466

PHẢN ỨNG ULLMANN /GHÉP CẶP / TỔNG HỢP BIARYL

Quan trọng:

Năm 1901, F. Ullmann báo cáo phản ứng của hai đương lượng aryl halogenua với một đương lượng đồng được
nghiền mịn ở nhiệt độ cao (>200 °C) để tạo ra biaryl đối xứng và đồng halogenua. Sự ngưng tụ của hai aryl
halogenua với sự có mặt của đồng để tạo ra biaryl đối xứng hoặc bất đối xứng hiện được gọi là phản ứng Ullmann
(tổng hợp Ullmann biaryl hoặc ghép cặp Ullmann). Kể từ khi được phát hiện, phản ứng Ullmann đã trở thành một
phương pháp chung để tổng hợp nhiều biaryl đối xứng và bất đối xứng. Các đặc điểm chung của phản ứng này là: 1)
các vòng benzen được halogen hóa cũng như các hợp chất dị vòng thơm được halogen hóa là cơ chất cho phản
ứng ghép cặp; 2) thứ tự phản ứng là I > Br >> Cl, nhưng florua thơm hoàn toàn trơ; 3) phản ứng có thể xảy ra cả
giữa các phân tử và nội phân tử và đã được sử dụng để tạo thành các vòng lớn (các vòng có 4 đến 24 nguyên tử);
4) các nhóm hút electron (ví dụ: NO2, CO2Me, CHO) ortho với nhóm thế halogen làm tăng khả năng phản ứng của
aryl halogenua; 5) thường là các nhóm thế ở vị trí ortho, có một cặp đơn lẻ làm tăng khả năng phản ứng bất kể
chúng là EWG hay EDG, nhưng những nhóm thế này không có tác dụng hoạt hóa đáng chú ý ở vị trí meta hoặc
para; 6) các chất nền rất giàu điện tử (ví dụ: nhiều nhóm alkyl hoặc alkoxy) có xu hướng cho hiệu suất biaryl thấp
hơn; 7) một số nhóm chức không được bảo vệ (ví dụ: OH, NH2, CO2H, SO2NH2) mở ra các con đường phản ứng thế
do đó ức chế phản ứng ghép cặp; 8) các nhóm cồng kềnh ortho với halogen có xu hướng làm chậm hoặc ức chế
phản ứng ghép cặp do cản trở không gian; 9) khi điều chế biaryl bất đối xứng, hiệu suất cao nhất thu được khi một
trong các aryl halogenua được hoạt hóa (giàu electron hơn), trong khi loại kia ít phản ứng hơn; 10) phải sử dụng
đồng hoạt hóa (tốt nhất là điều chế rước khi sử dụng) để đạt được kết quả tốt; 11) kim loại đồng hoạt tính cao có thể
được điều chế bằng cách khử CuI bằng liti naphtalenua hoặc bằng cách khử CuSO4 bằng bột Zn; 12) thông thường
nhiệt độ trên 100 °C là cần thiết để bắt đầu phản ứng ghép cặp nhưng việc sử dụng bột Cu hoạt tính cao cho phép
nhiệt độ thấp hơn; 13) dung môi phổ biến nhất là DMF, nhưng ở nhiệt độ cao hơn thì PhNO2 hoặc p-NO2C6H4CH3
được sử dụng; 14) sonication thường cải thiện hiệu quả của phản ứng ghép cặp; 15) Các muối-Cu(I) (ví dụ: Cu2O,
Cu2S) cũng làm trung gian cho phản ứng ghép cặp mặc dù chúng kém hoạt động hơn so với kim loại đồng được
hoạt hóa; và 16) Cu(I) thiophene 2-carboxylate (CuTC) được phát hiện là chất trung gian hiệu quả trong điều kiện ôn
hòa (thường là nhiệt độ phòng) trong NMP. Có một vài sửa đổi: 1) các điều kiện phản ứng của phản ứng ghép cặp
Ullmann trở nên nhẹ hơn đáng kể khi các phức hợp Ni(0) được sử dụng thay cho kim loại đồng; và 2) để điều chế
các biaryl có độ thế cao, việc sử dụng các loại đồng aryl được tạo sẵn đã thành công (sửa đổi Ziegler).

Tổng hợp biaryl đối xứng (Ullmann, 1901):

bột Cu
X + X + 2 Cu(I)X
> 200 °C R1 R1
R1 R1 Biaryl đối xứng

Synthesis of unsymmetrical biaryls:

muối Cu(0) hoặc Cu(I)
(1-5 đương lượng) (I)
X + X + Cu(I)X + Cu X
dung môi R1 R2
R1 R2 nhiệt hoặc siêu âm
biaryl bất đối xứng

R1, R2 = H, CN, NO2, CO2R, I, Br, Cl; X = I, Br, Cl, SCN; dung môi: DMF, pyridine, quinoline, nitrobenzene, p-nitro toluene

Cơ chế:

Con đường cơ chế chính xác của phản ứng ghép cặp Ullmann không được biết đến. Có hai con đường chính có thể
xảy ra: 1) sự hình thành các gốc tự do aryl hoặc 2) sự hình thành các chất trung gian đồng aryl [ArCu(I), ArCu(II) và
ArCu(III)]. Hiện tại, cơ chế được chấp nhận rộng rãi nhất giả định sự hình thành các chất trung gian đồng aryl, vì nhiều
chất trong số này có thể được phân lập và chúng có thể phản ứng với aryl halogenua để tạo ra biaryl.

Con đường liên quan đến các gốc tự do aryl: Con đường liên quan đến chất trung gian arylcopper:

Bước #1: Ar X + Cu(0) Ar X + Cu(I) Bước #1: Ar X + Cu(0) Ar Cu(II)X

(0)
Bước #2: Ar Cu(II)X + Cu Ar Cu(I) + Cu(I)X
Bước #2: Ar X + Cu(I) Ar + Cu(I)X
Bước #3: Ar Cu(I) + Ar X Ar Cu(III)XAr
Bước #3: Ar + Ar Ar Ar Bước #4: Ar Cu(III)XAr Ar
(I)
Ar + Cu X
 467

PHẢN ỨNG ULLMANN /GHÉP CẶP / TỔNG HỢP BIARYL

Ứng dụng tổng hợp:

Phản ứng Ullmann biến đổi Ziegler được L.A. Flippin và cộng sự sử dụng để tổng hợp toàn phần
pyrrolophenanthridinium alkaloid tortuosine. Đầu tiên, N-Boc-5-methoxyindoline được lithiat hóa ở C7 với s-BuLi với
sự có mặt của TMEDA, và sau đó nó được chuyển hóa thành các organocopper tương ứng trải qua phản ứng
Ullmann một cách trơn tru với 3-iodoaryl imine. Sản phẩm biaryl thu được được xử lý bằng HCl khan trong clorofom,
quá trình này thúc đẩy quá trình đóng vòng, sau đó là quá trình dehydrat hóa để tạo ra các hợp chất thiên nhiên.

OMe Cy OMe
OMe s-BuLi- Cl
TMEDA N N
CHO
Et2O I sau đó thêm
-45 °C, 2 giờ HCl pha loãng HCl
+
sau đó Cu O
60% CHCl3
CuI-P(OEt)3 N N Me
N P(OEt)3 R = OMe R Boc 81% R
Boc Boc R R R R
Tortuosine

Trong phòng thí nghiệm của A.I. Meyers, phản ứng ghép cặp Ullmann bất đối xứng qua trung gian oxazoline đã
được sử dụng để thiết lập tính bất đối quanh trục biaryl của mastigophorenes A và B.Bước ghép cặp chính được tiến
hành trong DMF theo hai giai đoạn: đầu tiên là hỗn hợp phản ứng (0,66M) chứa chất hoạt hóa mới được điều chế
Bột Cu được gia nhiệt ở 95°C trong 8 giờ, sau đó được pha loãng với DMF (0,11M) và hồi lưu trong 3 ngày. Điều thú
vị là, trong các nghiên cứu này, người ta đã tiết lộ rằng các chất phụ trợ bất đối nhỏ hơn dẫn đến khả năng chọn lọc
theo atropo cao hơn, một thực tế chưa được công nhận trước đây.

OMe
MeO OMe MeO OMe MeO OMe
bột Cu
(hoạt hóa) H3 C OMe
Br DMF, 95 °C, 8 giờ vài bước
sau đó pha loãng H3C OMe
N hồi lưu, 3 ngày
O 85% (3:1) O N N O OMe

(−)-Mastigophorene A

Tổng hợp toàn phần đầu tiên của taspine đã được thực hiện bởi T.R. Kelly và đồng nghiệp. Liên kết biaryl trung tâm
được thiết lập bằng phản ứng ghép cặp Ullmann cổ điển sử dụng đồng thau hoạt hóa. Đáng chú ý là không có chiến
lược ghép chéo nào khác thành công để tạo liên kết C-C giữa các vòng thơm do sự cản trở nghiêm trọng của không
gian.

MeO MeO NMe2

MeO
Cu-bronze O
> 200 °C MOMO CONHPr vài bước O
MOMO CONHPr 66% PrHNOC OMOM O
O
I
OMe OMe
Taspine

L.S. Liebeskind và cộng sự. đã chứng minh rằng CuTC có thể được sử dụng một cách hiệu quả để làm trung gian cho
phản ứng Ullmann ở nhiệt độ phòng trong điều kiện rất nhẹ chịu được nhiều loại nhóm chức khác nhau. Một trong các
ví dụ mô tả quá trình nội phân tử trong khi ví dụ kia thể hiện sự ghép cặp của các chất thơm dị vòng halogen hóa.

Me
N
N CuTC, NMP CuTC (2.5-3 đương S
lượng) NMP
Me tphòng, 15 giờ; 88% I
S
I I S tphòng, 48 giờ; 77%
[2,2']Bithiophenyl
sản phẩm Tricyclic