Professional Documents
Culture Documents
ยาที่ออกฤทธิ์ต่อระบบประสาทส่วนปลาย (Drugs acting on peripheral nervous system)
ยาที่ออกฤทธิ์ต่อระบบประสาทส่วนปลาย (Drugs acting on peripheral nervous system)
วัตถุประสงค์การเรียนรู้
1. นิสิตเข้าใจหลักการทำงานของระบบประสาทส่วนปลาย ซึ่งประกอบด้วยระบบประสาท somatic, sympathetic และ parasympathetic
2. นิสิตเข้าใจและอธิบายถึงความสัมพันธ์ร ะหว่างสูตรโครงสร้างและการออกฤทธิ์ของยาที่ออกฤทธิ์ต่อระบบประสาทโคลิเนอร์จิกได้
1. ระบบประสาทส่วนปลาย (The peripheral nervous system)
ในระบบประสาทส่วนปลายประกอบไปด้วยเส้นประสาทรับความรู้สึก (sensory nerves) ทำหน้าที่รับข่าวสารจากร่างกายไปยังระบบประสาท
ส่วนกลาง (central nervous system, CNS) และเส้นประสาทสั่งการ (motor nerves) ทำหน้าที่นำคำสั่งจากสมองไปยังส่วนต่างๆของร่างกาย โดยมี
สารสื่อประสาท (neurotransmitters) ที่เกี่ยวข้องการทำงาน 2 ชนิด คือ อะเซทิลโคลีน (acetyl choline) และ นอร์อะดรีนาลีนหรือนอร์อีพิเนฟรีน
(noradrenaline or norepinephrine) และฮอร์โมนอะดรีนาลีน (adrenaline) ซึ่งหลั่งจากต่อมหมวไต (adrenal gland) (รูปที่ 1)
ความจำเพาะเจาะจงในการจับกับตัวรับโคลิเนอร์จิก
1. ยาหรือสารบางชนิดอาจจะกระจายไปยังบางส่วนของร่างกายได้มีประสิทธิภาพกว่าบริเวณอื่นๆ
2. มีชนิดของตัวรับโคลิเนอร์จ ิกที่แตกต่างกันซึ่งพบกระจายแตกต่างกันในเนื่อเยื่อแต่ละชนิด
จากรูปที่ 8
1. สูตรโครงสร้างของอะเซทิลโคลีน (acetylcholine) ประกอบด้วย 3 ส่วน คือ 1) Acetoxy, 2) Ethylene bridge, 3) Quaternary
ammonium cation (N)
2. ระยะห่างระหว่าง N และ ester group มีความสำคัญจะต้องเป็น ethylene bridge (มี 2 C atom) ไม่สามารถเพิ่มระยะห่างได้มากกว่านี้
3. Ester group มีความสำคัญ ถ้าเปลียนขนาดของ ester ใหญ่กว่า acetoxy group จะทำให้ฤทธิ์หายไป
4. ประจุบวกของ quaternary N atom จำเป็นสำหรับการออกฤทธิ์
5. ขนาดรูปร่างโดยรวมไม่สามารถเปลี่ยนได้มากนัก ถ้าเพิ่มขนาดของโมเลกุลจะทำให้ฤทธิ์ลดลง
การเข้าจับกับระหว่างอะเซลทิลโคลีนและบริเวณจับ (binding site) ของตัวรับโคลิเนอร์จ ิก แสดงในรูปที่ 9
1. methyl group (-CH3) ของ acetoxyl group เข้าจับกับบริเวณ hydrophobic pocket ซึ่งบริเวณนี้มีความสำคัญสำหรับตัวรับมัสคารินิก
มากกว่าตัวรับนิโคติก
2. หมู่ ester ของอะเซทิลโคลีน เกิดพันธะไฮโดรเจนกับหมู่ข้างเคียงของกรดอะมิโน asparagine-617
3. บริเวณที่มีประจุลบ (anionic region) ของหมู่คาร์บอกซิเลตของกรดอะมิโน aspartate 311 เป็นตำแหน่งเข้าจับของประจุบวก (cationic
binding site) ของ quaternary ammonium cation ของอะเซทิลโคลีน
4. ตรงหมู่ methyl ของ quaternary ammonium ion เกิดอันตรกิริยาแบบไม่ชอบน้ำกับ hydrophobic pocket ที่เกิดจากการเรียงตัวกัน
ของกรดอะมิโนประเภทอะโรมาติก
5. Quaternary ammonium ion ยังสามารถเกิดอันตรกิริยากับกรดอะมิโนประเภทอะโรมาติกแบบ ion-induced dipole interaction
(charge-transfer)
รูปที่ 10 แสดงการหมุนอย่างอิสระของพันธะเดี่ยวในโครงสร้างของอะเซทิลีน
A. B.
รูปที่ 11 คอนฟอร์เมชันของอะเซทิลโคลีน A. anti- (stagger) conformation B. gauche conformation
รูปที่ 15 ปฏิกิริยาไฮโดรไลซีสของอะเซทิลโคลีนได้ผลิตภัณฑ์เป็นกรดอะซีติกและโคลีน
A. B. C.
รูปที่ 21 โครงสร้างของ Pilocarpine, Oxotremorine และ Arecoline
A. Atropine B. Hyoscine
รูปที่ 24 โครงสร้างของ Atropine และ Hyoscine
โครงสร้างเคมีของ Atropine และ Hyoscine มีรูปแบบการเข้าจับกับตัวรับเช่นเดียวกับอะเซทิลโคลีน 2 ประการคือ 1.) ประจุบวกที่
tertiary N-atom หลังจากเกิดโปรโตเนตในร่างกาย และ 2.) หมู่เอสเทอร์ ซึ่งระยะห่างระว่าง 2 หมู่ฟังก์ชันนี้มีความคล้ายคลึงกับในโครงสร้างของเอะ
เซทิลโคลีน (รูปที่ 25) Atropine หรือ Hyoscine มีขนาดโมเลกุลที่ใหญ่กว่าอะเซทิลโคลีน เมื่อเข้าจับกับตัวรับจะไม่เหนี่ยวนำให้เกิดการเปลี่ยนแปลง
คอนฟอร์เมชัน (induced fit) ของตัวรับ ดังเช่นกรณีที่อะเซทิลโคลีนเข้าจับกับตัวรับ
ยา Tridihexethyl chloride และ Propantheline bromide (รูปที่ 28A และ ฺB)เป็นอะนาลอกที่มีระยะห่างระหว่างหมู่ ester และ
N-atom เป็น 2 carbon atom โดยที่ฤทธิ์เภสัชวิทยายังคงอยู่
Hyoscine butylbromide (Buscopan) เป็นอะนาลอกของ Hyoscine ที่ทำให้อยู่ในรูปลอง quaternary ammonium salt โดยการ
เติมหมู่ butyl ที่ N-atom และอยู่ในรูปเกลือของ bromide (Br-) ยานำมาใช้รักษาการปวดเนื่องจากการหดเกร็งของกล้ามเนื้อเรียบ
ความสัมพันธ์ระหว่างสูตรโครงสร้างและการออกฤทธิ์ของสารกลุ่มมัสคารินิกแอนทาโกนิสต์ (Structure-activity relationships
(SARs) of muscarinic antagonists)
ตารางที่ 1 ตัวอย่างโครงสร้างยาในกลุ่มมัสคารินิกแอนทาโกนิสต์และการใช้ประโยชน์ทางคลินิค
Tropicamide ใช้เป็นยาหยอดตาเพื่อขยายม่านตาสำหรับการผ่าตัดตา
Cyclopentolate
Trihexyphenidyl ใช้รักษาการเคลื่อนไหวผิดปกติในโรคพาร์กินสัน
(Parkinson’s disease)
Benzatropine
ทูโบคูรารีนนำมาใช้ประโยชน์ในการรักษาโดยทำให้เกิดการคล้ายตัวของกล้ามเนื้อหน้าท้องก่อนการผ่าตัด และใช้ลดระดับของ
ยาสลบ (general anaesthetic) ทำให้เพิ่มความปลอดภัยจากการใช้ยาสลบในการผ่าตัดมากขึ้น ผลข้างเคียงของยากลุ่มนี้เกิดจากการที่ ยาไปออกฤทธิ์ที่
ตัวรับนิโคตินิกในระบบประสาทอัตโนมัติ
เดคาเมโธเนียม (Decamethonium)
ซักซาเมโธเนียม (Suxamethonium)
ไมวาคูเรียม (Mivacurium)
เป็นยาที่ออกมาทีหลัง Atracurium และมีลักษณะโครงสร้างที่คล้ายกัน ตัวยาสามารถถูกทำลายอย่างรวดเร็วโดยเอนไซม์ plasm
esterase ได้เช่นเดียวกับปฏิกิริยา Hofmann elimination ตัวยามี onset ที่เร็วกว่า (∼2 นาที) และออกฤทธิ์สั้นกว่า (∼15 นาที)
รูปที่ 38 สูตรโครงสร้างของยา Mivacurium
Carbamates
- Physostigmine
Physostigmine (รูปที่ 42) เป็นยาที่สกัดได้จ าก poisonous calabar bean หรือ Physostigma veneosum จาก
แอฟริกาตะวันตก ค้นพบเมื่อปี 1864 ในทางคลินิกนำมาใช้ในการรักษาต้อหิน (glaucoma) และใช้เป็นยาแก้พิษ (antidote) ของ atropine
- Analogue of physostigmine
อะนาลอกของ physostigmine ได้แก่ Mitotine, Neostigmine และ Pyridostigmine
Mitotine (รูป 44 A) มีโครงสร้างเป็น carbamate + aromatic + tertiary aliphatic amine โครงสร้างไวต่อการเกิดไฮโดรไล
ซีส (chemical hydrolysis) ยาสามารถผ่าน BBB เข้าสู่สมองได้เนื่องจากมีโครงสร้างเป็น tertiary aliphatic amine จึงมีผลทำให้เกิดผลข้างเคียงต่อ
ระบบประสาทส่วนกลาง
Neostigmine และ Pyridostigmine (รูปที่ 44 B และ C) มีโครงสร้างเป็น dimethylcarbamate ซึ่งหมู่ dimethylamino เป็น
eletron donating group ที่แรงกว่า pimary amine ส่งผลให้หมู่ carbonyl มีความเป็นอิเล็กโทรไฟล์ลดลงมาก จึงทำให้เกิด carbamoyl-enzyme
intermediate ที่มีความเสถียรสูงเพิ่มขึ้นอีกหรือเกิดไฮโดรไลซีสได้ยาก หมู่ quaternary ammonium ion ส่งผลให้ยาอยู่ในรูปที่มีประจุบวกตลอดเวลา
ไม่สามารถผ่าน BBB เข้าสู่สมองได้ จึงไม่มีผลข้างเคียงต่อระบบประสาทส่วนกลาง Neostigmine มี quaternary N atom อยู่ห่างจากหมู่ carbamate
4.7 Å และลักษณะโมเลกุลคงอยู่ในรูปแบบ active conformation ยาทั้งสองชนิดนี้ใช้ในรูปของยาฉีดเข้าหลอดเลือดดำ (IV) เพื่อใช้ลดฤทธิ์ของยากลุ่ม
neuromucular blockers และ่ในรูปแบบยารับประทานใช้รักษาภาวะกล้ามเนื้ออ่อนแรง (myasthenia gravis)
A.
B. C.
Organophosphorus compounds
โครงสร้างยามีส่วนของ phosphate ester ต่อกับโครงสร้างของ aliphatic หรือ aromatic
แบ่งเป็น 3 กลุ่มตามลักษณะการใช้งาน กลุ่มแรกเป็นสารพิษที่ใช้ในทางสงคราม เรียก nerve agents กลุ่มที่สองใช้เป็นยา และ
กลุ่มที่สามใช้เป็นยาฆ่าแมลง
1. Nerve agents: ตัวอย่างได้แก่ Dyflos (Diisopropyl fluorophosphonate) และ Sarin (รูปที่ 45 A และ B) สารกลุ่มนี้เป็น
สารพิษที่ใช้ในสงคราม โดยยับยั้งเอนไซม์ acetylcholinesterase โดยการเติมหมู่ phosphate บนกรดอะมิโน serine ในบริเวณเร่งของเอนไซม์แบบไม่
ผันกลับ หมู่ phosphate ที่เติมบน serine ไม่สามารถเกิดปฏิกิริยาไฮโดรไลซีสและหลุดออกไปได้ (รูปที่ 46) ทำให้เอนไซม์ถูกยับยั้งและหยุดทำงานอย่าง
ถาวร ทำให้อะเซทิลโคลีนไม่ถูกทำลายด้วยเอนไซม์ ระบบประสารโคลิเนอร์จ ิกจึงถูกกระตุ้นอยู่ตลอดเวลาทำให้กล้ามเนื้อลายหดตัวอย่างถาวรแ ละทำให้
สิ่งมีชีวิตตายในที่สุด
A.
B.
รูปที่ 49 การเกิด oxidative desulphurization ของยา parathion ในแมลง ได้เป็นสารที่ออกฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์ acetylcholinesterase ในแมลงได้
ซึ่งกระบวนการเมตาบอลิสมชนิดนี้ไม่พบในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม
Pralidoxime and ProPAM: an organophosphate antidote
ยา pralidoxime (รูปที่ 50) ถูกนำมาใช้เป็นยาแก้พิษของยากลุ่ม organophosphate โดยที่ในโครงสร้างมีหมู่ฟังก์ชัน
oxime (C=N-OH) ที่มีความเป็นนิวคลีโอไฟล์ที่สูงมาก ซึ่งสามารถเข้าทำปฏิกิริยาและดึงเอาหมู่ organophosphate ออกจากกรดอะมิโน serine ของ
เอนไซม์ acetylcholinesterase ได้ (รูปที่ 50) ในโครงสร้างมี methylated pyridinium cation ที่มีประจุบวก ใช้ในการเข้าจับกับ anionic region ใน
บริเวณเร่งของเอนไซม์ได้ เนื่องจากโครงสร้างยามีประจุบวกทำให้ยากไม่ผ่าน BBB ทำให้ยาไม่สามารถออกฤทธิ์ที่สมองได้
A. B.
C. D.
แหล่งอ้างอิง
1. Patrick, G. L. 2013. An Introduction to Medicinal chemistry. 5th ed. New York: Oxford University Press Inc.