MỤC LỤC

CHƯƠNG 1. ACID – BASE .......................................................................................................................3

1.1. Lý thuyết cơ bản ................................................................................................................................................3
1.2. Các dạng bài tập. ...............................................................................................................................................8
1.2.1. Dạng bài xác định các nhóm chức mang tính acid – base. .........................................................................8
1.2.1.1. Một số nhóm chúc mang tính acid, trung tính, base thường gặp. ........................................................8
1.2.1.2. Gán các giá trị pKa vào các nhóm cho đúng. ....................................................................................10
1.2.2. Dạng bài tính tỷ lệ ion hóa........................................................................................................................10
CHƯƠNG 2. KHÁNG SINH BETA – LACTAM: .................................................................................12
2.1. LÝ THUYẾT CHUNG. ...................................................................................................................................12
2.2. SO SÁNH VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC – ĐƯỜNG DÙNG. ...............................................................................13
2.3. KHÁNG MEN – PHỔ TÁC DỤNG – MỞ RỘNG PHỔ. ...............................................................................15
2.4. ƯU TIÊN LỰA CHỌN THUỐC:....................................................................................................................19
2.4.1. Phổ tác dụng đặc hiệu, chọn lọc, không cần rộng quá (để dành thuốc phổ rộng): ...................................19
2.4.2. Ưu tiên chọn thuốc đường uống: (xem ở bảng) ........................................................................................20
2.4.3. Tác dụng phụ: ít. .......................................................................................................................................20
2.5. THAY THẾ THUỐC: .....................................................................................................................................20
CHƯƠNG 3. QUINOLON ........................................................................................................................22
3.1. Cơ chế: (trang 1) ..............................................................................................................................................22
3.2. Phân loại, công dụng (trang 2): LƯU Ý PHẦN PHỔ TÁC DỤNG ................................................................22
3.3. Chỉ định (tranng 10) ........................................................................................................................................23
3.4. Các độc tính chính của quinolon và lời khuyên cho bệnh nhân ......................................................................23
3.5. Bảng: liên quan cấu trúc tác dụng – độc tính – dược động học .......................................................................25
3.6. Ưu tiên lựa chọn thuốc: ...................................................................................................................................28
CHƯƠNG 4. LIÊN QUAN CẤU TRÚC TÁC DỤNG CỦA THUỐC ĐIỀU TRỊ TIỂU ĐƯỜNG ....29
4.1. CHẨN ĐOÁN .................................................................................................................................................29
4.1.1. Chẩn đoán đái tháo đường ........................................................................................................................29
4.1.2. Chẩn đoán tiền đái tháo đường .................................................................................................................29
4.1.3. Phân loại đái tháo đường ..........................................................................................................................29
4.2. THUỐC ĐIỀU TRỊ .........................................................................................................................................30
4.2.1. INSULIN ..................................................................................................................................................30
4.2.2. Thuốc điều trị đái tháo đường uống..........................................................................................................32
4.2.2.1. Sulfonylurea.......................................................................................................................................32
4.2.2.2. Metformin ..........................................................................................................................................33
4.2.2.3. Thiazolidinedione (TZD hay glitazone) ............................................................................................33
4.2.2.4. Ức chế enzyme α-glucosidase. ..........................................................................................................34
4.2.2.5. Thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 , thuốc ức chế DPP-4......................................................................34
a. Ức chế enzyme DPP-4 (Dipeptidyl peptidase-4). ...................................................................................34
b. Thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 (GLP-1RA: GLP-1 Receptor Analog) .................................................35
1
 4.2.2.6. Thuốc ức chế kênh đồng vận chuyển Natri -glucose SGLT2 (Sodium Glucose Transporter 2) .......35
4.2.2.7. Các loại thuốc viên phối hợp .............................................................................................................36
CHƯƠNG 5. LIÊN QUAN CẤU TRÚC TÁC DỤNG CỦA THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP
VÀ THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG LIPID MÁU..........................................................................................40
5.1. Thuốc chẹn beta ...............................................................................................................................................40
5.1.1. Đặc điểm cấu tạo chung và liên quan cấu trúc – tác dụng ........................................................................40
a. Đặc điểm cấu tạo chung và phân loại theo cấu trúc ................................................................................40
b. Liên quan cấu trúc tác dụng ....................................................................................................................40
5.1.2. Dược động học, tác dụng, chỉ định và các lưu ý .......................................................................................41
5.2. Thuốc ức chế men chuyển ...............................................................................................................................41
5.2.1. Đặc điểm chung ........................................................................................................................................41
5.2.2. Các thuốc cụ thể .......................................................................................................................................43
5.3. Thuốc ức chế thụ thể........................................................................................................................................43
5.3.1. Đặc điểm cấu tạo và liên quan cấu trúc tác dụng: (slide 98) ....................................................................43
5.3.2. Đặc tính lí hóa và dược động học .............................................................................................................43
5.3.3. Chỉ định và phối hợp thuốc.......................................................................................................................44
5.4. Thuốc chẹn kênh calci (CCB) (nhóm 1,4 – DHP) ...........................................................................................44
5.4.1. Đặc điểm chung nhóm DHP .....................................................................................................................44
5.4.2. Các thuốc cụ thể nhóm DHP ....................................................................................................................45
5.4.3. Các thuốc chẹn kênh calci khác (không có cấu trúc 1,4-DHP) ................................................................45
5.4.4. Chỉ định, tác dụng phụ, tương tác thuốc của nhóm chẹn kênh calci.........................................................46
5.5. Thuốc lợi tiểu...................................................................................................................................................46
5.5.1. Lợi tiểu thiazid ..........................................................................................................................................46
5.5.2. Lợi tiểu quai ..............................................................................................................................................47
5.5.3. Đặc điểm cấu trúc và liên quan cấu trúc tác dụng ....................................................................................47
5.6. Lợi tiểu giữ kali ...............................................................................................................................................47
5.7. Thuốc điều trị rối loạn lipid máu .....................................................................................................................47
5.7.1. Các fibrat ..................................................................................................................................................47
5.7.2. Các statin ..................................................................................................................................................48
5.7.3. Ezetimib ....................................................................................................................................................49

2
 CHƯƠNG 1. ACID – BASE
1.1. Lý thuyết cơ bản
Các
Đặc điểm
thông số

Định nghĩa acid base của Bronsted-Lowry: Acid/base là chất có khả năng cho và nhận proton, với
định nghĩa này thì chất đó ko cần nhất thiết phải tan trong nước.

pH.
- pH là chỉ số để đánh giá mức độ acid trong dung dịch. Trong đó công thức tính là:
pH = - log [aH] ([aH : là nồng dộ ion H+])
- Sự phân li của nước: Kw = [H+] * [OH-] = 10-14
 Thang pH từ 0-14 => 14 bậc của nồng độ [H+]

pKa.
- pKa (chỉ số sức acid): là giá trị đặc trưng cho lực acid/base của một chất, được định
nghĩa là giá trị âm logarit của hằng số cân bằng giữa dạng mang điện tích và dạng
trung hòa của phân tử một chất.
- Với một acid HA có phương trình phân li: HA => H+ + A-
[𝑨−]∗[𝑯+]
 pKa = -log (Ka) = - log [𝑯𝑨]
pKa và
pH - Mọi người cần xác định được thế nào là một cặp acid và base liên hợp của nhau: ví
(Phần dụ như HCl/Cl- hoặc NH4+/NH3, ….
quan
trọng - Các yếu tố ảnh hưởng đến tính acid: độ âm điện, độ dài liên kết H-X, các hiệu ứng
nhất của hút hay đẩy e của các nhóm thế xung quanh…. Quy luật chung là các nhóm hút e,
chương
này) các nguyên tử có độ âm điện lớn thì sẽ làm tăng tính acid, tính acid tăng thì pKa
giảm.
- Đánh giá acid/base dựa trên pKa:
+ pKa < 2: acid mạnh, không có tính base.
+ pKa = 4 – 6: acid yếu.
+ pKa = 8 – 10: acid rất yếu.
+ pKa > 12: không có tính acid/nước, base liên hợp rất mạnh.
- Chú ý:
+ pKa của một acid có thể lớn hơn 7 (ko bị giới hạn, ko liên quan gì đến con số 7
như giá trị pH).
+ pKa phụ thuộc vào nhiệt độ, không tuyến tính.
+ pKa của một base thực chất là giá trị pKa của cái acid liên hợp của base đó.
pKa + pKb = 14
3
 + Một acid, base đa chức thì có nhiều giá trị pKa.
+ Một thuốc cũng có thể có nhiều giá trị pKa nếu là acid đa chức hoặc vừa có
nhóm acid, vừa có nhóm base.
+ Các acid amin và protein là lưỡng tính, có thể tồn tại ở nhiều dạng ion trong đó
có một dạng được gọi là dạng phân tử ion: H3N+-R-COO-. Tại pH mà dạng phân tử
ion này tồn tại nhiều nhất thì đó là điểm đẳng điện (pI) => có thể kết tủa acid amin
hoặc protein. ( pI = (pKa1 + pKa2)/2 ).

Phương trình liên hệ pKa và pH (phương trình Henderson-Haselbalch) và ứng

dụng:
[𝒃𝒂𝒔𝒆 𝒍𝒊ê𝒏 𝒉ợ𝒑]
pH = pKa + log [𝒂𝒄𝒊𝒅 𝒍𝒊ê𝒏 𝒉ợ𝒑]
[𝑨−]
 Với một acid HA: pH = pKa + log [𝑯𝑨]
[𝑩]
 Với một base B: pH = pKa + log [𝑩𝑯+]

Từ hai công thức trên sẽ tính được phần trăm ion hóa của một acid, hay một base trong
một dung dịch có pH cụ thể:
𝟏𝟎𝟎
 Với một acid HA => dạng ion hóa là A-: %A- = 𝟏+ 𝟏𝟎(𝒑𝑲𝒂−𝒑𝑯)
𝟏𝟎𝟎
 Với một base B => dạng ion hóa là acid liên hợp BH+: % BH+ = 𝟏+ 𝟏𝟎(𝒑𝑯−𝒑𝑲𝒂)

 Từ đó ta có bảng tóm tắt để xem cho nhanh:

Tỷ lệ dạng ion hóa (%) của
pH
Acid HA Base B
pKa - 3 0,099 99,9
pKa - 2 0,99 99,0
pKa – 1 9,1 90,9
pKa = pH 50 50
pKa + 1 90,9 9,1
pKa + 2 99,0 0,99
pKa + 3 99,9 0,099
 Chú ý: Tra bảng cần chú ý là xem pH dung dịch sẽ tính theo pKa như thế nào (pH =
pKa hay ± 1, 2, 3), rồi tra theo bảng để xem dạng ion chiếm bao nhiêu % => kết luận
xem ảnh hưởng đến thuốc như thế nào, càng ion hóa nhiều thì càng giảm hấp thu.
 Trong bài thì mọi ng nên thay số vào công thức ở trên để tính ra % cụ thể cho an
toàn tránh mất điểm, còn tra bảng để có cái nhìn sơ bộ thôi.
(Các ví dụ bài tập thì ở phần cuối)

4
 Khái niệm: Dung dịch đệm là dung dịch có khả năng kháng lại sự thay đổi của pH
khi pha loãng hoặc thêm một lượng nhỏ acid hay base.
Cấu tạo: Dung dịch đệm thường có cấu tạo gồm một acid yếu và một muối tan
chứa base liên hợp của nó (HA vs Na+A-)hoặc một base và một muối tan chứa acid
liên hợp của nó (BH+Cl- vs B).
Tính pH của dung dịch đệm:
[𝑴𝒖ố𝒊] [𝑩𝒂𝒔𝒆]
Công thức: pH = pKa + log [𝑨𝒄𝒊𝒅] = pKa + log [𝑨𝒄𝒊𝒅]

 Khi tính thì [base] ~ Nồng độ ban đầu của muối ; còn [acid] ~ nồng độ ban đầu của
acid mà đề bài cho => cứ thế sẵn thay vào thôi.

Ví dụ về cái hệ đệm CH3COOH/CH3COONa:

Đệm và
pH dung
dịch đệm

1, Cacid = 0,5 M ; Cmuối = 0,5 M

[𝑴𝒖ố𝒊] 𝟎,𝟓
 pH = pKa + log [𝑨𝒄𝒊𝒅] = -log (1,8 x 10-5) + log𝟎,𝟓 = 4.745

2, Sau khi thêm NaOH vào hệ ở phần 1 thì NaOH sẽ phản ứng với CH3COOH để tạo
muối => do đó nồng độ muối và acid bị thay đổi. Tính toán lại thì sẽ có: Cacid = 0,48 M ;
Cmuối = 0,52 M. Khi đó pH dung dịch sẽ là
[𝑴𝒖ố𝒊] 𝟎,𝟓𝟐
 pH = pKa + log [𝑨𝒄𝒊𝒅] = -log (1,8 x 10-5) + log𝟎,𝟒𝟖 = 4,78

Cái này chỉ để chứng minh là khi thêm 1 lượng nhỏ acid, base vào dung dịch đệm thì pH
không bị thay đổi nhiều.
3, Tương tự câu 2, tính toán lại nồng độ acid, base rồi thay vào công thức.
[𝑴𝒖ố𝒊] 𝟎,𝟒𝟖
 pH = pKa + log [𝑨𝒄𝒊𝒅] = -log (1,8 x 10-5) + log𝟎,𝟓𝟐

Yếu tố ảnh hưởng đến pH của hệ đệm:

5
 - Lực ion của dung dịch: thêm muối trung tính sẽ làm lực tương tác giữa các ion
tăng; còn pha loãng thì làm lực tương tác giảm. Khi lực ion thay đổi => thay
đổi hệ số hoạt độ của các thành phần tạo nên hệ đệm => pH thay đổi.
- Nhiệt độ thay đổi => trạng thái cân bằng trong hệ đệm thay đổi (do pKa phụ
thuộc vào nhiệt độ) => pH thay đổi.

Dung lượng đệm và vùng đệm:

- Dung lượng đệm (β) : là đại lượng đánh giá hiệu lực đệm.
- Vùng đệm: là vùng pH mà ở đó hệ đệm có khả năng điều hòa (giữ pH hằng định)
tốt nhất. Thực tế cho thấy hiệu lực đệm tốt nhất khi các nồng độ trong tỷ số
[Base]/[Acid] chênh nhau ko quá 10 lần:
0,1 < [Base]/[Acid] < 10 => pH hệ đệm = pKa ± 1
- Ví dụ: acid formic (pKa 3,74) => dung dịch đệm gồm HCOOH/HCOONa chỉ
pha chế trong khoảng pH từ 2,74 – 3,74 thì sẽ có khả năng đệm tốt nhất.

Ý nghĩa của pKa và tính acid/base:

Tính được tỷ lệ ion hóa ở pH nhất định.
Dựa trên tỷ lệ ion hóa sẽ dự đoán được dạng tồn tại ở mô/cơ quan đích.
Dựa trên tỷ lệ ion hóa dự đoán được khả năng hấp thu và tác dụng của thuốc.
Hỗ trợ trong thiết kế cấu trúc thuốc.
Còn có ý nghĩa trong thiết kế dạng bào chế; dược động học; dược lực học của thuốc:

- Liên quan đến dạng bào chế của thuốc:

Ví dụ 1:
Ý nghĩa
của pKa
và tính
acid/base

Chất I: có độ tan kém, tính thân dầu => do đó dạng dùng là qua da.
Chất II: có nito bậc 3 => tạo muối HCl tan được trong nước => bào chế ở dạng thuốc
tiêm.
Chất III: chú ý nhóm NH trong cấu trúc có tính acid yếu (pKa =5-7) do đó có thể
tạo dạng muối N-Na+ tan trong nước, tuy nhiên chú ý là pH dung dịch thuốc tiêm lúc
này phải lớn hơn 7 => thuốc tiêm có pH kiềm => có thể gây hoại tử vị trị tiêm.

6
 Ví dụ 2: Lựa chọn tạo dạng muối để bào chế dạng thuốc tiêm phù hợp.

Hai chất i và ii nên lựa chọn dạng muối HCl hay muối Na ?
 Thì dạng muối HCl có ưu điểm hơn so với dạng muối Na do dạng muối Na tạo
môi trường kiềm => thuận lợi cho các phản ứng oxi hóa khử, làm giảm tính ổn
định của chế phẩm và ngoài ra môi trường kiềm dễ bị hoại tử khi tiêm.
- Liên quan đến dược động học:
Ví dụ về sự kết tủa của thuốc do pH tại các mô, tổ
chức khác nhau => ảnh hưởng đến hấp thu thuốc.
=> bào chế dạng thuốc tiêm ở dạng muối HCl =>
dung dịch tiêm có pH = 2,5 do đó khi tiêm bắp (pH
mô bằng 6-7) dược chất bị tủa lại dạng base
=>dạng tiêm bắp sẽ giải phóng dược chất từ từ
chậm hơn đường uống.

Ví dụ về ketoconazol khi thử Invitro cho kết quả tác dụng

tốt trên các chủng nấm nhưng khi thử trên invivo thì một
số chủng lại không còn tác dụng.
 Nguyên nhân là do môi trường phát triển của nấm
thường có pH 4,5-5 khi đó ketoconazol là base có pKa 6.4
sẽ tồn tại ở chủ yếu dạng muối => khó thấm hơn => giảm
tác dụng điều trị.
 Khắc phục bằng cách thêm chất điều chỉnh pH như
natri acetat để tăng pH lên 6 => giúp cải thiện tính thấm
của thuốc.

Tóm lại:
- Các thuốc có tính chất acid: ở pH càng thấp thì sự hấp thu thuốc càng cao (do
pH thấp thì tồn tại chủ yếu ở dạng không phân li), và ngược lại độ pH càng cao
thì sự hấp thu thuốc quan màng càng thấp.
- Thuốc có tính base: thì pH càng cao sẽ hấp thu tốt còn pH càng thấp thì sự hấp
thu thuốc qua màng càng thấp.

7
 - Khái niệm: Hệ số phân bố là giá trị đặc trưng cho mức độ phân bố của phân tử giữa
hai pha dầu và nước, thường xác định bằng tỷ lệ giữa nồng độ chất trong dung môi
hữu cơ và nồng độ chất trong nước dưới dạng phân tử trung hòa.
[𝑵ồ𝒏𝒈 độ 𝒄𝒉ấ𝒕 𝒕𝒓𝒐𝒏𝒈 𝒑𝒉𝒂 𝒉ữ𝒖 𝒄ơ]
Log P = Log ( )
[𝑵ồ𝒏𝒈 độ 𝒄𝒉ấ𝒕 𝒕𝒓𝒐𝒏𝒈 𝒑𝒉𝒂 𝒏ướ𝒄]

- Hệ số phân bố thay đổi theo điều kiện xác định và dung môi hữu cơ sử dụng.
- Ý nghĩa của LogP:
Log P
• Là một trong những chỉ số quan trọng để đánh giá khả năng hấp thu cũng như tác
dụng của thuốc trong cơ thể.
• Là chỉ số quan trọng cùng với pKa để dự đoán khả năng phân bố của thuốc trong hệ
sinh học.
• Sự hấp thu, thải trừ, mức độ thấm qua hàng rào máu não có mối liên hệ với log P và
pKa trong nhiều trường hợp và có thể tính toán, dự đoán được.

1.2. Các dạng bài tập.

1.2.1. Dạng bài xác định các nhóm chức mang tính acid – base.
1.2.1.1. Một số nhóm chúc mang tính acid, trung tính, base thường gặp.

Nhóm chức Đặc điểm

Nhóm có tính acid

-COOH - Thường có pKa nhỏ hơn 6

Nhóm -OH phenol - Do nguyên tử O có đôi e tự do chưa liên kết => liên hợp với
nhân thơm, làm giảm mật độ e trên nguyên tử oxy => O háo e
hơn => tăn độ phân cực liên kết O-H => dễ tách H+ => tăng
tính acid.
- pKa ~ 10
Nhóm -OH enol Ví dụ trong vitamin C:
- Do nhóm OH số 3 liên hợp với hệ dây nối đôi C=C và C=O là
hệ hút e => làm tăng độ phân cực của liên kết OH => làm tăng
tính acid của nhóm này.
- Ngoài ra nhóm OH ở vị trí số 2 cũng bị ảnh hưởng và có tính
acid yếu hơn.

Là dạng acid liên hợp của các amin bậc 1,2,3.

8
 Do xung quanh Nito có 2 nhóm C=O có hiệu ứng hút e mạnh, đôi e tự
do của nito còn liên hợp với nối đôi C=O => làm giảm mạnh mật độ e
trên N => N không còn tính base và liên kết N-H phân cực mạnh về
phía N => Hidro linh động và nhóm NH có tính acid.
Tương tự thì sẽ có các nhóm sau có tính acid:

Các nhóm chức trung tính

OH alcol

Nito liên hợp với 1

nhóm C=O

Nito bậc 4

Este R1-COO-R2

Các nhóm chức base

Amin bậc 1,2,3 (Nito không liên kết với nhóm hút e mạnh) hoặc Nito nằm trong dị vòng như một số ví dụ dưới đây:

Các amin no bậc 1,2,3:

Còn một cặp e hóa trị chưa liên kết có khả năng nhận H+ của nito =>
thể hiện tính base

Pyridin cũng còn cặp e tự do của nito => cũng thể hiện tính base

Pyrazin thì nguyên tử N số 2 thể hiện tính base do cặp e tự do không

tham gia liên hợp. Còn nhóm NH thì có thể hiện tính acid yếu.

Nguyên tử N số 3 thể hiện tính base do cặp e tự do không tham gia

liên hợp. Còn nhóm NH thì có thể hiện tính acid yếu.

N trong nhóm NH mang tính base mạnh do nhận được các hiệu ứng
đẩy e của các nguyên tử nito bên cạnh

Anilin vân thể hiện tính base yếu mặc dù đôi e tự do của nito đã liên
hợp vào vòng benzen (khác với phenol nha). Chưa bị chuyển sang
tính acid đâu nhé.
(Có một bản đính kèm các giá trị pKa tham khảo để mọi người có thể tra lúc làm bài)
9
1.2.1.2. Gán các giá trị pKa vào các nhóm cho đúng.
Lưu ý:
+ Các nhóm base vẫn có giá trị pKa do đây là pKa của acid liên hợp.
+ Các giá trị pKa ở phần a là các giá trị tham khảo, chưa bị ảnh hưởng bởi các nhóm thế. Trong
phân tử thuốc sẽ có các hiệu ứng hút e, đẩy e của các nhóm xung quanh => làm thay đổi tính acid
=> thay đổi giá trị pKa so với giá trị tham khảo.

Gán giá trị pKa theo các bước như sau:

+ Bước 1: Xác định các nhóm chức acid – base trong phân tử thuốc.
+ Bước 2: Tra cứu các giá trị pKa tham khảo của các nhóm acid base đó
+ Bước 3: Đánh giá sự ảnh hưởng của các nhóm thế đến các giá trị pKa trên. Từ đó dự đoán sơ bộ
khoảng giá trị pKa của nhóm chức đang xét.
+ Bước 4: Dựa vào các giá trị pKa đề bài cho và dự đoán ở bước 3 để gán pKa cho các nhóm.

Ví dụ 1: Xắp xếp giá trị pKa của chất sau:

+ Bước 1: chất trên có hai nhóm COOH và OH phenol có tính acid, nhóm NH2 có tính base.
+ Bước 2: tra bảng để thấy giá trị pKa tham khảo. pKa (-COOH) ~ 4-5; . pKa (-OH phenol) ~ 10; .
pKa (-NH2) ~ 8-9.
+ Bước 3: Xét nhóm OH thơm, trong nhân thơm có Iod gắn vào với hiệu ứng hút e => do đó làm
tăng tính acid của nhóm OH => giá trị pKa thực tế sẽ giảm so với giá trị tham khảo.
+ Bước 4: Kết luận: pKa (-COOH) = 4,5; . pKa (-OH phenol) = 7,8; . pKa (-NH2) = 10,2.
1.2.2. Dạng bài tính tỷ lệ ion hóa.
- Sau khi sắp xếp, gán các giá trị pKa cho đúng nhóm => tiến hành tính toán tỷ lệ ion hóa theo công
thức như ở phần 1.
- Cần chú ý là:
o Một thuốc chỉ có 1 nhóm acid hoặc 1 nhóm base thì tính tỷ lệ ion dễ rồi, ko bàn nữa.
o Còn thực tế thì một thuốc thường có 2,3 nhóm acid, base hoặc nhiều hơn => thì phân tử
thuốc không ion hóa khi và chỉ khi tất cả các nhóm acid, base trong thuốc đó phải ở dạng
không ion hóa.
- Ví dụ: Cho hai thuốc I và II như hình dước đây.
+ Hãy cho biết các giá trị pKa tương ứng của nhóm chức nào? acid hay base?
10
+ So sánh khả năng hấp thu tại dạ dày của I và II ? giải thích tại sao ?

+ So sánh mức độ tác dụng trên thần kinh trung ương của I và II. Giải thích ?
(Bỏ qua sự khác nhau giữa log P và mức độ chuyển hóa; pH huyết tương ~ 7,5; pH dạ dày ~ 2,0)

Hướng dẫn tính toán:

+ Xác định các giá trị pKa:

(cô ko yêu cầu giải thích, chỉ cần gán đúng pKa là được)
+ Tính toán tỷ lệ ion hóa của chất I, II tại dạ dày có pH = 2,0
𝟏𝟎𝟎
Với chất I: % nhóm acid bị ion hóa = %A- = 𝟏+ 𝟏𝟎(𝟏𝟎,𝟓−𝟐) = 3,16 x 10-7 % => ~100% ở dạng NH.
𝟏𝟎𝟎
% nhóm amin bị ion hóa = % BH+ = 𝟏+ 𝟏𝟎(𝟐−𝟑) = 90,9 % => 9,1 % ở dạng không ion hóa.

 % chất I không bị ion hóa là 9,1 %.

Với chất II: tính toán tương tự với các nhóm acid base

 % chất II không bị ion hóa là 38 %.

 So sánh dạng không bị ion hóa thì thấy II nhiều hơn I => tại dạ dày thì II hấp thu tốt hơn.

+ TÍnh toán tỷ lệ ion hóa của chất I, II tại pH huyết tương (tính toán tương tự).

11
CHƯƠNG 2. KHÁNG SINH BETA – LACTAM:
• Các penicillin (TRỌNG TÂM)
• Các Cephalosporin (TRỌNG TÂM)
• Các monobactam
• Các carbapenem

2.1. LÝ THUYẾT CHUNG.

❖ Cơ chế tác dụng chung (slide 5 – trang 2): ức chế tổng hợp và tăng phân hủy Peptidoglycan (thành phần cần thiết cho thành tế bào vi khuẩn, đặc
biệt là Gr+).
• ức chế tổng hợp enzym D -alanin – transpeptidase → ức chế tổng hợp Peptidoglycan.
• Hoạt hóa Murein hydroxylase → tăng phân hủy Peptidoglycan.
Lưu ý: Gr – trừ lậu cầu và màng não cầu, thành tế bào giàu lipid, Penicillin chỉ có thể qua một số porin vào → Gram – ít nhạy cảm với penicillin hơn.
Thành tế bào của vi khuẩn Gr – cũng ít cầu peptid hơn
→ lưu ý: khi xem xét kháng sinh có tác dụng trên vk gram âm hay ko cần chú ý đến cấu trúc thân nước (để qua được porin)
❖ Cơ chế kháng thuốc (slide 7 – trang 2):

❖ So sánh cách đặc điểm giữa Penicillin và Cephalosporin (Bảng sau).

12
2.2. SO SÁNH VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC – ĐƯỜNG DÙNG.
Penicillin Cephalosporin
- Khung betalactam dễ bị phân hủy trong môi trường acid, cả dịch vị dạ dày do cấu trúc bị proton hóa ở một số vị trí có độ âm
điện cao → dịch chuyển điện tử → acid penillic.
Đặc điểm chung
- Thuốc muốn kháng acid → chèn các nhóm hút điện tử.
(Slide18 – Trang 5)

KHÁNG ACID
+ Penicillin -
xem công thức
chung ở slide 36
-trang 9.

+Cephalosporin
– xem công
thức slide 59
trang 15. ❖ Thuốc kháng acid khi đáp ứng 1 trong 3 điều kiện sau: ❖ Thuốc kháng acid khi đáp ứng 1 trong 3 điều kiện sau:
• Thay S → C hoặc O. • Thay S → C hoặc O.
• Gắn R với các nhóm hút điện tử mạnh. • Gắn R1 với các nhóm hút điện tử mạnh.
• Chèn thêm nhóm hút điện tử vào C ở vị trí alpha: Cα (cạnh • Chèn thêm nhóm hút điện tử vào C ở vị trí alpha: Cα
C=0). (cạnh C=0).
❖ Ví dụ (Slide 20,21 – trang 5,6)

13
 • Penicillin V (gốc R: C6H5OCH2-): bền với acid dịch vị dạ
dày, uống hấp thu tốt
• Ampicillin: Gắn NH2 vào Cα → uống được. Do NH2 là
nhóm đẩy điện tử, tuy nhiên khi vào dịch sinh học chuyển
thành NH3+ → hút điện tử → kháng acid.
• Carbenicillin: Cα có gắn nhóm COOH, tuy nhiên vào
dịch sinh học sẽ bị decarboxyl hóa (-CO2) →giảm td →
vẫn không uống được.
• Khắc phục: ester hóa tạo Carbenicillin indanyl (tiền
thuốc).

❖ Điều kiện để thuốc uống được: ❖ Đủ các yêu cầu sau thì mới uống được:
+ Kháng acid. + Kháng acid.
+ Hấp thu được. + Kháng esterase: Nhóm R2 không có cấu trúc ester (Các
Ester hóa tạo tiền thuốc tại COOH làm tăng mức độ thân dầu → cephalosporin còn nhóm 3-CH2OCOCH3 không dùng đường
tăng hấp thu tại ruột. uống được do dễ bị thủy phân bởi esterase ở ruột).
❖ Slide 54- trang 14
+ Hấp thu được
HẤP THU
QUA ĐƯỜNG Lưu ý: Ester hóa tạo tiền thuốc tại COOH làm tăng mức độ thân
UỐNG
dầu → tăng hấp thu tại ruột
R2 thân dầu → hấp thu tốt
❖ Ví dụ:
- Cephalexin: Gắn NH2 vào Cα, gốc R2 là CH3 thân dầu
→ Kháng acid, R2 không phải cấu trúc ester → uống được (Slide
55 – trang 14)

14
 - Cefuroxim: Gắn nhóm =N-OCH3 vào Cα (kháng men, kháng
acid). R2 là nhóm carbamat bền hơn ester
→ uống được (Slide 56 – trang 14)

Note Lưu ý các công thức có xuất hiện dạng muối Na+ hoặc cấu trúc dạng ion → dùng đường tiêm

• Vòng Betalactam dễ bị amin phân, alcol phân mất hoạt tính.

Amin  Không trộn lẫn với các thuốc có nhóm amin (bd: Aminosid, Macrolid…) trong cùng dung dịch.
phân/alcol
phân • Ví dụ: Ampicillin pha dung dịch tiêm, NH2 trong cấu trúc tự phá vỡ cấu trúc của Ampi dẫn đến mất tác dụng → bào chế dạng
(Slide 23 – bột khô sau đó pha tiêm
trang 6)
• Ngăn cản bằng cách khóa nhóm NH2 tạo hetacillin. (Slide 24 – trang 6)

2.3. KHÁNG MEN – PHỔ TÁC DỤNG – MỞ RỘNG PHỔ.

Penicillin Cephalosporin
• Betalactamase được sinh ra bởi vi khuẩn Gram + và một số vi khuẩn Gram – (chủ yếu là VK Gram +)

Kháng men  Mở vòng betalactam tạo acid penicilloic.

• Bản chất của men là các tác nhân thừa điện tử (NH2, OH, SH) tấn công vào C (slide 25 – trang 7)

15
 Khắc phục (1
trong các cách
sau)
❖ Thuốc kháng men khi đáp ứng 1 trong 4 điều kiện sau: ❖ Thuốc kháng men khi đáp ứng 1 trong 3 điều kiện sau:
+ Penicillin
Xem cấu trúc • Tại R: tạo ra nhóm cồng kềnh (R cồng kềnh). Riêng nhân • Tại R1: tạo ra nhóm cồng kềnh (R1 cồng kềnh) .
chung thơm lưu ý nếu gắn nhóm thế thì gắn cả hai bên (cân đối) • Riêng nhân thơm lưu ý nếu gắn nhóm thế thì gắn cả hai
Slide 36 – trang
9 để che chắn. bên cân đối để che chắn.
• Chèn vào Cα nhóm cồng kềnh. • Chèn vào Cα nhóm cồng kềnh.
+Cephalosporin:
xem cấu trúc • Thay đổi cấu hình: Thay S → O hoặc C. • Thay đổi cấu hình: Thay S → O hoặc C.
chung slide 59 –
trang 15 • Gắn nhóm OCH3 vào vị trí C6. • Gắn nhóm OCH3 vào vị trí C7.
❖ Ví dụ ❖ Lưu ý: Chèn vào Cα nhóm cồng kềnh =N-OCH3 (vừa hút điện
• Methicillin: gốc R là nhân thơm có gắn 2 nhóm OCH3 ở vị tử, vừa cồng kềnh) → kháng acid, kháng men
trí ortho → kháng men (Slide 27 -trang 7).
• Oximpenicillin: Chèn vào Cα nhóm cồng kềnh =N-OCH3
(vừa hút điện tử, vừa cồng kềnh) → uống đươc, kháng men
(slide 28 trang 7).
• Isozazolylpenicillin: Cα gắn dị vòng vừa hút điện tử vừa

16
 cồng kềnh → uống được, kháng men.
• Đồng thời X,Y là halogen làm cấu trúc thân dầu hơn → tăng
khả năng hấp thu tại ruột → uống được tuy nhiên phổ hẹp,
chưa sang Gr-
• (Oxacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin, Flocloxacillin) (slide
29 – trang 8).
Mở rộng phổ tác dụng sang Gr (-): Mở rộng phổ:
❖ Nhóm thân nước trên mạch nhánh làm tăng tác dụng mạnh • R1: thân dầu → tăng tác dụng trên vi khuẩn Gram +.
trên vi khuẩn Gr –. • R1:phân cực → tăng tính thấm qua màng tế bào Gram –.
❖ Gắn các nhóm phân cực: OH, NH2, COOH, ureido vào Cα: (Tương tự penicillin)
• Gắn nhóm -NH2 vào Cα.
Ví dụ: Ampicillin, Amoxicillin (Slide 31–trang 8)
• Gắn -COOH vào Cα.
Tuy nhiên vào dịch sinh học sẽ bị decarboxyl hóa (-CO2) →
Mở rộng phổ giảm td → không uống được.
tác dụng
Khắc phục: ester hóa, ví dụ: Ticarcillin, Temocillin
• Gắn nhóm ureido -NH-CO-NR1R2 vào Cα.
+ Không kháng men do cấu trúc tại Cα là nối đơn, quay nhanh →
không che chắn được. (Slide 33 – Trang 9).
+ Các thuốc nhóm này thường dùng đường tiêm.

CHÚ Ý: nhóm -COOH, nhóm -UREIDO gắn vào Cα làm thuốc mở

rộng phổ tác dụng trên TKMX (Pseudomonas aeruginosa).

17
 • S tại nhánh 3 (R2) tăng nguy cơ độc với thận . (Ví dụ:
Ceftriaxon – TRANG 19)
• Nhóm tetrazol gây độc trên máu, nguy cơ xuất huyết (Ví dụ:
Độc tính

Cefoperazon – TRANG 19)

Xem bảng phân loại, kháng sinh thuộc nhóm nào để xem phổ tác dụng, khả năng kháng men!!!! Đối chiếu với phần mình phân tích
Note: công thức.(Trong trường hợp công thức cô cho có trong slide thì mới biết tên kháng sinh → tra phân loại xem nhóm nào).

• Xem phân loại Penicillin (Slide 37 -trang 10) • Xem phân loại Cephalosporin Slide 60,61 - trang 15,16
• Xem một số thuốc ở slide 39-40-41-42 trang 10-11 • Xem một số thuốc ở trang 17 – 21
Giải thích một số phối hợp – slide 44-45:
❖ Clox (250mg) + Amox (250mg)/Ampi
• Clox (xem công thức slide 29 – trang 8): cấu trúc có Cα có gắn nhóm dị vòng (hút điện tử, cồng kềnh) → kháng men, tuy nhiên phổ hẹp
• Amox: Phổ rộng (mở rộng sang vk Gr âm) , không kháng men
 Phối hợp mục đích: mở rộng phổ, kháng men.
❖ Clox + Amox + Lactobacillus + Serratinopeptidase
• Clox,Amox: Tương tự trên
• Lactobacillus: Chống loạn khuẩn. Dùng kháng sinh phổ rộng dài ngày tiêu diệt nhiều vi sinh vật có lợi ở ruột → dễ gây tiêu chảy
• Serratinopeptidase: men phân giải protein, tiêu xác vi khuẩn → chống sốc, chống dị ứng khi số lượng xác vi khuẩn quá nhiều và dọn đường cho
thuốc thấm sâu vào các tổ chức vi khuẩn (Do khi phối hợp 2 kháng sinh sẽ tiêu diệt nhiều vi khuẩn, xác vk nhiều, men tiêu xác là sạch xác vi
khuẩn → kháng sinh dễ tiếp cận )
❖ Sulbactam/ Tazobactam/ Tazobactam: Chất ức chế enzym betalactamase
 phối hợp vs các thuốc ko kháng men

18
2.4. ƯU TIÊN LỰA CHỌN THUỐC:
2.4.1. Phổ tác dụng đặc hiệu, chọn lọc, không cần rộng quá (để dành thuốc phổ rộng):
• Dựa vào đề bài để xác định vi khuẩn gr + hay gr -gây bệnh
• Ví dụ: Đề bài cho nhiễm khuẩn gr (-) ví dụ E.coli cần chọn thuốc có phổ tác dụng trên Gr (-)
• Tham khảo:
Các loại vi khuẩn gram dương gây bệnh thường gặp bao gồm:
• Cầu khuẩn gram dương:
+ Staphylococcus aereus có thể gây ra các bệnh như: nhiễm trùng da, viêm phổi, viêm nội tâm mạc, viêm khớp nhiễm trùng, viêm tủy xương và
áp xe. Ngoài ra loại vi khuẩn này cũng có thể gây ra hội chứng sốc độc tố và hội chứng bỏng da.
+ Streptococcus pneumoniae là một loại vi khuẩn gram dương thường gây bệnh viêm tai giữa, viêm phổi, viêm xoang và viêm màng não.
+ Streptococcus viridans bao gồm Strep. mutans thường gây ra sâu răng và Strep. sanguinis gây ra viêm nội tâm mạc bán cấp.
+ Streptococcus pyogenes có thể gây nhiễm trùng sinh mủ như viêm họng, viêm mô tế bào, chốc lở; hay gây nhiễm độc tố như viêm cân mạc hoại
tử; và gây nhiễm trùng miễn dịch như viêm cầu thận.
+ Enterococci được tìm thấy chủ yếu ở đại tràng có có thể gây nhiễm trùng đường mật và nhiễm trùng đường tiết niệu.
• Trực khuẩn gram dương:
+ Bacillus anthracis (vi khuẩn than) là một trực khuẩn gram dương tạo ra độc tố bệnh than gây loét với một tinh bột đen.
+ Bacillus cereus là một vi khuẩn gram dương có thể sống sót sau khi nấu chín hoặc nấu lại, chúng gây ra các triệu chứng như buồn nôn, nôn và
tiêu chảy không chảy máu.
+ Corynebacterium diphtheriae (bạch hầu) là một trực khuẩn gram dương có thể gây ra viêm họng giả mạc, viêm cơ tim và rối loạn nhịp tim.
+ Listeria monocytogenes là một trực khuẩn gram dương có thể gây viêm màng não sơ sinh, viêm màng não ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch,
viêm dạ dày ruột và nhiễm trùng máu.

19
2.4.2. Ưu tiên chọn thuốc đường uống: (xem ở bảng)
• Bền với acid.
• Bền với esterase (VỚI CEPHALOSPORIN)
• Hấp thu được.
2.4.3. Tác dụng phụ: ít.
2.5. THAY THẾ THUỐC:
CĂN CỨ ƯU ĐIỂM VỀ:
• Tác dụng: điều trị hiệu quả hơn, tránh được kháng thuốc,…
• Tác dụng không mong muốn: ít TDP hơn.
• Dược động học:
- uống được,
- SKD cao hơn,
- liều dung thấp hơn,
- số lần dung thấp hơn,…
Lưu ý: Dị ứng vs bất kì kháng sinh nào thuộc nhóm betalactam nên thay thế sang nhóm khác (QUINOLON) (tránh nguy cơ dị ứng chéo)

Kháng sinh nhóm carbapenem, monobactam : xem ở slide

CHÚ Ý CẤU TẠO ĐỂ KO NHẦM VỚI PENI VÀ CEPHA

20
Kháng sinh carbapenem, phổ tác dụng, chỉ định (xem TRANG 22 ,23,24) Kháng sinh carbapenem, phổ tác dụng, chỉ định (xem TRANG 25,26)
Một số slide cần chú ý thêm (TRANG 28)

Cephalosporin đi qua HRMN Cephalosporin uống được

21
 CHƯƠNG 3. QUINOLON
- Thuốc kháng sinh/kháng khuẩn có nguồn gốc tổng hợp

3.1. Cơ chế: (trang 1)

• Ức chế AND – gyrase (enzym của vk Gr -) hoặc topoisomerase IV (enzym của Gr +) , là enzym tham gia vào quá trình tổng hợp acid nhân.
• Tác dụng tốt trên Gr – hơn vì Quinolon “thích” AND – gyrase hơn.
• Tạo phức kim loại hóa trị II, III của các protein chứa kim loại này làm mất hoạt tính của protein đó.

3.2. Phân loại, công dụng (trang 2): LƯU Ý PHẦN PHỔ TÁC DỤNG

22
3.3. Chỉ định (tranng 10)
• QUINOLON thường không phải là lựa chọn đầu, chỉ sử dụng quinolon :
+ Khi thấy rõ ràng lợi ích khác biệt giữa quinolon và các kháng sinh khác về các mặt: hiệu quả, an toàn, chi phí.
+ Cho những nhiễm khuẩn mà không hoặc rất ít lựa chọn khác (P.aeruginosa: Cipro, Levo, moxi….).
+ Cho những nhiểm khuẩn mà Quinolon ngăn cản hiệu quả sự kháng thuốc.
+ Cho những vi khuẩn mà quinolon ngăn chặn hiệu quả sự lây lan nhanh.
• Là nhóm thuốc có nhiều tác dụng phụ => cần lưu ý trong lựa chọn thuốc và hướng dẫn/ tư vấn cho bệnh nhân.
3.4. Các độc tính chính của quinolon và lời khuyên cho bệnh nhân
• Tạo phức với ion kim loại (Fe, Al, Ca, Mg) bất hoạt protein sinh học, tương tác thuốc với một số thuốc ví dụ: antacid hoặc tương tác với sữa..
Tất cả các quinolon đều gây tác dụn phụ này.
 LỜI KHUYÊN: Uống cách xa nhau 3h, nên uống kháng sinh trước….
• Quang độc tính: ánh sáng dọi vào gây tác dụng phụ do tạo gốc tự do từ vị trí số 8 (do sự dịch chuyển điện tử).
 Tổn thương nặng, lâu lành (XEM THÊM PHẦN LIÊN QUAN CẤU TRÚC – ĐỘC TÍNH Ở BẢNG).
 LỜI KHUYÊN: Khuyên bệnh nhan nên che chắn, tránh tiếp xúc trực tiếp vs ánh sáng mặt trời.
• Tương tác thuốc (do ức chế cyp4501A2).
 CHÚ Ý KHI DÙNG CÙNG VS CÁC THUỐC, ví dụ tăng huyết áp, statin…
 Lưu ý: xem phần liên quan cấu trúc độc tính, để chọn loại quinonlon ít ức chế CYP hơn để giảm thiểu tương tác.
• Độc với thần kinh (do gắn vào thụ thể GABA).
 Quinolon có điểm tương đồng với GABA (về cấu trúc không gian) chiếm chỗ của GABA trên thần kinh trung ương gây tác dụng phụ lo
lắng, mất ngủ, hoang tưởng….
 Tuy nhiên không phải tất cả các quinolon đều gây tác dụng phụ này. Chỉ các thuốc qua được HRMN mới gây td phụ (liên quan đến log P và
đặc điểm cấu trúc – xem bảng dưới)

23
  LỜI KHUYÊN: Nên thông báo trước với bệnh nhân, xem bệnh nhân có dùng thuốc nào có tdp tương tự ko, chú ý trường hợp td phụ gây ảnh
hưởng nhiều có thể cân nhắc đổi thuốc…
• Sỏi tiết niệu (Do Q đến thận, tạo phức với ion kim loại (Ca) gây sỏi) SLIDE 33 – TRANG 9

 Đường niệu có Ph=6, có điểm đẳng điện Q tủa ở ph nước tiểu nên gây sỏi
 LỜI KHUYÊN: UỐNG THẬT NHIỀU NƯỚC.
• Hệ tiêu hóa.
• Độc với hệ tạo xương, sụn, gây đứt gân Asin. Lưu ý khi dùng cùng Corticoid => dễ gây đứt gân.
 Chú ý khuyên bệnh nhân: tránh vận động nặng… trong thời gian dùng thuốc.

24
3.5. Bảng: liên quan cấu trúc tác dụng – độc tính – dược động học

25
VỊ TRÍ
NHÓM LQ TÁC DỤNG LQ ĐỘC TÍNH LQ DƯỢC ĐỘNG HỌC
GẮN
NH2 Duy trì tác dụng trên Gr-
R5
CH3 Tăng tác dụng trên Gr +
Piperazin Cấu trúc tương tự cấu trúc GABA,
qua HRMN → gây tác dụng phụ
trên thần kinh trung ương
Duy trì tác dụng trên Gr-
ức chế CYP450 → tương tác thuốc
đặc biệt chú ý tương tác vs
Theophyllin

Nếu gắn nhóm thế lên vòng

Piperazin thì ít gặp tương tác thuốc
enzym phá hủy kháng sinh
Nếu gắn nhóm thế R lên do ức chế CYP hơn VÌ cấu trúc
Quinolon khó tiếp cận hơn →
vòng piperazin → cồng Duy trì tác dụng trên Gr- cồng kềnh tạo hiệu ứng cản trở
tắng t1/2, kéo dài tgian tác
kềnh không gian làm enzym không tiếp
dụng
R7 cận được vị trí tương tác
VD: Grepa, Gati
ức chế CYP450 → tương tác thuốc
Pyrolidin Tăng tác dụng trên Gr + đặc biệt chú ý tương tác vs
Theophyllin
Tuy nhiên nếu gắn nhóm thế lên
vòng Pyrolidin thì ít gặp tương tác enzym phá hủy kháng sinh
Nếu gắn nhóm thế lên vòng thuốc do ức chế CYP hơn VÌ cấu Quinolon khó tiếp cận hơn →
Pyrolidin → cồng kềnh trúc cồng kềnh tạo hiệu ứng cản trở tắng t1/2, kéo dài tgian tác
không gian làm enzym không tiếp dụng
cận được vị trí tương tác

26
 VD: Trova, Moxi
Gây ra hiện tượng quang độc tính
Tăng tác dụng trên cả vi nặng, đặc biệt là F → Tổn thương
Cl, F khuẩn GR – và Gr + nặng, lâu làmh
(giảm MIC) C-8F>C-8Cl>C-8N>C-8H>C-
8OCH3
Tăng tác dụng trên cả vi
khuẩn GR – và Gr +
R8 (giảm MIC)
(gắn vs OCH3 Tác dụng trên vi khuẩn
C) (nhóm chức đảo ngược sự kị khí
kháng thuốc của vi khuẩn) Nhạy cảm trở lại với vi
khuẩn đã kháng
Quinolon
( ví dụ slide 22- trang 6)
Vị trí 8 Tăng tác dụng trên Gr+
Tăng sinh khả dụng
Thay C Tác dụng trên vi khuẩn
(Ví dụ Trova – trang 9)
→N kị khí
Tăng tác dụng trên vk gr -
Nhóm cồng kềnh: C2H5 / , gr + (giảm MIC)
2-4 diflurophenyl Tác dụng trên vi khuẩn
kị khí
R1
Tăng tác dụng trên vk gr -
Vòng c – propyl ức chế CYP450
, gr + (giảm MIC)
đặc biệt lưu ý khi dùng cùng Tăng Vd
Tác dụng trên vi khuẩn
Theophyllin
kị khí

27
3.6. Ưu tiên lựa chọn thuốc:
1. Ưu tiên lựa chọn kháng sinh: - An toàn. Ít TDP.

2. Đường uống: hấp thu được.

3. Phổ tác dụng đặc hiệu, chọn lọc, không cần rộng quá (để dành thuốc phổ rộng)

CHÚ Ý: XEM CÔNG THỨC 1 SỐ KHÁNG SINH HAY SỬ DỤNG TRONG SLIDE

VD: Ciprofloxacin, Moxifloxacin….

Xem thêm kháng khuẩn sulfamid ở slide

28
 CHƯƠNG 4. LIÊN QUAN CẤU TRÚC TÁC DỤNG CỦA THUỐC
ĐIỀU TRỊ TIỂU ĐƯỜNG
4.1. CHẨN ĐOÁN
4.1.1. Chẩn đoán đái tháo đường

Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường (theo Hiệp Hội Đái tháo đường Mỹ - ADA) dựa vào 1 trong 4 tiêu
chuẩn sau đây:
❖ Glucose huyết tương lúc đói (fasting plasma glucose: FPG) ≥ 126 mg/dL (hay 7 mmol/L) hoặc:
❖ Glucose huyết tương ở thời điểm sau 2 giờ làm nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống 75g
(oral glucose tolerance test: OGTT) ≥ 200 mg/dL (hay 11,1 mmol/L).
❖ HbA1c ≥ 6,5% (48 mmol/mol).
❖ Ở bệnh nhân có triệu chứng kinh điển của tăng glucose huyết hoặc mức glucose huyết tương ở
thời điểm bất kỳ ≥ 200 mg/dL (hay 11,1 mmol/L).
4.1.2. Chẩn đoán tiền đái tháo đường

Chẩn đoán tiền đái tháo đường khi có một trong các rối loạn sau đây:
• Rối loạn glucose huyết đói (impaired fasting glucose: IFG): Glucose huyết tương lúc đói từ 100
(5,6mmol/L) đến 125 mg/dL (6,9 mmol/L), hoặc
• Rối loạn dung nạp glucose (impaired glucose tolerance: IGT): Glucose huyết tương ở thời điểm 2
giờ sau khi làm nghiệm pháp dung nạp glucose bằng đường uống 75 g từ 140 (7.8 mmol/L) đến 199
mg/dL (11 mmol/L), hoặc
• HbA1c từ 5,7% (39 mmol/mol) đến 6,4% (47 mmol/mol).
4.1.3. Phân loại đái tháo đường

a) Đái tháo đường type 1 (do phá hủy tế bào beta tụy, dẫn đến thiếu insulin tuyệt đối).
b) Đái tháo đường type 2 (do giảm chức năng của tế bào beta tụy tiến triển trên nền tảng đề
kháng insulin).
c) Đái tháo đường thai kỳ (là ĐTĐ được chẩn đoán trong 3 tháng giữa hoặc 3 tháng cuối của
thai kỳ và không có bằng chứng về ĐTĐ type 1, type 2 trước đó).
d) Thể bệnh chuyên biệt của ĐTĐ do các nguyên nhân khác, như ĐTĐ sơ sinh hoặc ĐTĐ do
sử dụng thuốc và hoá chất như sử dụng glucocorticoid, điều trị HIV/AIDS hoặc sau cấy
ghép mô…

29
4.2. THUỐC ĐIỀU TRỊ
4.2.1. INSULIN

- Đặc điểm, cấu trúc, các loại Insulin (XEM TRANG 1→5).

- SAR (SLIDE 23 -TRANG 6), CHỈ ĐỊNH (SLIDE 24 – TRANG 6).

30
 CÁC LOẠI INSULIN
Khởi Thời gian
Phân loại đầu tác Đỉnh tác dụng kéo dài
dụng tác dụng
Insulin thường:
Tác dụng ngắn 30 phút 2-3 giờ 5 – 8 giờ
Dạng insulin kẽm, tan được
Tác dụng nhanh Insulin Lispro
(hoán đổi vị trí acid amin < 15
(proline ở vị trí B28 đổi chỗ 30-90 phút 3-4 giờ
trên chuỗi B → tăng tạo phút
với lysine ở vị trí B29.)
dạng monomer → tác
dụng nhanh) Insulin Aspart
< 15
(Thay thế proline ở vị trí 30 -90 phút 3-4 giờ
phút
3 loại insulin này ít có B28 bằng aspartic acid)
khuynh hướng tạo thành
Insulin Glulisine
hexamer so với human
(Asparagine ở vị trí B3
insulin. Sau khi tiêm dưới được thay thế bằng lysine < 15
30 -90 phút 3 – 4 giờ
da, thuốc phân ly nhanh và lysine ở vị trí B29 được phút
thành monomer và được thay thế bằng glutamic
hấp thu, đạt đỉnh tác dụng acid.)
4 -12 giờ
Nhược điểm: Khi
Tác dụng trung bình dùng ban đêm, tác
(Là dạng kết tinh của dụng đỉnh trùng với 18 – 26
NPH insulin 2-4 giờ
protamine với Insulin → thời điểm tụt đường giờ
giải phóng Insulin từ từ) huyết về đêm → hạ
đường huyết quá
mức về đêm
Tác dụng chậm
(Là dạng kết hợp của
insulin thường với kẽm 18 – 26
Insulin lente 2-4 giờ 6-12 giờ
trong đệm acetat để tạo giờ
phức hợp kết tinh → hòa
tan chậm, giải phóng từ từ)
Insulin Glargine
(Asparagine ở vị trí A21
được thay thế bằng glycine
và 2 phân tử asparagine
được gắn thêm vào đầu tận KHÔNG có tác
carboxyl của chuỗi B. dụng đỉnh → khắc
Tác dụng dài 1-4 giờ 20-24 giờ
Insulin glargine là dung phục nhược điểm
dịch trong, pH acid. Khi của NPH insulin
tiêm dưới da, thuốc sẽ lắng
đọng thành các phân tử
nhỏ được phóng thích từ
từ vào máu)

31
 KHÔNG có tác
dụng đỉnh
Insulin Detemir
Ít gây tăng cân và ít
( N-acyl hóa lysin B29 với 1-4 giờ 20-24 giờ
gây tụt đường
acid myristic).
huyết quá mức hơn
so với NPH insulin
Insulin Ultralente (siêu
chậm). Là dạng kết tinh với
4 kẽm acetat để tạo dạng 4-8 giờ 10-30 giờ > 36 giờ
hòa tan chậm hơn Insulin
lente → gp thuốc từ từ
Insulin degludec
(threonine ở vị trí B30 bị
cắt bỏ và lysine ở vị trí B29
được gắn kết với
hexdecanoic acid thông
qua gamma-L-glutamyl.
Trong dịch chứa có phenol
và kẽm, insulin degludec ở
40 giờ.
dạng dihexamer, nhưng khi
Tác dụng rất dài Không đỉnh Dùng 3
tiêm dưới da, chúng kết
lần/tuần
hợp thành những chuỗi
multihexamer rất lớn, gồm
hàng ngàn dihexamer. Các
chuỗi này phân tán rất
chậm ở mô dưới da và các
phân tử insulin monomer
được phóng thích từ từ vào
máu với nồng độ ổn định)
4.2.2. Thuốc điều trị đái tháo đường uống
4.2.2.1. Sulfonylurea
❖ Cơ chế tác dụng:
Nhóm sulfonylurea có chứa nhân sulfonic acid urea, khi thay đổi cấu trúc hóa học sẽ cho ra các loại
chế phẩm khác nhau về hoạt tính. Thuốc kích thích tế bào beta tụy tiết insulin. Thuốc gắn vào kênh kali
phụ thuộc ATP (KATP) nằm trên màng tế bào beta tụy làm đóng kênh này, do đó làm phân cực màng tế
bào. Khi màng tế bào beta phân cực, kênh calci phụ thuộc điện thế sẽ mở ra, calci sẽ đi vào trong tế bào
làm phóng thích insulin từ các hạt dự trữ. Thuốc làm giảm HbA1c từ 1 – 1,5%.
❖ Hai thế hệ:
Thế hệ 1 Thế hệ 2
Cấu trúc R1 :nhóm thế đơn giản R1: có cấu trúc phức tạp
R2: vòng/mạch thằng R2: vòng
(slide 27 -trang 7) (slide 28 – trang 7)

32
 Dược • Liên kết protein huyết tương cao
động học • Thức ăn làm chậm hấp thu nhưng không ảnh hưởng SKD
• Chuyển hóa qua gan, thải trừ qua thận
Chỉ định Dùng như các thuốc hạ đường huyết thứ yếu, khi điều trị ban đầu là metformin kèm theo
thay đổi lối sống nhưng không kiểm soát được đường huyết
Liều Liều cao hơn, dùng nhiều lần/ngày (2- Liều thấp hơn, tgian tác dụng dài hơn, dùng 1-2
3 lần) lần/ngày
TDKMM • Hạ đường huyết
chính • Tăng cân
Tương tác • LK protein huyết tương cao → thận trong TT thuốc.
• Thuốc làm giảm tác dụng : thiazid liều cao, corticoid.
• Thuốc làm tăng tác dụng hạ đường huyết: NSAID, warfarin, alcol, sulfonamid,
kháng khuẩn, cloramphenicol…
• Kiểm soát tương tác khi dùng cùng chất ức chế Cyp 2C9.
Các thuốc Glyburide/glibenclamide, Gliclazide,
Tolbutamide, Chlorpropamide,
Glimepiride, Glipizide
Tolazamide
Thế hệ 2 được sử dụng nhiều hơn

4.2.2.2. Metformin
❖ Cơ chế tác dụng: Không kích thích tế bào beta đảo tụy tiết insulin mà tăng độ nhạy của insulin ở
thụ thể, tăng sử dụng glucose ngoại vi, giảm tạp glucose, tăng dự trữ glycogen, giảm hấp thu
glucose → giảm đường niệu.
❖ Chống chỉ định: bệnh nhân suy thận (độ lọc cầu thận ước tính eGFR < 30 mL/phút, giảm liều khi
đ ộ lọc cầu thận ư ớc tính trong khoảng 30-45 ml/phút), suy tim nặng, các tình huống giảm lượng
máu đến tổ chức (mô) và/hoặc giảm oxy đến các tổ chức (mô) như choáng, bệnh phổi tắc nghẽn
mạn tính. Nếu bệnh nhân đái tháo đường mới chẩn đoán đã có độ lọc cầu thận ước tính <45ml/phút,
nên cân nhắc cẩn thận việc dùng metformin.
❖ Thận trọng khi dùng Metformin ở bệnh nhân > 80 tuổi, những bệnh nhân có nguy cơ nhiễm acid
lactic như suy thận, nghiện rượu mạn. Ngưng Metformin 24 giờ trước khi chụp hình với thuốc cản
quang, phẫu thuật. Cho bệnh nhân uống đủ nước hay truyền dịch để phòng ngừa suy thận do thuốc
cản quang.
❖ Thuốc dùng đơn độc không gây hạ glucose huyết, không làm thay đổi cân nặng hoặc có thể
giảm cân nhẹ, làm giảm hấp thu vitamin B12 nhưng ít khi gây thiếu máu. Tác dụng phụ thường
gặp là buồn nôn, đau bụng, tiêu chảy, có thể hạn chế bằng cách dùng liều thấp tăng dần, uống sau
bữa ăn hoặc dùng dạng phóng thích chậm.
❖ Metformin thường được lựa chọn là thuốc khởi đầu điều trị ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2,

4.2.2.3. Thiazolidinedione (TZD hay glitazone)

❖ Cơ chế tác dụng: Hoạt hóa thụ thể PPARγ, tăng biểu lộ chất chuyên chở glucose loại 1-4 (GLUT1
và GLUT4) giảm nồng độ acid béo trong máu, giảm sản suất glucose tại gan, tăng adiponectin và
giảm sự phóng thích resistin từ tế bào mỡ, tăng chuyển hóa tế bào mỡ kém biệt hóa (preadipocytes)

33
 thành tế bào mỡ trưởng thành. Tóm lại thuốc làm tăng nhạy cảm với insulin ở tế bào cơ, mỡ và
gan. Giảm HbA1c từ 0.5 – 1,4%
❖ Hiện nay tại Việt Nam chỉ có Pioglitazone còn được sử dụng. Ngoài tác dụng giảm glucose huyết,
Pioglitazone làm giảm triglycerides 9% và tăng HDL 15%. Khi dùng chung với insulin, liều
insulin có thể giảm được khoảng 30-50%.
❖ Chỉ định: Điều trị thay thế cho bệnh nhân không đáp ứng hoặc không dung nạp được sulfonyl ure
❖ Nhóm TZD không gây hạ glucose huyết nếu dùng đơn độc. Không cần chỉnh liều trên bệnh nhân
suy thận
❖ Gần đây có mối lo ngại rằng pioglitazone có thể làm tăng nguy cơ ung thư bàng quang. Hiện nay
Bộ Tế Việt Nam vẫn cho phép sử dụng pioglitazone, tuy nhiên khi sử dụng pioglitazone cần phải
hỏi kỹ bệnh nhân về tiền sử ung thư, đặc biệt là ung thư bàng quang, kiểm tra nước tiểu tìm hồng
cầu trong nước tiểu, nên dùng liều thấp và không nên dùng kéo dài.

4.2.2.4. Ức chế enzyme α-glucosidase.

❖ Cơ chế tác dụng: thuốc cạnh tranh và ức chế tác dụng của enzyme thủy phân đường phức
thành đường đơn, do đó làm chậm hấp thu carbohydrat từ ruột. Giảm HbA1c từ 0,5 – 0,8%
❖ Thuốc chủ yếu giảm glucose huyết sau ăn, dùng đơn độc không gây hạ glucose huyết. Tác
dụng phụ chủ yếu ở đường tiêu hóa do tăng lượng carbohydrat không được hấp thu ở ruột
non đến đại tràng, bao gồm: sình bụng, đầy hơi, đi ngoài phân lỏng.
❖ Thuốc hiện có tại Việt Nam: Acarbose (Glucobay), hàm lượng 50 mg
4.2.2.5. Thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 , thuốc ức chế DPP-4.
GLP -1 : kích thích tăng tiết Insulin, ức chế tiết Glucagon → Hạ glucose máu.
a. Ức chế enzyme DPP-4 (Dipeptidyl peptidase-4).
❖ Cơ chế tác dụng: ức chế enzyme DDP- 4, một enzyme thoái giáng GLP-1, do đó làm tăng nồng độ
GLP-1 (glucagon-like peptide) có hoạt tính. Thuốc ức chế enzyme DPP-4 làm giảm HbA1c từ 0,5
– 1,4%.
❖ Dùng đơn độc không gây hạ glucose huyết, không làm thay đổi cân nặng. Thuốc được dung nạp tốt.
❖ Tác dụng phụ có thể gặp: ho, viêm hầu họng, mẩn ngứa, dị ứng, viêm tụy cấp.
❖ Hiện tại ở Việt nam có các loại:
- Sitagliptin: viên uống 50-100mg uống. Liều thường dùng 100 mg/ngày uống 1 lần, giảm đến 50
mg/ngày khi độ lọc cầu thận ước tính còn 50-30ml/1 phút và 25 mg/ngày khi độ lọc cầu thận giảm
còn 30 ml/1 phút. Tác dụng phụ có thể gặp là viêm hầu họng, nhiễm khuẩn hô hấp trên, dị ứng
ngứa ngoài da, đau khớp. Nguy cơ viêm tụy cấp thay đổi theo nghiên cứu.
- Saxagliptin: viên 2,5-5mg, uống 1 lần trong ngày. Liều giảm đến 2,5 mg/ngày khi độ lọc cầu thận
giảm dưới 50 ml/1 phút. Thuốc giảm HbA1c khoảng 0,5-0,9%. Tác dụng phụ gồm viêm hầu họng,
nhiễm trùng hô hấp trên, mẩn ngứa, dị ứng, nhiễm trùng tiết niệu.

34
 - Vildagliptin: viên 50 mg, uống 1-2 lần/ngày. Giảm HbA1c khoảng 0,5-1%. Tác dụng phụ gồm
viêm hầu họng, nhiễm trùng hô hấp trên, chóng mặt, nhức đầu. Có 1 số báo cáo hiếm gặp về viêm
gan khi dùng thuốc. Khuyến cáo theo dõi chức năng gan mỗi 3 tháng trong năm đầu tiên khi sử
dụng và định kỳ sau đó.
- Linagliptin: viên 5 mg uống 1 lần trong ngày. Thuốc giảm HbA1c khoảng 0,4-0,6% khi kết hợp
với sulfonylurea, metformin, pioglitazone. 90% thuốc được thải không chuyển hóa qua đường gan
mật, 1-6% thải qua đường thận vào nước tiểu. Thuốc không cần chỉnh liều khi độ lọc cầu thận
giảm đến 15 ml/phút. Tác dụng phụ có thể gặp: ho, viêm hầu họng, mẩn ngứa, dị ứng, viêm tụy
cấp.
b. Thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 (GLP-1RA: GLP-1 Receptor Analog)
Hiện nay tại Việt Nam chỉ lưu hành Liraglutide.
- Liraglutide là chất đồng vận hòa tan có acid béo acyl hóa (ở vị trí 34 của phân tử, lysine được
thay thế bằng arginine và gắn thêm 1 chuỗi C16 acyl vào lysine ở vị trí 26). Như vậy fatty- acyl
GLP-1 còn giữ nguyên ái lực với thụ thể GLP-1 và việc gắn thêm chuỗi C16 acyl cho phép phân
tử gắn với albumin, do vậy ngăn cản tác dụng của enzyme DPP-4 và kéo dài thời gian tác dụng
của thuốc. Thời gian bán hủy của Liraglutide khoảng 12 giờ.
- Thuốc giảm HbA1c khoảng 0,6-1,5%. Trong nghiên cứu LEADER ở người ĐTĐ típ 2 có nguy
cơ tim mạch cao, Liraglutide giảm tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong, đột quị
không tử vong và giảm cân từ 1kg-2,8kg so với nhóm giả dược.
- Tác dụng phụ chính của thuốc là buồn nôn, nôn gặp khoảng 10% trường hợp, tiêu chảy. Có thể
gặp viêm tụy cấp nhưng hiếm.
4.2.2.6. Thuốc ức chế kênh đồng vận chuyển Natri -glucose SGLT2 (Sodium Glucose Transporter 2)
❖ Glucose được lọc qua cầu thận sau đó được tái hấp thu chủ yếu ở ống thận gần dưới tác dụng của
kênh đồng vận chuyển Natri-glucose (Sodium Glucose coTransporters (SGLT). SGLT2 giúp tái
hấp thu khoảng 90% glucose lọc qua cầu thận, do đó ức chế tác dụng kênh này ở bệnh nhân ĐTĐ
típ 2 sẽ làm tăng thải glucose qua đường tiểu và giúp giảm glucose huyết. Hiện nay tại Việt Nam
chỉ lưu hành thuốc Dapagliflozin
❖ Dapagliflozin: giảm HbA1c 0,5-0,8% khi dùng đơn độc hoặc phối hợp với thuốc viên khác hoặc
insulin. Các nghiên cứu đối chứng giả được cho thấy điều trị với dapagliflozin 10mg làm giảm
3,7 mmHg huyết áp tâm thu và giảm 0,5 mmHg huyết áp tâm trương ở tuần 24 so với ban đầu. Sự
giảm tương tự được ghi nhận đến tuần 104. Dapagliflozin 10mg cho hiệu quả giảm cân từ 2 -4kg,
do giảm lượng mỡ thay vì giảm mô nạc khi đo b ằng DXA..
- Thuốc sẽ giảm tác dụng khi độ lọc cầu thận suy giảm, thông tin kê toa cho biết không khuyến cáo
sử dụng Dapagliflozin cho bệnh nhân suy thận trung bình đến suy thận nặng (độ thanh thải
creatinin [CrCl] < 60 ml/phút hoặc độ lọc cầu thận ước tính [eGFR] < 60 ml/phút/1,73 m2).

35
 - Các tác dụng phụ có thể gặp: Nhiễm nấm đường niệu dục, nhiễm trùng tiết niệu. Có thể gặp nhiễm
ceton acid với mức glucose huyết bình thường
- CCĐ: không sử dụng thuốc này ở ĐTĐ típ 1 và thận trọng nếu nghi ngờ bệnh nhân ĐTĐ típ 2
thiếu insulin trầm trọng
4.2.2.7. Các loại thuốc viên phối hợp

- Do bản chất đa dạng của cơ chế bệnh sinh ĐTĐ típ 2, việc phối hợp thuốc trong điều trị sẽ
mang lại hiệu quả giảm glucose huyết tốt hơn, đồng thời giảm tác dụng phụ khi tăng liều
một loại thuốc đến tối đa. Nguyên tắc phối hợp là không phối hợp 2 loại thuốc trong cùng
1 nhóm, thí dụ không phối hợp gliclazide với glimepiride.
- Ngoài ra viên thuốc phối hợp 2 nhóm thuốc sẽ giúp cho số viên thuốc cần sử dụng ít hơn,
làm tăng tính tuân thủ dùng thuốc của bệnh nhân. Bất lợi của viên thuốc phối hợp là không
thể chỉnh liều 1 loại thuốc.
- Hiện nay tại Việt Nam có các thuốc viên phối hợp Glyburide/ Metformin (glucovance),
Amaryl/ Metformin (coAmaryl), Sitagliptin/ Metformin (Janumet), Vildagliptin/
Metformin (Galvusmet), Saxagliptin/Metformin (Komboglyze) dạng phóng thích chậm.
Pioglitazone/Metformin.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. http://kcb.vn/wp-content/uploads/2017/08/HD-chan-doan-dieu-tri-DTD-2017.07.19-
Approved.pdf
2. https://care.diabetesjournals.org/content/44/Supplement_1
3. Slide

36
37
MỘT SỐ HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG THUỐC CHO BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO
ĐƯỜNG TYPE 2
(Hình 1, Theo hướng dẫn điều trị đái tháo đường typ 2 của BYT -2017)

38
(Standards of medical care in diabetes – 2021 – American Diabetes Association )

39
CHƯƠNG 5. LIÊN QUAN CẤU TRÚC TÁC DỤNG CỦA THUỐC ĐIỀU
TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP VÀ THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG LIPID MÁU
• Thuốc THA:
- Thuốc tác dụng lên hệ giao cảm: giao cảm TW; chẹn anpha1; chẹn beta.
- Thuốc tác dụng lên hệ RAA: ACEI; ARB; ức chế renin.
- Thuốc giãn mạch: + Thuốc chẹn kênh calci: DHP; phenylalkylamin; benzothiazepine.
+ Thuốc giãn mạch trực tiếp
- Thuốc lợi tiểu: lợi tiểu thiazid; lợi tiểu quai; lợi tiểu giữ kali; lợi tiểu đối kháng aldosterone.
• Thuốc điều trị rối loạn mỡ máu:

5.1. Thuốc chẹn beta

5.1.1. Đặc điểm cấu tạo chung và liên quan cấu trúc – tác dụng
a. Đặc điểm cấu tạo chung và phân loại theo cấu trúc
Ar – X – CH(OH) – CH2 – NH – R
Gồm 2 nhóm:
- Các arylethanolamin (X=0): sotalol, labelol
- Các aryloxypropanolamin (X= -O – CH2-): Ar có thể có nhóm thế ở o-, p-, có nhiều nhóm thế;
dị vòng hoặc hệ vòng ngưng tụ
b. Liên quan cấu trúc tác dụng
Phần cấu trúc cần cho hoạt tính (tô đậm trong CTCT chung): Ar, cầu nối – C – C - , R gắn trên N, nhóm
OH.
• Nhân thơm Ar: cần thiết cho tác dụng,, quyết định tính thân dầu – nước
- Thường là phenyl, có thể thay thế bằng:
+ Hệ vòng ngưng tụ: naphtalen tăng tính thân dần, gây TDP lên CNS (propranolol). Hệ 4 vòng
làm mất hoặc giảm tác dụng.
+ Dị vòng: indol (pindolol) có hoạt tính GC nội tại (ISA) -> giảm co thắt PQ.
- Thế para hoặc cả o-, p- bằng amid hoặc các nhóm tương tự có khả năng tạo lk hydro: chọn lọc
beta1 (metoprolol, atenolol, betaxolol, practolol) – thế hệ 2.
• Cầu nối giữa Ar và NHR
- Ít nhất 2C, nhóm OH ở C beta là cần thiết cho hoạt tính, không thể thay thế.
- X= -O-CH2- làm tăng hoạt tính, các nhóm khác đều làm giảm hoạt tính và ko được áp dụng.
→ aryloxypropanolamin có hoạt tính mạnh hơn các arylethanolamin
- Gắn thêm nhóm methyl vào các C đều làm mất tác dụng, trừ nebivolol.
- Cấu hình của C beta (C mang nhóm OH): aryloxypropanolamin (S); arylethanolamin (R).
• Nhóm -NHR
- N bậc 2 tối ưu cho tác dụng

40
 - Nhóm R:
+ cycloalkyl, alkyl phân nhánh > alkyl mạch thẳng. Hiệu quả nhất: isopropyl, t-butyl
+ Nhóm thế mở rộng (arylethyl hoặc các nhóm phức tạp): duy trì, tăng cường tác dụng (epanolol,
primidolol, xamoterol – thế hệ 3)
5.1.2. Dược động học, tác dụng, chỉ định và các lưu ý
a) Phân loại theo độ chọn lọc:
- Thế hệ 1: không chọn lọc: nadolol, penbutolol, pindolol, propranolol, timolol, sotalol, carteolol.
- Thế hệ 2: chọn lọc beta1: acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, esmolol, metoprolol, nebivolol.
- Thế hệ 3: chẹn cả anpha1/beta1: carvedilol, labetalol.
b) Dược động học
- Hấp thu: hấp thu tốt qua đường uống do logP ≈ 2-3,5; pKa ≈ 8 (amin).
- Phân bố: thuốc thân dầu (propranolol) qua HRMN -> nhiều TDP trên CNS hơn thuốc thân nước
(atenolol, sotalol, nadolol).
- Chuyển hóa, thải trừ:
+ Thuốc thân nước: thải trừ chủ yếu qua thận.
+ Thuốc thân dầu: chuyển hóa qua gan lần đầu nhiều hơn, thải trừ nhiều qua mật.
c) Chỉ định
- THA (đặc biệt ở BN có cường giao cảm).
- Suy tim, bệnh mạch vành: phối hợp ARB/ACEI.
- Loạn nhịp tim, đau thắt ngực, phòng và giảm tai biến NMCT cấp.
- Khác: glaucoma, cường giáp, kiểm soát lo âu, phòng đau nửa đầu.
• Một số lưu ý khi chỉ định:
- BN co thắt đường hô hấp: an toàn với chẹn beta1 chọn lọc, CCĐ chẹn beta1 không chọn lọc
- BN lipid máu cao: CCĐ chẹn beta1 không chọn lọc.
- THA kèm chậm nhịp tim: ưu tiên chẹn beta có ISA.
d) Lưu ý tương tác thuốc:
- Thuốc ƯC CYP2D6 (cimetidine): giảm CH thuốc.
- Chẹn beta + chẹn kênh calci: gây chậm nhịp tim.
- Tăng TD hạ đường huyết của các thuốc ĐTĐ (đặc biệt chẹn beta không chọn lọc).
- Dùng cùng NSAIDs: giảm TD của chẹn beta.
5.2. Thuốc ức chế men chuyển
5.2.1. Đặc điểm chung
a) Đặc điểm cấu tạo và liên quan cấu trúc – tác dụng

41
 • Hóa lập thể: dạng L-acid amin hoạt tính tốt hơn
• Dị vòng chứa N
- Phải gắn nhóm -COOH.
- Dị vòng lớn -> tăng tính thân dầu -> Tăng tác dụng, thay đổi DĐH.
• Nhóm gắn kẽm có thể là:
- Sulfhydryl (A): captopril
+ Nhóm -SH làm tăng TDP ban đỏ da, rối loạn vị giác
+ Nhóm -SH dễ tạo dimer làm giảm thời gian tác dụng.
- Carboxylat (B) hoặc Phosphinat (C): tạo tiền thuốc để hấp thu
• X: thường là methyl. Với các chất dicarboxylate, khi X= n-butylamin thì không cần dùng tiền
thuốc (lisinopril).
b) Đặc tính lí hóa và dược động học
- ACEI là chất lưỡng tính, trừ captopril, fosinopril là acid.
- Acid carboxylic ở dị vòng chứa N có pKa 2,5 – 3,5 -> dạng ion ở pH sinh lí.
- Tan tốt trong dầu trừ captopril, enalaprilat, lisinopril.
- Chuyển hóa:
+ lisinopril, enalaprilat: đào thải dạng không đổi.
+ Tiền thuốc dicarboxylate, phosphinat: esterase thủy phân thành dạng có HT.
+ captopril (-SH): tạo dimer hoặc liên hợp với cysteine.
+ moexipril, perindopril, ramipril: đóng vòng nội phân tử.
+ Benazepril, fosinopril, quinapril, ramipril: acid ở dị vòng liên hợp với acid glucuronid.
c) Chỉ định, TDP và chống chỉ định
• Chỉ định
- THA.
- Suy tim
- Làm chậm tiến triển suy thận ở BN ĐTĐ.
- Cơn THA, ngăn ngừa đội quỵ, suy thận ko do ĐTĐ và bệnh thận mạn.
- Captopril, enalapril, trandopril: RL chức năng thất trái sau NMCT.
- Có lợi thế khi phối hợp với thuốc lợi tiểu giảm K do ACEI làm tăng K huyết.
• Tác dụng phụ

42
 - Hạ HA.
- Tăng kali máu
- Ho khan
- Đau đầu
- Thay đổi vị giác
• Chống chỉ định: BN hẹp ĐM thận.
• Phối hợp thuốc: thuốc lợi tiểu (thường dùng HCT), chẹn calci.
5.2.2. Các thuốc cụ thể
• Captopril:
- Hấp thu nhanh, SKD cao
- Nhóm -SH: + Thời gian tác dụng ngắn
+ Tác dụng phụ: ban da, thay đổi vị giác.
• Zofenopril:
- Hấp thu tốt qua đường uống, SKD cao.
- Tiền thuốc -> Vào cơ thể thủy phân nhóm thioester -> Trả nhóm SH có tác dụng -> Kéo dài thời
gian tác dụng.
• Enalapril:
- Enalapril là dạng tiền thuốc ester không hoạt tính của enalaprilat
+ Thân lipid nên hấp thu tốt.
+ Thủy phân bở esterase -> enalaprilat có hoạt tính.
- Enalaprilat: không hấp thu qua đường uống -> pha dd tiêm truyền.
- Không có nhóm thiol -> mùi vị dễ chịu.
- Các thuốc tương tự (dẫn chất của enalapril): imidapril, ramipril, trandolapril, quinapril,
moexipril, benzapri, perindopril, fosinopril…
• Lisinopril:
- Cấu trúc tương tự enalaprilat.
- 2 cặp acid – base -> trung hòa điện tích -> hấp thu được qua đường uống -> không cần sử dụng
dạng tiền thuốc ester.

5.3. Thuốc ức chế thụ thể

5.3.1. Đặc điểm cấu tạo và liên quan cấu trúc tác dụng: (slide 98)
5.3.2. Đặc tính lí hóa và dược động học
• Đặc tính lí hóa:
- Tính acid: tetrazol (pKa=6); carboxylat (pKa=3-4) -> dạng ion ở pH sinh lí.
- Vòng tetrazol có tính thân dầu.
• Hấp thu: có thể dùng cùng thức ăn, SKD thấp – trung bình (trừ irbesartan, telmisartan).
• Phân bố: gắn protein huyết tương cao -> thời gian bán thải dài (trừ losartan).
• Chuyển hóa, thải trừ
43
 - Losartan: chất CH có hoạt tính -> KD thời gian tác dụng.
- Candesartan, Olmesartan, azilsartan: tiền thuốc ester -> thủy phân thành dạng có HT.
- Các ARB khác đào thải dạng không đổi.
5.3.3. Chỉ định và phối hợp thuốc
• Chỉ định: Tăng huyết áp.
- Suy tim: candesartan, valsartan.
- Phì đại thất trái: losartan ngăn ngừa đột quỵ.
- Suy thận (đặc biệt do ĐTĐ typ2): irbesartan, losartan.
- Nguy cơ NMCT, đột quỵ: telmisartan giảm nguy cơ.
- Suy hoặc RL chức năng thất trái sau NMCT: valsartan giảm nguy cơ tử vong.
• Phối hợp thuốc: lợi tiểu thiazid, chẹn kênh calci, ƯC trực tiếp renin.

5.4. Thuốc chẹn kênh calci (CCB) (nhóm 1,4 – DHP)

5.4.1. Đặc điểm chung nhóm DHP
a) Đặc điểm cấu trúc và liên quan cấu trúc tác dụng
• Khung cấu trúc chung quyết định hoạt tính:
+ Khung 1,4-dihydropyridin
+ Nhóm -NH- ở vị trí 1
• Vị trí 2, 6: Chấp nhận nhóm thế cồng kềnh -> tăng hoạt tính.
• Vị trí 3,5: nhóm ester, bất đối cho hiệu lực giãn mạch cao hơn.
• Vị trí 4: Vòng Phenyl tối ưu hoạt tính.
• Nhóm thế trên vòng phenyl:
- Vị trí nhóm thế: o > m> p
- Nhóm hút e cho tác dụng tốt.
- Có thể tạo liên hợp vòng.
• Dạng thuốc là hỗn hợp racemic (trừ nifedipine không có đồng phân quang học)
b) Đặc tính lí hóa và dược động học
- Tan tốt trong dầu -> hấp thu tốt qua đường uống
- Chuyển hóa: bị OXH bởi CYP p450 (chủ yếu là CYP 3A4) (trừ clevidipin)
➔ SKD phụ thuốc vào mức độ của chuyển hóa.
- Thải trừ chủ yếu qua thận

44
5.4.2. Các thuốc cụ thể nhóm DHP
• Nifedipin
- Là thuốc đầu tiên trong nhóm
- Có cấu trúc đối xứng, ko có đp quang học.
- T1/2 ngắn (2-5h) -> dạng GPKD.
• Amlodipin
- Ctrúc cồng kềnh có nhóm -NH2 -> gắn vào
protein huyết tương, kéo dài TD.
- SKD tốt, CH qua gan ít.
- Có tác dụng chống xơ vữa ĐM
→ Dùng nhiều nhất hiện nay.

• Felodipin • Lacidipin
- Diclo: thân dầu, hthu tốt, TD tốt. - TD mạnh, kéo dài.
- Chuyển hóa mạnh, TD ngắn → dạng GPKD - Có TD chống xơ vữa ĐM, bảo vệ thành mạch,
chống OXH.

• Clevidipin • Nicardipin
- Nhanh chóng bị esterase thủy phân -> TD - TD dài, ít bị CH bởi CYP450
nhanh, ngắn -> Dạng tiêm truyền, dùng khi - N bậc 3: tạo muối pha dd tiêm.
cần hạ HA cấp cứu.
- Thân dầu -> dạng HD D/N tiêm TM.

5.4.3. Các thuốc chẹn kênh calci khác (không có cấu trúc 1,4-DHP)

Verapamil: t1/2 = 3-7h, CH bởi CYP 3A4 Diltiazem: t1/2 = 3-4,5h, CH

bởi CYP 3A4

45
5.4.4. Chỉ định, tác dụng phụ, tương tác thuốc của nhóm chẹn kênh calci
• Chỉ định: THA (trừ nimodipine)
Ngoài ra, diltiazem, verapamil điều trị đau thắt ngực, loạn nhịp tim
• Tác dụng phụ
- Phù
- Hạ HA
- Hồi hộp, đau ngực, nhịp nhanh.
- Đỏ mặt
- Đau đầu, mệt mỏi, chóng mặt.
• Tương tác thuốc
- Chất ƯC CYP450 (cimetidine, macrolide, grapefruit juice): tăng nồng độ CCBs
- Cạnh tranh chuyển hóa:
+ Nifedipin, verapamil, diltiazem: tăng nồng độ digoxin trong máu
+ Nicardipin, verapamil, diltiazem: tăng nồng độ cyclosporin trong máu.
+ Nifedipin, felodipine: cyclosporin làm tăng nồng độ CCBs trong máu.
- Tăng tác dụng ức chế tim khi dùng cùng thuốc chẹn beta.

5.5. Thuốc lợi tiểu

5.5.1. Lợi tiểu thiazid
a) Đặc điểm cấu trúc và liên quan cấu trúc tác dụng
• Lợi tiểu thiazid: Hệ 2 vòng như hình vẽ
- Vị trí 1: -SO2- cần cho hoạt tính. Có thể thay thế bằng
các nhóm âm điện khác như -CO- → lợi tiểu giống thiazid
- Ví trí 2 (N): có thể chấp nhận nhóm thế alkyl nhỏ.
- Vị trí 3: thay đổi nhóm thế làm thay đổi hoạt lực và thời gian tác dụng.
- Vị trí 6: thế bằng các nhóm hút e quan trọng cho hoạt tính.
- Vị trí 7: Nhóm -SO2NH2 quan trọng cho hoạt tính, không thế trên NH2.
- Vị trí 4, 5, 8: thế làm giảm hoạt tính.
- Nối đôi ở vị trí 3-4: hydrogen hóa làm tăng TD 10 lần (hydrothiazid).
• Lợi tiểu giống thiazid: Thay thế nhóm SO2 ở vị trí 1 thành nhóm -CO-
b) Đặc tính lý hóa và dược động học
- Tính acid -> dạng muối Na tiêm truyền TM.
- SKD cao (trừ chlorothiazid)
- Thải trừ dưới dạng không đổi (trừ hydroflumethiazid và indapamide).
c) Chỉ định, TDKMM
• Chỉ định:

46
 - THA, phù (suy tim, gan, thận)
- MLCT <40mL/p: metolazone, indapamide.
• TDKMM: Tăng acid uric, đường huyết, lipid máu; giảm K huyết.
5.5.2. Lợi tiểu quai
5.5.3. Đặc điểm cấu trúc và liên quan cấu trúc tác dụng
Khung benzene
- Vị trí 1: nhóm acid cho TD lợi tiểu tốt
- Vị trí 2: Nhóm R= benzyl/furfurylmethyl/thienylmethyl
- Vị trí 4: Nhóm hút e làm tăng tác dụng (Cl, CF3)
- Vị trí 5: SO2NH2 cần cho tác dụng lợi tiểu
- Vị trị 3, 6: thế làm giảm hoạt tính
a) Dược động học
- SKD cao
- TD nhanh, ngắn (6-8h)
- Đào thải chủ yếu qua nước tiểu
b) Chỉ định và TDKMM
• Chỉ định:
- Phù: suy tim, gan, thận, phù phổi cấp
- Suy thận cấp và mạn
- THA: TD ngắn nên hạn chế sử dụng
- BN THA có suy giảm chức năng thận (ClCr <35ml/p): thường được lựa chọn
• TDKMM:
- Giảm K huyết, Mg huyết.
- Kiềm huyết
- Tăng ure huyết
- Độc với thính giác -> Tránh phối hợp các thuốc cộng độc tính (AMGs, cisplatin, carboplatin)

5.6. Lợi tiểu giữ kali

- Đại diện: triamterene, amiloride, spironolactone, eplerenone.
- Chỉ định: THA, suy tim.
- TDKMM: Tăng K, Li huyết
- CCĐ: BN tăng K huyết, suy thận.

5.7. Thuốc điều trị rối loạn lipid máu

5.7.1. Các fibrat
a) Đặc điểm cấu trúc và liên quan cấu trúc tác dụng
Dẫn chất của acid phenoxyisobutyric
- Có thể thêm cầu nối 0-3 C giữa O và C bậc 3.
47
 - Thế p-Cl hoặc cyclopropyl có gắn Cl: tăng tính thân dân -> tăng SKD và kéo dài TD.
- Nhóm COOH: có thể tạo tiền thuốc ester -> kéo dài tác dụng
b) Dược động học
- Thân dầu,, hấp thu tốt qua đường uống. Riêng gemfibrozil phải dùng cùng bữa ăn.
- Chuyển hóa:
+ Nhóm methyl thơm bị OXH bởi CYP3A4 (gemfibrozil)
+ Liên hợp glucuronid ở chức acid.
- Thải trừ qua thận -> lưu ý ở BN suy giảm chức năng thận
c) Cơ chế tác dụng và chỉ định
• Cơ chế tác dụng: hoạt hóa PPARα
- Tăng beta oxi hóa tại gan
- Giảm tiết TG tại gan
- Tăng hoạt tính lipoprotein lipase
- Giảm tạo thành VLDL
- Tăng HDL
- Tăng thu dọn cặng thải lipoprotein
→ Giảm TG, giảm VLDL, tăng HDL.
• Chỉ định:
- Tăng TG máu (có bao gồm cả HDL giảm)
- Tăng lipide máu ở BN tiểu đường, RL chuyển hóa: phối hợp với statin
• Tương tác thuốc:
- Statin: nguy cơ cộng độc tính trên cơ
- Nhựa gắn acid mật: fibrat phải dùng trước 1h hoặc sau 4-6h
5.7.2. Các statin
a) Đặc điểm cấu trúc và liên quan cấu trúc tác dụng: (slide 38, 40, 41, 42)
b) Phân loại
• Loại 1: (vòng A)
- Lovastatin, simvastatin: tiền thuốc (ester vòng nội phân tử) -> tăng tính thân dầu.
- Pravastatin: có hoạt tính
• Loại 2: (vòng B) Fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, pitavastatin
c) Đặc tính lý hóa và dược động học
• Tính thân dầu nước
- Statin thân dầu: vận chuyển thụ động -> không chọn lọc TB gan -> nhiều TDP (simvastatin,
Fluvastatin, atorvastatin, pitavastatin).
- Statin thân nước: vận chuyển tích cực -> chọn lọc -> ít TDP (rosuvastatin, pravastatin)

48
 • Dược động học
- Hấp thu: tăng lên khi dùng cùng thức ăn (trừ pravastatin, pitavastatin), giảm khi dùng cùng acid
mật.
- Chuyển hóa: chủ yếu qua phân, một phần qua nước tiểu (trừ atorvastatin chỉ qua phân)
→ điều chỉnh liều ở BN suy gan, thận.
d) Chỉ định, tác dụng phụ và tương tác thuốc
• Chỉ định
- Tăng LDL (dùng riêng hoặc phối hợp)
- Tăng Cho và tăng lipid máu hỗn hợp
- Giảm nguy cơ các bệnh tim mạch.
• Cách dùng: dùng vào buổi tối (trừ atorvastatin, rosuvastatin, pitavastatin)
• Tác dụng phụ: đau/tiêu cơ, RL tiêu hóa nhẹ, đau đầu, RL enzyme gan
• Tương tác thuốc
- Chất ức chế/hoạt hóa CYP3A4
- Tương tác cộng độc tính trên cơ
5.7.3. Ezetimib

- Hấp thu tốt qua đường uống, không bị ảnh hưởng bởi thức ăn
- Thời gian bán thải dài

49