CÉLSZERVEK TOXICITÁSA

DERMATOTOXICITÁS

A bőr egyike azon szerveknek, amely a szervezet védelmét biztosítja a környezet

fizikai, kémiai és fertőző hatásai ellen

Nagy felülete (kb. 1,5 – 2 m2) és felépítése révén, bizonyos esetekben alkalmas a
szervezetet ért károsító, mérgező vegyi anyagok felszívódására és azok
vérkeringésbe juttatására
A bőr rétegei
A bőr felépítése

Két fő rétegét lehet megkülönböztetni:

1. epidermisz (vastagsága 0,2 – 0,4mm)

5 rétege van, mely élő és elhalt sejteket egyaránt tartalmaz
legfontosabb sejtjei a keratinocyták
Keratinizáció: A keratinocyták az epidermisz mélyebb régióiból a felszíni
rétegekbe vándorolnak, miközben keratint akkumulálnak.
Mire elérik a str. corneum réteget,
elhalt sejtekké alakulnak,
vizes környezetük pedig
lipid tartalmúvá alakul

A keratin extrém módon inszolubilis vízben és szerves

oldószerekben.
 Az epidermisz rétegei
A str. corneum legkülső
rétege folyamatosan
lekopik, az elpusztult és
leváló sejtek az
epidermisz str.
germinativum régiójából
folyamatosan
újrapótlódnak

A sejtek vándorlása,
érése és a felszínről
történő leválása kb. 4
hétig tart.
Stratum germinativum
 Az epidermisz alsó rétegei a keratinocytákon kívül melanocytákat is tartalmaz

A melanocyták a melanint választják el, amit az epidermisz sejtjei felvesznek (melanoszóma),

kialakítva jellegzetes barna színüket
A melanin a tirozin és cisztein aminosavak oxidációjával majd polimerizációjával keletkezik.
Az emberi rasszokban a melanocyták száma azonos, csak a termelt pigment mennyisége
változik!
Langerhans-sejtek (dendritikus sejtek)

A bőr immunfolyamataiban játszanak szerepet,

antigén prezentáló immunsejtekként
működnek

UV fény hatására elpusztulnak

Mast-sejtek (hízósejtek)

Allergiás reakciókban vesznek részt. Hisztamint szabadítanak fel, ami lokálisan

vazodilatációt és ödémát okoz.
2. Dermisz

- Fő feladata a bőr táplálása

- a bőr 90%-át képviseli, vastagsága 2-4-mm

Három típusú sejt található a dermiszben:

1. fibroblaszt – kollagén és elasztin szekretálása (bőr rugalmassága)
2. makrofágok – immunvédekezés
3. adipocyták – zsírsejtek
A dermisz gazdagon ellátott kapillárisokkal és nyirokerekkel
A kapillárisok soha nem jutnak át az epidermiszbe

Ezért ha egy toxikus ágens a bőrre kerül, annak át kell jutnia az epidermiszen, hogy a
dermiszt elérve a véráramba jusson, onnan pedig a szisztémás keringésbe

Bizonyos esetekben a hajszálak megkönnyítik a toxikus anyagok véráramba kerülését

A bőr védőfunkciója

1. A bőr hatásos barriert képez számos toxikus anyaggal szemben, de csak nagyon

kis számú anyag számára tökéletes védővonal

A bejutó kis mennyiségű toxikus anyag azonban lokális vagy szisztémás toxikus
hatást válthat ki
A kémiai anyagok bejutása valószínűleg passzív diffúzióval történik (nincs bizonyíték
aktív transzportra)

2. A stratum corneum legkülső rétege (fő barrier) szabályozza a diffúziót , ami a

legtöbb kémiai anyag számára elég lassú folyamat
3. Megakadályozza a diffúzió útján történő vízvesztést és párologtatást (kivéve az

izzadságmirigyeken keresztül történő párologtatást, ami a hőszabályozásban

játszik szerepet)

Az epidermisz és a dermisz élő sejtalkotói barrier funkciót alig töltenek be:

- a hidrofil komponensű toxikus anyagok az interstitialis térben jól
oldódnak
- a hidrofób komponensű toxikus anyagok a sejtmembránon képesek
átjutni, majd a véráramba kerülni
• Mivel a stratum corneum rétege lipidben gazdag , vízben pedig igen szegény, a
kis molekulasúlyú hidrofób ágensek könnyebben diffundálnak a bőr mélyebb
rétegeibe, mint a nagy mólsúlyú hidrofil molekulák

• Ha a bőr tartósan vizes környezetnek van kitéve, ami erős hidratáltságot okoz,
a bőr nem tud ellenállni a hidrofil jellegű ágenseknek sem

• Azonos hidrofób tulajdonság esetén a kisebb molekula diffúziója gyorsabb

• Organofoszfát tartalmú peszticidek (pl. parathion) – mezőgazdaságban

használt vegyszer
Hidrofób tulajdonágú, gyors a diffúziója a bőrön keresztül, perifériás neuropátiát ,
majd halált okoz
A bőrön át történő diffúzió gyorsasága nem kizárólag a bőr vastagsága, inkább az
anatómiai elhelyezkedés függvénye

Ezért a bőr vastagsága nem jó indikátor, ha a károsító ágens szisztémás

keringésbe jutásának idejét szeretnénk felmérni.
4. A bőr védőfunkciót lát el a mikroorganizmusokkal szembeni fertőzés esetén is
A kevésbé hidratált bőr jobb védőgát, mint a hidratált bőr (vietnámi
háborúban a katonák lábát gyakran érték súlyos fertőzések)

5. Véd az UV sugárzás ellen

A stratum corneum, de különösen a melanin pigmentáció elnyeli a
káros UV sugarak 99,9%-át, mielőtt érzékenyebb sejteket elérne és DNS
károsodáshoz vezetne.
6. A bőrnek igen nagy a metabolikus aktivitása, amivel képes toxikus anyagok lebontására

Az epidermisz és a szőrrel borított bőrfelületek rendelkeznek a legnagyobb metabolikus

aktivitással:

Fázis I (cytochrom P450 által szabályozott)

Fázis III (epoxyd-hidroláz, UDP glukuronil- transzferáz, glutathion-transzferáz)

Ezért számos toxikus anyag lebomlik és eliminálódik, mint ártalmatlan anyag

Más anyagok metabolizmusa viszont olyan bomlástermékeket eredményezhet, amelyek

szenztitizáló ágensként vagy karcinogén anyagként szerepelhetnek a bőr számára
pl. benzopyrének (kipufogó, cigarettafüst, nyers kőszénkátrány)
A biotranszformáció legfontosabb lépései
A toxikus bőrelváltozások eredet szerinti csoportosítása
- A bőr és a toxikus anyag közvetlen érintkezése (direkt kontakt)
- Felszívódó és a szervezetből a bőrbe közvetetten jutó toxikus anyagok
hatására

A toxikus eredetű bőrelváltozások felosztása

1. A toxikus tényező alapján

- vegyi anyagok
- mechanikai, fizikai behatás
- biológiai anyagok által okozott elváltozások

2. Kórformák alapján
1. Kontakt irritatív dermatitisz

Az egyik leggyakoribb foglalkozási ártalom, legtöbbször a kézen és az arcon

jelentkezik (lokális)

Belélegezve, vagy élelmiszerként bejutva a teljes bőrfelületen megjelenhet

Pl. narancslekvár, grapefruit, nikkel tartalmú élelmiszerek, kobalt, króm (szisztémás)

- élelmiszeripari dolgozók
- építőmunkások
- vasipari dolgozók
- kertészek
- folyékony vegyszerekkel dolgozók és érintkezők (fodrász, ápolónő,
háztartási alkalmazottak)

A kontakt irritatív dermatitis (esetek 80%-ában)

• Csak arra a területre szorítkozik, ahol az irritatív anyag kapcsolatba kerül a
bőrfelszínnel
• Immunválaszt nem vált ki
• Egyszeri találkozás a toxikus anyaggal elegendő a kiváltásához
• Nem hiperszenzitivitáson alapuló bőrbetegség
Viszonylag gyorsan, legtöbbször néhány óra alatt kialakul
Reakció erőssége függ:
• a kontaktus ideje
• a toxikus anyag mennyisége
• a bőr érzékenysége
Tünetei:
- száraz bőr
- bőrpír megjelenése (erithéma)
- idővel heg képződése
- kötőszöveti proliferáció – irreverzibilis
- hiperkeratózis (a bőr megvastagodása)

Néhány jellemző toxikus anyag:

Szappanok, detergensek, növényi nedvek, savak, lúgok, szerves oldószerek, akrilátok,
higany, samponok, kozmetikumok, fluoridok, állati eredetű szekrétumok
Savak, lúgok hatása

Elpusztítják a bőr felületét, lényegében vegyi égési sebfelszíneket hoznak létre

Ha a sérült terület 10%-nál nagyobb, égési sokkal is számolni kell

Hidrogénfluorid
Fekélyek megjelenése (ulcus)
Kis bőrfelületet érintő, 1%-os mérgezés halálos lehet
A fluor a Ca és Mg ionokat gyorsan leköti
Szívritmuszavar, tüdő ödéma, sokk, tudatzavar

Növényvédő szerek
Bőrön áthatolnak, verejtékben jól oldódnak
bőrizgató hatás, kifekélyesedés (pl. arzén tartalmú permetezőszerek)

Organofoszfát mérgezések
Kolinészteráz enzim gátlása miatt kolinerg (paraszimpatikus) izgalom)
Verejtékezés, nyáladzás, bronchus spasmus, hasmenés, hányás,
pupillaszűkület, látászavar
Kontakt irritatív dermatitis
• Allergén
(antigén vagy immunogén)
Allergéneknek nevezzük azokat az anyagokat (ált. makromolekulák), amelyek allergiás
reakciót (immunválasz) váltanak ki.

• Allergia
Immunvédekezési zavar. Az immunrendszer fokozott (kóros) reakciója egy adott
allergénnel való második (vagy többszöri) találkozás hatására

• Szenzitizáció (érzékenyítés)
Az antigén szervezetbe juttatásával kiváltott immunológiai memória. Az adott
antigénre hamarabbi és intenzívebb immunválasz megjelenése

• Humorális immunválasz
Ellenanyag termeléssel (antitest) járó védekezési forma. Az antigén hatására a
szervezet B-limfocitái ellenanyagot termelnek (antitest). Az antigén-antitest reakció
specifikus .

• Celluláris immunválasz
A szervezet T-limfocitái képesek az antigénnel összekapcsolódni és azokat
elpusztítani. Sejten belüli kórokozók, vírusfertőzés, tumorsejtek elpusztítására
alkalmas
Bőr szenzibilizáló anyagok jellemzői

- lappangási idő
- a mérgező anyag allergénként szerepel
- fajlagos reagens keletkezése
- a fajlagos reagens a bőrbe jutva érzékenyít (szenzibilizál/szenzitizál)
- a második kontaktus a toxikus anyaggal, már az első kontaktus alakalmával
kialakuló koncentrációnál is kisebb lehet
- a szenzibilizáció után a szervezet gyulladással reagálhat korábban ártalmatlan
anyagokkal szemben is

2. Kontakt allergiás dermatitis (szenzibilizációt okozó) az esetek kb. 20%-a

Tünetei: - vörös foltok megjelenése

- hólyagképződés
- sejtnekrózis
- ödéma megjelenése
- gyulladás
- nedvezés
- hámlás
- égető, viszkető érzés
Kontakt allergiás dermatitis
• Nem antigén hatású vegyületek, hanem kis molekulatömegű
haptének (félantigén) okozzák
• Csak akkor válnak aktívvá, ha a bőrbe felszívódva szállító (carrier)
proteinekhez kötődnek
• A hámsejtek vagy a makrofág sejtek felszíni specifikus
receptoraihoz kötődnek
• A sejtek kölcsönhatásba kerülnek a T-limfocitákkal
• Nyirokrendszerbe kerülnek
• Immunreakció megjelenése
O = reactive chemical (hapten) = contact sensitizer
DC = dendritic cell (Langerhans cell)
T = hapten-reactive T lymphocyte (T-cell)
LLNA = local lymph node assay
Allergiás kontakt dermatitisz (ACD) mechanizmusa

ACD
Több fázisú kontakt allergiás reakció kialakulási folyamata:

1. Refrakter fázis
ezen idő alatt az expozíció nem vált ki allergiás reakciót
2. Indukciós fázis
10-21 napig tartó expozíciót igényel
kialakulnak az effektor T-limfociták és memóriasejtek,
melyek felismerik a haptén-protein komplexet
3. Allergiás reakció kialakulása
az indukciót követően legkorábban 12-48 óra múlva
következik be, ha a bőr ismét érintkezik a kontakt
szenzitizáló vegyülettel
Szenzibilizációt okozó anyagok
• Mérges szömörce (Poison Ivy), Lakkszömörce (Toxicodendron vernicifluum)
– urushiol tartalmú növényi olaj, kankalin
• Kálium bikromát
• Terpentin
• Formaldehid
• Higany (higany-tartalmú fertőtlenítők)
• Nikkel
• Novokain
• Kobalt
• Merkapto-benzol-tiazol (gumigyártás, akcelerátor)
• Gyógyszerek (penicillin, sztreptomicin)
• Műanyagok (bakelit, fenoplaszt)
Fotoszenzitizáció

A bőrnek UV vagy látható fényre adott abnormális kóros reakciója

Fényenergia megkötésére képes vegyületek hatására jön létre

1. Fototoxicitás
a bőr vagy más szövet kémiailag indukált, megnövekedett érzékenysége
valamely vegyi anyagra, nem immunológiai alapon – fény hatására
dózisfüggő
2. Fotoallergizáló hatás
A haptén fény hatására hatékony allergénné alakul, amely immunológiai
alapon váltja ki a tüneteket
Fototoxikus dermatitis

• Először a vegyi anyagnak, majd a fénynek az expozíciója után alakul ki

• Lokális (kontakt) hatás
• Szisztémás
• A reakció rövid időn belül jelentkezik
• A bőrkárosodás évekig is fennállhat
Kiváltó anyagok:
• fotoreaktív gyógyszerek - antibiotikumok (tetraciklinek, szulfonamidok)
- nem-szteroid gyulladáscsökkentők
- antiarrythmiás gyógyszerek
• Festékek (permanent orange – hajfesték)
• policiklusos aromás szénhidrogének
Fototoxikus dermatitis
Phytophotodermatitis (Lime disease)

A fototoxikus dermatitis egyik változata

UV fény hatására akkor alakul ki, ha olyan növénnyel érintkezik a bőr, amely furokumarint
tartalmaz
- paszternák
- petrezselyem (Baks, 2014)
- füge
- fűszerek
- citrusfélék
- Bergamott olaj
(napozószerek,
Earl Grey –típusú teák)
- kaukázusi medvetalp
- nagyezerjófű
Fotoallergiás dermatitis

1. A haptén a bőrben lévő fehérjével UV-fény hatására lép kölcsönhatásba

2. A fényérzékeny kémiai anyag valamilyen fehérjét haptén-kötővé alakít

Az immunogén-komplex létrejötte után ellenanyag termelés a bőrben (allergiás reakció)

Ismételt expozíció után egyre erősebb válasz reakció

Kontakt dermatitis: helyi anyaghatás (gyakoribb)

Szisztémás allergia: teljes bőrfelületi hatás
Fotoallergének:
para-amino-benzoesav (B10-vitamin)
szulfonamidok (DERMAZIN)
kozmetikumok adalékanyagai
(szalicil-anilid, hexaklorofén, ditional)
növényi származékok
Egyéb dermatotoxikus bőrelváltozások

Chloracne
Tályogok, ciszták képződésével járó, hegek
hátrahagyásával gyógyuló bőrgyulladás

• Fokozott faggyútermelés (seborrhea)

• A mirigy-kivezető csövek vagy pórusok eltömődése
(follicularis hyperkeratosis)
• Bakteriális kolonizáció

Halogénezett szénhidrogének
Szén kátrány
Olajok
Zsírok
2,3,7,8-tetraklór-dibenzo-para-dioxin (TCDD)
Viktor Juscsenkó dioxin mérgezés (chloracne)
 • Fizikai dermatitis, pl. üveggyapot

• Hajhullás pl. kemoterápiás anyagok, Tallium, ionizáló sugárzás

Hipopigmentáció pl. melanociták Hiperpigmentáció pl.

pusztulása (szerves oldószerek) nehézfémek
Bőrrák

Kialakulásának okai:
• UV fény által kiváltott károsodás
• genetikai faktorok
• életmód

Basalioma (alapsejtes bőrrák)

• A leggyakoribb bőrdaganat fajta (75%), amely leginkább a napfénynek kitett
testfelszíneken alakul ki (gyakori leégés, szolárium)
• Viszonylag lassan növekszik, azonban a mélyebb szövetekre terjedve akár a csontokat,
porcokat is „elrághatja”
• áttétet más szervekbe nagyon ritkán ad
• Jól gyógyítható
• Az arzén hajlamosít (ásott kutak vize)
Basalioma
Spinalioma (elszarusodó laphámrák)

• A második leggyakoribb bőrrákfajta a bőr felszíni rétegeiből, az

úgynevezett tüskéssejtekből indul ki (str. spinosum)
• Áttétet is képezhet más szervekben (nyirokcsomók, tüdő, csont).
• Nem kizárólag a napfénynek kitett területeken alakul ki – bár az UV-
sugárzás jelentős kockázati tényező
• Előfordulhat például a száj nyálkahártyáján, nemi szerveken is
• Megjelenésében az ionizáló sugarak, kémiai anyagok (mint pl. a kátrány,
arzénszármazékok, azbeszt), Human papilloma vírus (HPV) is szerepet
játszanak.
• Ha időben észlelik, műtéttel vagy sugárkezeléssel eredményesen
gyógyítható.
Spinalioma
Melanoma malignum

• A legsúlyosabb bőrdaganat fajta, a bőrrák okozta halálozások 75 százalékáért

felelős, bár szerencsére ez a legritkább típus is egyben (3%)
• Jellemzően a bőrben elhelyezkedő melanocytákból, bőrfestéket termelő
sejtekből indul ki
• Áttétet adhat a tüdőbe, agyba, májba, csontokba és akár halálos is lehet
• A háttérben állhat egy festékes anyajegy sérülése, többszöri leégés is
• Éppen ezért az egyik legnagyobb kockázatot a rendszeres UVA sugárzás jelenti,
de az UVB-nek is szerepe van – így nem csak a napfény, de a szolárium is növeli
a rizikót
• Nemcsak meglévő anyajegyből alakul ki, az esetek 2/3-ában újonnan keletkezik
a bőrön.
Melanoma malignum