ยาที่ออกฤทธิ์ต่อระบบประสาทส่วนปลาย (Drugs acting on peripheral nervous system)

ยาที่ออกฤทธิ์ต่อระบบประสาทโคลิเนอร์จิก (Drugs acting on cholinergic nervous system)

อ.ดร.ภก.ทวีศักดิ์ ธรรมราช

วัตถุประสงค์การเรียนรู้
1. นิสิตเข้าใจหลักการทำงานของระบบประสาทส่วนปลาย ซึ่งประกอบด้วยระบบประสาท somatic, sympathetic และ parasympathetic
2. นิสิตเข้าใจและอธิบายถึงความสัมพันธ์ร ะหว่างสูตรโครงสร้างและการออกฤทธิ์ของยาที่ออกฤทธิ์ต่อระบบประสาทโคลิเนอร์จิกได้
1. ระบบประสาทส่วนปลาย (The peripheral nervous system)
ในระบบประสาทส่วนปลายประกอบไปด้วยเส้นประสาทรับความรู้สึก (sensory nerves) ทำหน้าที่รับข่าวสารจากร่างกายไปยังระบบประสาท
ส่วนกลาง (central nervous system, CNS) และเส้นประสาทสั่งการ (motor nerves) ทำหน้าที่นำคำสั่งจากสมองไปยังส่วนต่างๆของร่างกาย โดยมี
สารสื่อประสาท (neurotransmitters) ที่เกี่ยวข้องการทำงาน 2 ชนิด คือ อะเซทิลโคลีน (acetyl choline) และ นอร์อะดรีนาลีนหรือนอร์อีพิเนฟรีน
(noradrenaline or norepinephrine) และฮอร์โมนอะดรีนาลีน (adrenaline) ซึ่งหลั่งจากต่อมหมวไต (adrenal gland) (รูปที่ 1)

Acetylcholine Noradrenaline (R = H) and Adrenaline (R =

CH3)
รูปที่ 1 แสดงโครงสร้างของสารสื่อประสาทอะเซติลโคลีน (acetylcholine) นอร์อะนาลีน (์noradrenaline) และฮอร์โมนอะดรีนาลีน
(adrenaline)

เส้นประสาทสั่งการของระบบประสาทส่วนปลายประกอบไปด้วยระบบประสาทกาย (the somatic motor nervous system) ที่ทำงาน

ภายใต้อำนาจจิตใจ และระบบประสาทอัตโนมัติ (the autonomic motor nervous system) ซึ่งทำงานภายนอกอำนาจจิตใจ ประกอบด้วย ระบบ
ประสาทซิมพาเทติก (sympathetic nervous system) และระบบประสาทพาราซิมพาเทติก (parasympathetic nervous system) รูปที่ 2
แสดงแผงผังโครงสร้างการทำงานของระบบประสาทส่วนปลาย

รูปที่ 2 แผนผังโครงสร้างการทำงานของระบบประสาทส่วนปลาย (peripheral nervous system)

เส้นประสาทของระบบโซมาติกรับคำสั่งจากระบบประสาทส่วนกลางไปยังกล้ามเนื้อโดยเป็นเส้นประสาทโคลิเนอร์จ ิก (cholinergic nerve) ทำให้
เกิดการหลั่งของสารสื่อประสาทอะเซติลโคลีนไปกระตุ้นตัวรับนิโคตินิก (nicotinic receptor) ที่กล้ามเนื้อลาย (skeletal muscle)
 ส่วนระบบประสาทอัตโนมัติ แบ่งเป็น
ระบบประสาทซิมพาเทติก
มีเส้นประสาทก่อนไซแนปส์ (presynaptic nerve) เป็นเส้นประสาทโคลิเนอร์จ ิกซึ่งหลั่งอะเซติลโคลีนไปกระตุ้นตัวรับนิโคตินิกของ
เส้นประสาทหลังไซแนปส์ (postsynaptic nerve) ที่มีปลายประสาทไปยังบริเวณกล้ามเนื้อเรีย บของอวัยวะต่างๆ และกล้ามเนื้อหัวใจ โดยหลั่งนอร์
อะดรีนาลีนไปกระตุ้นตัวรับอะดรีเนอร์จ ิก (adrenergic receptor) นอกจากนี้ยังมีเส้นประสาทโคลิเนอร์จ ิกจากระบบประสาทส่วนกลางโดยตรงไปยัง
ต่อมหมวกไต (adrenal gland) กระตุ้นการหลั่งฮอร์โมนอะดรีนาลีนจากอะดรีนอลเมดุลลา (adrenal medulla)
ระบบประสาทซิมพาเทติก (Symphathetic nervous system) ทำงานโดยกระตุ้นตัวรับอะดรีเนอร์จ ิก (adrenergic receptors)
ส่งผลการตอบสนองดังนี้คือ
- ออกฤทธิ์กระตุ้นการทำงานของกล้ามเนื้อหัวใจมีผลทำให้อัตราเร็วการเต้นของหัวใจ (heart rate) เพิ่มขึ้น
- กระตุ้นกล้ามเนื้อเรียบ ทำให้เกิดการคลายตัว ทำให้เกิดการคลายตัวของทางกล้ามเนื้อเรียบทางเดินอาหารและ
ทางเดินปัสสาวะ ลดการหลั่งน้ำลาย ทำให้เส้นเลือดส่วนปลายเกิดการคลายตัว
- ส่งเสริมการตอบสนองแบบสู้หรือหนี (fight or flight response) โดยการหยุดการทำงานของระบบ house
keeping roles ของร่างกาย เช่น การย่อยอาหาร การขับถ่ายอุจ จาระ การขับถ่ายปัสสาวะเป็นต้น แต่ในขณะเดียวกันก็กระตุ้นการทำงาน
ของหัวใจ
- กระตุ้นการหลั่งฮอร์โมนอะดรีนาลีน (รูปที่ 1) จาก adrenal medulla ของต่อมหมวกไต (adrenal gland) ช่วยเสริม
การทำงานของนอร์อะดรีนาลีนโดยกระตุ้นตัวรับอะดรีเนอร์จ ิก (adrenergic receptors) ทั่วร่างกาย
ระบบประสาทพาราซิมพาเทติก
มีเส้นประสาทก่อนไซแนปส์เป็นเส้นประสาทโคลิเนอร์จ ิกไปกระตุ้นตัวรับนิโคตินิกที่เส้นประสาทหลังไซแนปส์ซึ่งเป็นเส้นประสาทโคลิ
เนอร์จ ิกไปยังกล้ามเนื้อเรียบของอวัยวะต่างๆและกล้ามเนื้อหัวใจโดยหลั่งอะเซติลโคลีนไปกระตุ้นตัวรับมัสคารินิก (muscarinic receptors)
ระบบประสาทพาราซิมพาเทติก (Parasympathetic nervous system) ทำงานตรงกันข้ามกับระบบซิมพาเทติก ที่กล่าวมาข้างต้น
เช่น กล้ามเนื้อหัวใจเกิดการคลายตัว ในขณะที่ทางเดินอาหารและทางเดินปัส สาวะเกิดการหดตัว

ตัวรับโคลิเนอร์จิก (cholinergic receptors)

แบ่งเป็น 2 ชนิด คือ ตัวรับนิโคตินิก (nicotinic receptor) และตัวรับมัสคารินิก (muscarinic receptor)
ตัวรับนิโคตินิก (nicotinic receptors; N)
มีโครงสร้างเป็นโปรตีนที่ประกอบด้วย 5 หน่วยย่อย (subunits) (รูปที่ 3) คือ α 2 subunits, β 1 subunit, 𝛾 1 subunit, และ 𝛿 1
subunit มีลักษณะเป็นตัวรับโปรตีนที่อยู่ขวางบนเยื่อหุ้มเซลล์ (transmembrane protein receptor) มีรูปร่างเป็นถังบารเรล์หรือรูปทรงกระบอก
(barrel or cylindrical shape) ทำหน้าที่เป็นช่องไอออนโซเดียม (sodium ion (Na+) channel) อะเซติลโคลีนจับกับตัวรับนิโคตินิกและกระตุ้นการ
เปิดของช่องไอออนดังกล่าว บริเวณจับ (binding site) ของอะเซติลโคลีนพบออยู่ที่บริเวณ α subunits ทั้งสองหน่วย (หมายเหตุ 2 α subunits ต่อ 1
Na+ ion channel) ที่พบอยู่เป็นคู่และเชื่อมต่อกันระหว่างหน่วยย่อยโดยพันธะไดซัลไฟด์ (disulphide bond) ในตัวรับนิโคตินิกชนิดต่างๆกัน ที่พบบริ
เวรต่างๆ เช่น neuromuscular junction, CNS, ganglia มีความหลากหลายทางชีวภาพพบในบริเวณของ α และ β subunits ซึ่งทำให้ยาออกฤทธิ์
ได้อย่างจำเพาะเจาะจงกับตัวรับแต่ละบริเวณเป้าหมาย
 รูปที่ 3 ตัวรับนิโคตินิก (Nicotinic receptor)

ตัวรับมัสคารินิก (muscarinic receptors)

เป็น G-protein-coupled receptor (รูปที่ 4) ที่เกี่ยวกับการกระตุ้นกระบวนการนำส่งสัญญาณ (signal transduction process)
ภายในระดับเซลล์ มี 5 ชนิดย่อย (subtypes) ได้แก่ M1, M2, M3, M4, M5 ซึ่งพบแตกต่างกันในเนื่อเยื่อที่จ ำเพาะ เช่น M2 พบในกล้ามเนื้อหัวใจ และ
เป็น autorecetor ที่พบในเส้นประสาทก่อนไซแนปส์, M4 พบในระบบประสาทส่วนกลาง เป็นต้น การกระตุ้นตัวรับชนิด M1, M3, M5 receptors มี
inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3) เป็นสารสื่อทุติยภูมิ (secondary messenger) ส่วนการกระตุ้น M2 และ M4 ทำให้ยับยั้งการผลิต c-AMP
secondary messenger

รูปที่ 4 ตัวรับมัสคารินิก (Muscarinic receptors)

 ระบบการนำส่งสัญญาณประสาทโคลิเนอร์จิก (The cholinergic signaling system)
ในรูปที่ 5 แสดงระบบการนำส่งสัญญาณโคลิเนอร์จ ิก ซึ่งอธิบายได้ดังนี้
1. กระบวนการชีวสังเคราะห์อะเซทิลโคลีน การเตรียมอะเซติลโคลีน (acetylcholine) ได้จ ากสารตั้งต้นโคลีน (choline) และอะเซติลโค
เอนไซม์เอ (acetyl coenzyme A) ที่ปลายของเส้นประสาทก่อนไซแนปส์ โดยมีเอนไซม์โคลีนอะเซติลทรานสเฟอเรส (choline acetyltransferase)
2. อะเซทิลโคลีนถูกนำเข้าไปใน membrane-bound vesicles โดยอาศัยโปรตีนตัวพาที่จ ำเพาะ (specific transport protein)
3. เมื่อกระแสประสาทมาถึงจะเกิดการกระตุ้น Ca2+ channel ทำให้เกิดการไหลของ Ca2+ เข้าไปภายในเซลล์และความเข้มข้น Ca2+
เพิ่มขึ้นภายในเซลล์ นำไปสู่การเหนี่ยวนำของ vesicles ให้เชื่อมกับเยื่อหุ้มเซลล์และการหลั่งสารสื่อประสาทเข้าสู่บริ เวณช่องไซแนปส์ (synaptic gap)
4. อะเซติลโคลีนเคลื่อนที่ผ่านช่องไซแนปส์และเข้าจับกับตัวรับโคลิเนอร์จ ิกส่งผลกระตุ้นเส้นประสาทหลังไซแนปส์
5. อะเซติลโคลีนเคลื่อนที่ไปหาเอนไซม์อะเซทิลโคลีนเอสเทอเรส (acetylcholine esterase) ที่พบบนเส้นประสาทหลังไซแนปส์และเกิดการ
เร่งปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของอะเซทิลโคลีนได้ผลิตภัณฑ์เป็นโคลีน (choline) และกรดอะซีติก (acetic acid)
6. โคลีนถูกนำกลับเข้าไปในเส้นประสาทก่อนไซแนปส์โดยโปรตีนตัวพาและกระบวนการสังเคราะห์ในรอบใหม่ต่อไป
ขั้นตอนที่ 4 และ 5 เป็นขั้นตอนที่ถูกนำมาใช้เป้าหมายในการพัฒนายาได้สำเร็จ

รูปที่ 5 ระบบการนำส่งสัญญาณโคลิเนอร์จ ิก (The cholinergic signaling system)

 ระบบควบคุมระบบการนำส่งสัญญาณประสาทโคลิเนอร์จิกก่อนบริเวณไซแนปส์ (presynaptic control systems)
การหลั่งอะเซทิลโคลีนจากเส้นประสาทโคลิเนอร์จ ิกก่อนไซแนปส์สามารถควบคุมด้วยสารเคมีหลายชนิด (รูปที่ 6) เช่น noradrenaline (NA)
เข้าจับกับ adrenergic receptor ทำให้เกิดการยับยั้งการหลั่งอะเซทิลโคลีน, nitric oxide (NO) ที่หลั่งจากเซลล์เยื่อบุสามารถกระตุ้นการหลั่ งอะเซทิล
โคลีน ส่วนอะเซทิลโคลีน (Ach) ที่หลั่งออกมามากเกินพอสามารถจับกับตัวรับโคลิเนอร์จ ิกบนเส้นประสาทก่อนไซแนปส์ทำให้ยับยั้งการหลั่งอะเซทิล
โคลีนได้

รูปที่ 6 แสดงระบบควบคุมระบบการนำส่งสัญญาณประสาทโคลิเนอร์จ ิกก่อนบริเวณไซแนปส์

อะโกนิสต์ของตัวรับโคลิเนอร์จิก (Agonist at the cholinergic receptor)

อะเซทิลโคลีนไม่สามารถนำมาใช้เป็นยารักษาโรคได้โดยตรงเนื่องจาก เกิดปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสได้ง่ายในกระเพาะอาหารโดยมีกรดเป็นตัวเร่ง
ปฏิกิริยา ทำให้ไม่สามารถให้โดยการรับประทานได้ และยังเกิดปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสได้ง่ายในกระแสเลือดโดยเอนไซม์เอสเทอเรส (esterase) นอกจากนี้
ยาออกฤทธิ์ไม่จ ำเพาะเจาะจงกับตัวรับโคลิเนอร์จ ิกชนิดต่างๆ ซึ่งสารที่นำมาใช้เป็นยาเป็นสารอะนาลอก (analogues) ของอะเซทิลโคลีนที่มีความคงตัว
ต่อปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสมากกว่าและมีความจำเพาะในการออกฤทธิ์มากกว่า

ความจำเพาะเจาะจงในการจับกับตัวรับโคลิเนอร์จิก
1. ยาหรือสารบางชนิดอาจจะกระจายไปยังบางส่วนของร่างกายได้มีประสิทธิภาพกว่าบริเวณอื่นๆ
2. มีชนิดของตัวรับโคลิเนอร์จ ิกที่แตกต่างกันซึ่งพบกระจายแตกต่างกันในเนื่อเยื่อแต่ละชนิด

นิโคติน (nicotine) เป็นสารที่พบในยาสูบ (tobacco) มีความเลือกจับกับตัวรับโคลิเนอร์จ ิกที่พบในกล้ามเนื้อลาย หรือที่บริเวณไซแนปส์

(synapse) ซึ่งเรียกตัวรับชนิดนี้ว่า ตัวรับนิโ คตินิก (nicotinic receptor)
สาร L-(+)-มัสคาริน (L-(+)-muscarine) ซึ่งเป็นสารที่ออกฤทธิ์หลักในเห็ดพิษ มีความเลือกจับกับตัวรับโคลิเนอร์จ ิกที่พบในกล้ามเนื้อเรียบ
และกล้ามเนื้อหัวใจ เรียกตัวชนิดนี้ว่า ตัวรับมัสคารินิก (muscarinic receptor)
 A B

รูปที่ 7 สูตรโครงสร้างของ A. นิโคติน (nicotine) B. L-(+)-มัสคาริน (L-(+)-muscarin)

นิโคตินและมัสคารินเป็นสารอะโกนิสต์ของตัวรับโคลิเนอร์จ ิก (cholinergic agonsit) ที่ไม่สามารถนำมาใช้เป็นยารักษาโรคได้โดยตรับ

เนื่องจากว่าสามารถเกิดอันตรกิริยากับตัวรับชนิดอื่นๆในร่างกายได้ทำให้เกิดผลข้างเคียงที่ไม่ต้องการ

อะเซทิลโคลีน: โครงสร้าง ความสัมพันธ์ระหว่างสูตรโครงสร้างและการออกฤทธิ์ และการเข้าจับกับตัวรับ (Acetylchloine: Structure,

Structure-activity relationships (SARs), and receptor binding)

รูปที่ 8 สูตรโครงสร้างของอะเซทิลโคลีน (acetylcholine)

จากรูปที่ 8
1. สูตรโครงสร้างของอะเซทิลโคลีน (acetylcholine) ประกอบด้วย 3 ส่วน คือ 1) Acetoxy, 2) Ethylene bridge, 3) Quaternary
ammonium cation (N)
2. ระยะห่างระหว่าง N และ ester group มีความสำคัญจะต้องเป็น ethylene bridge (มี 2 C atom) ไม่สามารถเพิ่มระยะห่างได้มากกว่านี้
3. Ester group มีความสำคัญ ถ้าเปลียนขนาดของ ester ใหญ่กว่า acetoxy group จะทำให้ฤทธิ์หายไป
4. ประจุบวกของ quaternary N atom จำเป็นสำหรับการออกฤทธิ์
5. ขนาดรูปร่างโดยรวมไม่สามารถเปลี่ยนได้มากนัก ถ้าเพิ่มขนาดของโมเลกุลจะทำให้ฤทธิ์ลดลง
 การเข้าจับกับระหว่างอะเซลทิลโคลีนและบริเวณจับ (binding site) ของตัวรับโคลิเนอร์จ ิก แสดงในรูปที่ 9

รูปที่ 9 แสดงการเข้าจับกับระหว่างอะเซลทิลโคลีนและบริเวณจับ (binding site) ของตัวรับโคลิเนอร์จ ิก

1. methyl group (-CH3) ของ acetoxyl group เข้าจับกับบริเวณ hydrophobic pocket ซึ่งบริเวณนี้มีความสำคัญสำหรับตัวรับมัสคารินิก
มากกว่าตัวรับนิโคติก
2. หมู่ ester ของอะเซทิลโคลีน เกิดพันธะไฮโดรเจนกับหมู่ข้างเคียงของกรดอะมิโน asparagine-617
3. บริเวณที่มีประจุลบ (anionic region) ของหมู่คาร์บอกซิเลตของกรดอะมิโน aspartate 311 เป็นตำแหน่งเข้าจับของประจุบวก (cationic
binding site) ของ quaternary ammonium cation ของอะเซทิลโคลีน
4. ตรงหมู่ methyl ของ quaternary ammonium ion เกิดอันตรกิริยาแบบไม่ชอบน้ำกับ hydrophobic pocket ที่เกิดจากการเรียงตัวกัน
ของกรดอะมิโนประเภทอะโรมาติก
5. Quaternary ammonium ion ยังสามารถเกิดอันตรกิริยากับกรดอะมิโนประเภทอะโรมาติกแบบ ion-induced dipole interaction
(charge-transfer)

คอนฟอร์เมชันออกฤทธิ์ที่จับกับตัวรับ (Active conformation of binding interaction)

เนื่องจากพันธะเดี่ยวในโครงสร้างของอะเซทิลโคลีนสามารถหมุนได้อย่างอิสะทำให้เกิดคอนฟอร์เมชันได้หลายรูปแบบ (รูปที่ ) เมื่อพิจ ารณา
โครงสร้างแบบ new man projection ตามแกนของพันธะเดียวที่เชื่อมคาร์บอนตำแหน่ง 4 และ 5 ดังรูปที่ พบว่าพลังงานในรูปแบบคอนฟอร์เมชันที่
เสถียรเป็นแบบ anti- (รูปที่ A) และรูปแบบ gauche - (รูปที่ B) ที่มีพลังงานไม่ต่างกันมากไป ในกรณีของ gauche จะมีอันตรกิริยาระหว่าง ester กับ
quaternary ammonium ion แบบ ion-dipole ทำให้ช่วยเพิ่มความเสถียร

รูปที่ 10 แสดงการหมุนอย่างอิสระของพันธะเดี่ยวในโครงสร้างของอะเซทิลีน
 A. B.
รูปที่ 11 คอนฟอร์เมชันของอะเซทิลโคลีน A. anti- (stagger) conformation B. gauche conformation

ในการศึกษาคอนฟอร์เมชันออกฤทธิ์ที่จ ับกับตัวรับโคลิเนอร์จ ิก ได้มีการออกแบบอะนาลอกที่มีการตรึงโครงสร้างไม่ให้หมุนอิสระ (rigid analogue)

แบบต่างๆ ดังรูปที่ 12 แล้วนำไปศึกษาฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาจากการจับกับตัวรับโคลิเนอร์จกิ จากการทดลองไม่สามารถสรุปได้ว่ารูปแบบใดเป็นคอนฟอร์
เมชันออกฤทธิ์ ซึ่งสมมติฐานว่าอาจมีคอนฟอร์เมชันหลายแบบที่จ ับกับตัวรับได้ อย่างไรก็ตามจากการศึกษาพบว่า ระยะห่างระหว่าง O ของ ester และ
N ของ quaternary ammonium จำเป็นต่อการเข้าจับกับตัวรับ และระยะห่างนี้แตกต่างกันในการเข้าจับกับตัวรับมัสคารินิก คื อ 4.4 Ȧ และนิโคตินิก
คือ 5.9 Ȧ (รูปที่ 13)

รูปที่ 12 อะนาลอกของอะเซทิลโคลีนที่มีการตรึงโครงสร้างไม่ให้หมุนอิสระ (rigid analogues) แบบต่างๆ

รูปที่ 13 ระยะห่างระหว่างอะตอมออกซิเจนของหมู่ ester และอะตอมไนโตรเจนของหมู่ quaternary ammonium ion ที่เหมาะสมในการ

เข้าจับกับตัวรับมัสคารินิก (4.4 Ȧ) และตัวรับนิโคตินิก (5.9 Ȧ)
 ความไม่คงตัวของอะเซทิลโคลีน (Instability of acetyl choline)
อะเซทิลโคลีนเป็นสารที่สามารถสลายตัวได้ง่ายด้วยปฏิกิริยาไฮโดรไลซีส (hydrolysis) จากรูปที่ ประจุบวกของ quaternary ammonium
ion เกิดอันตรกิริยากับอิเล็กตรอนของ carbonyl O ของหมู่ ester ภายในโมเลกุล (รูปที่ 14) ทำให้ C ของหมู่ carbonyl ถูกดึงอิเล็กตรอนไปที่ O มาก
ขึ้น ทำให้มีความเป็นขั้วบวกสูงขึ้น หรือมีคุณสมบัติเป็นอิเล็กโทรไฟล์ที่แรง ทำให้โมเลกุลของน้ำทำหน้าที่เป็นนิวคลีโอไฟล์เข้าทำปฏิ กิริยาไฮโดรไลซิสได้
เกิดผลิตภัณฑ์เป็นกรดอะซีติก (acetic acid) และโคลีน (choline) ดังแสดงในรูปที่ 15

รูปที่ 14 อันตรกิริยาระหว่าง carbonyl oxygen และ quaternary ammonium ion ภายในโมเลกุลของอะเซทิลโคลีน

รูปที่ 15 ปฏิกิริยาไฮโดรไลซีสของอะเซทิลโคลีนได้ผลิตภัณฑ์เป็นกรดอะซีติกและโคลีน

การออกแบบอะนาลอกของอะเซทิลโคลีน (Design of acetylcholine analogues)

การออกแบบยาที่เป็นอะนาลอกของอะเซทิลโคลีนซึ่งออกฤทธิ์เป็นอะโกนิสต์ที่ตัวรับโคลิเนอร์จ ิกต้องคำนึงถังปัจ จัย 3 อย่างคือ การบดบัง
เนื่องจากความเกะกะ (steric shields) ผลของอิเล็กตรอน(electronic effects) และผลรวมระหว่างความเกะกะและผลของอิเล็กตรอน

โล่ห์กำบังเนื่องจากความเกะกะ (Steric shields)

จากโครงสร้างอะนาลอกของอะเซทิลโคลีนในรูปที่ 16 หมู่เมธิล (methyl) ที่ตำแหน่ง β ของ quaternary ammonium ion มีความ
เกะกะทำหน้าที่เป็นโล่ห์กำบังให้กับหมู่คาร์บอนิลจากการเข้าทำปฏิกิริยาของหมู่ที่เป็นนิวคลีโอไฟล์และป้องกันการเข้าจับ กับเอนไซม์เอสเทอเรส ในกรณี
ที่หมู่แทนที่เป็นหมู่เมธิลจะยังคงทำให้สารมีฤทธิ์ที่ดีอยู่ แต่ถ้าแทนที่ด้วยหมู่ที่มีขนาดใหญ่มากกว่านี้จ ะบดบังการเข้าจับกับตัวรั บโคลิเนอร์จ ิกและทำให้
ฤทธิ์ลดลง
 รูปที่ 16 แสดงโครงสร้างของอะนาลอกของอะเซทิลโคลีนที่มีการแทนที่หมู่เมธิลบนคาร์บอนที่ติดกับออกซิเจนของเอสเทอร์

Methacholiine (รูปที่ 17) มีการเติมหมู่เมธิลในตำแหน่ง β ของ quaternary ammonium ion เป็นอะนาลอกของอะเซทิลโคลีนที่มี

ลักษณะโครงสร้างคล้ายกับสารมัสคารีน มีความสามารถในการเลือกจับ (selectivity) และมีฤทธิ์กระตุ้นตัวรับมัสคารินิกอย่างมีนัยสำคัญ แต่มีฤทธิ์น้อย
มากต่อตัวรับนิโคตินิก การแทนที่หมู่เมธิลในตำแหน่ง β มีผลทำให้เกิด chiral center ในโครงสร้าง S-อีแนนทิโอเมอร์ของ methacholine เป็นไอโซ
เมอร์ที่ออกฤทธิ์ได้ดีกว่า R-อีแนนทิโอเมอร์

รูปที่ 17 โครงสร้างของ muscarine, (S)-methacholine, และ (R)-methacholine

ผลของอิเล็กตรอน (electronic effects)
จากรูปที่ 18 โครงสร้างของ carbachol เป็นอะนาลอกที่มีการแทนที่หมูเมธิลของอะเซทอกซิล (acetoxyl) ด้วยหมู่เอมีนหรืออะมิโน
ซึ่งมีคุณสมบัติเป็นหมู่ให้อิเล็กตรอน (electron donating group) ซึ่งเกิด resonance effect (รูปที่ 19) ให้คู่อิเล็กตรอนไปในโครงสร้างของหมู่คาร์บอ
นิล มีผลทำให้ความเป็นบวกของคาร์บอนิลลดลงหรือลดความเป็นอิเล็กโทรไฟล์ มีผลทำให้เกิดปฏิกิริยาไฮโดรไลซิลได้น้อย มีความคงตัวต่อการ
เกิดปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสหรือคงตัวต่อเอนไซม์เอสเทอเรสเพิม่ มากขึ้น หมู่อะมิโนเป็นหมู่ไบโอไฮโซสเตียร์ของหมู่เมธิลมีขนาดใกล้เคียงกั นจึงยังสามารถจับ
กับตัวรับโคลิเนอร์จ ิกได้อยู่แต่ไม่สามารถจับกับเอนไซม์เอสเทอเรสได้ ยา carbachol เป็นอะโกนิสต์ของตัวรับโคลิเนอร์จ ิกที่ออกฤทธิ์ได้นานเนื่องจาก
คงทนต่อปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสและเอนไซม์เอสเทอเรส ยานี้มีการนำไปใช้ในการรักษาโรคต้อหิน (glaucoma)

รูปที่ 18 โครงสร้างของ Carbachol

รูปที่ 19 การเกิด resonance effect ภายในหมู่เอไมด์ของ Carbachol

 ผลรวมระหว่างความเกะกะและผลของอิเล็กตรอน (Combining steric and electronic effect)
โครงสร้างของ Bethanechol ในรูปที่ 20 มีส่วนผสมของการเติมเมธิลที่ตำแหน่ง β ของ quaternary ammonium ion และมีหมู่เอ
ไมด์แทนหมู่อะเซทอกซิลของอะเซทิลโคลีน ทำให้เกิดผลรวมของความคงตัวต่อปฏิกิริยาไฮโดรไลซีสและความเลือกจับและออกฤทธิ์กระตุ้นที่ตัวรั บมัสคา
รินิก ในทางคลินิก Bethanechol นำมาใช้ในการกระตุ้นทางเดินอาหารและกระเพาะปัสสาวะหลังจากการผ่ าตัด

รูปที่ 20 โครงสร้างของยา Bethanechol

ยาที่ออกฤทธิ์ต่อตัวรับโคลิเนอร์จิก (Drugs acting on cholinergic receptors)

อะโกนิสต์ของตัวรับมัสคารินิก (Muscarinic agonists)
สารกลุ่มนี้นำมาใช้ประโยชน์ในการรักษาภาวะต้อหิน (glaucoma) กระตุ้นการทำงานของระบบทางเดินอาหารและทางเดินปัสสาวะ
หลังการผ่าตัด ใช้รักษาความผิดปกติของหัวใจโดยลดการทำงานของกล้ามเนื้อหัวใจและอัตราการเต้นของหัวใจ ตัวอย่างของสารในกลุ่มนี้ เช่น
Pilocarpine, Oxotremorine, Arecoline (รูปที่ A, B, C ตามลำดับ)

A. B. C.
รูปที่ 21 โครงสร้างของ Pilocarpine, Oxotremorine และ Arecoline

อะโกนิสต์ของตัวรับนิโคตินิก (Nicotinic agonists)

การเติมหมู่เมธิลที่ตำแหน่ง α ของ quaternary ammonium ion ทำให้ได้อะนาลอกที่มีความเลือกจับกับตัวรับนิโคตินิกเพิ่มขึ้น (รูปที่
22) ตัวอย่างของการนำมาใช้ทางคลินิก เช่น ใช้รักษาภาวะกล้ามเนื้ออ่อนแรงเอ็มจี (myasthenia gravis or MG)

รูปที่ 22 อะนาลอกที่มีการเติมหมู่เมธิลตรงตำแหน่ง α ของ quaternary ammonium ion

nicontine และ varenicine (รูปที่ 23) เป็นอะโกนิสต์ของตัวรับนิโคตินิก นำมาใช้เป็นยาช่วยในการเลิกบุหรี่
 รูปที่ 23 โครงสร้างของ Varenicline

มัสคารินิกแอนทาโกนิสต์ (Muscarinic antagonists)

ยากลุ่มนี้ออกฤทธิ์เข้าจับกับตัวรับมัสคารินิกแต่ไม่ทำให้เกิดการกระตุ้นที่ตัวรับ และป้องกันการเข้าจับของอะเซทิลโคลีนที่ตัวรับ ส่ งผลต่อการ
นำกระแสประสาทไปยังต่อมต่างๆ ระบบประสาทส่วนกลาง กล้ามเนื้อเรียบของทางเดินอาหารและทางเดินปัสสาวะ ส่งผลทางคลินิกคือ ลดการหลั่ ง
น้ำลายและสารคัดหลั่งในทางเดินอาหาร ลดการเคลื่อนไหวของทางเดินอาหารและทำให้เกิดการคลายตัวของทางเดินปัสสาวะเนื่องจากการคลายตัวขอ ง
กล้ามเนื้อเรียบ ทำให้ม่านตาขยายตัว (dilatation of eye pupils) ทำให้เกิดผลต่อระบบประสาทส่วนกลาง เป็นต้น
การใช้ประโยชน์ทางคลินิกได้แก่ การทำให้ระบบทางเดินอาหารและทางเดินปัสสาวะหยุดการทำงานระหว่างทำการผ่าตัด การตรวจสอบตา
(ophthalmic examination) บรรเทาอาการของแปลในกระเพาะอาหาร (peptic ulcers) รักษาโรคพาร์กินสัน (Parkinson’s disease) รักษาความ
เป็นพิษจากสารกลุ่ม anticholinesterase รักษาภาวะเมารถเมาเรือ (motion sickness) รักษาโรคอัลไซเมอร์ (ได้แก่พวก muscarinic M2 antagonist)
ตัวอย่างของยาที่เป็นมัสคารินิกแอนทาโกนิสต์ ได้แก่ Atropine, Hyoscine และสารอะนาลอกของ Atropine
Atropine and Hyoscine
Atropine (รูปที่ 24A) เป็นสารอัลคาลอยด์ (alkaloid) ที่พบในรากของต้น Atropa belladonna หรือ deadly nightshade นำมาใช้
ลดการเคลื่อนไหวของทางเดินอาหารและใช้ลดความเป็นพิษของสารกลุ่ม anticholinesterase สารชนิดนี้สามารถพบในต้น Solanaceae ในรูปของ
อีแนนทิโอเมอร์เดี่ยวเรียก ‘hyoscyamine’ แต่อย่างไรก็ตามหลักจากถูกสกัดออกมาจากพืชแล้วจะเกิดกระบวนการราซีไมเซชัน (racemization) ได้ง่าย
ทำให้อยู่ในรูปสารผสมราซีเมต (racemic mixture) ตรงจุดไครัล (chiral center) ในโครงสร้างต่อกับเอสเทอร์ซึ่งเป็นหมู่ดึงอิเล็กตรอนทำให้โปรตอนตรง
จุดไครัสเป็นโปรตอนกรด (acidic proton) ถูกเบสดึงโปรตอนได้ง่ายได้เป็นประจุลบที่เกิดเรโซแนนซ์ (resonance) ในหมู่คาร์บอนิลและตรงวงแหวนอะ
โรมาติก จึงทำให้เกิดราซีไมเซชันขึ้นได้ง่าย
Hyoscine หรือ Scopolamine (รูปที่ 24B) เป็นสารอะนาลอกของ atropine ที่ได้จ ากต้น Datura stramonium หรือ thron apple
สารชนิดนี้นำมาใช้รักษาอาการเมารถเมาเรือ

A. Atropine B. Hyoscine
รูปที่ 24 โครงสร้างของ Atropine และ Hyoscine
 โครงสร้างเคมีของ Atropine และ Hyoscine มีรูปแบบการเข้าจับกับตัวรับเช่นเดียวกับอะเซทิลโคลีน 2 ประการคือ 1.) ประจุบวกที่
tertiary N-atom หลังจากเกิดโปรโตเนตในร่างกาย และ 2.) หมู่เอสเทอร์ ซึ่งระยะห่างระว่าง 2 หมู่ฟังก์ชันนี้มีความคล้ายคลึงกับในโครงสร้างของเอะ
เซทิลโคลีน (รูปที่ 25) Atropine หรือ Hyoscine มีขนาดโมเลกุลที่ใหญ่กว่าอะเซทิลโคลีน เมื่อเข้าจับกับตัวรับจะไม่เหนี่ยวนำให้เกิดการเปลี่ยนแปลง
คอนฟอร์เมชัน (induced fit) ของตัวรับ ดังเช่นกรณีที่อะเซทิลโคลีนเข้าจับกับตัวรับ

รูปที่ 25 แสดงการเปรียบเทียบระยะห่างระหว่างหมู่ฟังก์ชันเอสเทอร์และ tertiary N-atom ในโครงสร้างของ Atropine กับ

Acetylcholine (โครงสร้างสีน้ำเงิน)

Atropine และ Hyoscine มีโครงสร้างของ tertiary amine ที่สภาวะร่างกายอยู่รูปของประจุบวกที่ละลายในพลาสมาได้ดีและในรูปที่

ไม่มีประจุที่ผ่าน blood brain barrier ได้ดี เมื่อเข้าสู่สมองจะเกิดการโปรโตเนตอยู่ในรูปประจุบวกก่อนที่จ ะเข้าจับกับตัวรับมัสคารินิกในสมอง ส่งผลทำ
ให้เกิดผลข้างเคียงต่อระบบประสาทส่วนกลางได้ เช่น hallucination, restlessness, agitation และ hyperactivity

สารอะนาลอกของ Atropine (Atropine analogues)

สารที่มีลักษณะเป็น quaternary ammonium salts ของ atropine จะเข้าสู่สมองไม่ได้เนื่องจากอยู่ในรูปที่เป็นประจุบวกเท่านั้น ช่วย
ลดผลข้างเคียงต่อระบบประสาทส่วนกลางได้ เช่น Ipratropium bromide ใช้เป็นตัวยาขยายหลอดลม (bronchodilator) ใช้ในผู้ป่วย COPD และ
Atropine methonitrate เป็นยาลดปวดเนื่องจากการหดเกร็งของกล้ามเนื้อเรียบ (antispasmodic) (รูปที่ 26)

รูปที่ 26 แสดงโครงสร้างของ Ipratropium bromide และ Atropine methonitrate

 ยา Amprotropine (รูปที่ 27) เป็นอะนาลอกที่มีการเปิดวงแหวน (ring opening analogue) ซึ่งยังให้ฤทธิ์ทางเภส้ชวิทยาอยู่ บ่งบอก
ว่ารูปโครงสร้างวงแหวนที่ซับซ้อนของ Atropine ไม่จ ำเป็นต่อฤทธิ์แอนทาโกนิสต์ หมู่เอสเทอร์แยกห่างจาก tertiary N-atom เท่ากับ 3 carbon atom

รูปที่ 27 แสดงโครงสร้างของ Amprotropine

ยา Tridihexethyl chloride และ Propantheline bromide (รูปที่ 28A และ ฺB)เป็นอะนาลอกที่มีระยะห่างระหว่างหมู่ ester และ
N-atom เป็น 2 carbon atom โดยที่ฤทธิ์เภสัชวิทยายังคงอยู่

A. Tridihexethyl chloride B. Propantheline bromide

รูปที่ 28 โครงสร้างของ A. Tridihexethyl chloride และ B. Propantheline bromide

Hyoscine butylbromide (Buscopan) เป็นอะนาลอกของ Hyoscine ที่ทำให้อยู่ในรูปลอง quaternary ammonium salt โดยการ
เติมหมู่ butyl ที่ N-atom และอยู่ในรูปเกลือของ bromide (Br-) ยานำมาใช้รักษาการปวดเนื่องจากการหดเกร็งของกล้ามเนื้อเรียบ
ความสัมพันธ์ระหว่างสูตรโครงสร้างและการออกฤทธิ์ของสารกลุ่มมัสคารินิกแอนทาโกนิสต์ (Structure-activity relationships
(SARs) of muscarinic antagonists)

รูปที่ 29 โครงสร้างทั่วไปของมัสคารินิกแอนทาโกนิสต์ (muscarinic antagonists)

 1. หมู่แอลคิล (-R) บน N สามารถมีขนาดใหญ่กว่าหมู่เมธิล (-CH3) ได้ (ตรงข้ามกับอะโกนิสต์)
2. N สามารถเป็น tertiary หรือ quaternary (ส่วนอะโกนิสต์ต้องเป็น quaternary N) ในกรณีของ tertiary N อาจต้องถูกโปร
โตเนตเป็นประจุบวกก่อนเกิดอันตรกิริยากับตัวรับ
3. หมู่เอซิล (acyl group; -C=OR) สามารถมีขนาดใหญ่มากๆได้ เช่น R1 และ R2 เป็นวงแหวนอะโรมาติกหรือเฮเทอโรอะโมาติก
(aromatic or heteroaromatic) ซึ่งตรงกันข้ามกับกรณีของอะโกนิสต์ที่ต้องเป็นหมู่อะเซติล (acetyl) เท่านั้น
รูปที่ 30 แสดงตัวอย่างการเกิดอันตรกิริยาระหว่างมัสคารินิกแอนทาโกนิสต์และตัวรับมัสคารินิก รูปที่ 31 แสดงตัวอย่าง
โครงสร้างยาในกลุ่มมัสคารินิกแอนทาโกนิสต์และการใช้ประโยชน์ทางคลินิก

รูปที่ 30 ตัวอย่างอันตรกิกิริยาของมัสคารินิกแอนทาโกนิสต์ กับตัวรับมัสคารินิก

ตารางที่ 1 ตัวอย่างโครงสร้างยาในกลุ่มมัสคารินิกแอนทาโกนิสต์และการใช้ประโยชน์ทางคลินิค

ชื่อยา โครงสร้างเคมี การใช้ประโยชน์ทางคลินิก

Tropicamide ใช้เป็นยาหยอดตาเพื่อขยายม่านตาสำหรับการผ่าตัดตา
 Cyclopentolate

Trihexyphenidyl ใช้รักษาการเคลื่อนไหวผิดปกติในโรคพาร์กินสัน
(Parkinson’s disease)

Benzatropine

Pirenzepine ● ออกฤทธิ์เป็น selective M1 antagonist โดยไม่มี

ฤทธิ์ต่อ M2 receptors
● ใช้ในบางประเทศสำหรับรักษาแผลในกระเพาะ
อาหาร

นิโคตินิกแอนทาโกนิสต์ (Nicotinic antagonists)

ตัวรับนิโคตินิก (nicotinic receptor) พบในบริเวณไซแนปซ์ที่ปมประสาท (ganglionic nicotinic receptor) และไซแนปส์บริเวณ
เส้นประสาทและกล้ามเนื้อลาย neuromuscular junction ยาแต่ละชนิดสามารถเลือกจับตัวรับที่สองบริเวณนี้ได้แตกต่างกันเนื่องจากเความแตกต่าง
ของเส้นทางที่ยาจะเข้าถึงบริเวณดังกล่าว
แอนทาโกนิสต์ของตัวรับบริเวณปมประสาทไม่สามารถนำมาใช้ในการรักษาได้เนื่อ งจากไม่สามารถออกฤทธิ์จ ำเพาะต่อปมประสาทของระบบ
ประสาทซิมพาเทติกหรือพาราซิมพาเทติกอย่างใดอย่างหนึ่งได้ เนื่องจากระบบประสาททั้งสองต้องอาศัยตัวรับนิโคตินิกในการทำงาน ซึ่งการนำ แอนทาโก
นิสต์ต่อตัวรับนิโคตินิกมาใช้เป็นยาจะทำให้เกิดผลข้างเคียงมากมาย
อย่างไรก็ตามแอนทาโกนิสต์ต่อตัวรับบริเวณ neuromuscular junction สามารถนำมาใช้ประโยชน์ในการรักษาได้ ได้แก่ยากลุ่ม
neuromuscular blocking agents
 Neuromuscular blocking agents
ยาในกลุ่มนี้ได้แก่ Curare and tubocurarine, Decamethonium and suxamethonium, steroidal neuromuscular blocking
agents, Atracurium and mivacurium เป็นต้น
คูราเรและทูโบคูรารีน (Curare and tubocurarine)
สารสกัดคูราเร (Curare-A crude extract) จากพืช Chondrodendron tomentosum มีฤทธิ์สามารถหยุดการทำงานของ
หัวใจและทำให้เกิดอัมพาตได้ โดยมีสารสำคัญ ทูโบคูรารีน (Tubocurarine) (รูปที่ 31) เป็นสารออกฤทธิ์ที่แยกจากสารสกัดคูราเร เป็นแอนทาโกนิสต์
ของตัวรับโคลิเนอร์จ ิก (cholinergic antagonist) ที่ยับยั้งการนำกระแสประสาทจากเส้นประสาทไปยังกล้ ามเนื้อลาย (neuromuscular blocker)

รูปที่ 31 โครงสร้างของยาทูโบคูรารีน (Tubocurarine)

โครงสร้างของยาทูโบคูรารีนมีประจุบวกสองตำแหน่งคือ quaternary และ tertiary N-atome (ซึ่งอยู่ในรูปประจุบวกภายใต้ pH

ของร่างกาย) ในโครงสร้างไม่มีพันธะเอสเทอร์เช่นเดียวกั บที่พบในโครงสร้างของอะเซทิลโคลีน ระยะห่างระหว่างประจุบวกทั้งสองมีความสำคัญต่อการ
เข้าจับกับตัวรับ (รูปที่ 32)

รูปที่ 32 A. แสดงลักษณะของตัวรับนิโคตินิกที่อยู่ในลักษระ receptor dimer B.อันตรกิริยาของทูโบคูรารีนในการเข้าจับกับตัวรับนิโคตินิ

กที่กล้ามเนื้อลาย (รูปสี่เหลี่ยมสีน้ำเงิน)

ทูโบคูรารีนนำมาใช้ประโยชน์ในการรักษาโดยทำให้เกิดการคล้ายตัวของกล้ามเนื้อหน้าท้องก่อนการผ่าตัด และใช้ลดระดับของ
ยาสลบ (general anaesthetic) ทำให้เพิ่มความปลอดภัยจากการใช้ยาสลบในการผ่าตัดมากขึ้น ผลข้างเคียงของยากลุ่มนี้เกิดจากการที่ ยาไปออกฤทธิ์ที่
ตัวรับนิโคตินิกในระบบประสาทอัตโนมัติ
 เดคาเมโธเนียม (Decamethonium)

รูปที่ 33 โครงสร้างของยาเดคาเมโทเนียม (Decamethonium)

ยาเดคาเมโธเนียม (รูปที่ 33) มีโครงสร้างเป็นเส้นตรงที่เคลื่อนไหวได้อิสระและสามารถเกิดเป็นคอนฟอร์เมชันได้หลายรูปแบบ ทำ

ให้เกิดข้อเสียหลายประการคือ
1. ยาจับกับตัวรับนิโคตินิกในตอนเริ่มต้นทำให้เกิดฤทธิ์ของอะโกนิสต์กระตุนการเกิด depolarization แลเกิดการหดตัว
ของกล้ามเนื้อในระยะสั้นๆ
2. ยาไม่มีหมู่เอสเทอร์จ ึงไม่เกิดปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสที่รวดเร็ว ตัวยายังคงจับกับตัวรับและนำไปสู่การเกิด
depolarization อยู่ตลอดเวลา ทำให้เกิด desensitization ที่บริเวณ end plate ตามมา เป็นฤทธิ์ของแอนทาโกนิสต์ จึงทำให้ไม่เกิดการกระตุ้นของ
กล้ามเนื้อต่อไปแต่เป็นการยับยั้งการเข้าจับของอะเซทิลโคลีนแทน
3. ยาเข้าจับกับตัวรับอย่างแข็งแรงจึงทำให้ต้องใช้เวลานานในการทำให้กล้ามเนื้อกลับมาทำงานได้เหมือนเดิม
ยาในกลุ่มนี้เรียกว่าเป็น depolarizing neuromuscular blockers
ผลข้างเคียงที่พบคือการออกฤทธิ์ยับยั้งที่ autonomic gaglia ยาไม่มีความจำเพาะเจาะจงในการออกฤทธิ์ ทำให้มีผลต่อตัวรับโคลิ
เนอร์จ ิกที่หัวใจทำให้เกิดผลข้างเคียงคือ อัตราการเต้นของหัวใจเพิ่มขึ้น และความดันเลือดลดลง

ซักซาเมโธเนียม (Suxamethonium)

รูปที่ 34 โครงสร้างของยาซักซาเมโธเนียม (Suxamethonium)

โครงสร้างของยา Suxamethonium เลียนแบบโครงสร้างของอะเซทิลโคลีน 2 โมเลกุลมาเชื่อมต่อกันที่ปลายของอะเซทิลของกัน

และกัน โดยที่ระยะห่างของอะตอมของไนโตรเจนที่มีประจุ (charged N-atom) ยังคงเท่าเดิมกับทูโบคูรารีน แต่เนื่องจากมีหมู่เอสเทอร์สองหมู่จ ึงทำให้
ยานี้มีความไวต่อการเกิดปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสทางเคมีหรือโดยเอนไซม์เป็นตัวเร่ง ทำให้ยามี onset และระยะเวลาในการออกฤทธิ์ (duration) ที่สั้น 5-10
นาที (ในประชากร 1 ใน 2000 คนที่ขาดเอนไซม์โคลีนเอสเทอเรสในพลาสมา (plasma cholinesterase) ที่ทำหน้าที่เร่งปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสโมเลกุล
ของยา Suxamethonium ซึ่งจะมีผลทำให้ยาอยู่ในเลือดนานขึ้น)
ยาออกฤทธิ์เป็น depolarizing neuromuscular blockers ในทางคลินิกยาได้นำมาใช้ในการผ่าตัดที่ใช้เวลาสั้น เช่นการสอดท่อ
บริเวณหลอดลม เป็นต้น ยามีผลข้างเคียงเนื่องจากฤทธิ์ยับยั้งตัวรับนิโคติกนิกที่บริเวณ autonomic ganglia
 Steroidal neuromuscular blocking agents

ยาในกลุ่มนี้ได้แก่ Pancuronium, Vecuronium, Rocuronium (รูปที่ 35) เป็นต้น

รูปที่ 35 โครงสร้างของยา A. Pancuronium และ Vecuronium, B. Rocuronium

ยามีโครงสร้างของ steroid nucleus ทำหน้าที่เป็นตัวกำหนดระยะห่างระหว่างอะตอนไนโตรเจนประจุบวกทั้งสอง ระยะห่าง

ระหว่าง quaternary nitrogen atom ประมาณ 1.09 nm หมู่เอซิล (acyl group) ถูกเติมเข้าไปในโครงสร้างเพื่อทำให้ได้โครงสร้างของอะเซทิลโคลีน
1 ถึง 2 โครงสร้างในโมเลกุลของยาเพื่อที่จ ะปรับปรุงความสามารถในการจับกับบริเวณตัวรับ
ยาในกลุ่มนี้มี onset ที่เร็วกว่า Tubocurarine แต่ไม่ส่งผลต่อความดันเลือด ยาไม่ได้ออกฤทธิ์เร็วเท่า suxamethonium และมี
ระยเวลาในการออกฤทธิ์ทียาวนานกว่า (45 นาที)
เนื่องจากยามีผลข้างเคียงที่น้อยกว่าจึงมีใช้ทางคลินิกที่มากกว่า ยามีฤทธิ์เป็นแอนทาโกนิสต์อย่างแท้จ ริง (pure antagonist) คือ
ไม่ส่งผลกระตุ้นให้เกิด depolarization ก่อนในการออกฤทธิ์
ยา Rocuronium สามารถกำจัดออกได้จ ากการร่างกายเร็วเขึ้นโดยยา Sugammadex ซึ่งมีโ ครงสร้างเป็น cyclodextrins ออก
ฤทธิ์จับยา Rocuronium และพาขับออกจากร่างกายได้เร็วขึ้น
 อะทราคูเรียม (Atracurium)

รูปที่ 36 สูตรโครงสร้างของ Atracurium

ยามีลักษณะสำคัญดังนี้คือ
- มี quaternary N center ที่ห่างกันประมาณ 13 อะตอม
- โครงสร้างส่วนของวงแหวนเป็นส่วนที่ใช้จ ับบริเวณจับและป้องกันการเข้าจับของอะเซทิลโคลีน
- quaternary N center เป็นส่วนจำเป็นที่ใช้ในการเข้าจับ
- ตัวยามีกลไกทำลายตัวเองโดยเกิดปฏิกิริยา Hofmann elimination ที่ pH 7.4 ทำให้ยาหมดฤทธิ์เนื่องจากสูญเสียประจุบวก
ของ N atom และโมเลกุลของถูกแยกออกเป็นสองโมเลกุล

รูปที่ 37 การสลายตัวของ Atracurium โดยปฏิกิริยา Hofmann elimination

- เอนไซม์ plasma esterase ไม่จ ำเป็นสำหรับการทำลายยาชนิดนี้ ซึ่งเหมาะกับการใช้ในผู้ป่วยที่มีภาวะไตวายหรือมีระดับของ
plasma esterase ต่ำ
- ยาชนิดนี้ไม่มีผลข้างเคียงต่อหัวใจเนื่องจากสลายตัวได้รวดเร็วในกระแสเลือด ทำให้มีระยะเวลาการออกฤทธิ์สั้น (30 นาที) จึง
สามารถให้โดยทางหลอดเลือดดำ (IV) ได้นานเท่าที่ต้องการ

ไมวาคูเรียม (Mivacurium)
เป็นยาที่ออกมาทีหลัง Atracurium และมีลักษณะโครงสร้างที่คล้ายกัน ตัวยาสามารถถูกทำลายอย่างรวดเร็วโดยเอนไซม์ plasm
esterase ได้เช่นเดียวกับปฏิกิริยา Hofmann elimination ตัวยามี onset ที่เร็วกว่า (∼2 นาที) และออกฤทธิ์สั้นกว่า (∼15 นาที)
 รูปที่ 38 สูตรโครงสร้างของยา Mivacurium

Anticholinesterase and Acetylcholinesterase

Effect of anticholinesterase
เอนไซม์ acetylcholinesterase พบที่บริเวณ post-synaptic nerve เป็นเอนไซม์ที่เร่งปฏิกิริยาไฮโดรไลซิส (hydrolysis)
ของอะเซทิลโคลีน ได้ผลิตภัณฑ์เป็นกรดอะซีติกและโคลีน ทำให้อะเซทิลโคลีนหมดฤทธิ์ไป
ยาในกลุ่ม anticholinesterase ออกฤทธิ์ยับยั้ง acetylcholinesterase (รูปที่ 39) ทำให้อะเซทิลโคลีนไม่ถูกทำลาย จึงออกฤทธิ์
จับและกระตุ้นตัวรับโคลิเนอร์จ ิกได้นานขึ้นทำให้เพิ่มฤทธิ์ต่อตัวรับโคลิเนอร์จ ิ ก (cholinergic effect) ฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของยากลุ่มนี้จ ะคล้ายกับยาก
ลุ่ม cholinergic agonists

รูปที่ 39 การออกฤทธิ์ของยาในกลุ่ม anticholinesterase เข้าจับและยับยั้งเอนไซม์ acetylcholinesterase ทำให้อะเซทิลโคลีน (Ach)

สามารถกระตุ้นที่ตัวรับได้อีก
Structure of the acetylcholinesterase enzyme
รูปร่างของ acetylcholinesterase มีลักษณะคล้ายกับต้นไม้ (รูปที่ 40) มีส่วนของสารพอลิเปปไทด์ของคอลลาเจนที่แขวนไว้กับ
เยื่อหุ้มเซลล์คล้ายกับส่วนลำต้น และมีส่วนโครงสร้างพอลิเปปไทด์ที่แตกกิ่งก้านออกไป 3 แฉก คล้ายกับกิ่งก้านของต้นไม้ ซึ่งแต่ละกิ่งก้านจะเชื่อมกับ
ส่วนของโปรตีนที่ทำหน้าที่เป็นเอนไซม์ด้วยพันธะไดซัลไฟด์ เอนไซม์ในแต่ละกิ่งก้านจะประกอบด้วยโปรตีน 4 หน่วยย่อย (subunits) ซึ่งแต่ละหน่วยย่อย
จะมีบริเวณเร่ง (active site) เป็นของตัวเอง ซึ่งโดยรวมจะมี 12 บริเวณเร่งต่อเอนไซม์ 1 ตัว
 เอนไซม์ butyrylcholinesterase จะพบในเนื้อเยื่อและพลาสมา มีความจำเพาะกับสารตั้งต้นที่กว้างมากกว่าเอนไซม์
acetylcholinesterase เร่งปฏิกิริยาสลายสารพิษที่มีโครงสร้างเป็นเอสเทอร์ จะออกฤทธิ์มีประสิทธิภาพมากกว่า acetylcholinesterase ในกรณีที่
เอนไซม์ acetylcholinesterase ถูกยับยั้ง
The active site of acetylcholinesterase
บริเวณเร่งของเอนไซม์ acetylcholinesterase อยู่ติดกับส่วนที่มีลักษณะเป็นช่องลึกและแคบลงไป (gorge) และถัดไปเป็น
บริเวณจับที่อยู่ใกล้กับผิวนอก (peripheral binding site) (รูปที่ 40A) ซึ่งบริเวณ 3 ส่วนนี้มีบทบาทสำคัญในการจดจำโมเลกุลของอะเซทิลโคลีน

รูปที่ 40 (A) แสดงส่วนของบริเวณเร่งของ acetylcholinesterase ที่อยู่ติดกับบริเวณช่องแคบ (gorge) และถับไปเป็นบริเวณจับตรงบริเวณ

ผิว (peripheral binding site) (B) การเข้าจับของอะเซทิลโคลีนกับบริเวณ peripheral binding site (C) การเข้าจับของอะเซทิลโคลีนกับบริเวณ
gorge (D) การเข้าจับของอะเซทิลโคลีนกับบริเวณเร่ง (active site) ของ acetylcholinesterase
การเข้าจับกับบริเวณเร่งของเอนไซม์จ ะต้องมีกลไกการนำทางด้วยประจุ (electronic steering mechanism) สำหรับโมเลกุล
สารตั้งต้นอะเซทิลโคลีนที่มีประจูบวก (รูปที่ 40) โดยอันตรกิริยาที่สำคัญมีดังนี้
- ส่วนของ pheripheral binding site จะเกิด 𝞹-cationic interaction แบบอ่อนๆ ระหว่าง heteroaromatic ring ของ
กรดอะมิโน tryptophan (Trp) และประจุบวกของ quaternary N-atom ของอะเซทิลโคลีน เป็นการจับโมเลกุลของอะเซทิลโคลีนและส่งลงไปที่ส่วน
ของ gorge อย่างรวดเร็ว (รูปที่ 40B)
- ส่วนของ gorge จะมีกรดอะมิโน 14 ชนิด อยู่เป็นแนวที่จ ะสามรถเกิด 𝞹-cationic interaction กับโมเลกุลของอะเซทิโคลีน
ทำให้ขับเคลื่อนโมเลกุลของอะเซทิลโคลีนจาก gorge ไปยังบริเวณเร่งที่อยู่ด้านล่าง (รูปที่ 40C)
 - ส่วนของบริเวณเร่งจะมีกรดอะมิโน tryptophan ที่สามารถเกิด 𝞹-cationic interaction กับโมเลกุลของอะเซทิลโคลีนได้
เช่นเดียวกัน (รูปที่ 40D)
หลักการของการเกิดอันตรกิริยาแบบ 𝞹-cationic interaction ระหว่างโมเลกุลของอะเซทิลโคลีนกับกรดอะมิโน tryptophan
ใน peripheral binding site และบริเวณเร่ง ได้มีการนำมาใช้ประโยชน์ในการสังเคราะห์ยาแบบ ‘dual action drugs’

Crucial amino acids within the active site

กรดอะมิโนสำคัญที่เกิดอันตรกิริยากับอะเซทิลโคลีนคือกรดอะมิโน tryptophan (Trp) โดยเกิด 𝞹-cationic interaction กับ
ประจุบวกของ quaternary ammonium ion ของอะเซทิลโคลีน
กรดอะมิโนที่สำคัญต่อการกลไกการเร่งปฏิกิริยา คือ
- serine (Ser): โดย -OH จะทำหน้าที่เป็นนิวคลีโอไฟล์
- histidine (His): ทำหน้าที่เป็นตัวเร่งปฏิกิริยากรดเบส
- glutamate (Glu): เกิดอันตรกิริยากับ His ทำหน้าที่ช่วยจัดเรียง immidazole ring ของ His หันไปด้านที่เหมาะสมและกระตุ้น
การทำหน้าที่เป็นตัวเร่งกรดเบสของ immidazole ring

กลไกการเกิดปฏิกิริยาไฮโดรไลซีสของเอนไซม์ acetylcholinesterase แสดงในรู

รูปที่ 41 กลไกการเกิดเร่งปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของ acetylcholine โดยเอนไซม์ acetylcholinesterase

 Anticholinesterase drugs

Carbamates
- Physostigmine
Physostigmine (รูปที่ 42) เป็นยาที่สกัดได้จ าก poisonous calabar bean หรือ Physostigma veneosum จาก
แอฟริกาตะวันตก ค้นพบเมื่อปี 1864 ในทางคลินิกนำมาใช้ในการรักษาต้อหิน (glaucoma) และใช้เป็นยาแก้พิษ (antidote) ของ atropine

รูปที่ 42 สูตรโครงสร้างของ Physostigmine

ความสัมพันธ์ระหว่างสูตรโครงสร้างและการออกฤทธิ์ (SARs) มีดังนี้คือ

1. Carbamate group จำเป็นสำหรับฤทธิ์ของยา เป็นโครงสร้างสำคัญที่ทำให้เกิดฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์ของยา
2. วงแหวนเบนซีน (benzene ring) มีความสำคัญโดยเพิ่มการเกิดอันตรกิริยาแบบไม่มีขั้วให้กับโมเลกุล และทำหน้าที่
เป็น good leaving group ในกลไกการยับยั้งของปฏิกิริยา
3. Pyrrolidine N-atom มีความสำคัญและอยู่ในรูปไอออนประจุบวกที่สภาวะ pH ของเลือด ซึ่งประจุบวกดังกล่าวจะ
เข้าจับกับบริเวณจับประจุบวก (cationic binding region) ของเอนไซม์
รูปที่ 43 แสดงกลไการการทำงานของยากลุ่ม carbamate ในการยับยั้งเอนไซม์ acetylcholinesterase โดยเติมหมู่
carbamate บน serine residue ของเอนไซม์ เช่นเดียวกับการเติมหมู่ acetyl ของอะเซติลโคลีน ในกรณีของหมู่ carbamate จะเกิดไฮโดรไลซิสของ
หมู่ carbamate ออกจาก serine ได้ช้ากว่ามากๆ (อัตราเร็วในการเกิดไฮโดรไลซีสของหมู่ carbamate ต่ำกว่าประมาณ 4 x 107 เท่าของกรณีหมู่
acetyl) เนื่องจากการเกิด resonance ของ amino group เข้าไปในหมู่ carbonyl ทำให้เป็นอิเล็กโทรไฟล์ที่ลดลง
รูปที่ 43 กลไกการออกฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์ acetylcholinesterase ของยากลุ่ม carbamate

- Analogue of physostigmine
อะนาลอกของ physostigmine ได้แก่ Mitotine, Neostigmine และ Pyridostigmine
Mitotine (รูป 44 A) มีโครงสร้างเป็น carbamate + aromatic + tertiary aliphatic amine โครงสร้างไวต่อการเกิดไฮโดรไล
ซีส (chemical hydrolysis) ยาสามารถผ่าน BBB เข้าสู่สมองได้เนื่องจากมีโครงสร้างเป็น tertiary aliphatic amine จึงมีผลทำให้เกิดผลข้างเคียงต่อ
ระบบประสาทส่วนกลาง
Neostigmine และ Pyridostigmine (รูปที่ 44 B และ C) มีโครงสร้างเป็น dimethylcarbamate ซึ่งหมู่ dimethylamino เป็น
eletron donating group ที่แรงกว่า pimary amine ส่งผลให้หมู่ carbonyl มีความเป็นอิเล็กโทรไฟล์ลดลงมาก จึงทำให้เกิด carbamoyl-enzyme
intermediate ที่มีความเสถียรสูงเพิ่มขึ้นอีกหรือเกิดไฮโดรไลซีสได้ยาก หมู่ quaternary ammonium ion ส่งผลให้ยาอยู่ในรูปที่มีประจุบวกตลอดเวลา
ไม่สามารถผ่าน BBB เข้าสู่สมองได้ จึงไม่มีผลข้างเคียงต่อระบบประสาทส่วนกลาง Neostigmine มี quaternary N atom อยู่ห่างจากหมู่ carbamate
4.7 Å และลักษณะโมเลกุลคงอยู่ในรูปแบบ active conformation ยาทั้งสองชนิดนี้ใช้ในรูปของยาฉีดเข้าหลอดเลือดดำ (IV) เพื่อใช้ลดฤทธิ์ของยากลุ่ม
neuromucular blockers และ่ในรูปแบบยารับประทานใช้รักษาภาวะกล้ามเนื้ออ่อนแรง (myasthenia gravis)

A.

B. C.

รูปที่ 44 แสดงโครงสร้างของ A. Mitotine, B. Neostigmine, C.Pyridostigmine

Organophosphorus compounds
โครงสร้างยามีส่วนของ phosphate ester ต่อกับโครงสร้างของ aliphatic หรือ aromatic
แบ่งเป็น 3 กลุ่มตามลักษณะการใช้งาน กลุ่มแรกเป็นสารพิษที่ใช้ในทางสงคราม เรียก nerve agents กลุ่มที่สองใช้เป็นยา และ
กลุ่มที่สามใช้เป็นยาฆ่าแมลง
1. Nerve agents: ตัวอย่างได้แก่ Dyflos (Diisopropyl fluorophosphonate) และ Sarin (รูปที่ 45 A และ B) สารกลุ่มนี้เป็น
สารพิษที่ใช้ในสงคราม โดยยับยั้งเอนไซม์ acetylcholinesterase โดยการเติมหมู่ phosphate บนกรดอะมิโน serine ในบริเวณเร่งของเอนไซม์แบบไม่
ผันกลับ หมู่ phosphate ที่เติมบน serine ไม่สามารถเกิดปฏิกิริยาไฮโดรไลซีสและหลุดออกไปได้ (รูปที่ 46) ทำให้เอนไซม์ถูกยับยั้งและหยุดทำงานอย่าง
ถาวร ทำให้อะเซทิลโคลีนไม่ถูกทำลายด้วยเอนไซม์ ระบบประสารโคลิเนอร์จ ิกจึงถูกกระตุ้นอยู่ตลอดเวลาทำให้กล้ามเนื้อลายหดตัวอย่างถาวรแ ละทำให้
สิ่งมีชีวิตตายในที่สุด

A.

B.

รูปที่ 45 แสดงโครงสร้างของ A. Dyflos (Diisopropyl fluorophosphonate) และ B. Sarin

 รูปที่ 46 แสดงการเกิด phosphorylation ของยากลุ่ม organophosphorus บนกรดอะมิโน serine ในบริเวณเร่งของ
acetylcholinesterase อย่างถาวร
2. Organophosphorus compound ที่นำมาใช้เป็นยา
ได้แก่ยา Ecothipate (รูปที่ 47)
ยาถูกออกแบบให้เข้าจับกับบริเวณเร่งของเอนไซม์ acetylcholinesterase อย่างมีประสิทธิภาพ โดย quaternary
ammonium ion เกิดอันตรกิริยากับบริเวณประจุลบ (anion region) ทำให้ใช้ยาในขนาดที่ต่ำและมีประสิทธิภาพในการออกฤทธิ์ ยามีในรูปแบบยา
หยอดตา (eye drops) สำหรับรักษาภาวะต้อหิน (glaucoma) ในการเติมหมู่ฟอสเฟตของยาบนบริเวณเร่งเอนไซม์ได้เป็นผลิตภัณฑ์ (phosphorylated
adduct) ที่ใช้เวลาหลายวันในการเกิดไฮโดรไลซีสของหมู่ฟอสเฟตอย่างช้าๆ

รูปที่ 47 แสดงโครงสร้างยา Ecothiopate

3. Insecticides
กลุ่มยาฆ่าแมลงได้แก่ Ecothiopate, Parathion, Malathion และ Chlorpyrifos (รูปที่ 48)
ในโครงสร้างของ parathion, malathion และ chlopyrifos มีหมู่ P=S ที่ไม่สามารถยังยั้งเอนไซม์
acetylcholinesterase ได้ ยาในกลุ่มนี้เป็น prodrug ที่ถูกเมตาบอลิสมในแมลง โดยปฏิกิริยา oxidative desulpherization (รูปที่ 49) ได้เป็นเมตา
บอไลท์ที่หมู่ฟังก์ชัน P=O ที่ออกฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์ acetylcholinesterase ในแมลงได้ โดยทีกระบวนการดังกล่าวนี้ไม่พบในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ซึ่งยา
จะถูกเมตาบอลิสมด้วยกระบวนการที่แตกต่างออกไปและได้สารที่ไม่มีฤทธิ์และขับออกจากร่างกายได้
ยา parathion มีความชอบไขมันสูงและถูกดูดซึมผ่านเยื่อบุผิวและผิวหนังได้ง่าย ใน ยาถูกนำมาใช้ทางคลินิกในการรักษา
เหา หิด โลน ในการใช้ระยะเวลานานอาจก่อให้เกิดผลข้างเคียงที่ร้ายแรงได้
A. B. C. D.
รูปที่ 48 แสดงโครงสร้างของ organophosphorus compounds ที่เป็นยาฆ่าแมลง A. Ecothiopate, B. Parathion, C. Malathion, และ D.
Chlorpyrifos

รูปที่ 49 การเกิด oxidative desulphurization ของยา parathion ในแมลง ได้เป็นสารที่ออกฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์ acetylcholinesterase ในแมลงได้
ซึ่งกระบวนการเมตาบอลิสมชนิดนี้ไม่พบในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม
Pralidoxime and ProPAM: an organophosphate antidote
ยา pralidoxime (รูปที่ 50) ถูกนำมาใช้เป็นยาแก้พิษของยากลุ่ม organophosphate โดยที่ในโครงสร้างมีหมู่ฟังก์ชัน
oxime (C=N-OH) ที่มีความเป็นนิวคลีโอไฟล์ที่สูงมาก ซึ่งสามารถเข้าทำปฏิกิริยาและดึงเอาหมู่ organophosphate ออกจากกรดอะมิโน serine ของ
เอนไซม์ acetylcholinesterase ได้ (รูปที่ 50) ในโครงสร้างมี methylated pyridinium cation ที่มีประจุบวก ใช้ในการเข้าจับกับ anionic region ใน
บริเวณเร่งของเอนไซม์ได้ เนื่องจากโครงสร้างยามีประจุบวกทำให้ยากไม่ผ่าน BBB ทำให้ยาไม่สามารถออกฤทธิ์ที่สมองได้

รูปที่ 50 แสดงโครงสร้างและกลไกการออกฤทธิ์ของยา pralidoxime ในการไล่ที่หมู่ organophosphate ออกจากกรดอะมิโน serine ของ

เอนไซม์ acetylcholinesterase
 ยา ProPAM (รูปที่ 51) ยาเป็น prodrug ของ pralidoxime โดยที่มีวงแหวน 1-methyl-1,4-dihydropyridine (แทน
methylated pyridinium ion) ที่มีส่วนของ tertiary amine ที่สามารถเกิดสมดุลระหว่างรูปที่มีประจุบวกและไม่มีประจุในร่างกายได้ ทำให้ยาในรูปที่
ไม่มีประจุสามารถผ่าน BBB เข้าสู่สมอง และเกิดปฏิกิริยาออกซิเดชันในสมองเปลี่ยนเป็น pralidoxime ที่สามารถออกฤทธิ์ในสมองได้

รูปที่ 51 แสดงโครงสร้างยา ProPAM

การใช้ยากลุ่ม anticholinesterases ในการรักษาโรคอัลไซเมอร์

โรคอัลไซเมอร์ (Alzheimer’s disease) เป็นสภาวะที่สูญเสียความทรงจำ มีการเสื่อมสภาพทางปัญญา มีการเปลี่ยนแปลง
บุคลิกภาพ สาเหตุของโรคอาจเนื่องมาจากการทำลายพวกเส้นประสาทโคลิเนอร์จ ิกในสมองร่วมกับการเกิด extracellular protein plagues และ
intracelluar protein tangle ในเส้นใยประสาท ที่มีความเป็นพิษต่อระบบประสาทและทำให้เกิดการทำลายเซลล์ประสาท มีการลดลงของตัวรับโคลิ
เนอร์จ ิกและระดับของอะเซทิลโคลีนในสมอง
ยากลุ่ม anticholinesterase ที่นำมาใช้รักษาโรคอัลไซเมอร์เรียก “smart drug” ซึ่งยาในกลุ่มนี้ไม่ได้ส่งผลทำให้หายจากโรคแต่
ว่าช่วยบรรเทาอาการของโรคโดยไปเพิ่มระยะเวลาในการทำงานของอะเซทิลโคลีนทำให้การกระตุ้นตัวรับโคลิเนอร์จ ิกเกิดได้ยาวนานขึ้น ยาในกลุ่ มนี้
สามารถผ่าน BBB เข้าสู่สมองได้เนื่องจากในโครงสร้างมี tertiary N atom (ซึ่งต้องไม่ใช่ quaternary N atom ที่ไม่ผ่าน BBB)
ยาในกลุ่มนี้ได้แก่ Tacrine, Donepezil, Galantamine และ Rivastigmine (รูปที่ 52) ยาในกลุ่มนี้มีประโยชน์ในช่วงระยะ
เริ่มแรกของโรค แต่ใช้ไม่ได้ผลกับโรคในระยะที่ํพัฒนามากไปแล้ว การใช้ยากลุ่มนี้ในระยะยาวจะทำให้เพิ่มอะเซทิลโคลีนทั่วร่างกายส่งผลทำให้เกิดผล
ข้างเคียงต่างๆ เช่น ผลข้างเคียงต่อระบบทางเดินอาหาร เพิ่มการกระตุ้นที่ presynaptic neurons ที่ส่งผลทำให้ระดับของการหลั่งของอะเซทิลโคลีน
ลดลง

A. B.
 C. D.

รูปที่ 52 โครงสร้างของยากลุ่ม “smart drugs” A. Tacrine, B. Donepezil, C. Rivastigmine, และ D. Galantamine

การออกแบบยาในกลุ่ม smart drugs ที่เป็น Dual-action agents acting on acetylcholinesterase enzyme

ในสภาวะปกติทั่วไป เอนไซม์ acetylcholinesterase มีบทบาทอื่นๆที่ไม่เกี่ยวข้องกับการเร่งปฏิกิริยา เช่น การพัฒนาเซลล์
ประสาท (neural development) การยึดติดกันของเซลล์ (cell adhesion) และการเปลี่ยนแปลงของเซลล์ (differentiation) การเกิดอันตรกิริยา
ระหว่างโปรตีนกับโปรตีนระหว่างส่วนของ peripheral binding site ของเอนไซม์ acetylcholinesterase กับโปรตีนชนิดอื่นๆทำให้ส่งเสริม
กระบวนการต่างๆดังกล่าวข้างต้น โดยที่กรดอะมิโน tryptophan มีบทบาทสำคัญในการเกิดอันตรกิริยา
เอนไซม์ acetylcholinesterase มีบทบาทสำคัญในการส่งเสริมการสะสมของโปรตีนที่ผิดปกติที่พบในสมองของผู้ป่วยอัลไซเมอร์
ส่วนของ peripheral binding site สามารถจับกับ β-amyloid protein (โดยปกติเป็นโปรตีนที่ละลายและมีบทบาทต้านออกซิเชัน) ทำให้เกิดการ
เปลี่ยนแปลงรูปแบบคอนฟอร์เมชันกลายเป็นรูปที่ไม่ล ะลายและตกตะกอนสะสมเป็น protein plaques และ protein tangles ที่พบในผู้ป่วยอัลไซ
เมอร์ ส่วนภายในเซลล์โปรตีนเหล่านี้รบกวนการทำงานของไมโตรคอนเดรียและเพิ่ม oxidative stress ทำให้เกิดความเป็นพิษกับเซลล์และเกิดการตาย
ของเซลล์
ยา Donepezil (รูป 52 B) มี dual action คือ เข้าจับกับส่วนของ peripheral binding site และ active site ทำให้สามารถ
ยับยั้งกระบวนการตกตะกอนรวมตัวกันของโปรตีนได้
นอกจากนี้ยังมีการออกแบบ Tacrine dimer analogues (รูปที่ 53) ที่โครงสร้างประกอบไปด้วย Tracrine 2 โมเลกุล เชื่อมต่อ
กันด้วย linker ที่ประกอบด้วยสายไฮโดรคาร์บอนความยาว 7 อะตอมคาร์บอน หรือสายไฮโดรคาร์บอนที่มี N ตรงกลาง (C3-N-C3) ส่วนตรงปลาย
เชื่อมต่อกับหมู่อะมิโนก่อนเชื่อมเข้ากับโมเลกุลของ Tacrine ในร่างกายหมู่อะมิโนที่เชื่อมกับ Tacrine จะอยู่ในรูปประจุบวกและสามารถเกิดอันตรกิริยา
แบบ 𝝅-cation กับกรดอะมิโน tryptophan ในส่วน peripheral binding site และ active site ในส่วนของ linger จะเกิดอันตรกิิริยา van der
Waals กับส่วนของ gorge ในรูปที่ 53 B จะมีจ ำนวน N atom ใน linger ทำให้สามารถเกิดอันตรกิริยากับส่วนของ gorge แบบ 𝝅-cation ได้ ทำให้
เข้าจับกับเอนไซม์ได้ดีกว่าโครงสร้างในรูป 53 A ที่มีแค่สายไฮโดรคาร์บอนอย่างเดียว (Ki เท่ากับ 0.06 nM และ 1.3 nM ตามลำดับ)
 รูปที่ 53 Tacrine dimer analogues ที่ออกฤทธิ์แบบ dual action สามารถจับได้กับส่วน peripheral binding site และ active site ของ
เอนไซม์ acetylcholinesterase

แหล่งอ้างอิง
1. Patrick, G. L. 2013. An Introduction to Medicinal chemistry. 5th ed. New York: Oxford University Press Inc.