ПРЕГЛЕДИ ЛИТЕРАТУРЕ

BIBLID: 0370-8179, 136(2008) 9-10, p. 549-554 DOI: 10.2298/SARH0810549A

SAVREMENO LEČEWE POSTISHEMIJSKOG

ANOKSIČNOG OŠTEĆEWA MOZGA NAKON ZASTOJA
SRCA PRIMENOM TERAPIJSKE HIPOTERMIJE
Slaðana ANÐELIÆ
Gradski zavod za hitnu medicinsku pomoæ, Beograd

KRATAK SADRŽAJ
Oštećewa organa izazvana ishemijom i anoksijom tokom produ ženog zastoja srca povezana su s reperfuzionim
oštećewem za vreme oporavka spontane cirkulacije (engl. return of spontaneous circulation – ROSC). Blaga hipotermi-
ja (32-35°C) preko nekoliko mehanizama dovodi do neuroprotekcije, ukqučujući suzbijawe apoptoze, smawewe stva-
rawa slobodnih kiseonikovih radikala i antiinflamatorna dejstva. Eksperimentalne studije su pokazale da je hi-
potermija znatno efikasnija ukoliko se počne odmah po ROSC. Dva randomizirana klinička ispitivawa su pokazala
veće preživqavawe i boqi neurološki ishod odraslih osoba bez svesti posle vanbolničkog zastoja srca tipa ven-
trikularne fibrilacije koji su bili hlađeni nakon ROSC. Različite tehnike se mogu primeniti za indukciju hipo-
termije, ali još nije poznato koji je optimalan trenu tak za početak primene terapijske hipotermije. Kod bolesnika s
lošim odgovorom na standardnu kardiopulmonalnu reanimaciju primena ledenih intravenskih rastvora u trenut-
ku zastoja srca povećava mogućnost za preživqavawe. Nedavno je u studijama in vivo prikazano da fasudil, inhibi-
tor Rho-kinaze, sprečava cerebralnu ishemiju povećawem cerebralnog protoka krvi i inhibicijom inflamatorne
kaskade. U budućnosti dve različite vrste protek tivne terapije – ekspresija gena BCL-2 i hipotermija, koje su inhi-
bitori kaskade apoptičke ćelijske smrti, i wihova kombinacija mogu privremeno proširiti tzv. terapijski pro-
zor za početak genske terapije.
Kqučne reči: zastoj srca; kardiopulmonalna reanimacija; cerebralna ishemija; anoksija; terapijska hipotermija

UVOD sle reperfuzije i reoksigenacije, koji je definisan

Akutni zastoj srca je vodeæi uzrok smrti u svetu, a
samo u Evropi od wega godišwe umre oko 700.000 qu-
di. Najèešæi je na vanbolnièkom nivou, incidencije
38 unesreæenih na 100.000 stanovnika, a generalno je
praæen lošom prognozom. Potencijalno je izleèiv
ukoliko se zapoène rana kardiopulmonalna reanima-
cija (KPR). Zbirni podaci prikupqeni iz 37 evrop-
skih službi hitne medicinske pomoæi (SHMP) uka-
zuju na to da je jednogodišwe preživqavawe nakon
vanbolnièkog zastoja srca 10,7% za sve poremeæaje
ritma koji se leèe u SHMP. I u našoj zemqi je pro-
spektivnom, multicentriènom studijom dokazano ku-
mulativno jednogodišwe preživqavawe nakon van-
bolnièke KPR od 10% [1]. Ali, bez obzira na razvoj
modernih SHMP i svakodnevnog izveštavawa o na-
vodno uspešnim vanbolnièkim KPR, procena je da se
èak 79% reanimiranih bolesnika ne osvesti nakon
anoksiène kome. Kasna KPR je uzrok velike smrtno-
sti bolesnika, invaliditeta i nastanka krajwe tra-
giènog stawa – vigilne kome.
kao postishemijska anoksièna encefalopatija ili
cerebralni postreanimacioni sindrom [3, 4]. De-
finisane su tri grupe poremeæaja [5]:
1. Nekoliko minu ta od nastanka zastoja srca pre-
staje neuralna elektrièna aktivnost, nastupa gubi-
tak energije i ošteæewe jonske homeostaze, što do-
vodi do ishemijske depolarizacije;
2. Za vreme reperfuzije reoksigenacija indukuje
biohemijsku kaskadu zasnovanu na unu taræelijskom
unosu kalcijuma, koja preko ekscitotoksiènosti vo-
di ka neuralnoj smrti. Ekscitotoksiènost ima kquè-
nu ulogu i u ishemijskom ošteæewu selektivno vul-
nerabilnih neurona i zakasnelog unosa kalcijuma,
èime se stvaraju uslovi za nastanak programirane
æelijske smrti – apoptoze;
3. Po uspostavqawu rada srca, javqa se difuzna
prolazna hiperemija praæena protrahovanom cere-
bralnom hipoperfuzijom uprkos normalnom arte-
rijskom pritisku. Globalni cerebralni protok kr-
vi je smawen na 50% normalnih vrednosti u trajawu
do 12 èasova posle zastoja srca.

PATOFIZIOLOGIJA GLOBALNE TERAPIJSKA HIPOTERMIJA U

ISHEMIJE MOZGA KOD ZASTOJA SRCA POSTREANIMACIONOM ZBRIWAVAWU

Osnovni mehanizam indukcije moždanog ošteæe- Savremena saznawa o potencijalnoj reverzibilno-

wa je akutni zastoj srca ili neki drugi uzrok potpu- sti ishemijskog neuralnog ošteæewa dovela su do iz-
ne, vremenski definisane globalne ishemije mozga jednaèavawa vanbolnièkog leèewa bolesnika s akut-
[2], sa sledstvenim nizom poremeæaja za vreme i po- nim zastojem srca, moždanim udarom i traumom [6].

549
 SRPSKI ARHIV ZA CELOKUPNO LEKARSTVO
Posledwih decenija se medicinskim autoritetima
nametnulo i pitawe kako poboqšati postreanima-
ciono zbriwavawe i ishod vanbolnièki reanimi-
ranih bolesnika.
Hipotermija kao terapijsko sredstvo u medicini
je davno poznata u praksi. Terapijska hipotermija je
kontrolisano snižavawe centralne temperature (na
32-34°C) i jedan od najizazovnijih leèewa zastoja sr-
ca u posledwoj dekadi [7]. Koncept terapijske hipo-
termije ima dug i zanimqiv istorijat. Još je 450. go-
dine pre nove ere Hipokrat stavqao povreðene u sneg.
Prema podacima iz 1803. godine, bolesnici u Rusi-
ji su nakon zastoja srca pokrivani snegom, kako bi
se poveæala moguænost wihovog oživqavawa [8]. Iz
ovog doba (1814. godine) postoji i brižqivo saèuvan
dokument barona Lareja (Larrey), lekara Napoleonove
vojske, u kojem se opisuje da rashlaðivawe povreðenih
vojnika tokom operacije može produžiti stawe as-
fiksije i spreèiti wihovu smrt. Pionir modernog
koncepta terapijske hipotermije kao leèewa zastoja
srca na eksperimentalnim životiwama je Safar (Sa-
far). Belami (Bellamy) i Safar su 1984. godine uveli
koncept veštaèki izazvanog snižavawa životnih
funkcija radi odlagawa reanimacije [9].
ILCOR (International Liaison Committee of Resuscita-
tion) [10] je 2002. godine na osnovu objavqenih nauè-
nih dokaza konsenzusom usvojio preporuke prema ko-
jima odrasla osoba bez svesti sa ROSC nakon vanbol-
nièkog zastoja srca tipa ritma VF/VT bez pulsa (kla-
sa IIa) mora biti ohlaðena na 32-34°C. Hlaðewe treba
poèeti što pre i nastaviti 12-24 èasova. Ove prepo-
ruke važe i za vanbolnièke zastoje srca ako je poèet-
ni ritam asistolija ili elektrièna aktivnost bez
pulsa, kao i za bolesnike sa bolnièkim zastojem sr-
ca (klasa IIb). U skladu s preporukama ILCOR, Vodiè
za reanimaciju ERC iz 2005. godine blagu hipoter-
miju kao terapijski postupak uvodi u postreanima-
ciono zbriwavawe (èetvrta karika ERC „lanca pre-
živqavawa”; Slika 1) [11, 12].
Terapijska hipotermija ima neuroprotektivni
efekat, a wegovi mehanizmi su [13, 14]:
• smawewe cerebralnog metabolizma;
SLIKA 1. „Lanac preživqavawa” (2005).
FIGURE 1. ”Chain of survival” (2005).
Prva karika: Rano prepoznavawe i poziv u pomoć; Druga karika: Rana KPR; Treća karika: Rana defibrilacija; Četvrta karika: Rana prime-
na produženih mera reanimacije
First link: Early acces to get help; Second link: Early CPR; Third link: Early defibrillation; Fourth link: Early advanced care
550
• cerebralna vazokonstrikcija, koja direktno sma-
wuje intrakranijalni pritisak, vaskularnu per-
meabilnost i oticawe mozga;
• prevencija neuralnog ošteæewa i programirane
æelijske smrti (apoptoza) zasnovana na inhibi-
ciji aktivacije enzima kaspaze;
• poboqšawe jonske homeostaze i blokada destruk-
tivne ishemijske biohemijske kaskade izazvane na-
gomilavawem glu tamata, receptorske aktivacije i
kalcijuma unu tar æelije;
• supresija inflamatorne kaskade sa smawewem le-
ukocitne infiltracije, proinflamatornih pro-
izvoda i bioaktivnih supstanci (citokina, leu-
kotrijena, tromboksana, endotelina, prostacikli-
na, azot-monoksida);
• smawewe stvarawa slobodnih kiseonikovih ra-
dikala.
TEHNIKE TERAPIJSKE HIPOTERMIJE
Metodi i tehnike hlaðewa koji se koriste su:
• Paketi leda postavqeni na femoralni deo;
• Ledeni infuzioni rastvori tokom više od 30 mi-
nu ta. Bernard (Bernard) i saradnici [15] predlažu
brzu intravensku infuziju ledenog rastvora rin-
ger-laktata (4°C) velikog volumena (30 ml/kg), što
za izazivawe blage hipotermije predstavqa jeftin
a efikasan metod;
• Pokrivaèi i podloge napuweni vodom (Blanke-
trol sistemi);
• Forsirani hladan vazduh (sporo hlaðewe od oko
0,3°C/h);
• Endovaskularno hlaðewe sprovodi se postavqa-
wem intravaskularnog katetera. Iako je skup, ovaj
metod je najefikasniji, jer omoguæava brzo i kon-
trolisano hlaðewe i ponovno zagrevawe.
Moguæe je kombinovati nekoliko navedenih me-
toda i tehnika. Tokom terapijske hipotermije neop-
hodno je redovno merewe i beležewe centralne tem-
perature postavqawem termoelektrode u rektum, na-
zofarinks, uvo ili mokraænu bešiku.
 SRPSKI ARHIV ZA CELOKUPNO LEKARSTVO
STUDIJE DOKAZA EFIKASNOSTI
TERAPIJSKE HIPOTERMIJE
Dve prospektivne kontrolisane klinièke studije
objavqene 2002. godine su pokazale da postreanima-
ciono primewena terapijska hipotermija znaèajno
poboqšava preživqavawe i neurološku funkciju
nakon vanbolnièkog zastoja srca ako je poèetni ri-
tam VF/VT bez pulsa. Evropska multicentrièna stu-
dija HACA (Hypothermia after Cardiac Arrest) [16] je ob-
uhvatila 275 odraslih osoba koje su doživele vanbol-
nièki zastoj srca ritma VF/VT bez pulsa, a profesi-
onalna KPR je zapoèeta u intervalu kraæem od 15 mi-
nu ta od zastoja srca. Vreme do ROSC je bilo kraæe od
60 minu ta, a blaga terapijska hipotermija je zapoèe-
ta proseèno 105 minu ta posle ROSC. Ciqna tempe-
ratura (32-34°C) postignu ta za oko osam èasova odr-
žavana je 24 èasa. Istraživaèi iz Australije [17]
su utvrdili da je primenom indukovane hipotermi-
je broj preživelih osoba sa dobrim ishodom 49%, za
razliku od 29% koji nisu leèeni hipotermijom. Po-
stignu ta ciqna centralna temperatura je kod ispi-
tanika ove studije održavana 12 èasova. U tabeli 1
prikazane su razlike u metodima i trajawu hlaðewa
u navedenim studijama.
Holcer (Holzer) i saradnici [18] su 2005. godine
analizirali podatke iz literature i na osnovu na-
uènih dokaza definisali korist i efikasnost pri-
mene terapijske hipotermije kod odraslih osoba ko-
je su preživele zastoj srca, kod kojih je terapijska
hipotermija (<35°C) primewena tokom šest èasova
po prijemu u bolnicu. Rezultati ispitivawa su po-
kazali da primena ovog metoda poboqšava neurolo-
ški oporavak i kratkoroèno preživqavawe (do ot-
pusta iz bolnice) kod bolesnika kod kojih je uzrok
akutnog zastoja srca bilo prethodno oboqewe srca.
Dugoroèni efekti terapijske hipotermije zahtevaju
daqe istraživawe. Univerzitet u Èikagu je 12. fe-
bruara 2004. godine objavio protokol HACA, koji je
predstavqen na shemi 1.
Lekari s Institu ta za kardiovaskularne bolesti u
Sremskoj Kamenici, koji se donedavno u našoj zemqi
jedini bavio primenom terapijske hipotermije, obja-
vili su rezultate svoje prve kohortne studije u èaso-
pisu Resuscitation 2006. godine [19]. Jednogodišwa pro-
TABELA 1. Pregled novih studija.
TABLE 1. Recent trials overview.
Starost
Ventrikularna
ispitanika Broj žena
Studija fibrilacija
(godine) Number of
Study Ventricular
Patients’ age females
fibrillation
(years)
HACA 59 (51-68) 65 (24%) 254 (92%)
Bernard 68 (57-75) 25 (32%) 77 (100%)
Idrissi 74 (66-79) 13 (39%) 0 33 (27-37)
HACA – hipotermija nakon zastoja srca; ROSC – oporavak spontane cirkulacije
HACA –Hypothermia after Cardiac Arrest; ROSC – return of spontaneous circulation
spektivna studija je ukquèila bolesnike koji su ispu-
nili kriterijume preporuka ILCOR. Proseèni Gla-
zgovski koma-skor na prijemu bio je 4,75. Terapijska
hipotermija je izvedena upotrebom ledenih paketa i
ledenih infuzionih rastvora, a proseèno rashlaði-
vawe do 33°C trajalo je 90 minu ta. Rezultati pokazuju
da je kod 42% bolesnika postignu to kratkoroèno pre-
živqavawe, dok je kod 66% došlo do povoqnog neuro-
loškog ishoda, s tim da je kod 50% bolesnika postig-
nut potpuni neurološki oporavak, a kod 16% delimi-
èan. Slièna studija je zapoèeta 2007. godine u Nišu.
Rezultati istraživawa koji su obuhvatili mawi
broj ispitanika pokazuju poboqšawe ishoda odra-
slih bolesnika bez svesti leèenih terapijskom hi-
potermijom posle ROSC kada poèetni ritam akut-
nog zastoja srca nije bio za defibrilaciju. Dokaza-
no je da hipotermija vremenski odlaže smrt neurona,
te tako produžava vreme u kojem se može terapijski
delovati [20]. Osim snažnih dokaza koji podržavaju
primenu terapijske hipotermije, potencijalni neže-
qeni efekti mogu biti izraženi, a znaèajniji meðu
wima su: kardiovaskularna nestabilnost, zapaqewe
pluæa, smawen gastrointestinalni mortalitet, sma-
wen hepatièki metabolizam (snižen klirens leko-
va), poremeæaj funkcije bubrega, metabolièka acido-
za, elektrolitni poremeæaji (hipofosfatemija, hi-
pomagnezemija), trombocitopenija, leukopenija, po-
remeæaj koagulacije, poveæana uèestalost infekci-
je i hiperglikemija [21]. Nameæe se pitawe kada bi
bilo idealno zapoèeti hlaðewe; odgovor glasi: to-
kom reanimacije.
BUDUĆE PERSPEKTIVE PRIMENE
TERAPIJSKE HIPOTERMIJE
Radi što adekvatnije primene terapijske hipoter-
mije, neophodna je saradwa meðunarodnih struèwaka.
Nauènom procenom dobijenih rezultata u buduæno-
sti se mogu dobiti detaqniji odgovori. Buduæe stu-
dije su od presudnog znaèaja za rešavawe praktiènih
nedoumica, kao što su: odreðivawe optimalne ciq-
ne temperature, brzine i stepena rashlaðivawa, tra-
jawe hipotermije i stepen ponovnog zagrevawa. Me-
todi za postizawe terapijske hipotermije trebalo bi
Ciqna
temperatura Trajawe Metod
ROSC (min)
Target Duration Method
temperature
Hladan vazduh
22 (16-30) 33°C 24 h
Cool air
Ledeni paketi
24 (17-32) 33°C 12 h
Ice packs
Kaciga
34°C >4 h
Helmet
551
 SRPSKI ARHIV ZA CELOKUPNO LEKARSTVO

A) Aкутни застој срца

A) Cardiac arrest • Настави ALS / Continue with ALS
• Тражи реверзибилне узроке застоја срца
• КПР према смерницама ALS / CPR as per ALS guidelines Search for reversible causes of arrest
• Започни хлађење / Start cooling не / no • Размисли о прекиду КПР
• Ванболнички: обавестити и транспортовати до припадајуће ЈИТ Consider about ending of CPR
Pre-hospital: notification and transfer to receiving ICU

I Основни неуролошки преглед

да / yes Baseline neurological exam
1. Реакције зеница / Pupil response
Да ли је дошли до ROSC?
2. Корнеални рефлекс / Corneal reflex
Is there return of ROSC?
3. Окулоцефалични рефлекс
Occulocephalic response
4. Моторни одговор на бол / Motor response to pain
Б) Избор кандидата за примену индуковане терапијске хипотермије 5. Глазговска кома-скала / Glasgow Coma Scale
B) Selection candidate for use of induction therapeutic hypothermia
II Седација и парализа
Укључујући критеријуми Искључујући критеријуми Sedation and paralysis
Inclusion criteria Exclusion criteria Седација / Sedation:
1. Првенствено аритмије срца 1. Побољшање неуролошког статуса • Инфузија мидазолама / Midasolam infusion
Primary cardiac arrhythmia Improving neurological status 0.04-0.2 mg/kg/h
2. Колапс – ALS / Collapse to ALS <15 min 2. Други узрок коме • Пропофол инфузија / Propofol infusion
3. Колапс – ROSC / Collapse ro ROSC <60 min Another reason to be comatose 1-5 mg/kg/h
4. Кома / Coma 3. Секундарни застој срца изазван • Фентанил инфузија / Phentanil infusion
5. Старост 18-85 година / Age 18 to 85 years несрчаним факторима 0.7-10 μkg/h
Secondary arrest to non-cardiac factors Парализа / Paralysis:
Настави по 4. Перзистентна хипоксија: • Векуронијум болус (0,08 mg/kg), затим инфузија
Неподобни протоколу O2<85%>15 минута (50-70 μg/kg/h)
Not eligible Continue per Persistent hypoxia: O2<85%>15 minutes Vecuronium bolus (0.08 mg/kg), then infusion
protocol 5. Хемодинамска нестабилност (50-70 μg/kg/h)
Hemodinamic instability • Атракуријум болус (0,5 mg/kg), затим инфузија
Погодни за хипотермију
6. Коагулопатије / Coagulopathy (0,6-1,2 mg/kg/h)
Eligible for hypothermia
7. Терминална болест / Terminal illness Atracurium bolus (0.5 mg/kg), then infusion
(0.6-1.2 mg/kg/h)
• Панкуронијум / Pancuronium (0.1 mg/kg/2 h)
III Начини хлађења: оптимална температура
32-34°C за 2-6 часова
Ц) Брига о преживелима након застоја срца (првих 15 минута) Cooling options: target temperature 32-34°C
C) Post-arrest care of the cardiac arrest survivor (first 15 minutes) within 2-6 hours
• Излагање пацијента околној темпeратури
• Стабилизација кардиореспираторног система Expose patient to ambient air
Stabilize cardio-respiratory system • Стави кесе с ледом на врат, аксиле, труп,
• Одржавај сатурацију >98% / Goal oxygen saturation >98% препоне и удове
• Основни неуролошки преглед / Baseline neurological exam (appendix I) Place ice packs to the neck, armpits, torso,
• Основни витални знаци и t°C / Baseline vitals signs and t°C groin and limbs
• Консултуј ЈИТ и започни индуковану хипотермију • Влажан чаршав и вентилатор
Consultation ICU and beginning induced hypothermia Water cloth and ventilator
• Седација и парализа / Sedation and paralysis (appendix II) • Хладни инфузиони раствори
(30 ml/kg 4°C током 30-60 минута)
Ice cold i.v. saline
(30 ml/kg 4°C giving 30-60 minutes)
• Бланкетрол-систем
Д) Терапијска хипотермија Cooling blankets
D) Therapeutic hypothermia

SHEMA 1. Protokol primene terapijske hipotermije nakon akutnog zastoja srca.

SCHEME 1. Protocol of application of therapeutic hypothermia after cardiac arrest.
ALS – viša životna potpora; ROSC – oporavak spontane cirkulacije; JIT – jedinica intenzivne terapije; KPR – kardiopulmonalna rea-
nimacija
Izvor: University of Chicago Hypothermia after Cardiac Arrest Protocol. University of Chicago CPR committee 12/02/04, obradio: Vidović M. ABC časo-
pis urgentne medicine 2005; 5(1-3):44
ALS – advanced life support; ROSC – return of spontaneous circulation; ICU – intensive care unit; CPR – cardiopulmonary resuscitation
Source: University of Chicago Hypothermia after Cardiac Arrest Protocol. University of Chicago CPR committee 12/02/04, modified by: Vidović M.
ABC časopis urgentne medicine 2005; 5(1-3):44

da su što jednostavniji, laki za izvoðewe i da wiho-
va primena za 15 minu ta spusti temperaturu mozga
bolesnika na 34°C. Poznato je da se tokom KPR u tra-
jawu od pet do 60 minu ta kod 50% bolesnika sponta-
no razvije hipotermija, sa temperaturom timpaniène
membrane od oko 35°C. Idealnim trenutkom za poèe-
tak hlaðewa sve više se smatra period akutnog zasto-
ja srca. Veæ su izvedene studije koje je trebalo da do-
kažu korist od primene terapijske hipotermije to-
kom akutnog zastoja srca. Laboratorijska ispitiva-
wa potvrðuju da je ovo najboqa strategija terapijske
hipotermije. Abela (Abella) i saradnici [22] su 2004.
godine na eksperimentalnim životiwama dokazali
da je vreme zapoèiwawa terapijske hipotermije od-
luèujuæa determinantna preživqavawa bolesnika,
te da rano hlaðewe (tokom akutnog zastoja srca) zna-
èajno poboqšava postreanimacioni ishod u odnosu
na kasnije hlaðewe (posle ROSC).
Prvu klinièku studiju terapijske primene indu-
kovane hipotermije tokom vanbolnièkog akutnog za-

552
 SRPSKI ARHIV ZA CELOKUPNO LEKARSTVO
stoja srca objavio je 2007. godine Kim (Kim) [23], ko-
ji je odraslim osobama nakon akutnog zastoja srca
poèetnog ritma VF/VT bez pulsa, uz ostale segmente
Algoritma naprednog održavawa života ako je pro-
ceweni ritam VF/VT bez pulsa, primewivao i brzu
intravensku infuziju ledenog fiziološkog rastvo-
ra (4°C) do prijema bolesnika u bolnicu (proseèno
0,5-2 litra). Dobijen je podatak da je u grupi ispita-
nika kod kojih je primewena terapijska hipotermi-
ja neposredno po akutnom zastoju srca kratkoroèno
preživqavawe bilo 66%, odnosno 45% u grupi reani-
miranih bolesnika kod kojih ovaj metod nije prime-
wen. Nedostatak ove studije je, meðu tim, nereprezen-
tativnost uzorka (svega 63 ispitanika), tako da se ob-
javqeni rezultati ne mogu smatrati verodostojnim.
Krajem 2007. godine zapoèet je projekat u Vašingto-
nu na istu temu koji bi trebalo da obuhvati 3.000 is-
pitanika [24]. U ovoj prospektivnoj, randomizira-
noj klinièkoj studiji, koja æe trajati do 2011. godi-
ne, pratiæe se preživqavawe bolesnika kod kojih je
primewena terapijska hipotermija u dva navrata: do
otpusta s bolnièkog leèewa i do tri meseca nakon
otpusta iz bolnice.
FARMAKOLOŠKA SREDSTVA
KOJA IZAZIVAJU HIPOTERMIJU
CENTRALNOG NERVNOG SISTEMA
Uprkos raznim dilemama, razvijena su i farmako-
loška sredstva koja izazivaju hipotermiju central-
nog nervnog sistema, s potencijalnim citoprotek-
tivnim svojstvima [25]. Japanski autori su 2005. go-
dine ukazali na korist od primene hidroksifasudi-
la, aktivnog metabolita fasudila (specifiènog in-
hibitora Rho-kinaze), na ishemijsko-reperfuziono
ošteæewe mikrocirkulacije kod eksperimentalnih
životiwa [26]. Slièno ovom istraživawu, 2007. go-
dine je objavqena eksperimentalna studija koja do-
kazuje da sam fasudil smawuje ishemijsko neuralno
ošteæewe u terapijskom vremenskom prozoru i da se
može primeniti u leèewu akutnog ishemijskog ošte-
æewa mozga qudi u periodu posle reanimacije [27].
GENSKA TERAPIJA
Primenom sistema na eksperimentalnom modelu
zastoja srca i ekscitotoksiènosti u kalifornijskoj
studiji dokazano je da je moguæe poveæati preživqa-
vawe neurona posle cerebralne anoksije ekspresi-
jom gena [28]. Utvrðeno je da antiapoptotièni pro-
tein BCL-2 štiti æelije od programirane smrti pre-
vencijom oslobaðawa citohroma C iz mitohondrija
i sledstvenom aktivacijom kaspaze. Uoèeno je da ras-
hlaðivawe mozga za nekoliko stepeni primetno sma-
wuje ishemijsko ošteæewe i poboqšava neurološki
deficit u modelu sa postreanimacionom cerebral-
nom ishemijom. Ovi hipotermijski neuroprotekto-
ri su povezani i s regulacijom BCL-2. Nadaqe, hipo-
termija vrši supresiju mnogih aspekata apoptotiène
smrti, ukquèujuæi oslobaðawe citohroma C iz mito-
hondrija, aktivaciju kaspaze i fragmentaciju DNK. U
buduænosti dve razlièite vrste protektivne terapi-
je, ekspresija gena BCL-2 i hipotermija, koje su inhi-
bitori kaskade apoptièke æelijske smrti, i wihova
kombinovana terapija mogu privremeno proširiti
tzv. terapijski prozor za poèetak genske terapije.
HIPERBARIČNI KISEONIK
Treba pomenu ti i zasad kontroverznu moguænost
leèewa globalne ishemije mozga hiperbariènim ki-
seonikom [29, 30]. Iz dosad objavqenih nekontroli-
sanih studija koje su obuhvatile oko 400 ispitanika
ne može se zakquèiti o bilo kakvom povoqnom efek-
tu primene hiperbariènog kiseonika kod bolesnika
u postreanimacionom periodu. Možda æe i ova enig-
ma biti rešena primenom hiperbariènog kiseonika
u trenutku akutnog zastoja srca.
ZAKQUČAK
Skraæewe terapijskog vakuuma na svim instanca-
ma „lanca preživqavawa” je conditio sine qua non uspe-
šnog savremenog terapijskog leèewa postishemijskog
anoksiènog ošteæewa mozga i glavna preokupacija u
organizaciji postreanimacionog leèewa vanbolniè-
kog zastoja srca [31, 32]. Hitno vanbolnièko leèewe
osoba sa zastojem srca sastojalo bi se od rano zapoèe-
tog politerapijskog upliva. Buduænost, kako u fazi
akutnog zastoja srca, tako i posle uspostavqawa we-
govog rada, sem primene terapijske hipotermije, mo-
že doneti i upotrebu simultanih inhibitornih te-
rapija, popravqawe jonske homeostaze, blokirawe me-
dijatora eksitotoksiènosti ili kombinaciju neuro-
protektivnih lekova i genske terapije.
LITERATURA
1. Anđelić S. Prediktori ishoda vanhospitalne kardiopulmonalne
reanimacije [doktorska disertacija]. Novi Sad: Medicinski fakultet
Univerziteta u Novom Sadu; 2007.
2. Vidović M. Hipotermija. ABC časopis urgentne medicine 2005;
(1-3):39-48.
3. Vaagenes P, Ginsberg M, Ebmeyer U, et al. Cerebral resuscitation
from cardiac arrest: Pathophysiologic mechanisms. Crit Care Med
1996; 24:S57-S68.
4. Adams RD, Victor M. Principles of neurology. New York: McGraw-
Hill; 1993.
5. Beslać-Bumbaširević Lj, Jovanović D, Zidverc J, Bugarski-Prokopljević
C, Pecić O, Kovačević M. Globalna ishemija mozga. III simpozijum
SCG o moždanom udaru. Tara, 8-11. septembar, 2005.
6. Anđelić S. Organizacije jedinica za moždani udar (stroke unit) u
svetu. ABC časopis urgentne medicine 2006; 6(2-3):45-53.
7. Bernard SA, Jones BM, Horne MK. Clinical trial of induced hypo-
thermia in comatose survivors of out-hospital cardiac arrest. Ann
Emerg Med 1997; 30:146-53.
553
 SRPSKI ARHIV ZA CELOKUPNO LEKARSTVO
8. Anđelić S, Paraskijević B. Istorijat kardiopulmonalne reanimacije.
ABC časopis urgentne medicine 2005; 5(1-3):86-91.
9. Bellamy R, Safar P, Tisherman S, et al. Suspended animation for
delayed resuscitation. Crit Care Med 1996; 24(2 Suppl):S24-47.
10. Nolan JP, Morley PT, Vanden Hoek TL, et al. Therapeutic hypother-
mia after cardiac arrest an advisory statement by the International
Liaison Cornmittee on Resuscitation. Circulation 2003; 108:118-21.
11. Nolan JP, Deakin CD, Soar J, Bortiger BW, Smith G. Adult advanced
life support. Resuscitation 2005; 67Sl:39-86.
12. Raffay V, Fišer Z, Anđelić S. Smernice za reanimaciju ERC-a 2005.
ABC časopis urgentne medicine 2005; 5(1-3):91-6.
13. Pjević M. Terapijska hipotermija posle srčanog zastoja. X kongres
anesteziologa i intenzivista Srbije. Zbornik uvodnih predavanja.
Beograd 2-7. oktobar, 2006. p.249-54.
14. www. sr.vikipedia.org/sr-el/Apoptoza.
15. Bernard S, Buist M, Monteiro O, Smith K. Induced hvpothermia
using large volume, ice-cold intravenous fluid in comatose survivors
of out-of-hospital cardiac arrest:a preliminary report. Resuscitation
2003; 56:9-13.
16. The Hypothermia after Cardiac Arrest Study Group (HACA). Mild
therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after
cardiac arrest. N Engl J Med 2002; 346:549-56.
17. Bernard SA, Gray TW, Buist MD, et al. Treatment of comatose
Survivors of out-of-hospital cardiac arrest with induced hypo-
thermia. N Engl J Med 2002; 346:557-63.
18. Holzer M, Bernard S, Idrissi-Hachimi S, et al. Hypothermia for neu-
roprotection after cardiac arrest: Systematic review and individual
patient data meta-analysis. Crit Care Med 2005; 33:414-8.
19. Srdanovic I, Petrovic M, Canji G, Panic G, Curic I. The first cohort
of therapeutic hypotheria after cardiac arrest. Reasuscitation 2006;
69(1):115.
20. Marion DW, Lenov Y, Ginsberg M, et al. Resuscitative hypothermia.
RECENT TREATMENT OF POSTISCHAEMIC ANOXIC BRAIN DAMAGE
AFTER CARDIAC ARREST BY USING THERAPEUTIC HYPOTHERMIA
Sladjana ANDJELIĆ
Municipal Institute for Emergency Medical Care, Belgrade
ABSTRACT
Organ injury caused by ischaemia and anoxia during pro-
longed cardiac arrest is compounded by reperfusion injury
that occurs when spontaneous circulation is restored. Mild
hypothermia (32-35ºC) is neuroprotective through several
mechanisms, including suppression of apoptosis, reduced
production of excitotoxins and free radicals, and anti-inflam-
matory actions. Experimental studies show that hypother-
mia is more effective the earlier it is started after return of
spontaneous circulation (ROSC). Two randomised clinical
trials show improved survival and neurological outcome
in adults who remained comatose after initial resuscitation
from prehospital VF cardiac arrest, and who were cooled
after ROSC. Different strategies can be used to induce hypo-
thermia. Optimal timing of therapeutic hypothermia for car-
diac ischaemia is unknown. In patients who failed to respond
to standard cardiopulmonary resuscitation, intra-arrest
* Rukopis je dostavqen Uredništvu 22. 11. 2007. godine.
554
Crit Care Med 1996; 24(Suppl):S81-S89.
21. Pavlović A. Kardiopulmonalnocerebralna reanimacija. Beograd:
Obeležja; 2007.
22. Abella BS, Zhao D, Alvarado J, et al. Intra-arrest cooling improves
outcomes in a murine cardiac arrest model. Circulation 2004;
109:2786-91.
23. Kim F. Hypothermia induced prehospital shown feasible, safe in
resuscitation cardiac arrest. Circulation 2007; 115(24):3064-70.
24. Soar J, Nolan JP. Mild hypothermia for post cardiac arrest syn-
drome. BMJ 2007; 335(7618):459-60.
25. Silver B, Fisher M. Trends in protecting ischemic brain. In:
Bogousslavsky J, editor. Acute Stroke Treatment. London: Martin
Dunitz; 1997. p.149-62.
26. Yada T, Shimokawa H, Kajiya F, et al. Beneficial effect of hydroxy-
fasudil, a specific Rho-kinase inhibitor, on ischemia/reperfusion
injury in canine coronary microcirculation in vivo. J Am Coll
Cardiol 2005; 45(4):599-607.
27. Shin-ichi S, Yoshinori T, Ichiro I, Masakazu I, Toshio A. Brain 2007;
1128:175-80.
28. Yenary M, Zhao H, Giffard R, Sobel R, Sapolsky R, Steinberg G.
Gene therapy and hypothermia for stroke treatment. Annals of the
New York Academy of Sciences 2003; 993:54-68.
29. Nighoghossian N, Trouillas P. Hyperbaric oxygen in the treatment
of acute ischemic stroke: an unsettled issue. J Neurol Sci 1997;
150:27-31.
30. Anđelić S. AMU – bolest prvog reda hitnosti. ABC časopis urgentne
medicine 2006; 6(2-3):16-22.
31. Gisvold E, Sterz F, Abramson S, et al. Cerebral resuscitation from
cardiac arrest: Treatment potentials. Crit Care Med 1996; 24(Suppl):
S69-S80.
32. Anđelić S. Uspešna kardiopulmonalna resustitucija ranom defibrilaci-
jom – prikaz slučaja. Timočki medicinski glasnik 2005; 30(1):37-40.
cooling using ice-cold intravenous (i.v.) fluid improved the
chance of survival. Recently, fasudil, a Rho kinase inhibi-
tor, was reported to prevent cerebral ischaemia in vivo by
increasing cerebral blood flow and inhibiting inflamma-
tory responses. In future, two different kinds of protective
therapies, BCL-2 overexpression and hypothermia, will both
inhibit aspects of apoptotic cell death cascades, and that
combination treatment can prolong the temporal ”thera-
peutic window” for gene therapy.
Key words: cardiac arrest; cardiopulmonary resuscitation; ce-
bral ischaemia; anoxia; therapeutic hypothermia
Slađana ANĐELIĆ
Gradski zavod za hitnu medicinsku pomoć
Franša d’Eperea 5, 11000 Beograd
E-mail: pekos@yubc.net