Ustekinumab 15

George Han, Caitriona Ryan, and Craig L. Leonardi 201

2 G. Han et al.
‫‪3‬‬ ‫‪G. Han et al.‬‬

‫‪ ،α، IFN-γ، IL-8، IL-18‬تم قي اس الوح دة الفرعي ة ‪/12‬‬ ‫ثم ك ل ‪ 12‬أس بوعاً عن د أولئ ك ال ذين‬
‫إعط اؤه في األس بوع الراب ع ّ‬
‫‪ 23p40‬والوح دة الفرعي ة ‪ IL-23p19‬والوح دة الفرعي ة ‪IL-‬‬ ‫يق ل وزنهم عن ‪ 100‬ك غ‪ ،‬و‪ 90‬مل غ من األوس تيكينوماب على‬
‫‪ 12p35‬و‪ IL-10‬و‪ IP-10‬و‪ RANTES‬و‪ CCL-2‬باس تخدام‬ ‫نفس الفترات بالنسبة ألولئك الذين يزيد وزنهم عن ‪ 100‬كغ‪ .‬تم‬
‫تفاع ل البلم رة المتسلس ل ب الوقت الفعلي‪ .‬على ال رغم من ع دم‬ ‫بناء على تحليالت زيادة قدرها ‪10‬‬
‫وضع توصيات الجرعة هذه ً‬
‫وج ود تغ ير كب ير في التعب ير عن ه ذه الس يتوكينات في األس بوع‬ ‫ك غ م ع نقط ة فاص لة مثالي ة مفترض ة لفص ل االس تجابة بين نظم‬
‫األول مقارن ة بقيمته ا القاعدي ة‪ ،‬ف إن تعب ير الـ ‪ mRNA‬لك ل من‬ ‫الجرعات المنخفضة والعالية‪.‬‬
‫‪ IL-8‬و‪ IL-18‬و‪ IFN-y‬انخفض بش كل كب ير في آف ات الجل د‬
‫تحس ن قيمة الـ‬
‫المصاب ألولئ ك الذين لديهم استجابة مس تدامة في ّ‬
‫‪ PASI‬بنس بة ال تق ل عن ‪ ٪70‬في ثالث نق اط زمني ة منفص لة‬ ‫‪:‬‬ ‫الدوائية‬ ‫الديناميكية‬
‫(األسبوع ‪ 8‬و‪ 12‬و‪ ،)16‬مقارنة مع أولئك الذين لم يتم تحسين الـ‬
‫‪ PASI‬ل ديهم بش كل مس تمر‪ .‬تم فحص آث ار األوس تيكينوماب على‬ ‫ق امت دراس تان من المرحل ة األولى بدراس ة ال ديناميكيات الدوائي ة‬

‫آف ات الجل د المص اب وفي ال دم المحيطي في مجموع ة فرعي ة من‬ ‫ِلعقار األوستيكينوماب في آفات الجلد الصدافي‪ .‬فحصت الدراسة‬

‫مرض ى الص داف في دراس ة للص داف من المرحل ة الثاني ة‪ .‬في‬ ‫األولى تأثير األوستيكينوماب عن طريق الوريد عند ‪ 18‬مريض اً‪.‬‬

‫األسبوع الثاني عشر‪ ،‬كان االنخفاض الملحوظ في متوسط ُس مك‬ ‫كان هنالك انخفاض كبير في التعبير عن ‪ IFN-g‬و ‪ TNF- α‬و‬

‫البشرة مرتبطاً مع االنخفاض الحاصل في معدل االنتشار الخلوي‬ ‫‪ IFN-γ-inducible‬و‬ ‫‪ IL-8‬و‪ IL-10‬و‪protein-10‬‬

‫(‪ )Ki67‬وتس لل الخالي ا التائي ة (‪ )CD3‬بنس بة ‪ ٪84.3‬و‪٪70.7‬‬ ‫‪ monocyte chemotactic protein-1‬في غض ون أس بوعين‬

‫على الت والي في مجموع ة مركب ة من ِعق ار األوس تيكينوماب‪.‬‬ ‫من إعط اء ال دواء وقب ل ظه ور االس تجابة الس ريرية‪ ،‬كم ا ك انت‬

‫والمث ير للدهش ة أن مس توى الـ ‪ ،IL-12p40‬وه و ه دف‬ ‫التغ يرات النس يجية واض حة أيض اً‪ .‬وق د لوح ظ انخف اض كب ير في‬

‫األوس تيكينوماب‪ ،‬ق د زاد بمق دار ‪ 13‬ض عفاً عن قيمت ه األساس ية‬ ‫إجم الي خالي ا ‪ CD3‬والخالي ا اللمفاوي ة التائي ة في المس تجيبين‬

‫حتى األسبوع ‪ ،12‬قبل أن يتناقص ببطء إلى مستويات قريبة من‬ ‫(أولئ ك ال ذين حقق وا اس تجابة ‪ )PASI-75‬ولكن ليس في غ ير‬

‫قيم ه القاعدي ة بحل ول األس بوع ‪ .32‬وق د اف ترض أن ه ذا األم ر‬ ‫المستجيبين بحلول األسبوع الثاني‪ .‬لقد انخفضت أيض اً مستويات‬

‫يع ود إلى االنخف اض في مع دل تص فية المعق دات غ ير الوظيفي ة‬ ‫‪ TNF-α‬بش كل كب ير في المس تجيبين ولكن ليس في المس تجيبين‬

‫المتداول ة من األوس تيكينوماب‪ .-IL-12p40‬إن التعب ير عن‬ ‫ذوي االستجابة الضعيفة‪ ،‬بينما حدث انخفاض في مستويات ‪IL-‬‬

‫مستض د الخالي ا اللمفاوي ة الجلدي ة (‪ ،)CLA‬ال ذي يس هل انتق ال‬ ‫‪ 12p40‬و ‪ IL-23p19‬ل دى كلت ا المجموع تين‪ ،‬وخاص ة في‬

‫الخالي ا التائي ة النش طة إلى الجل د‪ ،‬انخفض بش كل كب ير عن القيم ة‬ ‫المس تجيبين‪ .‬عن دما تمت مقارن ة التعب ير الجي ني األساس ي‬

‫القاعدية لدى المرضى المعالجين باألوستيكينوماب مقارن ةً بالدواء‬ ‫للمستجيبين بالتعبير عند غير المستجيبين‪ ،‬كان تعبير ‪ mRNA‬لـ‬

‫أي تغيير في التعبير عن‬ ‫‪ TNF-α‬أعلى بش كل ملح وظ عن د المس تجيبين ومرتبط اً بتحس ن‬
‫الوهمي (البالسيبو)‪ ،‬بينما لم يكن هنالك ّ‬
‫‪ CD45RA‬أو ‪ CD45RO‬أو ‪ CXCR3‬أو ‪ CD25‬أو ‪HLA-‬‬ ‫واض ح في قيم ة الـ ‪ ، PASI‬مم ا يش ير إلى أن م ا س بق ق د يك ون‬

‫‪ DR‬على الخالي ا التائي ة‪ .‬تم فحص الت أثيرات الجهازي ة لعق ار‬ ‫مؤش ًرا على ح دوث اس تجابة للعالج‪ .‬درس ت المرحل ة الثاني ة من‬

‫أيضا في المختبر لدى متبرعين أصحاء باس تخدام‬ ‫الدراس ة ت أثير األوس تيكينوماب تحت الجل د عن د ‪ 21‬مريض اً‪ .‬تم‬
‫األوستيكينوماب ً‬
‫خاليا أحادية النواة معزولة من الدم المحيطي في غياب أو وجود‬ ‫الحص ول على خزعات من آف ات الجل د المصاب قب ل ‪ 24‬ساعة‪،‬‬

‫المؤتل ف‪ .‬يثب ط األوس تيكينوماب تنظيم ‪IL-‬‬ ‫وبع د أس بوع واح د من إعط اء األجس ام المض ادة لـ ‪،IL-12/23‬‬
‫‪ IL-12‬أو ‪ُ IL-23‬‬
‫‪ ، 12R ،IL-2Rα‬وك ل من ‪ CD25‬ومس تقبل التحف يز المش ترك‬ ‫وتعب ير ‪ mRNA‬عن الس يتوكينات المختلف ة‪ ،‬بم ا في ذل ك ‪TNF-‬‬
‫‪4‬‬ ‫‪G. Han et al.‬‬

‫نس بة أعلى بكث ير من أولئ ك ال ذين يتلق ون عالج الص يانة‬ ‫‪ ،CD40L‬م ع تقلي ل إف راز ‪ IL-12‬و‪ IL-23‬الن اجم عن‬
‫(المداوم ة) على اس تجابة ‪ PASI-75‬مقارن ة بأولئ ك ال ذين تم‬ ‫السيتوكينات المحفزة لاللتهاب مثل ‪IFN- γ ، TNF-α ، IL-2‬‬
‫س حب العالج منهم (‪ .)p <0.0001‬ظلت مع دالت االس تجابة‬ ‫و‪.IL-17A‬‬
‫مس تقرة ح تى ‪ 76‬أس بوعاً في مجموع ة الص يانة‪ ،‬م ع مع دل‬
‫متوسطي لفقدان قيمة ‪ PASI-75‬قدره ‪ 15‬أسبوعاً‪ .‬لم يالحظ أي‬
‫(يعرف‬
‫توهج ارتدادي عند التوقف عن استخدام األوستيكينوماب ُ‬ ‫ة‬ ‫الفعالي‬
‫الت وهج االرت دادي بأن ه قيم ة ‪ PASI‬أك بر من ‪ ٪125‬من القيم ة‬
‫القاعدية)‪ .‬من بين ‪ 195‬مريض اً استأنفوا العالج باألوستيكينوماب‬ ‫‪:‬‬ ‫السريرية‬
‫بعد فقدان االستجابة‪ ،‬أعاد ‪ ٪85.6‬منهم تكوين استجابة ‪PASI-‬‬
‫تم إج راء دراس تين متوازي تين على نط اق واس ع من اختب ارات‬
‫‪ 75‬في غض ون ‪ 12‬أس بوعاً‪ .‬أظه رت ج ودة الحي اة ال تي يح ددها‬
‫المرحل ة الثالث ة‪ ،‬متع ددة المراك ز‪ ،‬عش وائية‪ ،‬مزدوج ة‪ ،‬خاض عة‬
‫الم ريض‪ ،‬على النح و ال ذي ح ّدده مؤش ر ج ودة الحي اة (‪،)DLQI‬‬
‫للعالج ال وهمي (بالس يبو)‪ PHOENIX 1( ،‬و ‪)PHOENIX 2‬‬
‫تحس ناً مم اثالً للتقييم ات الموض وعية لش دة الم رض‪ ،‬م ع تغ يرات‬
‫وذل ك لتق ييم اإلعط اء تحت الجل د ل دواء األوس تيكينوماب عن د‬
‫متوسطة في المرضى الذين عولجوا باألوستكينيوماب أكبر بكثير‬
‫المرض ى ال ذين يع انون من ح االت الص داف المتوس طة إلى‬
‫من المرضى الذين عولجوا بدواء وهمي في األسبوع ‪ .12‬أظهر‬
‫الش ديدة‪ .‬في في نيكس ‪ ،1‬تم اختي ار ‪ 766‬مريض اً بش كل عش وائي‬
‫تحلي ل الح ق أن ه في خالل ثالث س نوات بقي ‪ ٪79.8‬من‬
‫لتلقي ‪ 45‬مل غ أو ‪ 90‬مل غ من األوس تيكينوماب كجرع ة بدئي ة‪ ،‬ثم‬
‫المرض ى (‪ 601‬من ‪ 753‬مريض اً) ال ذين تلق وا جرع ة واح دة أو‬
‫في األسبوع الرابع‪ ،‬يليه جرعة كل ‪ 12‬أسبوعاً‪ ،‬أو لتلقي العالج‬
‫تمرين في الدراس ة‪ .‬وأن ‪٪80.9‬‬
‫أك ثر من األوس تيكينوماب مس ّ‬ ‫الوهمي في األسبوع ‪ 0‬واألسبوع الرابع‪ ،‬على أن يتلقى كل منهم‬
‫(ممن تن اولوا ‪ 45‬مل غ) و‪( ٪82.7‬ممن تن اولوا ‪ 90‬مل غ) من‬
‫‪ 45‬مل غ أو ‪ 90‬مل غ من األوس تيكينيوماب في األس بوع ‪ .12‬إن‬
‫مستجيبي األسبوع ‪ 40‬الذين استمروا في العالج كل ‪ 12‬أسبوعاً‪،‬‬
‫أولئ ك الموج ودين في مجموع ة األوس تيكينوماب األولي ة وال ذين‬
‫حقق وا اس تجابة ‪ .PASI- 75‬في في نيكس‪ ،2-‬تم اتب اع ج دول‬
‫حقق وا قيم ة ‪ PASI-75‬مس تدامة في األس بوعين ‪ 28‬و‪ 40‬تمت‬
‫زم ني مش ابه على م دار ‪ 52‬أس بوعاً‪ ،‬م ع م ا مجموع ه ‪1230‬‬
‫إعادة توزيعهم عشوائياً في األسبوع ‪ 40‬إلى استمرار المعالجة أو‬
‫مريض اً تم اختي ارهم عش وائياً لتلقي ‪ 45‬مل غ أو ‪ 90‬مل غ من دواء‬
‫االنسحاب من العالج لمدة ‪ 36‬أسبوعاً بشكل تدريجي حتى فقدان‬
‫األوس تيكينوماب أو من ال دواء ال وهمي كجرع ة ب دء‪ ،‬ثم جرع ة‬
‫االس تجابة (األس ابيع ‪ .)76-40‬تمت إع ادة معالج ة ه ؤالء‬
‫في األس بوع ‪ ،4‬ثم ك ل ‪ 12‬أس بوعاً‪ ،‬أو العالج ب دواء وهمي‬
‫المرضى عندما فقدوا ما ال يقل عن ‪ ٪50‬من التحسن في قيمة الـ‬
‫(البالس يبو) كجرع ة ب دء ثم جرع ة في األس بوع ‪ ،4‬يلي ه االنتق ال‬
‫‪ .PASI‬في األسبوع ‪ ،12‬تم تحقيق قيمة ‪ PASI-75‬في ‪٪67.1‬‬
‫لتلقي ‪ 45‬مل غ أو ‪ 90‬مل غ من األوس تيكينوماب (في األس بوعين‬
‫من أولئك الذين تلقوا ‪ 45‬ملغ‪ ،‬و‪ ٪66.4‬من أولئك الذين تناولوا‬
‫‪ 12‬ثم ‪ .)28‬في األس بوع ‪ ،28‬تم اختي ار المس تجيبين الجزئ يين‬
‫‪ 90‬ملغ من دواء األوستيكينوماب مقارنة مع ‪ ٪3.1‬ممن تناولوا‬
‫(أولئ ك ال ذين حقق وا قيم ة أعلى من ‪ PASI-50‬ولكن أق ل من‬
‫ال دواء ال وهمي‪ ،‬بينم ا تم تحقي ق ‪ PASI- 90‬في ‪ ٪41.6‬و‬
‫‪ )PASI-75‬عش وائياً لتص عيد الجرع ات إلى ك ل ‪ 8‬أس ابيع‬
‫‪ ٪36.7‬و‪ ٪2‬من ه ذه المجموع ات على الت والي‪ .‬حق ق أولئ ك‬
‫بالجرع ة المح ددة أص الً‪ ،‬أو لمواص لة تلقي األوس تيكينوماب ك ل‬
‫ال ذين تلق وا العالج ال وهمي مع دالت اس تجابة مماثل ة بع د االنتق ال‬
‫‪ 12‬أس بوعاً (األس بوع ‪ .)52-28‬في األس بوع الث اني عش ر‪،‬‬
‫إلى العالج الفعال‪ .‬تم تحقيق أقصى قدر من الفعالية في األسبوع‬
‫حص ل ‪ ٪66.7‬من المرض ى ال ذين عولج وا بـ ‪ 45‬مل غ‬
‫‪ ،24‬مع استجابات ‪ PASI-75‬بنسبة ‪ ٪76.1‬و‪ ٪85‬لمجموعتي‬
‫أوستيكينيوماب‪ ،‬و‪ ٪75.7‬ممن تلقوا ‪ 90‬ملغ أوستيكينوماب على‬
‫‪ 45‬مل غ و‪ 90‬مل غ من األوس تيكينوماب على الت والي‪ .‬ح افظت‬
‫‪5‬‬ ‫‪G. Han et al.‬‬

‫ألولئ ك ال ذين ب دأوا العالج بمجموع ات ‪ 45‬مل غ و ‪ 90‬مل غ على‬ ‫‪ ،PASI-75‬مقارن ة بـ ‪ ٪3.7‬ممن تلق وا العالج ال وهمي‪ ،‬بينم ا تم‬
‫التوالي‪ .‬تم تحقيق ‪ PASI-90‬في ‪ %50‬و‪ %55.5‬من المرض ى‬ ‫تحقي ق ‪ PASI-90‬في ‪ ٪50.9 ، ٪42.3‬و‪ ٪0.7‬من ه ذه‬
‫في مجموع تي ‪ 45‬مل غ و‪ 90‬مل غ على الت والي‪ .‬ك انت الدراس ة‬ ‫المجموعات على التوالي‪ .‬كان هناك أيض اً تحسن كبير للغاية في‬
‫األولى ال تي ق ارنت بش كل مباش ر فعالي ة اث نين من العوام ل‬ ‫مؤش ر ج ودة الحي اة (‪ )DLQI‬في المرض ى المع الجين‬
‫البيولوجي ة في الص داف هي دراس ة ‪ ،ACCEPT‬وهي دراس ة‬ ‫باألوس تيكينوماب مقارن ة بمجموع ة ال دواء ال وهمي في األس بوع‬
‫عش وائية متوازي ة أحادي ة التعمي ة من دراس ات المرحل ة الثالث ة‬ ‫‪ .)P <0.0001( 12‬تم الوصول إلى معدالت استجابة ‪PASI-‬‬
‫شملت ‪ 903‬مريض اً بالصداف‪ ،‬وهي تقارن سالمة وفعالية عقار‬ ‫‪ 75‬القص وى في األس بوع ‪ ٪74.9( 20‬من مجموع ة ‪ 45‬مل غ و‬
‫األوس تيكينوماب م ع ِعق ار الـ ‪ .Etanercept‬تم اختي ار المرض ى‬ ‫‪ ٪83.5‬من مجموع ة ‪ 90‬مل غ)‪ .‬في األس بوع ‪ 28‬ك ان ‪٪22.7‬‬
‫بش كل عش وائي لتلقي ‪ 45‬مل غ أو ‪ 90‬مل غ من األوس تيكينوماب‬ ‫من المرض ى في مجموع ة ‪ 45‬مل غ مس تجيبين جزئي اً مقارن ة بـ‬
‫كجرع ة قاعدي ة‪ ،‬ثم جرع ة في األس بوع الراب ع‪ ،‬أو ‪ 50‬غ من‬ ‫‪ ٪ 15.8‬في مجموع ة ‪ 90‬مل غ‪ .‬تض منت المؤش رات المس تقلة‬
‫اإليتانرس يبت م رتين أس بوعياً لم دة ‪ 12‬أس بوعاً‪ .‬لم يكن هنال ك‬ ‫لالس تجابة الجزئي ة زي ادة وزن الجس م‪ ،‬وت اريخ ع دم االس تجابة‬
‫دواء وهمي (بالس يبو) في ه ذه الدراس ة‪ .‬في األس بوع ‪ ،12‬تم‬ ‫للعوام ل البيولوجي ة‪ ،‬وم دة أط ول من الص داف ووج ود الته اب‬
‫تحقي ق ‪ PASI-75‬في ‪ %67.5‬من أولئ ك ال ذين تلق وا ‪ 45‬مل غ‬ ‫المفاص ل الص دافي‪ .‬ك ان ل دى المس تجيبين الجزئ يين نس بة أعلى‬
‫من األوس تيكينوماب‪ ،‬و‪ %73.8‬من أولئ ك ال ذين يتلق ون ‪ 90‬مل غ‬ ‫بكث ير من األجس ام المض ادة ل دواء األوس تيكينوماب (‪)٪12.7‬‬
‫من األوس تكينيوماب و‪ %56.8‬من أولئ ك ال ذين يتلق ون‬ ‫مقارنة بالمستجيبين (‪ ،)٪2‬وكانت مستويات الدواء في مصل الدم‬
‫اإليتانرس يبت‪ ،‬بينم ا تم تحقي ق ‪ PASI-90‬في ‪ %36‬و ‪ %45‬و‬ ‫أق ل بم رتين إلى ثالث م رات من تل ك الخاص ة بالمس تجيبين‪ .‬أدى‬
‫‪ %23‬من ه ذه المجموع ات على الت والي‪ .‬تم تحقي ق مع دل ‪PGA‬‬ ‫التص عيد بنظ ام الجرع ات األس بوعية من جرع ة ك ّل ‪ 12‬أس بوعاً‬
‫د األدنى في ‪ %65.1‬و‪ %70,6‬و‪ %49‬من‬ ‫فية أو الح‬ ‫للتص‬ ‫إلى جرعة ك ّل ‪ 8‬أسابيع إلى زيادة من أربع إلى خمس مرات في‬
‫المجموعات على التوالي‪.‬‬ ‫متوس ط التراك يز المص لية في المس تجيبين الجزئ يين بين األس بوع‬
‫‪ 28‬واألسبوع ‪ .52‬كانت هناك زيادة واضحة وكبيرة في قيمة الـ‬
‫‪ PASI‬في المس تجيبين الجزئ يين ال ذين تلق وا جرع ة مكثف ة من‬
‫‪:‬‬ ‫الصدافي‬ ‫المفاصل‬ ‫التهاب‬ ‫األوس تيكينوماب (‪ )mg 90‬ك ل ‪ 8‬أس ابيع مقارن ة بأولئ ك ال ذين‬
‫تلقوا (‪ )mg 90‬كل ‪ 12‬أسبوعاً‪ ،‬مع نسب استجابة بلغت ‪٪68.8‬‬
‫تم إجراء دراسة عشوائية‪ ،‬مزدوجة التعمية‪ ،‬تشمل استخدام الدواء‬
‫و‪ ٪33.3‬على التوالي‪ .‬لم يكن هنالك فرق كبير في االستجابة في‬
‫ال وهمي (البالس يبو) ومقارنت ه م ع العق ار األساس ي‪ ،‬وهي من‬
‫أولئ ك المرض ى ال ذين تم اختي ارهم عش وائياً لتلقي ‪ 45‬مل غ من‬
‫دراس ات المرحل ة الثالث ة الس تخدام دواء األوس تيكينوماب‪ ،‬تم‬
‫األوستيكينيوماب كل ‪ 8‬أسابيع‪ ،‬مقارنة مع أولئ ك الذين استمروا‬
‫إجراؤها على ‪ 615‬مريضاً يعانون من التهاب المفاصل الصدافي‬
‫في تلقي ‪ 45‬مل غ ك ل ‪ 12‬أس بوعاً‪ .‬تم جم ع المزي د من البيان ات‬
‫النش ط (‪ .)PSUMMIT-1‬تم الس ماح للمرض ى ال ذين س بق لهم‬
‫ح تى ‪ 5‬س نوات من المتابع ة‪ ،‬وذل ك م ع المرض ى ال ذين تم‬
‫اس تخدام الميثوتريكس ات وأولئ ك ال ذين ك انوا يس تخدمون األدوي ة‬
‫غ أو ‪ 90‬مل غ‬ ‫وائياً لمجموع ات ‪ 45‬مل‬ ‫اختي ارهم عش‬
‫الم ِّ‬
‫عدل ة للم رض (‪ )DMARDs‬أو مض ادات‬ ‫المض ادة للروم اتيزم ُ‬
‫أوس تيكينيوماب‪ ،‬حيث تم الس ماح بتع ديالت الجرع ة والفاص ل‬
‫االلته اب غ ير الس تيروئيدية بالمش اركة في الدراس ة‪ ،‬ولكن أولئ ك‬
‫أسبوعا إلى ‪ q8‬أسابيع؛ ومن ‪ 45‬ملغ إلى ‪90‬‬
‫ً‬ ‫الزمني (من ‪q12‬‬
‫المرض ى ال ذين ل ديهم س وابق اس تخدام مثب ط ‪ TNF-α‬لم يتم‬
‫مل غ) وفق اً لتق ديرات الب احث‪ .‬في األس بوع ‪ ،244‬ك انت نس ب‬
‫الس ماح لهم ب ذلك‪ .‬ك انت نقط ة النهاي ة األولي ة هي ‪ ACR20‬في‬
‫المرض ى ال ذين حص لوا على ‪ %٧٦.٥ PASI-75‬و‪%٧٨,٦‬‬
‫األس بوع ‪ .24‬في نهاي ة األس بوع ‪ ،24‬حق ق ‪ %22.8‬من‬
‫‪6‬‬ ‫‪G. Han et al.‬‬

‫المرض ى ال ذين عولج وا بال دواء ال وهمي نقط ة النهاي ة األولي ة‬

‫‪:‬‬ ‫اليافعين‬ ‫المرضى‬
‫‪ ،ACR20‬مقارن ة ب ‪ %42.4‬و‪ %49.5‬من المرض ى ال ذين‬
‫تم االنته اء من إج راء دراس ة من المرحل ة الثالث ة‪ ،‬عش وائية‪،‬‬ ‫عولج وا بأوس تكينوماب ‪ 45‬مل غ و ‪ 90‬مل غ على الت والي‪ .‬تن اول‬
‫مزدوج ة التعمي ة‪ ،‬تخض ع الس تخدام ال دواء ال وهمي‪ ،‬وذل ك عن د‬ ‫حوالي نصف المرضى الميثوتريكسات أثناء الدراسة‪ ،‬األمر الذي‬
‫المرض ى الي افعين ال ذين ت تراوح أعم ارهم بين ‪ 17-12‬س نة‪.‬‬ ‫لم ي ؤثر على احتمالي ة الحص ول على نقط ة النهاي ة األولي ة‬
‫أج ريت الدراس ة بنقط ة نهاي ة أولي ة لـ ‪ PGA‬تبل غ ‪ 0,1‬م ع قيم ة‬ ‫‪ ACR20‬من أج ل دواء األوس تيكينوماب مقاب ل ال دواء ال وهمي‪،‬‬
‫‪ PASI-75‬وذلك في األسبوع ‪ ،12‬مع تمديد طويل األجل وصل‬ ‫على الرغم من أن الفائدة كان من المرجح لها أن تكون أكبر قليالً‬
‫إلى ع ام واح د‪ .‬تمت دراس ة م ا مجموع ه ‪ 110‬مريض اً وتع يينهم‬ ‫في المرض ى ال ذين لم يس تخدموا الميثوتريكس ات المص احب‪ .‬تم‬
‫ض من أنظم ة جرع ات مختلف ة‪ ،‬بم ا في ذل ك مجموع ة من نص ف‬ ‫إج راء تجرب ة الحق ة (‪ )PSUMMIT-2‬وال تي ك انت عب ارة عن‬
‫الجرع ة‪ .‬تلقى المرض ى ال ذين تق ل أوزانهم عن ‪ 60‬ك غ م ا ق دره‬ ‫دراس ة عش وائية‪ ،‬مزدوج ة التعمي ة‪ ،‬تض من اس تخدام ال دواء‬
‫‪ 0.75‬مل غ‪/‬ك غ في مجموع ة الجرع ة القياس ية (‪ ،)SD‬أو ‪0.375‬‬ ‫ال وهمي‪ ،‬وهي من دراس ات المرحل ة الثالث ة الس تخدام دواء‬
‫مل غ‪/‬ك غ في مجموع ة الجرع ة النص ف القياس ية (‪ .)HSD‬إن‬ ‫األوس تيكينوماب في عالج الته اب المفاص ل الص دافي‪ ،‬ولكن م ع‬
‫المرض ى ال ذين ت تراوح أوزانهم بين ‪ 60‬ك غ و‪ 100‬ك غ ق د تلق وا‬ ‫اختالف ملح وظ عن ‪ ،PSUMMIT-1‬وذل ك أن المرض ى ال ذين‬
‫‪ 45‬مل غ (‪ )SD‬أو ‪ 22.5‬مل غ (‪ ،)HSD‬وتلقى المرض ى ال ذين‬ ‫استخدموا مثبطات ‪ TNF-α‬سابقاً تم السماح لهم اآلن بالمشاركة‬
‫تزي د أوزانهم عن ‪ 100‬ك غ ‪ 90‬مل غ (‪ )SD‬أو ‪ 45‬مل غ (‪.)HSD‬‬ ‫تم دراس ة م ا مجموع ه ‪ 312‬مريض اً‪ ،‬بم ا في ذل ك‬
‫في الدراس ة‪ّ .‬‬
‫بش كل ع ام‪ ،‬حص ل ‪ %78.4‬من المرض ى في مجموع ة (‪)HSD‬‬ ‫‪ 180‬مريض ًا تعرض وا مس بقاً لمثبط ات ‪ .TNF-α‬بالنس بة‬
‫ة بـ‬ ‫ة (‪ )SD‬على ‪ PASI-75‬مقارن‬ ‫و ‪ %80.6‬في مجموع‬ ‫لمرض ى ‪ ،TNF-α-naïve‬ك انت مع دالت ‪ ACR20‬مماثل ة لـ‬
‫‪ %10.8‬في مجموع ة ال دواء ال وهمي‪ .‬حص ل ‪ %54.1‬من‬ ‫ى‬ ‫‪ ، PSUMMIT-1‬حيث أن ‪ %43.7‬و‪ %43.8‬من المرض‬
‫المرض ى في مجموع ة (‪ )HSD‬على ‪ PASI-90‬مقارن ة بـ‬ ‫الذين تناولوا ‪ 45‬ملغ و‪ 90‬ملغ من األوستيكينوماب على التوالي‬
‫ة (‪ )SD‬و ‪ %5.4‬من‬ ‫ى في مجموع‬ ‫‪ %61.1‬من المرض‬ ‫قد حققوا هذه العتبة‪ ،‬ومع ذلك‪ ،‬فإن معدالت االستجابة للمرضى‬
‫المرض ى في مجموع ة ال دواء ال وهمي‪ .‬في ف ترة العالج بال دواء‬ ‫الذين سبق لهم استخدام مثبطات ‪ TNF-α‬كانت أقل إلى حد ما‪،‬‬
‫ال وهمي (خالل ‪ 12‬أس بوعاً)‪ ،‬أظه ر ‪ %56,8‬من المرض ى الذين‬ ‫حيث أن ‪ %36.7‬و‪ %34.5‬من المرض ى ال ذين تن اولوا ‪ 45‬مل غ‬
‫تلق وا العالج ال وهمي‪ ،‬و‪ %51,4‬من مرض ى الـ ‪ ، HSD‬و‬ ‫و‪ 90‬مل غ من األوس تيكينوماب على الت والي ق د حقق وا ه ذه العتب ة‬
‫‪ %44,4‬من مرض ى الـ ‪ SD‬آث اراً جانبي ة س لبية‪ .‬لم تتم مالحظ ة‬ ‫فق ط‪ .‬والج دير بال ذكر‪ ،‬أن الدراس ة لم تكن مدعوم ة لتق ييم ف روق‬
‫أي مشاكل رئيسية تتعلق بالسالمة مختلفة عن اآلثار الجانبية التي‬ ‫ذات داللة إحصائية في معدالت االستجابة بين المجموعتين‪ .‬ومن‬
‫اء‬
‫ل وحظت عن د اس تخدام دواء األوس تيكينوماب عن د الب الغين‪ .‬بن ً‬ ‫المث ير لالهتم ام أيض اً أن اآلف ات الجلدي ة للمرض ى بِْي َد أنه ا تتب ع‬
‫على ه ذه البيان ات‪ ،‬وافقت إدارة الغ ذاء وال دواء األمريكي ة على‬ ‫جنب اً إلى جنب م ع االس تجابة الموجهة نح و الته اب المفاص ل‬
‫استخدام دواء األوستيكينوماب عند المرضى الذين تزيد أعمارهم‬ ‫الص دافي‪ ،‬حيث ش هد المرض ى ال ذين تعرض وا س ابقاً لمثبط ات‬
‫عن ‪ 12‬عاماً في نظام الجرعات القياسي‪.‬‬ ‫‪ TNF-α‬قيم اً أق ل بقلي ل بنس بة ‪ %10‬بالنس بة لـ ‪PASI-75‬‬
‫مقارن ة بالمرض ى ال ذين لم يكون وا من قب ل في تل ك الفئ ة من‬
‫األدوية البيولوجية‪.‬‬
‫‪:‬‬ ‫الجانبية‬ ‫اآلثار‬
‫‪7‬‬
‫اس تناداً إلى النم اذج الحيواني ة لنقص الس يتوكين والمرض ى ال ذين‬
‫يعانون من طفرات جينية في ترميز كل من الـ ‪ IL-12‬و‪IL-23‬‬
‫أو مس تقبالتهم‪ ،‬ك ان هن اك قل ق خ اص بش أن الزي ادة النظري ة في‬
‫مخ اطر الع دوى الش ديدة والخباث ات م ع ظه ور ه ذه العوام ل‪ .‬في‬
‫النم اذج الحيواني ة‪ ،‬ت بين أن الـ ‪ IL-12‬مهم للغاي ة في الوقاي ة من‬
‫البكتيريا الفطرية وداء السلمونيالت وداء المقوسات الغوندية‪ ،‬وإ ن‬
‫المرضى الذين يعانون من نقص وراثي في مستقبالت الـ ‪IL-12‬‬
‫أو الوح دة الفرعي ة ‪ IL-12p40‬ل ديهم مخ اطر متزاي دة لإلص ابة‬
‫بالع دوى الش ديدة بواس طة العوام ل الممرض ة داخ ل الخلوي ة مث ل‬
‫المتفط رات والس المونيال‪ .‬أظه رت النم اذج الحيواني ة التجريبي ة‬
‫للعدوى الفيروسية بالهربس‪ ،‬والتهاب الدماغ الفيروسي‪ ،‬والتهاب‬
‫الكبد الفيروسي‪ ،‬ومتالزمة نقص المناعة المكتسبة (اإليدز) أن للـ‬
‫‪ IL-12‬دوراً رئيسياً في الحماية من العدوى الفيروسية‪ .‬يبدو أن‬
‫مهم أيض اً في الدفاع ضد الع دوى الفطري ة االنتهازية‪،‬‬
‫الـ ‪ٌ IL-12‬‬
‫الم ِ‬
‫ور َم ة (‬ ‫م ع زي ادة التع رض لع دوى المس تخفيات ُ‬
‫‪ )Cryptococcus neoformans‬التي لوحظت في ‪- /- p35‬‬
‫أو ‪ - / - p40‬من الفئران التي قضي عليها بعد إعطائها الـ ‪IL-‬‬
‫‪ 12‬للوقاي ة من الع دوى‪ .‬وبالمث ل‪ ،‬لم يتحكم الـ ‪ IL-12p40‬ل دى‬
‫الف ئران ال تي قُض ي عليه ا في تك اثر الفطري ات وانتش ارها‪ ،‬وق د‬
‫استس لمت تل ك الف ئران للع دوى بع د اإلعط اء الوري دي لخالي ا‬
‫رواني (‬ ‫ير الك‬ ‫ار نظ‬ ‫يرة من الفط‬
‫‪ .)paracoccidioidomycosis‬ويعتق د أيض ا أن الـ ‪IL-23‬‬
‫يساهم في الحماية المناعية للجلد والرئة واألمعاء‪ .‬غير أنه تبين‬
‫أن الـ ‪ IL-23‬والـ ‪ IL-17‬ال يش اركان إال بش كل هامش ي في‬
‫الع دوى األولي ة بمس ببات األم راض ال تي تتطلب مناع ة ‪.TH1‬‬
‫وأظهرت إحدى الدراسات أن حجب الـ ‪ IL-23‬وحده ال يزيد من‬
‫العبء البكتيري في الفئران ذات القدرة المناعية وذلك بعد عدوى‬
‫بالـ ‪ ،BCG‬ولكن كبح الـ ‪ TNF-α‬أو الوحدة الفرعية ‪ P40‬يؤدي‬
‫الم ْع ِدي‪ .‬أظه رت الف ئران ال تي تع اني من نقص‬
‫إلى زي ادة العبء ُ‬
‫الـ ‪ IL-23p19‬وفي ات كبيرة بعد جرع ة داخل رئوية شبه مميتة‬
‫من الكليبسيال الرئوية‪ ،‬بينما أظهرت الفئران التي تعاني من نقص‬
‫في الـ ‪ IL-12p40‬و‪ IL-12p35‬و‪ IL-17R‬قابلي ة متزاي دة‬
‫الم ْع ِدَي ة‬
‫للع دوى بع د التلقيح‪ .‬أع ادت إدارة الـ ‪ IL-17‬االس تجابة ُ‬
‫‪G. Han et al.‬‬
‫تت وفر كمي ة كب يرة من بيان ات الس المة واألم ان المتعلق ة ب دواء‬
‫األوس تيكينوماب‪ ،‬وذل ك من خالل عملي ات التحلي ل الط ولي‬
‫جمعة لدراسات المرحلة الثانية والثالثة من التجارب السريرية‬
‫الم َّ‬
‫ُ‬
‫لعالج الحاالت المتوسطة إلى الشديدة من مرض الصداف [انظر‬
‫الفص لين ‪٢٩‬و‪ ،]٣٠‬باإلض افة إلى قواع د بيان ات التس جيل الطويل ة‬
‫الم دى‪ ،‬بم ا في ذل ك تس جيل التق ييم الط ولي لم رض الص داف (‬
‫‪ .)PSOLAR‬اس تندت بيان ات الس المة األولي ة إلى جمي ع بيان ات‬
‫الس المة المتاح ة من خالل دراس ات المرحل ة الثاني ة من التج ارب‬
‫الس ريرية‪ ،‬ومن دراس تي في نيكس ‪١‬و‪ ، ٢‬ودراس ة ‪ACCEPT‬‬
‫تم‬
‫الي ق درهُ ‪ 5‬س نوات من بيان ات الس المة واألم ان‪ّ .‬‬
‫أيض اً‪ ،‬بإجم ٍّ‬
‫متابع ة م ا مجموع ه ‪ 3117‬مريض اً لم دة تص ل إلى ‪ 4‬س نوات (‬
‫‪ 6791‬م ريض ‪ -‬س نة)‪ .‬خالل ف ترة ‪ 12‬أس بوعاً من تل ك‬
‫الدراسات التي خضعت للمشاركة بالعالج الوهمي‪ ،‬فإن ‪%50.4‬‬
‫من المرضى الذين عولجوا بدواء وهمي‪ ،‬و‪ %57,6‬من المرضى‬
‫ال ذين عولج وا بـ ‪ 45‬مل غ من األوس تيكينوماب‪ ،‬و‪ %51,6‬من‬
‫المرضى الذين عولجوا بـ ‪ 90‬ملغ من األوستيكينوماب قد أظهروا‬
‫تأثيراً جانبياً سلبياً واحداً على األقل‪ ،‬بينما عانى ‪ %1.4‬و‪%1.6‬‬
‫و‪ %1.4‬من مرض ى المجموع ات الس ابقة على الت والي من آث ار‬
‫جانبي ة خط يرة‪ ،‬وق د تم س حب ‪ %1.9‬و‪ %1.1‬و‪ %1.4‬من‬
‫مرض ى المجموع ات الس ابقة على الت والي من الدراس ة بس بب‬
‫الخم‬ ‫اآلثار الجانبية السلبية التي أظهروها‪ .‬كانت اآلثار الجانبية األكثر‬
‫ش يوعاً هي الته اب البلع وم األنفي‪ ،‬والتهاب ات الجه از التنفس ي‬
‫العل وي‪ ،‬والص داع‪ ،‬والته اب المفاص ل‪ .‬لم ت زداد مع دالت اآلث ار‬
‫الجانبي ة الس لبية‪ ،‬واألع راض الخط يرة‪ ،‬وااللتهاب ات أو األح داث‬
‫الض ارة ال تي تتطلب التوق ف عن المعالج ة م ع زي ادة م دة العالج‪،‬‬
‫وق د ك انت قابل ة ك ذلك للمقارن ة بين الجرع ات المختلف ة من دواء‬
‫األوستيكينوماب‪.‬‬
‫دوى‬ ‫الع‬
‫‪:‬‬ ‫الخطيرة‬
‫‪8‬‬
‫الطبيعي ة في الف ئران ال تي تع اني من نقص الـ ‪ ،IL-23p19‬ولكن‬
‫‪:‬‬ ‫الخباثات‬
‫ليس تمام ا في الف ئران ال تي تع اني من نقص الـ ‪ ،p40‬مم ا يش ير‬
‫اقترحت الدراسات التي أجريت على الحيوانات زيادةً في حدوث‬
‫اد‬
‫األورام بع د تثبي ط الـ ‪ .IL-12‬أظه ر الـ ‪ IL-12‬نش اطاً مض ً‬
‫لألورام وللنقائل الخبيثة في نماذج أورام الفئران من نوع سرطان‬
‫الجل د و الخالي ا الكلوي ة‪ ,‬وس رطان الث دي أيض اً‪ ،‬في حين أن‬
‫الف ئران ال تي تع اني من نقص في الـ ‪ IL-12‬ل ديها زي ادة في‬
‫معدالت اإلصابة بأورام الجلد التي تسببها األشعة فوق البنفسجية‪،‬‬
‫وك ذلك التح ول الخ بيث لألورام الحليمي ة‪ .‬وم ع ذل ك‪ ،‬ال يب دو أن‬
‫المرضى الذين يعانون من شذوذات خلقية في الـ ‪ IL-12p40‬أو‬
‫ال ‪ IL-12R‬يعانون من زيادة في اإلصابة باألورام الخبيثة‪ .‬على‬
‫أن الـ ‪ IL-23‬يع زز نم و وتك اثر ال ورم‪،‬‬
‫النقيض من ذل ك‪ ،‬يب دو ّ‬
‫مما يشير إلى أن تثبيط هذا السيتوكين قد يمنع التسرطن‪ .‬لم تكن‬
‫هنالك فروق في حدوث سرطان الجلد غير الميالنيني (‪)NMSC‬‬
‫أو األورام الخبيث ة األخ رى خالل المراح ل المختلف ة للدراس ات‬
‫المتعلق ة باألوس تيكينوماب وال تي ش ملت العالج بال دواء ال وهمي‪.‬‬
‫ك ان مع دل الـ ‪ NMSC‬ق د بلغ‪ 0.7/100PY‬في مجموع ة ‪45‬‬
‫مل غ و‪ 0.53/100PY‬في مجموع ة ‪ 90‬مل غ (‪ BCC 34‬و ‪10‬‬
‫‪ )SCC‬وأعلى بين المرض ى ال ذين عولج وا س ابقاً باس تخدام الـ‬
‫‪ .psoralen-UVA‬أظه رت بيان ات المتابع ة طويل ة الم دى َّ‬
‫أن‬
‫معدالت األورام الخبيثة بخالف الـ ‪ NMSC‬قد بلغت ‪0.63/100‬‬
‫‪ PY‬في مجموع ة ‪ 45‬مل غ و‪ 0.61/100PY‬في مجموع ة ‪90‬‬
‫مل غ‪ ،‬م ع م ا مجموع ه ‪ 42‬من األورام الخبيث ة على م دار‬
‫الدراس ات‪ .‬ك انت ه ذه المع دالت متوافق ة م ع المع دالت المطابق ة‬
‫للعم ر والع رق والجنس المتوقع ة في س كان الوالي ات المتح دة‬
‫العاديين وفقاً لقاعدة بيانات المراقبة وعلم األوبئة والنتائج النهائية‬
‫(‪ .)SEER‬عالوة على ذل ك‪ ،‬أظه ر تحلي ل قاع دة بيان ات‬
‫‪ PSOLAR‬عدم وجود زيادة في خطر اإلصابة باألورام الخبيثة‬
‫لألوستيكينوماب في مجموعة التحكم المطابقة‪.‬‬
‫لمرض السل بعد جرعتين من ِعقار األوس تيكينوماب في الـ ‪RCT‬‬
‫‪G. Han et al.‬‬
‫إلى ال دور اإلض افي إلنت اج الـ ‪ IFN-g‬الن اجم عن الـ ‪ IL-12‬في‬
‫ال دفاع المن اعي ض د ع دوى الكليبس يال‪ .‬وق د أظه رت دراس ة‬
‫أن الـ ‪ IL-23‬يلعب دوراً حاس ماً في دف اع‬
‫تجريبي ة أخ رى ّ‬
‫إن األفراد الذين يعانون‬
‫المضيف ضد المتكيس الرئوي الكاريني‪ّ .‬‬
‫من ش ذوذات في وظيف ة الخالي ا ‪ ،Th17‬كالمرض ى ال ذين يع انون‬
‫من ف رط الـ ‪( IgE‬متالزم ة ج وب) وداء المبيض ات المخاطي ة‬
‫الم َذ ّهب ة‬
‫المزمن ة‪ ،‬هم أك ثر عرض ة للع دوى ب المكورات العنقودي ة ُ‬
‫وبالمبيض ات ال بيض‪ .‬وم ع ذل ك‪ ،‬لم تظه ر الدراس ات الس ريرية‬
‫ح تى اآلن زي ادة في مع دل ح دوث ح االت الع دوى الش ديدة ل دى‬
‫جمع‪ ،‬ك انت‬
‫الم َّ‬ ‫ِ‬
‫اس تخدام عق ار األوس تيكينوماب‪ .‬في التحلي ل ُ‬
‫معدالت اإلصابة بالعدوى خالل فترة الدراسات الخاضعة للعالج‬
‫ال وهمي‪ ،‬وذل ك في المرض ى ال ذين عولج وا ب دواء وهمي‪ ،‬أو ‪45‬‬
‫مل غ من األوس تيكينوماب‪ ،‬أو ‪ 90‬مل غ من األوس تيكينوماب‪ ،‬هي‬
‫فإن معدالت‬
‫‪ %23.2‬و‪ %27‬و‪ %24.1‬على التوالي‪ ،‬ومع ذلك‪ّ ،‬‬
‫ح دوث الع دوى الش ديدة ك انت متش ابهة بين مجموع ات ال دواء‬
‫ال وهمي (‪ )1.70/100PY‬و‪90‬مل غ (‪ )1.97/100PY‬ولكن‬
‫أق ل في مجموع ة ‪ 45‬مل غ (‪ .)0.49/100PY‬ظلت مع دالت‬
‫العدوى الشاملة والعدوى الشديدة وااللتهابات التي تتطلب عالج اً‬
‫بالصادات الحيوية مستقرة أو انخفضت على مدار ‪ 4‬سنوات‪ ،‬مع‬
‫معدالت إصابة خطيرة تبلغ ‪ 0.8/100‬مريض في السنة (‪ )PY‬و‬
‫‪ 1.32/100PY‬للمرضى الذين عولجوا بـ ‪ 45‬ملغ و‪ 90‬ملغ من‬
‫األوس تيكينوماب على الت والي‪ ،‬وق د ك انت متوافق ة م ع المع دالت‬
‫المتوقع ة لمرض ى الص داف باس تخدام قاع دة بيان ات‬
‫‪ .Marketscan‬لم يتم اإلبالغ عن ّأي ة ح االت لم رض الس ل في‬
‫ولكن رجالً واح داً ك ان لدي ه اختب اراً س لبياً س ابقاً‬
‫ّ‬ ‫الم َج َّمع‪،‬‬
‫التحلي ل ُ‬
‫ارات فحص الـ‬ ‫المَنقَّى واختب‬
‫ني ُ‬ ‫تق البروتي‬ ‫للمش‬
‫‪ ،QuantiFERON-TB Gold‬حيث ح دث لدي ه إع ادة تنش يط‬
‫لمرضى الصداف اآلسيويين‪.‬‬
‫‪9‬‬ ‫‪G. Han et al.‬‬

‫‪ )TNF-a‬و‪ etanercept‬و‬ ‫ات ‪infliximab‬‬ ‫ومثبط‬

‫الك برى‬ ‫الح وادث القلبي ة الوعائي ة‬
‫‪ ،)adalimumab‬وتم اس تخدام الف روق المطلق ة في المخ اطر‬
‫كمقي اس للت أثير‪ ،‬وقي اس االحتم ال الزائ د لألث ر الض ار الرئيس ي‬ ‫‪:‬‬
‫لألح داث القلبي ة والوعائي ة الدموي ة (‪ ،MACE‬نقط ة نهاي ة مركب ة‬
‫أث ار س حب العالج ال بيولوجي المماث ل ميكانيكي اً لألوس تيكينوماب‪،‬‬
‫الحتش اء العض لة القلبي ة‪ ،‬ح وادث دماغي ة وعائي ة‪ ،‬أو تم وت قل بي‬
‫أال وه و الـ ‪ ،briakinumab‬من الدراس ات الس ريرية بعض‬
‫وعائي) في أولئك الذين يتلقون عالج اً فعاالً مقارنة بأولئك الذين‬
‫االهتم ام والقل ق بش أن اآلث ار القلبي ة الوعائي ة الض ارة المحتمل ة‬
‫يتلق ون العالج ال وهمي‪ .‬خالل مراح ل الدراس ات المض ادة للـ ‪IL-‬‬
‫للعوام ل المض ادة للـ ‪ .IL-12p40‬تم اإلبالغ عن م ا مجموع ه‬
‫‪ 12p40‬وال تي خض عت للض بط بال دواء ال وهمي‪ ،‬ك ان ‪ 10‬من‬
‫خمس ة ‪ MACE‬أي (‪ ،)%0.3‬بم ا في ذل ك حال ة وف اة واح دة‬
‫المرضى البالغ عددهم ‪ 3179‬مريض اً والذين عولجوا بمضادات‬
‫ب أمراض القلب واألوعي ة الدموي ة‪ ،‬وذل ك ل دى ‪ 1582‬مريض اً‬
‫الـ ‪ IL-12p40‬ل ديهم ‪ ،MACE‬مقارن ة بأح داث ص فرية ل دى‬
‫عولج وا باألوس تيكينوماب مقارن ة م ع ع دم وج ود أي أح داث عن د‬
‫‪ 1474‬مريضاً والذين عولجوا بالدواء الوهمي (فرق الخطر ‪1.2‬‬
‫الم َج ّم ع للدراسات‬
‫‪ 732‬متلقياً وهمياً (‪ )٪ 0‬خالل مراحل التحليل ُ‬
‫حدث‪ ،100PY /‬و‪ .)p= 0,12‬في التجارب المضادة للـ ‪TNF-‬‬
‫الخاض عة للعالج ال وهمي‪ .‬ح دثت ك ل ه ذه اآلث ار في المرض ى‬
‫‪ ،a‬كان واحداً فقط من ‪ 3858‬مريض اً عولجوا بعالجات مضادة‬
‫ال ذين يع انون من ثالث ة أو أك ثر من عوام ل الخط ورة القلبي ة‬
‫للـ ‪ TNF-a‬لدي ه ‪ MACE‬مقارن ة بواح د من ‪ 1812‬عولج وا‬
‫الوعائي ة‪ .‬تمت إع ادة الفصل في جمي ع األحداث القلبي ة والوعائية‬
‫ب دواء وهمي (ف رق االختط ار ‪ 0.05‬ح دث‪ ،100PY /‬و= ‪p‬‬
‫الدموية خارجياً في تحليل السالمة والمتابعة الذي استمر مدة أربع‬
‫‪.)0.94‬‬
‫سنوات‪ ،‬وقد تم تحديد ما مجموعه ‪ ،MACE 34‬مع أربع وفيات‬
‫ب أمراض القلب واألوعي ة الدموي ة‪ .‬ك ان مع دل ‪MACE‬‬
‫‪ 0.56/100PY‬و‪ 0.46/100PY‬في مجموع تي ‪ 45‬مل غ و‪90‬‬
‫مل غ على الت والي‪ .‬تم اإلبالغ عن أن ه ذا ض من النط اق المتوق ع‬
‫لمثل هذه األحداث لكل من عامة سكان الواليات المتحدة والسكان‬
‫المصابين بالصداف‪ ،‬مما دفع الشركة الراعية إلى استنتاج أنه لم‬
‫يكن هن اك تغ ير واض ح في عوام ل الخط ورة القلبي ة م ع ه ذا‬
‫العام ل‪ .‬وم ع ذل ك‪ ،‬فمن الواض ح أن ه من الناحي ة العددي ة‪ ،‬لوح ظ‬
‫ع دد أك بر من الـ ‪ MACE‬في الدراس ات ال تي تض منت اس تخدام‬
‫العالج الوهمي ضمن التجارب السريرية لألوتسيكينوماب مقارنة‬
‫بمجموع ة التحكم‪ .‬تم إج راء تحليلين تل ويين الحقين لتق ييم ت أثير‬
‫العوام ل المض ادة لـ ‪ IL-12/23‬على مخ اطر القلب واألوعي ة‬
‫الدموي ة‪ .‬ك ان األول عب ارة عن تحلي ل تل وي مس تقل لـ ‪ 22‬تجرب ة‬
‫عشوائية ذات شواهد (‪ )RCTs‬تضم ‪ 10183‬مريضاً لتقييم ت أثير‬
‫العوام ل البيولوجي ة على مخ اطر القلب واألوعي ة الدموي ة ل دى‬
‫مرض ى الص داف‪ .‬تمت مقارن ة تج ارب عش وائية ذات ش واهد‪،‬‬
‫مزدوج ة التعمي ة‪ ،‬ومض بوطة ب العالج ال وهمي‪ ،‬وذل ك للعوام ل‬
‫المض ادة للـ ‪ IL12p40‬مث ل ‪ )Ustekinumab‬و‪)briakinumab‬‬
15 Ustekinumab 20
15 Ustekinumab 20
17 Tidrakizumab 220