INSULIN I ORALNI

ANTIDIJABETICI

Marija Stojanović 1280F

Milica Rinčić 1313F
 INSULIN
Endokrini pankreas
 Sadrži oko 1 milion Langerhansovih ostrvaca u kojima se nalaze 4
vrste ćelija:
1. A (alfa) ćelije – sintetišu glukagon
2. B (beta) ćelije – sintetišu insulin, C-peptid, proinsulin i amilin
3. D (delta) ćelije – sintetišu somatostatin
4. F (PP) ćelije – sintetišu pankreasni polipeptid (PP)
 Dijabetes melitus
 Najvažnija i najčešća bolest endokrinog pankreasa
 Insulin i glukagon su najvažniji hormoni endokrinog pankreasa i
koriste se u terapiji dijabetesa (insulin prouzrokuje
hipoglikemiju, a glukagon hiperglikemiju)
 Klasifikuje se u 4 kategorije:
1. Insulin-zavisni dijabetes
2. Insulin-nezavisni dijabetes
3. Gestacioni dijabetes
4. Ostali tipovi
 Insulin-zavisni dijabetes (tip 1, IDDM)
 Teži oblik bolesti, ukoliko se ne leči dolazi do ketoze
 Javlja se kod mlađih osoba
 Katabolički poremećaj u kome nema insulina u cirkulaciji,
glukagon u plazmi je povišen, a pankreasne B-ćelije ne reaguju
na insulinogene stimuluse
 Neophodan je egzogeni insulin kako bi se preokrenulo
kataboličko stanje, sprečila ketoza i snizili nivoi glukagona i
glukoze u krvi
 Oštećenje pankreasnih B-ćelija se može smanjiti primenom
imuno-supresiva (azatioprin i ciklosporin)
 Insulin-nezavisni dijabetes (tip 2, NIDDM)
 Rezistencija tkiva prema insulinu, relativna deficijencija sekrecije
insulina
 B ćelije pankreasa produkuju insulin u relativno nedovoljnim
količinama da bi se suzbila rezistencija i snizila koncentracija
glukoze u krvi
 Poremećaj u metabolizmu insulina utiče i na metabolizam masti
usled čega se povećava nivo slobodnih masnih kiselina i
triglicerida, a recipročno se smanjuje nivo lipoproteina visoke
gustine (HDL)
 Najčešće se javlja kod odraslih osoba, retko kod adolescenata,
česta je gojaznost
 Ostali tipovi dijabetesa (tip 3)
 Povišena glikemija, nije pankreasnog porekla
 Mogu izazvati lekovi (glikokortikoidi)

Gestacioni dijabetes (tip 4)

 Poremećaj glikemije zabeležen za vreme graviditeta (placenta i
hormoni placente stvaraju rezistenciju prema insulinu koja je
najizraženija u poslednjem trimestru trudnoće)
 Hemijski sastav insulina
 Mali protein, sadrži 51 aminokiselinu koje su poređane u dva
lanca (A i B), međusobno spojena disulfidnim vezama
 U B-ćelijama se prvo sintetiše prekursor insulina koji se zatim
deponuje u Goldžijevom aparatu u posebnim granulama gde se
proinsulin hidrolizuje u insulin i jedan rezidualni vezni segment –
C-peptid
 Insulin i C-peptid se luče u ekvimolarnim količinama
 Proinsulin i C-peptid nemaju nikakvu biološku
aktivnost
 Regulacija sekrecije insulina
 Povećanje koncentracije glukoze u krvi (glikemije) dovodi do
povećanja oslobađanja insulina iz žlezde, a smanjenje glikemije
smanjuje oslobađanje insulina
 Oslobađanje insulina pojačavaju leucin, arginin, glukagon, derivati
sulfonil-ureje, ketonska tela, gastrin, sekretin, izoprenalin i alfa-
adrenergički blokatori
 Oslobađanje insulina inhibišu noradrenalin i adrenalin, diazoksid
 Hiperglikemija povećava nivo intracelularnog ATP-a koji zatvara
ATP-zavisne kalijumske kanale čime se smanjuje izlazak kalijuma iz
ćelije. Dolazi do depolarizacije B-ćelija i otvaranja voltažnih Ca-
kanala što okida sekreciju insulina
Metabolizam
 Posle ulaska u cirkulaciju insulin se vrlo brzo metabolizuje
 Biološko poluvreme – 3-5 minuta
 Efekti insulina traju satima
 Koncentracija insulina u krvi normalne zdrave osobe – 5-15 ϻ
jed./ml, za vreme obroka se mogu povećati na 60-90 ϻ jed./ml
 Razgrađivanje insulina se vrši razdvajanjem lanca A i B, cepanjem
disulfidnih veza
 Dva najvažnija organa za odstranjivanje insulina iz cirkulacije – jetra
(60%) i bubrezi (35-40%)
 Delovanje insulina
 Glavna mesta delovanja – jetra, mišiči, adipozno tkivo
 U jetri – inhibiše glikogenolizu, pretvaranje masnih kiselina i
aminokiselina u ketokiseline, pretvaranje aminokiselina u glukozu.
Ispoljava anabolička svojstva: stimuliše deponovanje glukoze u obliku
glikogena i pojačava sintezu triglicerida i lipoproteina vrlo niske gustine
 U mišićima – pojačava sintezu proteina (povećava transport ak i sintezu
proteina u ribozomima) i sintezu glikogena (povećava transport glukoze
indukcijom glikogen-sintaze i inhibicijom fosforilaze)
 U adipoznom tkivu – pojačava deponovanje triglicerida (indukuje i
aktivira lipoproteinsku lipazu da bi hidrolizovala trigliceride iz
lipoproteina), transport glukoze u ćelije, inhibiše intracelularnu lipazu
 U krvi prouzrokuje:
1. smanjenje glikemije – povećano preuzimanje glukoze u
mišićno i masno tkivo, smanjeno oslobađanje glukoze iz jetre
(insulin indukuje enzime glikolize, a suprimira enzime
glukoneogeneze)
2. povećanje laktata i piruvata – zbog povećanog korišćenja
glukoze. Što se više stvara glukozo-6-fosfata, biće više laktata i
piruvata u krvi
3. smanjenje neorganskih fosfata – povećana fosforilacija
glukoze – fosfat se vuše troši
4. smanjenje kalijuma – povećano deponovanje glikogena u jetri
sa kojim se deponuje i kalijum
 Nedostatak insulina – diabetes mellitus
 Nedostatak insulina prouzrokuje diabetes mellitus
 Smanjeno je iskorišćavanje glukoze na periferiji, usled čega nastaju:
hiperglikemija i glikozurija, polidipsija, polifagija, poliurija, gubitak telesne
mase
 Niska glikemija prouzrokuje: povećanje koncentracije kateholamina u krvi,
povećanje koncentracije glukagona u krvi, povećanje koncentracije hormona
rasta i povećanje koncentracije kortizola. Prva tri hormona povećavaju
glikemiju i koncentraciju slobodnih masnih kiselina, a kortizol ubrzava
glukoneogenezu
 Metabolička acidoza nastaje kada brzina stvaranja ketonskih tela prevaziđe
brzinu njihovog iskorišćavanja u organizmu. Ukoliko se ne koriguje insulinom,
nastaje gubitak vode i elektrolita sa daljim nagomilavanjem H jona – teška
dijabetička acidoza i koma
 Hiperinsulinizam
 Može nastati usled nepravilne ishrane ili posle većeg fizičkog
napora, kao i kod tumora beta-ćelija Langerhansovih ostrvaca
 Simptomi se javljaju kada konc. glukoze spadne na 50mg/100ml
 Najvažniji simptomi se javljaju usled hipoglikemije: osećaj gladi,
slabosti, znojenje, tahikardija, parestezija, tremor, glavobolja,
mentalni i motorni poremećaji
 Ukoliko je bolesnik pri svesti, moguće je primeniti oralno voćni sok,
kocku šećera ili manji obrok. U suprotnom se glukoza daje
intravenski ili glukagon intramuskularno ili potkožno u dozi od 1mg
 Indikacije
 Diabetes mellitus – poremećaj metabolizma i promene na krvnim
sudovima koje nastaju usled zadebljanja bazalne membrane u malim
krvnim sudovima
 Doziranje insulina – vrši se za svakog bolesnika pojedinačno. Doza se
određuje na osnovu glikozurije za 24 časa. Broj grama izlučene glukoze
za 24h se podeli sa 1,5. Takođe se koristi i visina glikemije.
 Test tolerancije insulina – bolesniku se ubrizga kristalni insulin, a zatim
se u određenim vremenskim intervalima (0, 15, 45, 60 minuta) određuje
glikemija. Kod normalne osobe se razvija glikemija za 20-40 minuta koja
je za 50-70% niža, ali se oporavlja posle 60-90 minuta
 Insulinska koma – izaziva se primenom većih doza kristalnog insulina
 Neželjeni efekti
 Hipoglikemija – usled veće fizičke aktivnosti, neredovnih obroka
ili kada se prekorači doza insulina
 Alergija na insulin – moguće je stvaranje 5 tipova antiinsulinskih
antitela: IgA, IgD, IgE, IgG i IgM i tada nastaje alergija na insulin i
rezistencija na insulin. Manifestuje se koprivnjačom, svrabom,
otokom.
 Rezistencija na insulin – ukoliko se kod bolesnika stvori visok titar
antiinsulinskih IgG antitela, onda se povećava potreba za
insulinom kod bolesnika
 Lipodistrofija – može se razviti na mestu ubrizgavanja jer se sa tog
mesta povećava apsorpcija masti
 Kontraindikacije
 Adrenokortikalna insuficijencija

Preparati insulina
 Razlikuju se po dužini delovanja: sa kratkim dejstvom (semilente
insulini – 6 sati), sa dugim dejstvom (lente insulini – 16-18 sati) i sa
ultradugim dejstvom (ultralente insulini – preko 36 sati)
 Mogu da se dobijaju iz goveđeg pankreasa koji se od humanog
razlikuje u 3 ak, dok se insulin dobijen iz svinjskog pankreasa od
humanog razlikuje u 1 ak – goveđi deluje jače antigeno kod čoveka
nego svinjski
 Način aplikacije – potkožno ubrizgavanje
 ORALNI ANTIDIJABETICI

 4 grupe lekova koje posle unošenja prouzrokuju hipoglikemiju:

1. derivati sulfonilureje
2. derivati bigvanida
3. inhibitori alfa-glukozidaze
4. senzibilizatori na dejstvo insulina
 DERIVATI SULFONILUREJE
 Prvi oralni antidijabetici
 Dele se u dve generacije:
1. Prva generacija: hlorpropamid i tolbutamid
2. Druga generacija: glibenklamid, glipizid, gliklazid, glikvidon i
glimepirid
 To su supstituisani arilsulfonil-karbamidi, dobro se resorbuju iz
GIT-a
 Mehanizam delovanja – tri mehanizma: 1) oslobađanje insulina
iz B-ćelija, 2) snižavanje nivoa glukagona u serumu, 3)
potenciranje dejstva insulina u njegovim ciljnim organima
 Oslobađanje insulina iz pankreasnih B-ćelija – derivati
sulfonilureje se vezuju za specifičan receptor koji je udružen sa
kalijumskim kanalom u membrani B-ćelija čime se sprečava
izlazak kalijuma iz ćelije i nastaje depolarizacija. Otvara se jedan
voltažni kalcijumski kanal, pa kalcijum ulazi u ćeliju i oslobađa
prethodno već formirani insulin.
 Snižavanje koncentracije glukagona u serumu – hronična
primena derivata sulfonilureje kod dijabetičara koji nisu zavisni
od insulina (tip II) snižava nivo glukagona u serumu što doprinosi
njihovom hipoglikemijskom efektu
 Potenciranje dejstva insulina u njegovim ciljnim organima
 Derivati sulfonilureje prve generacije
 Tolbutamid – dobro se resorbuje u digestivnom traktu i brzo se
oksidiše u jetri. Relativno kratko dejstvo (6-10 sati). Terapijska doza
iznosi 500mg dnevno, a kod nekih bolesnika i 500mg pre svakog
obroka. Neželjeni efekti: ospe po koži i protrahirana hipoglikemija.
 Hlopropamid – sporo se metabolizuje, biološko poluvreme – 32
sata. Kontraindikovan kod bolesnika sa insuficijencijom jetre i
bubrega. Dnevna doza: 250mg, uzima se jedanput ujutru. Moguće su
produžene hipoglikemije. Veće doze mogu prouzrokovati žuticu.
Mogući neželjeni efekti: crvenilo lica, prolazna leukopenija,
trombocitopenija.
 Tolazamid – po jačini dejstva je sličan hlopropamidu, ali ima kraće
delovanje
 Derivati sulfonilureje druge generacije
 Glibenklamid (gliburid) – resorbuje se iz digestivnog trakta.
Hipoglikemijsko delovanje traje 24h. Početna doza je 2,5mg/dan, a
prosečna doza održavanja 5-10mg/dan. Neželjeni efekti: prekomerna
hipoglikemija, crvenilo lica. Kontraindikacije: oštećenje funkcije jetre i
bubrega.
 Glipizid – vrlo kratko biološko poluvreme (2-4 sata). Početna doza
iznosi 5mg/dan, do najviše 15mg/dan. Maksimalna doza iznosi
30mg/dan. Metabolizuje se u jetri, deo se izlučuje preko bubrega.
Kontraindikacije: oštećenja funkcije jetre i bubrega.
 Glimepirid – postiže hipoglikemiju sa najmanjom dozom do sada
(1mg). Preporučena dnevna doza iznosi 8mg. Biološko poluvreme
iznosi 5h.
 BIGVANIDI
 U terapiji dijabetesa se koristi metformin – biološko poluvreme
1,5-3 sata, ne vezuje se za proteine plazme, ne metabolizuje se,
več se izlučuje preko bubrega u nepromenjenom obliku
 Mehanizam delovanja:
1) direktna stimulacija glikolize u tkivima – odvlačenje glukoze iz
krvi
2) smanjenje glukoneogeneze u jetri
3) usporavanje resorpcije glukoze iz gastrointestinalnog trakta
4) snižavanje nivoa glukagona u plazmi
 Indikacije – metformin se primenjuje kod bolesnika sa
refraktarnom gojaznošću kod kojih se hiperglikemija održava
zbog ,,sindroma insulinske rezistencije“. Druga indikacija su
stanja kada su derivati sulfonilureje nedovoljno efikasni.
Terapijske doze metformina se kreću od 500mg do 2,5g.
Neželjeni efekti metformina: anoreksija, nauzeja, povraćanje,
bolovi u stomaku, dijareja. Laktična acidoza je retkost i javlja se
kada kod bolesnika postoji insuficijencija jetre i bubrega.
 Kontraindikacije – oboljenja bubrega, jetre, alkoholizam,
hronična kardiopulmonalna disfunkcija
 MEGLUTINIDI KAO INSULINSKI SEKRETAGOGI
 Nova klasa insulinskih sekretagoga
 Repaglinid – modulira oslobađanje insulina iz B-ćelija
pankreasa time što reguliše metabolizam K+. Deluje brzo, dostiže
maksimum posle 1h i traje ukupno 4-5 sati. Indikovan je za
smanjenje hiperglikemije zbog svog brzog dejstva. Može doći do
hipoglikemije ukoliko bolesnik propusti obrok ili unese
neadekvatne ugljene hidrate. Može se kombinovati sa
bigvanidima.
 Nateglinid – u terapiji dijabetesa se koristi zajedno sa
metforminom
 INHIBITORI ALFA-GLUKOZIDAZE
 Akarboza – oligosaharid, jako se vezuje za crevne disaharide kao
što je alfa-glukozidaza čime se usporava resorpcija većine
ugljenih hidrata (maltoza, saharoza, skrob, dekstrini). Neželjeni
efekti: flatulencija, dijareja. Ukoliko se primenjuje zajedno sa
insulinom ili oralnim antidijabeticima, povećava se rizik od
hipoglikemije. Terapijske doze: 50-100mg dva puta dnevno sa
prvim zalogajem hrane.
 Miglitol – isto dejstvo, upotreba i doze kao akarboza
 Sprečavaju pojavu dijabetesa tip 2. Omogućavaju da se
uspostavi funkcija beta-ćelija
 SENZIBILIZATORI NA DEJSTVO INSULINA
 Izvestan broj tiazolidindionskih derivata (ciglitazon, englitazon,
troglitazon) povećava osetljivost ciljnih organa prema insulinu
 Povećavaju preuzimanje glukoze i ubrzavaju njenu oksidaciju u
mišićima i u adipoznom tkivu
 Korisni u terapiji dijabetesa tip 2
 Koriste se u terapiji dijabetičara sa stečenom insulinskom
rezistencijom
 HIPERGLIKEMIJSKI AGENSI
 Hiperglikemija se može izazvati: davanjem glukoze intravenski,
glukagonom, adrenalinom, aloksanom, streptozotocinom,
diazoksidom
 Aloksan i streptozotocin – za eksperimentalno razaranje beta-
ćelija pankreasa i za izazivanje eksperimentalnog dijabetesa
 Glukagon – polipeptidni hormon koji se stvara u alfa-ćelijama
Langerhansovih ostrvaca. Snažan stimulans biosinteze cikličnog
AMP-a koji aktiviranjem fosforilaze prouzrokuje glikogenolizu i
hiperglikemiju. Nastaje lipoliza i povećanje koncentracije
slobodnih masnih kiselina u krvi.
 Terapijske indikacije za glukagon – hipoglikemija (1mg), srčana
insuficijencija. Prednost glukagona nad kateholaminima je ta što
prouzrokuje pozitivan inotropni efekat, ali ne prouzrokuje
poremećaje srčanog ritma.
Neželjeni efekti: nauzeja, povraćanje, hipotenzija.
 Diazoksid – po hemijskom sastavu je sličan tiazidnim
diureticima. Koristi se u terapiji hipertenzivnih kriva, ali
istovremeno prouzrokuje hiperglikemiju. Pojačava glikogenolizu,
pojačano oslobađa kateholamine i koči oslobađanje insulina
čime prouzrokuje hiperglikemiju. Indikacije: tumori beta-ćelija
pankreasa. Neželjeni efekti: nauzeja, povraćanje, edemi,
prekomerna maljavost.
Hvala na
pažnji!