chuyển hóa này là: 1) khi nitroarene không có nhóm thế ortho cho
nhóm nitro, phản ứng tạo ra indole mong muốn thấp hoặc không tạo ra; 2) kích thước của nhóm thế ortho cũng có ảnh hưởng
đến hiệu suất của phản ứng và các nhóm đòi hỏi khắt khe hơn về mặt không gian thường cho hiệu suất sản phẩm cao hơn;
3) vinylmagiê bromua đơn giản thường được sử dụng nhất nhưng chất phản ứng alkenyl Grignard thế cũng có thể được sử
dụng và chúng tạo ra các indol tương ứng với các nhóm thế ở vị trí C2 hoặc C3; và 4) khi nitrosoaren là chất nền, chỉ cần hai
đương lượng chất phản ứng Grignard.

Bartoli (1989):

1. MgBr
(3 đương lượng) 1. MgBr
(3 đương lượng)
THF, -40 °C N NO2 N
NO2 20 phút; 67% THF, -40 °C H
H
CH3 2. xử lí bước cuối CH3 20 phút; 59%
2. xử lí bước cuối
1-methyl-2-nitro- 7-methyl-1H- 5-nitroacenaphthene 5,9-dihydro-4H-indeno
benzene indole [1,7-fg]indole

Bartoli tổng hợp indole:

R3
R4 1. dung môi 3 1. dung môi nhiệt R4
R 2 R3 nhiệt độ thấp R 2 2
R 4 độ thấp R2 R 3
+ MgX + MgX
NO2 2. xử lí bước cuối 7
N 2. xử lí bước cuối NO
H H H
R1 (3 đương lượng) R1 R1 (2 đương lượng)
nitroarene thế chất phản ứng indole thế nitrosoarene chất phản ứng alkenyl
alkenyl Grignard thế Grignard
R1 = Me, alkyl, aryl, F, Cl, Br, I, OSiR3, O-benzyl, O-sec-alkyl, CH(OR)2; R2 = H, alkyl, aryl, O-alkyl, etc.; R3-4 = H, alkyl, aryl, SiR3

X = Cl, Br, I; dung môi: Bu2O, Et2O, THF

Cơ chế:

Cơ chế tổng hợp indole của Bartoli không rõ ràng đến từng chi tiết, nhưng G. Bartoli và đồng nghiệp đã làm sáng tỏ
thành công các bước chính trong quy trình. Bước đầu tiên là phản ứng cộng của chất phản ứng Grignard vào nguyên
tử oxy của nhóm nitro, sau đó là quá trình phân hủy nhanh sản phẩm O-alkenyl hóa thu được để tạo ra nitrosoaren.
Nitrosoarene phản ứng mạnh hơn nhiều so với nitroarene ban đầu, và nó bị tấn công bởi đương lượng thứ hai của
chất phản ứng Grignard để tạo ra dẫn xuất O-alkenyl hydroxylamine, chất này chuyển vị trong một quá trình [3,3]-
sigmatropic dễ dàng. Sau đó, sản phẩm chuyển vị lại trải qua quá trình tấn công nucleophin nội phân tử và proton
trong mối nối vòng bị loại bỏ bởi đương lượng thứ ba của chất phản ứng Grignard. Cuối cùng, axit hóa xử lí bước
cuối tạo ra indole.
R3 XMgO R3
O XMg O
N R3 N N R3
O R4 O
O R4

R1 R4 R1 R1
R2 XMg R2 R2 XMg R4
nitroarene nitrosoarene
XMg R3 R4 O R4
NMgX O R4 tấn công
NMgX nucleophin nội XMgO
N [3,3] N
R1 phân tử
O R4 R3 3
R1 R3 R1
R
H H
R1
R2 R2 R2 R2
R4 R4
H R3 R 4
OMgX R4
N XMg N OMgX OH HOH
1
HN
R R 3
R4 HN
R3 R1 R3 H3O+ R1 R3
H R1 R3

R2 XMg R4 R2 R2
R2
 41

TỔNG HỢP INDOLE BARTOLI

Ứng dụng tổng hợp:

Trong phòng thí nghiệm của T. Wang, một phương pháp chung để điều chế 4- và 6-azaindoles từ nitropyridin thay
thế dựa trên phản ứng tổng hợp indole Bartoli đã được phát triển.Các chất nền được xử lý bằng vinylmagiê bromua
dư theo quy trình ban đầu được mô tả bởi Bartoli và cộng sự. Hiệu suất thường vừa phải và tương tự như các
nitroaren đơn giản, nhóm thế ortho càng lớn thì hiệu suất thu được càng cao. Thật thú vị, người ta đã lưu ý rằng sự
hiện diện của một nguyên tử halogen ở vị trí thứ 4 của vòng pyridin dẫn đến hiệu suất sản phẩm được cải thiện đáng
kể.

Cl N Br
MgBr MgBr
(3.2 đương lượng) (3.2 đương lượng)
NO2 THF, THF,
N
CH3 -78 đến -20 °C NO2 -78 đến -20 °C
20 phút; 50% 5-Chloro-7-methyl- Cl 20 phút; 35% 4-Bromo-7-chloro-
4-azaindole 6-azaindole

Tổng hợp ngắn của pyrrolophenanthridone alkaloid hippadine đã được thực hiện bởi D.C. Harrowven và đồng nghiệp.
Bước quan trọng của trình tự tổng hợp là phản ứng ghép cặp biaryl Ullmann nội phân tử đã được Ziegler cải biên giữa
hai aryl bromua. Một trong những aryl halogenua là 7-bromoindole được điều chế bằng cách tổng hợp indole Bartoli.
Aryl bromide thứ hai được kết nối với 7-bromoindole thông qua quá trình N-alkyl hóa đơn giản.

O Br
MgCl
(3.0 đương lượng) O
N O
Br vài bước
THF, KOH, DMSO, Br N
NO2 -70 °C, 3 giờ; O
r.t., 2h; 72%
Br 53% O Br O
Hippadine
O

Nhóm nghiên cứu của T.A. Engler và J.R. Henry đã xác định và tổng hợp một loạt các chất ức chế glycogen
synthase kinase-3 (GSK3) mạnh và chọn lọc. Một trong những mục tiêu yêu cầu điều chế 5-fluoro-7-formylindole, đạt
được bằng phản ứng tổng hợp indole Bartoli. Do nhóm formyl không được bảo vệ không tương thích với chất phản
ứng Grignard nên quy trình hai bước đã được triển khai. Đầu tiên, nhóm formyl của 5-fluoro-2-nitrobenzaldehyde
được bảo vệ dưới dạng di-n-butyl acetal tương ứng, sau đó thêm chất phản ứng Grignard dư ở nhiệt độ thấp, và
cuối cùng nhóm bảo vệ acetal được loại bỏ bằng cách xử lý bằng dung dịch HCl.
H
O N O

F n-BuOH F N
F
(2 đương lượng) MgBr
(3.0 đương lượng) vài bước N
N
NO2 TsOH (xt.) NO2 THF, -40 °C,
toluene
CHO
hồi lưu CH(On-Bu)2 sau đó 0.5N HCl
55% cho N R = piperidinyl
di-n-butyl ketal 2 bước R
Chất ức chế mạnh glycogen
synthase kinase-3

Một số dị vòng được điều chế từ axit dehydroabietic và đặc tính kháng vi-rút của chúng được đánh giá trong phòng
thí nghiệm của B. Gigante. Axit dehydroabietic đầu tiên được este hóa, sau đó được brom hóa. Nitrodeisopropylation
đã đạt được bằng cách sử dụng hỗn hợp axit nitric và axit sulfuric. O-bromo nitroarene thu được được xử lý bằng
chất phản ứng vinyl Grignard dư để thu được metyl-12-bromo-13,14b-pyrrolyl-deisopropyl dehydroabietat tương ứng.

Br
NO2
MgBr
1. Br2/Montmorrilonite K10 (3.0 đương lượng)
H H THF,
2. HNO3/H2SO4, -18 °C
53% cho 2 bước -78 °C, 3 giờ;
70%
CO2CH3 CO2CH3
Methyl-12-bromo-13,14b-
methyl pyrrolyl-deisopropyl
dehydroabietate dehydroabietate
 41

TỔNG HỢP INDOLE BARTOLI

Ứng dụng tổng hợp:

Trong phòng thí nghiệm của T. Wang, một phương pháp chung để điều chế 4- và 6-azaindoles từ nitropyridin thay
thế dựa trên phản ứng tổng hợp indole Bartoli đã được phát triển.Các chất nền được xử lý bằng vinylmagiê bromua
dư theo quy trình ban đầu được mô tả bởi Bartoli và cộng sự. Hiệu suất thường vừa phải và tương tự như các
nitroaren đơn giản, nhóm thế ortho càng lớn thì hiệu suất thu được càng cao. Thật thú vị, người ta đã lưu ý rằng sự
hiện diện của một nguyên tử halogen ở vị trí thứ 4 của vòng pyridin dẫn đến hiệu suất sản phẩm được cải thiện đáng
kể.

Br
Cl N
Cl N Br
MgBr MgBr
(3.2 đương lượng) N (3.2 đương lượng) N
NO2 N
THF, CH3 H N THF,
CH3 -78 đến -20 °C NO2 -78 đến -20 °C Cl H
20 phút; 50% 5-Chloro-7-methyl- Cl 20 phút; 35% 4-Bromo-7-chloro-
4-azaindole 6-azaindole

Tổng hợp ngắn của pyrrolophenanthridone alkaloid hippadine đã được thực hiện bởi D.C. Harrowven và đồng nghiệp.
Bước quan trọng của trình tự tổng hợp là phản ứng ghép cặp biaryl Ullmann nội phân tử đã được Ziegler cải biên giữa
hai aryl bromua. Một trong những aryl halogenua là 7-bromoindole được điều chế bằng cách tổng hợp indole Bartoli.
Aryl bromide thứ hai được kết nối với 7-bromoindole thông qua quá trình N-alkyl hóa đơn giản.

O Br
MgCl
(3.0 đương lượng) O
N O
Br vài bước
THF, KOH, DMSO, Br N
NO2 N O
-70 °C, 3 giờ; r.t., 2h; 72%
Br 53% Br H Br
O O
Hippadine
O

Nhóm nghiên cứu của T.A. Engler và J.R. Henry đã xác định và tổng hợp một loạt các chất ức chế glycogen
synthase kinase-3 (GSK3) mạnh và chọn lọc. Một trong những mục tiêu yêu cầu điều chế 5-fluoro-7-formylindole, đạt
được bằng phản ứng tổng hợp indole Bartoli. Do nhóm formyl không được bảo vệ không tương thích với chất phản
ứng Grignard nên quy trình hai bước đã được triển khai. Đầu tiên, nhóm formyl của 5-fluoro-2-nitrobenzaldehyde
được bảo vệ dưới dạng di-n-butyl acetal tương ứng, sau đó thêm chất phản ứng Grignard dư ở nhiệt độ thấp, và
cuối cùng nhóm bảo vệ acetal được loại bỏ bằng cách xử lý bằng dung dịch HCl.
H
O N O

F n-BuOH F N
F
(2 đương lượng) MgBr F
(3.0 đương lượng) steps N
N
NO2 TsOH (xt.) NO2 THF, -40 °C,
toluene N
CHO
hồi lưu CH(On-Bu)2 sau đó 0.5N HCl
55% cho CHO H N R = piperidinyl
di-n-butyl ketal 2 bước R
Chất ức chế mạnh glycogen
synthase kinase-3

Một số dị vòng được điều chế từ axit dehydroabietic và đặc tính kháng vi-rút của chúng được đánh giá trong phòng
thí nghiệm của B. Gigante. Axit dehydroabietic đầu tiên được este hóa, sau đó được brom hóa. Nitrodeisopropylation
đã đạt được bằng cách sử dụng hỗn hợp axit nitric và axit sulfuric. O-bromo nitroarene thu được được xử lý bằng
chất phản ứng vinyl Grignard dư để thu được metyl-12-bromo-13,14b-pyrrolyl-deisopropyl dehydroabietat tương ứng.

Br Br
H
NO2 N
MgBr
1. Br2/Montmorrilonite K10 (3.0 đương lượng)
H H
H 2. HNO3/H2SO4, -18 °C THF,
53% cho 2 bước -78 °C, 3 giờ;
70% CO2CH3
CO2CH3 CO2CH3
Methyl-12-bromo-13,14b-
methyl pyrrolyl-deisopropyl
dehydroabietate dehydroabietate