Bpoj 5 BOJHOCAHHTETCKH 597

UDC 616.94:612.017.1

Prokalcitonin - novi marker i medijator

sistemske inflamatorne reakcije domacina na
infekciju

Dragan Mikic

Vojnomedicinska akademija, Klinika za infektivne i tropske bolesti, Beograd

Kljutfne reJli kaldtonin; infekcija; sepsa; zapaljenje; sindrom

sistemske zapaljenjske reakeije; osetljivost i
specifii^nost.

Key words: calcitonin; inrection; sepsis;inflammation; sepsis

syndrome; sensitivity and specificity.

Uvod njegovi visoki nivoi registrovani kod bolesnika sa sepsom i

Sepsa je klinicka manifestacija generalizovane infla-
matorne reakcije domacina na infekciju, Cije su komplikaci-
je jedan od najceScih uzrocnika niorbiditeta i niortaliteta,
posebno u jedinicama intenzivne nege (1, 2). Onaje udru^e-
na sa klinickim i laboratorijskim znacima bolesti, kao §to su
promena tclesne temperature, tahikardija, lahipneja, prome-
na u broju leukocita, trombocita i mnogc druge (3). Osim
toga, aktivisane celije u toku sepse dovode do produkcije
brojnih mcdijatora (TNFa, IL-1. IL-6, IL-8 i drugih) koji
ucestvuju u njenoj patogenezi (4). Medutim. pokazano je da
ni jedan od pomenutih parametara nije specifiCan, niti senzi-
livan za sepsu i niJe pouzdan pokazatelj te^ine i ishoda sep-
tickog sindroma. Zbog toga je cesto. i to najcesce na pocet-
ku bolesti, veoma leSko ili nemoguce razlikovati bolesnike
sa sepsom i §okom ili organskom disfunkcijom od febrilnih
bolcsnika sa slicnim kliniCkim i laboratorijskim nalazima
bez infekcije (5). Navedeni podaci ukazuju da su neophodni
drugi, novi parametri koji bi se koristili kao rani i pouzdaiii
marked generalizovane inflamatorne reakcije domacina na
infekciju sa ciljem §to ranijeg postavljanja dijagnoze i zapo-
cinjanja specificnijih lerapijskih intervencija (6, 7).
Prokalcitonin (PCT) je peptidni prekursor kalcitonina;
otkrili su ga u toku ispitivanja biosinteze kalcitonina pre
skoro 30 godina Moya i saradnici (8). Pocetkom devedcse-
tih godina 20. veka uglavnom sc verovalo da je PCT vazan
marker mcdularnog karcinoma tireoidne Xlczde, a potom su
akutnom epizodom malarije (9, 10). Nakon toga PCT je pri-
vukao veliku painju i nekoliko novih studija je potvrdilo
njegovu vrednost kao vainog, novog dijagnostickog para-
metra u klinickoj praksi (11-20).
Biosinteza, produkcija i elimineija prokalcitonina
Prokalcitonin je prohormon kalcitonina sa karaktcristi-
kama sekretomog proteina, koji se u normalnini nietabolic-
kim stanjima produkuje samo u C-celijama tireoidne zJezde,
Nakon njegove specificne proteoliticke razgradnjc u krv se
sckretuje uglavnom hormon.ski aktivan kalcitonin, zbog ce-
ga je kod zdravih osoba nivo PCT u plazmi veoma nizak ili
nemerljiv (21). Nasuprot tome, kod bolesnika sa bakterij-
skoni infekcijom i sepsom u krvi se registruju visoke kon-
centracije intaktnog PCT (12, 14, 15, 18). Prema savreme-
nim shvatanjima visoki cirkuliiSuci nivoi PCT, ponekad i vi-
§e od nekoliko stotina ng/ml, koji se registruju kod bolesni-
ka sa sepsom nc poticu iz tireoidne zlezde, vec se glavna
kolicina PCT produkuje u ekstratireoidnom tkivu. U ekspe-
rimcntnim studijama in vitro potvrdeno je da su druge celi-
je, pre svega makrofagno-monocitni sistem razlicitih orga-
na, mesto sinteze i oslobadanja PCT u reakcijj na bakterij-
sku infekciju. Prema tome, glavno mesto sinteze za vremc
sepse mogla bi biti jetra i drugi unutrasnji organi, kao §to su
pluca i intestinum, ali, takode, pored makrofaga-monocita i
dnigi celijski tipovi. Medutim, joS uvek se ne zna da Ii kod

Mikic D. Vojnosanit Pregl 2003; 60(5): 597-604.

CTpaHa 598 BOJHOCAHHTETCKH
bolesnika sa sepsom koliCine PCT oslobodcne iz ovih celija
odgovaraju njcgovim konceniracijama zabeleicnim u pla-
zmi (20-23). Pored PCT, u plaznii ovih bolesnika nadene su
i druge komponente prohonnona kalcitonina, aii PCT je
glavni produkl (24), Uloga PCT. kao i drugih prekursorskih
molekula kalciloniiia u razvoju disbalansa serumskih kon-
ccntracija kalcijuma i fosfora za vrcmc sepse jo§ uvek nije
dovoljno ispilana (25, 26).
Sinieza PCT je kompleksna i pofiinje sa translacijom
141 aminokiselinskog prekursornog peptida-propmkalcito-
nina. SpccifiCnoni intracelijskom proleolitickoin razgrad-
njom preprokalciionina oslobada sc propeptid PCT (116
aminokiselina), a poiom i hunnonski aktivaii 32 aininokise-
linski peplid kalcilonin i drugi peptidi (slika I) (23). Infek-
Preprokalcitonin 1 - Nl
Prokalcitonin 26 - 141
sckvenca N - ti-rniinulni region Kalcitonin
1-25 (25 AK) 2(»-8l (57 AK) 85-116 (32 AK)
SL 1 - Prekursorski molekul i fragmenti prokalcitonina. Prema Aianasovoj (23).
cijom indukovan PCT osloboden u cirkula-
ciju. za razliku txi PCT koji se u normalnim
uslovima osloboda, iz C-celija lireoidne lie-
zde nije glukolizovan, odnosno ne dolazi do
proteoliiiCkog cepanja njegovog molekula,
pa se zbog loga u plaznii regisiruje iniaktni,
visoko slabilni molekui PCT. Protcolitifko
cepanje PCT. koje se odigrava u Golgijevom
aparatu, u ovim uslovima je suprimisano
preko delovanja bakterijskih toksina i citoki-
na uz isiovremeno znaiajno povecanu iran-
skripciju mRNK PCT (21-24), Prema tome,
prisusivo visokih serumskih konccniracija
PCT u loku sepse u skladu je sa pomenutim
indukcionini mehanizminia produkcije i od-
LPS
govarajucom slabilnoScu PCT u cirkulaciji.
Osim toga, za razliku od kralkog polu2ivota SI. 2 - Dinamika promena koncenir^ija prokalcitonina, citokina i CRP u plazmi
kalcitonina oU 10 minuia, PCT u semmu ima
duga£ak poluzivol, prosccno 24 sata (27).
CALC-1 gen iz familije kalcilonin gena, koja ima Celi-
ri dlana, odgovoran je za produkciju kalcitonina i njegovog
prekursora - PCT. Sniatra se da ovaj gen moze biti odgovo-
ran i za stvaranje inflamacijom indukovanog PCT, pri Cemu
se u toku te.^kih baklerijiikil) infckcija i sepse u krvi nalaze
mnogo vece kolicinc PCT (20, 23).
Nasuprot citoklnima, molekul PCTje visoko stabilan u
uzelim uzorcima krvi. Njegova koncentracija u plazmi u in
vitro uslovima, na sobnoj lemperaturi, 24 Casa od uzimanja
uzoraka smanjuje se prosetino za 12%, a na temperaturi od
Bpoj 5
4° C za oko 6%. Ni vrsta uzorka. plazma ili serum, a ni tip
antikoagulansa ne utiCu bitno na koncentraciju PCT, §to
olakSava njegovo odredivanje u rutinskoj taboratorijskoj
praksi, ne zahtevajuci bilo kakve dodatne usiove. Samo u
slu^aju odlo?.enog ispitivanja neophodno je zamr/avanjc
uzoraka krvi na lemperaturi od -20* C, fito ne utiCe na nje-
govu koncentraeiju. SpecifiCni put eliminacije PCT jo5 uvek
nije dovoljno poznat, a samo mala koliCina se izlu(;uje pre-
ko bubrega. Smatra se da se kao i kod ostalih proteina u pta-
zmi njegova degradacija verovatno vrSi preko proteolize
(23. 27),
Indukeijski mehanizmi i kiiictika prokalcitonina
Indukcija siiueze i produkcije
PCT kod zdravih dobrovoljaca mo2e
biti stiinuiisana injekcijom male koli-
eine lipopolisaharida (LPS) (28). Na-
kon latentnog perioda od samo dva
sata PCT se detektuje u plazmi, nepo-
sredno posle porasta nivoa T N F a i
Kaliikalcin IL-6 (slika 2) (20). Pik koncentracije
dostii^e u periodu izmedu 6 i 12 iSaso-
(121-141(21 AK) va. da bi se u formi platoa odr<^avao
do 48 saii od primene LPS. Poste
ovog perioda, kada se Inflamatonii
24 72
48
Vreme (Casovi)
posle primene LPS. Prema Reinhartu (20).
stimulus naglo prekine, kao Sto je to sludaj pHlikom intra-
venskog davanja jedne doze LPS u eksperimentu ili kada
je primenjena adekvatna antibiotska terapija kod bolesni-
ka sa sepsom, koncentracija PCT se lagano smanjuje i lo
posle IL-6, ali pre C-reaktivnog proteina (CRP) (27. 28).
Pored LPS i TNFa. lL-lp, rL-2, IL-6 i liiohemaglutinin
imaju vaian stimulatoriii efekat na ekspresiju niRNK PCT
u humanim mononukleusnim leukocitima, dok antiinfia-
matomi citokin IL-IO nema efekat (22). DuXina sinteze
PCT i tip indukcije ukazuju da je njegova produkcija
Bpoj 5 BOJHOCAHMTETCKH CTpana 599

udruiena sa indukcijom proinflamatomih citokina. Ovo Imunomodulatomi efekti prokalcitonina

objaSnjava njihovu znacajnu korclaciju sa aktivacijoni in-
flamacije i razlog zaSio sc PCT smatra veoma dobrim di- Poznato jc da TNFa i drugi proinflamatorni cilokini
jagnosiickim markerom scpse (18). dovode do porasia koncentracije iiitratclulame mRNK PCT,
Za razliku od /dravih Ijudi, u toku sistemske inflama- kao i da PCT poseduje imunski odnosno imunomodulatomi
cije pokrenute baktcrijskim, parazitnim i gljivii^nim infek- efekal. Medulim, njegova prava uloga u patofiziologiji sep-
cijama zabele^ene su povi5ene cirkuliSuce konceniracije se jo§ uvek nije najjasnija (31). U studiji na animalnom mo-
stabilnog PCT (12-19). Makrofagno-nionocitni sistcm u dclu sepse Nylen i saradnici su pokazali da intravenska pd-
toku scpse predstavlja veoma vaian izvor PCT, pri cemu niena purifikovanog humanog PCT u vreme razvoja sepse.
baktcrijski loksini i pojedini proinflamalorni citokini vrSe uzrokovanc cSerihijom koli, znadajno smanjuje preiivljava-
indukciju njegove sinteze i oslobadanja iz ovih celija. Li- nje eksperimentnih zivoiinja u odnosu na koniroinu grupu
popolisaharid i infekcija izazvana grampozitivnim bakteri- (slika 3) (32). Naime, u grupi eksperimentnih iivoiinja mor-
jama su najsnazniji slimula-
lori indukcije ovog pcplida u
in vitro studijania. Hod utica-
jem ovih proiiiflamalomih
stimuiusa u toku scpse pove-
6ava so transkripcija niRNK
PCT (20. 22. 23). Kod bole-
snika sa sepsom i septickim
Sokom inicijalno se regislru-
je porasl nivoa cirkuliSuceg
PCT, nakon cega. zavisiio od
balaiisa izmedu polu^ivota u
plaztiii i tiove produkcije
PCT, dolazi do snianjenja ill
odr?avanja njegovih vredno-
sti. Tako, na primer, kod bo-
lesnika koji su u septickom
Soku koncentracija PCT u 36 48 60 72
plazmi zbog njegove produ- Vreme (Casovi)
iene produkcije ostaje viso-
SI. 3 - Uticaj primene prokalcitonina na lelalitet Zivoiinja u ckspertmeninoj sepsi.
ka. Medutini, kod bolesnlka
Prema Nylenu (32).
koji su se oporavili od sep-
liCkog Soka posle pribliino
60 Casova regisiruje se smanjenje plazmatskih nivoa PCT talitet je od 43% u 24. satu porastao na 93% u 72. satu. dok
za 50%. u odnosu na inicijainu koncenlraciju, dok se kod je u istim vremenskim terminima u grupi koja nije dobijala
umrlih njegovi poviSeni nivoi odriavaju u periodu do 28 PCT moitalitet iznosio 25%, odnosno 56%. Medulim, iako
dana (14). Smanjenje koncentracije PCT kod septickih bo- egzogeno davanje PCT u suprafizioloSkim dozama kod sep-
tcsnika za preko 30% 24 casa od poCetka lerapije, u odno- tiCkih zivotinja dovodi do porasta mortalileta. kod zdravih
su na vrednosli iz prcthodnog dana, je u korelaciji sa kli- 2ivotinja izaziva samo sasvim blage znake bolesti (32). Ovo
niCkini oporavkom (19). Pokazano je da su promene nivoa govori da PCT ne deluje kao pokretaC inflamatome kaska-
PCT u plazmi. u poredcnju sa promenama koncenlracija de. kao §to je to u slu^aju primene TNFa i IL-Ip, vec pred-
CRP, mnogo br?x', kako na pocetku indukcije, tako i u pe- stavlja medijator koji podriava i povecava inflamatomu re-
riodu od poboljSanja klinickog stanja bolesnika do klinid- akciju. sliino IL-6 ili IL-8.
ki jasnog smanjenja ovih koncentracija (29). Prema tome, S druge sirane. pokazano je da primena antiseruma
nakon prekida inflamatoniih stimuiusa cirkuIiSuci nivoi prema PCT. radi neutralizacije cirkuliSuceg PCT, dovodi do
PCT se, u odnosu na odgovarajuce koncentracije CRP, br- povecanog prezjvljavanja kod iivotinja sa sepsom Ciji je
ic vraiaju na bazalne vrednosti, §to ukazuje da bolje prate uzrocnik eSerihija koli. Profilakticka primena ovog antiseru-
klinidki tok bolesti. Sa druge strane. s obzirom na to da ma jedan sat pre po^etka sepse i nakon 24 sata od izlaganja
zbog kratkog polu?,ivota koncentracije citokina u krvi mo- bakterijama rezultuje 100% pre^^ivljavanjem eksperimentnih
gu fluktuisati mnogo viSe nego Sto to pokazuje klini£ka iivotinja do 72 sata od pofietka sepse (32). S obzirom na to
slika, cirkuliguci nivoi PCT znaCajno bolje i od citokina da profilaktiika primena antiseruma prema PCT bezmalo
koreliSu sa te2inom klini(;ke slike bolesti, 5to ovaj parame- eliminiSe letalitet u eksperimentnoj sepsi. slicno primeni an-
tar iin'i korisnijim za primenu u klini£koj praksi (14. 15, ti LPS ili anti TNFa antiiela, nio2e se zakljuciti da je PCT
18,30). integralni deo inflamatome reakcije domacina na infekciju.
 600 BOJHOCAHHTETCKH Bpoj 5

Za razliku od profilakticke primene, terapijska primena an- jum bez sepse, naSlI znacajno vece proseCne nivoe ovog pa-
Useruma prenia PCT zapoceta jedan sat posle nastanka sep- rametra, a de Werra i saradnici (14) su u toku akutne faze
se pracena je blagim smanjenjem morlalilela u eksperiment- septickog §oka registrovali visoke serumske koncentraeije
noj grupi samo u 72. i 102. salu od poCetka sepse (32). Sma- PCT koje se u fazi oporavka od 5oka znaCajno smanjuju.
njenjc mortalitela nakon tcrapijskc primene ami PCT ukazu- Ovakvi nalazi ukazuju da visoke koneentracije ovog peptida
je da se neki efekli PCT javljaju proksimalno u loku seplic- kod bolesnika sa sepsom, posebno u inicijalnoj fazi razvoja
ke kaskade, ali ne tako rano kao, na primer, kod LPS, TNFa septiCkog §oka i/ili MODS-a {Muliiple Organ Dysfunction
ililL-ip. Syndrome), mogu biti od znacaja pri izboru i blagovremenoj
Primena PCT povecava LPS-om stimulisanu produkci- primeni intenzivnog lerapijskog treimana.
ju TNFa i IL-6 u punoj humanoj krvi za 20-30% u odnosu Kao Sto je vec ranije pomenuto, poviSene koncentraci-
na kontrole, a u animalnim modelima sepse dovodi do bla- je PCT dobro koreliSu sa te^inom septickog procesa i bolji
gog smanjenja produkcije IL-13. Osim toga, PCT ispoljava su prediklor ishoda sepse u odnosu na druge klinicke i labo-
efekal inhibicije na metabolizam eikosanoida (stvaranje pro- ratorijske pokazatelje bolesti (slika 4) (11, 12, 14, 19,
staglandina i leukotriona iz arahidonske kiseline) i povecava 35-38). Oberhoffer i saradnici, ali i drugi autori, su na
stvaranje cAMP. Modulatomi elekat
PCT na imunoIoSke funkcije ostvaruje se
preko vezujuceg mcsta za kalcitonin na
T i B limlocitima. Aktivacija receptora
za kalcitonin dovodi do indukcije G pro-
teina koji posreduje u intracelulamoj ak-
tivaciji, §to ukljuduje i porast nivoa intra-
delijskog cAMP i aktivaciju fosfatidil-
holin specificne fosfolipaze C, koja je
kljuCni enzim za aktivaciju inflamatomih
procesa (20, 23).
PCTje potencijalno toksican nicdi-
jator inflamacije zbog cega primena ne-
kib od anti-inflamatornih agensa, kao §to
su ibuprofen, solubiini TNF i IL-I reeep-
tori, koji mogu uticati na njegov nivo u
plazmi verovatno nije bez znacaja i u kli- Bez sepse Scpsa TeSka sepsa SepliCki Sok
niCkoj praksi (28). Koncentracija PCT u Si. 4 - Koncenlracije prokalcitonina kod bolesnika sa razlicitom teJinom sepse
cirkulaciji se, u odnosu na koncentracije odredene prema kriterijumima konfereneije za konsenzus, ACCP/SCCM, 1991.
prointlamatomih eitokina, odrzava kao Prema Zeniju (11).
poviSena du?j vremenski period, Sto mo-
ie biti od znaiSaja prilikom planiranja ko-
vremcna primene anti PCT nakon pocetka sepse. osnovu velikog broja uzoraka krvi zakljuCili da jc koncen-
Ovi podaci bi mogli biti va?,ni prilikom koncipiranja iiovih tracija PCT bolji marker inflamacije u odnosu na klasifne
terapijskih protokola, §to bi u buducnosti moglo uticati na (telesna tcmperatura, broj Icukocita, koncenlracija CRP) za
smanjcnje mortaliteta kod bolesnika sa sepsom. identifikovanje bolesnika sa bakierijskim infekcijama i sep-
som (29, 35). Osim toga, koncentracije PCT se, nasuprot
ZnaSaj odredivanja prokalcitonina u klini£koj TNFa i IL-6, znacajno razlikuju u svim stadijumima sistem-
praksi ske inflamacije, Sto je u korelaciji sa te^inom ktiniCke sUke
sepse, odredene prema dcfiniciji Konfereneije za konsenzus
Visoki nivoi PCT zabeleXeni su u kliniCkim studijama (1, 35). Meisner i saradnici nalaze da koncentracija PCT u
kod bolesnika sa sistemskoin inflamatornom reakcijom na krvi veoma dobro i znacajno bolje, u odnosu na koncentra-
baktcrijsku infekciju. Nasuprot njima, virusne bolesti, lokal- ciju CRP, korelira sa teiinom sepse odredenom pomo^u
ne infekcije i inkapsulisani apscesi ne indukuju produkciju APACHE (Acute Physiology And Chronic Health Evalua-
PCT (12-15, 17, 30, 33). Komplikacije sepse karakterigu se tion) II i SOFA {Sepsis-related Organ Failure Assessment)
visokim vrednostima PCT, koje se krecu u rasponu od 10 do skorom (29). Naime, visoke vrednosti CRP oni nalaze i kod
100 ng/ml, ali u pojedinim slucajevima i preko 1000 ng/ml. botesnika sa niskim septickim skorom, dok kod bolesnika s;i
Pokazano je da je PCT u poredenju sa drugim do sada po- MODS-om nalaze da PCT bolje diferencira te?.e stadijumc
znatim kliniCkim i biohemijskim parametrima mnogo bolji bolesti, pri cemu niska srednja vredno.st PCT u sluCaju viso-
za detekciju komplikacija bakterijske sepse (II, 14, 17, 19, kog SOFA skora ukazuje na postojanjc hipoinflamatomc re-
29, 34). Zeni i saradnici (11) su kod bolesnika sa komplika- akcije u teSkom obliku MODS-a. Chiwakata i saradnici su
eijama sepse, u odnosu na bolesnike sa sepsom ili infekcl- zabele^ili znatSajno vece prosecne nivoe PCT u krvi kod bo-
Bpoj 5 BOJHOCAHMTETCKH CTpaHa601

lesnika sa tc§kim oblikom malarije prouzrokovane plazmo- nja predslavlja povoljan progiiosiiCki pokazatelj dobro pla-
dijum Talciparumom. u odnosu iia lake bolcsnike, kao i kod nirane lerapijc i kod bolesnika sa malarijom prouzrokova-
unirlih u odnosu na pre^ivele sa ovim oblikom malarije nom plazmodijum falciparxjmom (slika 5) (19).
(19). Drugi autori su znaCajno
vece koncentraeije PCT u plazmi 200
FCT(ng/ml)
unirlih. u odnosu na prei^jvele, • Nekomplikovana malarija
150
regisirovali kod bolcsnika sa te-
O TeSka malarija
Skini oblikom akutne melioidoze 100
a Umrli od malarije
(oboljenja izazvanog baciiom 50
Pseudomonas pscudomallei), a
izmcrenc koncentracije su koreli-
.salc sa tei^nom bolesti i bile u
skladu sa njenim kliniCkim to-
kom{12).
PoviSene konceniracije PCT
u cirkulaciji u nckini slu£ajevima
iiiogu sc regisirovali i kod obo-
Ijeiija neinfektivne prirode, kao
Sto su autoimunske botesti, ma-
lignileti, zatini poslc vclikih hi-
0 1 2 3 4 5 6 7
rurSkih intervencija, multiplih
trauma i drugih botesli, ali u Dani lerapije
ovini slufajevlma one retko pre- SI. 5 - Dinamika promena koncentracija prokalcitonina kod bolesnika sa falciparum ma-
laze 5 ng/inl. Nekoliko studija je larijom u toku primene terapije. Prema Chiwakati (19).
potvrdilo da je PCT va^an dijag-
riosticki paramctar u kliniCkoj
praksi, posebno u poglcdu difercntovanja infektivnili od ne- Prethodno navedeni podaci upucuju i na zakljuCak da
infekiivnih pokrctaiSa SIRS-a {Sysiemic inflammatory re- PCT mole biti koristan paraniciar. kako za pracenje bole-
sponse syndrome), ARDS-a {Acute Respiratory Distress snika kod kojih postoji rizik od razvoja sepse, tako i za rano
Syndrome) i MODS-a, kao i prilikom diferenlovanja pan- dijagnostikovanje njenih koniplikacija. Zbog po!u?jvota od
krcalilisa, kardiogenog Soka i akutnog odbacivanja Iran- oko 24 casa in vivo i visoke stabilnosti u serumu ex vivo
splamovanih orgaiia (39-50). Bolesnici sa scptickim Sokom, PCT poseduje idealne osobine za dnevno odrcdivanje kon-
u odnosu na bolesnike sa kardiogenim Sokom, imaju znacaj- centracija u .serumu. Sto je neophodno i dovoljno za dijag-
no vecc prosccne plazmatskc koncentracije PCT, kao i hole- nozu i pracenje bolesnika sa sepsom i bolesnika kod kojih
snici sa inlcktivnoni nekrozoni pankreasa u odnosu na btilc- postoji rizik od razvoja septitkih koniplikacija. Ovo je po-
snike sa edemaloznoni i sierilnom nekrozom (14, 15). Kod sebno vaf.no kod visokoriziCnih hirurSkih i imunosuprimo-
bolesnika sa Infeklivnom nekrozom pankreasa, u odnosu na vanih bolesnika, ali i za pracenje inflamatomog statusa po-
druge dve grupe bolesnika, ova razlika ima vecu statistiCku vredenih sa povecanim rizikom od infekeije. PCT mo?,e biti
znaCajnost u poredenju sa odgovarajucim plazmatskini kon- va?,an i za procenu funkeionalne aktivnosti imunskog siste-
cemracijama CRP ilL-8 (15). ma koji, slicno disfunkciji drugih sistema, u procesu
Prcnia ionic, moglo bl se zakljuCili da kod febrilnih MODS-a moie biti inaktivan. pri deniu se kao rezuUat raz-
bolesnika cirkuliSuce koncentracije PCT bolje ukazuju na voja ,,imunoparalize" ispoljava nemogucnost eliminisanja
infekciju prouzrokovanu mikrobima od drugih poznatili pa- uzroinog patogena (56).
ramclara i da su korisnije za detekciju koniplikacija bakte-
rijskih infekcija, koje se karaktcrisu sistL'mskoni inflamalor- Zakljufak
noin reakcijom (51-55). Osim toga, uoccno je da visoke
koncentracije PCT kod bolcsnika sa sepsom mogu imati i Prokalcitonin je medijator generalizovane reakcije do-
prognostiCke implikacije (12, !5, 19, 34, 37). Medulim, macina na infekciju. koji poseduje znaCajan imunomodulator-
PCT nije samo dobar dijagnostidki i prognostiCki parametar ni efekat. Indukcija PCT i porast njegovog nivoa u plazmi po-
i marker toka septickog prtxresa, vec je i dobar marker za vezani su sa ekstenzivnoScu i tipom sistemske inflamacije, a
proccnu uspeha tcrapijskog tretmana (14. 15. 19. 32, 43). njegova koncentracija se naglo smaiijuje posle saniranja infla-
Tako, na primer, posic hirurSkog lecSenja infeklivne nckrozc macije. Kod bolesnika sa sepsom PCT je odliCan dijagnosticki
pankreasa koncentracija PCT ostaje visoka samo kod bole- i prognostidki marker i veoma dobar parametar za procenu
snika sa perzistujucom pankreasnom sepsom, dok se kod u.speha terapijskog tretmana i kliniekog toka septiCkog proee-
ostalih koncentracija u plaznii hr/,o smanjuje (15). Naglo sa. Rutinsko odredivanje njegove koncentracije u krvi nioie
smanjenje konceniracije PCT posle 24 sata od pocetka popraviti laboratorijsko pracenje bolesnika sa sepsom.
CrpaHa 602 BOJHOCAHMTETCKH
LITERATURA
1. Bone RC. Balk RA. Cerra FB. Dellinger RP. Fein AM.
Knaiis H'A, et al. Definitions for sepsis and organ fail-
ure and guidelines for the use of innovative therapies in
sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference
Committee. American College of Che.st Physi-
cians/Society of Critical Care Medicine. Chest 1992;
101(6): 1644-55.
2. Mayors. The impact of sepsis. 30th international sym-
posium of the society of critical care medicine. Ad-
vances in Sepsis 2001; 1(2): 79.
3. Mikic D. Bojic I. Rajic-Dimitrijevic R. Tmjak Z, Dokic
M, Begovic V, et al. Significance of determination of
certain clinical and laboratory parameters in the
evaluation of severity and outcome in sepsis. Vojno-
sanit Preg! 1999; 56(6): 607-17. (in Serbian)
4. Astiz ME. Rackow EC. Septic shock. Lancet 1998;
351(9114): 1501-5.
5. Mlkic D. Relationship of concentrations of factor ne-
crosis tumor alpha and interleukin 8 in blood with the
severity and the outcome of sepsis [master's thesis].
Beograd: Vojnomedicinska akademija; 2000. (in Ser-
bian)
6. Vincent JL Search for effective immunomodulating
strategies against sepsis. Lancet 1998; 351(9107):
: 922-3.
7. Wheeler AP. Bernard GR. Treating patients with severe
sepsis. N Engl J Med 1999; 340(3): 207-14.
8. Moya F, Nieto A, R-Candela JL Calcitonin
biosynthesis: evidence for a precursor. Eur J Biochem
1975; 55(2): 407-13.
9. Assicot M. Cendrel D. Carsin H, Raymond J. Guilband
J, Bohuon C. High serum procalcitonin concentrations
in patients with sepsis and infection. Lancet 1993;
341(8844): 551-8.
10. Davis TM, Assicot M. Bohuon C. St Jonh A. Li GQ.
Anh TK. Scrum procalcitonin concentrations in acute
malaria. Trans R Soc Trop Med Hyg 1994; 88(6):
: 670-1.
11. Zeni F, Viallon A. Assicot M. Bohuan C. Carsin H.
Procalcitonin serum concentrations and severity of sep-
sis. Clin Intens Care 1994; 5(Suppl 2): 89-98.
12. Smith MD, Suputtamongkol Y. Chaowagul W. Assicot
M. Bohuon C. Petitjean S. et al. Elevated serum pro-
caleitonin levels in patients with melioidosis. Clin In-
fect Dis 1995; 20(3): 641-5.
13. Al-Nawas B. Krammer I. Shah PM. Procalcitonin in di-
agnosis of severe infections. Bur J Med Res 1996; 1 (7):
: 331-3.
14. de Werra I, Jaccard C. Corradin SB. Chiolero R.
Yersin B. Callati H, et al. Cytokines, nitrite/nitrate.
Epoj 5
soluble tumor necrosis factor receptors, and procalcito-
nin concentrations: comparisons in patients with septic
shock, cardiogenic shock, and bacterial pneumonia.
Crit Care Med 1997; 25(4): 607-13.
15. Rau B. Steinbach G. Gansauge F. Mayer JM, Gninen
A. Beger HG. The potential role of procalcitonin and
interleukin 8 in the prediction of infected necrosis in
acute pancreatitis. Gut 1997; 41(6): 832-40.
16. Beaune G, Bienvenu F. Pondarre C. Mnnnerei G. Bi~
envemt J, Souillet G. Serum procalcitonin rise is only
slight in two cases of disseminated aspergillosis. Infec-
tion 1998; 26(3): 168-9.
17. Hatheril M, Ttbby SM, Sykes K. Turner Q Murdoch lA.
Diagnostic markers of infection: comparison of procal-
citonin with C reactive protein and leucocyte count.
Arch Dis Child 1999; 81(5): 417-21.
18. Reinhart K, Karzai Wf, Meisner M. Procalcitonin as a
marker of the systemic inflammatory response to in-
fection. Intensive Care Med 2000; 26(9): 1193-200.
19. Chiwakata CB. Manegold C, Bonicke L, Waase I, Jutch
C. Dietrich M. Proealcitonin as a parameter of disease
severity and risk of mortality in patients with Plasnio-
dium falciparum malaria. J Infect Dis 2001; 183(7):
: 1161-4.
20. Reinhart K. Diagnosis of sepsis. Novel and eonventio-
nal parameters. Minerva Anestesiol 2001; 67(10):
: 675-82.
21. Russwunn S, Wiederhold M, Oberhojfer M. Stonans I.
Zipfel PF, Reinhart K. Molecular aspects and natural
source of procalcitonin. Clin Chem Lab Med 1999;
37(8): 789-97.
22. Oberhoffer M. Stonans I. Russwurm S, Stonane E. Vo-
gelsang H, Junker U. et al. Procalcitonin expression in
human peripheral blood mononuclear cells and its mo-
dulation by lipopolysaccharides and sepsis-related
cytokines in vitro. J Lab Clin Med 1999; 134(1):
:49-55.
23. Atanasova V. Rosmanova R. Andreeva H. Procalcito-
nin: an inovative marker for bacterial infections. Bioc-
hemical, immunologieal and clinical aspects. Clin AppI
Immunol Invest 2001; 1: 153-60.
24. Sinder RH Jr. Nylen ES, Becker KL. Procalcitonin and
its component peptides in systemic inflammation: im-
munochemical characterization. J Investig Med 1997;
45(9): 552-60.
25. Zaloga GP. Ionized hypocalcemia during sepsis. Crit
Care Med 2000; 28(1): 266-8.
26. Multer B. Becker KL. KranzUn M. Schachinger H.
Huber PR, Nylen ES. et al. Disordered calcium homeo-
stasis of sepsis: association with calcitonin precursors.
Eur J Clin Invest 2000; 30(9): 823-31.
Bpoj 5 BOJHOCAHHTETCKH
27. Bnmkhors! FM, Heinz U. Forycki ZF. Kinetics ol' pro-
calcitonin in iatrogenic sepsis. Intensive Care Med
1998; 24(8): 888-9.
28. Preas HL 2nd. Nylen ES. Snider RH. Becker KL, White
JC. Agosti JM. ct al. Effects of anti-inflainnialory
agents on serum levels of calcitonin precursors during
human experimental endotoxemia. J Infect Dis 2001;
184(3): 373-6.
29. Meisner M, Tschaikowsky K. Palmaers T. Schmidt J.
Comparison of procalcitonin (PCT) and C-reactive
protein (CRP) plasma concentrations at different .SOFA
scores during the course of sepsis and MODS. Crit Ca-
re 1999; 3(1): 45-50.
30. Petros S, Leonhardt U, Engelmann I. Serum procalci-
tonin and proiflanimatory cytokines in patient with
acute .severe Icptospirosis. Scaiid J Infect Dis 2000;
32(1): 104-5.
31. Braiihwaite SS. Procalcitonin - marker, or mediator?
Crit Care Med 1998; 26(6): 977-8.
32. Nyten ES. Whang KT. Snider RH Jr. Steinwald PM.
White JC. Becker KL Mortality is increased by procal-
citonin and decrea.sed by an antiserum reactive to pro-
calcitonin in experimental sepsis. Crit Care Med 1998;
26(6): 1001-6.
33. Lawn SD. Ohcn^ J. Acheampong JW. Griffin GE. Se-
rum procalcitonin concentrations in patients with pul-
monary tuberculosis. Trans R Soc Trop Med Hyg
1998; 92(5): 540-1.
34. Harbarth S. Holeckova K. Froidevaux C, Piitel D. Ri-
cou B, Grau GE. el al. Diagnosiic value of procalci-
tonin. interleukin-6. and interIeukin-8 in critically ill
patients admitted with suspected sepsis. Am J Respir
Crit Care Med 2001; 164(3): 396-402.
33. Oherhqffer M, Karzai W. Meier-Hellmann A. Bogel D,
Fassbinder J. Reinhart K. Sensitivity and specificity of
various markers of inflammation for (he prediction of
lumor necrosis factor-alpha and interleukin-6 in pa-
tients with sepsis. Crit Care Med 1999; 27(9): 1814-8.
36. BossinkAW. Groeneveld AB, Thijs LG. Prediction of mi-
crobial infection and mortality in medical patients with
fever: plasma procalcitonin, neulrophilic elastase-alphal-
antitiypsin, and lactofcirin compared with clinical vari-
ables. Clln Infect Dis 1999; 29(2): 398^107.
37. Oberhoffer M. Vogelsang //, Russwurm S, Hariung T.
Reinhart K. Outcome prediction by traditional and new
markers of inHammation in patients with sepsis. Clin
Chem Lab Med 1999; 37(3): 363-8.
38. Claeys R. Vinken S. Spapen H. ver Elst K. Decochez K.
Huyghens L. et al. Piasma procalcitonin and C-reactive
protein in acute septic shock: clinical and biological
correlates. Crit Care Med 2002; 30(4): 757-62.
39. Vincent JL Procalcitonin: THH marker of sepsis? Crit
Care Med 2000; 28(4); 1226-8.
CtpaHa 603
40. Schwafz S, Bertram M. Schwab S. Andrassy K, Hacke
W. Serum procalcitonin levels in bacterial and abacte-
rial meningitis. Crit Care Med 2000; 28(6): 1828-32.
41. de Bant ES. Vellenga E. Swaanenburg J. Kamps W.
Procalcitonin: a diagnostic marker of bacterial infec-
tion in neutropenic cancer patients with fever? Infec-
tion 2000; 28(6): 398-400.
42. Meisner M, Tscliaikowsky K. Hutzler A. Schick C.
Schiittler J. Postoperative plasma concentrations of
procalcitonin after different types of surgery. Intensive
Care Med 1998; 24(7): 680-4.
43. Aouifi A. Piriou V. Hasiien O. Blanc P. Bouvier H. Ev-
ans R. et al. Usefulness of procalcitonin for diagnosis
of infection in cardiac surgical patients. Crit Care Med
2000; 28{9): 3171-6.
44. Wanner GA. Keel M. Streckholzer U. Beier W. Stacker
R. Ertel W. Relationship between procalcitonin plasma
levels and severity of injury, sepsis, organ failure, and
mortality in injured patients. Crit Care Med 2000;
28(4): 950-7.
45. al-Nawas B, Shah PM. Procalcitonin in patients with
and without immunosupprcssion and sepsis. Infection
1996; 24(6): 434-6.
46. Selbcrg O. Hecker H. Martin M, Klos A. Bautsch W,
Kohl J. Discrimination of sepsis and systemic inflam-
matory response syndrome by determination of circu-
lating plasma concentrations of procalcitonin, protein
complement 3a, and interIeukin-6. Crit Care Med 2000;
28(8): 2793-8.
47. Daiton H. Procalcitonin: a predictor of lung injury at-
tributable to sepsis? Crit Care Med 1999; 27(10):
: 2304-5.
48. Brunkhorst FM. Eberhard OK. Brunkhorst R. Discri-
mination of infectious and nonifectious causes of early
acute respiratory distress syndrome by procalcitonin.
Crit Care Med 1999; 27(10): 2172-6.
49. Hammer S. Meisner F, Dirschedl P. Hobel G, Fraun-
berger P. Meiser B. et al. Procalcitonin: a new marker
for diagnosis af acute rejection and bacterial infection
in patients after heart and lung transplantation. Transpi
Immunol 1998; 6(4): 235-41.
50. Kuse ER. Langefeld I. Jaeger K. Kutpniann WR. Pro-
calcitonin in fever of unknown origin after liver trans-
plantation: a variable to differentiate acute rejection
from infection. Crit Care Med 2000; 28(2): 555-9.
51. Ugarie //, Silva E. Mercan D. De Mendonca A. Vin-
cent JL Procalcitonin used as a marker of infection in
the intensive care unit. Crit Care Med 1999; 27(3):
: 498-504.
52. Muller B. Becker KL Schachinger H. Rickenhacher
PR. Hiiber PR. Zimmerli W. et al. Calcitonin precursors
are reliable markers of sepsis in medical intensive care
unit. Crit Care Med 2000; 28(4): 977-83.
CTpaHa 604 BOJHOCAHHTETCKH nPErJlE;! Epoj 5

53. Suprin E, Camus C, Gacouin A, Le-Tuizo Y. Lavoue S,
Feuillu A, et al. Procalcitonin: a valuable indicator of
infection in a medical ICU? Intensive Care Med 2000;
26(9): 1232-8.
54. von Heimburg D. Stieghorst W. Khorram SR, Pallua N.
Procalcitonin - a sepsis parameter in severe bum inju-
ries. Burns 1998; 24(8); 745-50.
55. Shin KC. Lee YJ. Kang SW, Back HI Ue EB. Kim HA,
et ai. vSerum procalcitonin measurement for detection ot
intercurrent infection in febrile patients with SLE. Ann
Rheum Dis 2001; 60(10): 988-9.
56. Volk HD, Reinke P. Docke WD. Immunological nioni-
toring of the inflammatory proces: Wich variables?
When to assess? Eur J Surg 1999; 584 (SuppI 3): 70-2.

Rad je primljen 12. VUI2002. god.

Correspondence to: Dragan Mikic, Vojnomedicinska akademija, Klinika za infektivne i tropske bolesti; 11040 Beograd.
Cmotravska 17, Srbija i Cma Gora. Tel: +381 II 661 122; ext. 26 460.