Hem Sentezi ve Bilirubin

Metabolizması

Prof Dr Murat CAN

1
• İnsan organizmasında hem sentezinin %85’i
kemik iliğinde, olgunlaşmamış eritrositlerin
mitokondrileri ve sitoplazmasında gerçekleşir.

• Olgun eritrositlerde mitokondri olmadığı için hem

sentezi olmaz.

• Oluşan hem’den hemoglobin sentezlenir.

• Kalan %15’lik hem sentezi karaciğerde olur.

• Burada sentezlenen hem özellikle sitokrom

P450 enzimlerinin yapısına katılır.
2
3
• Hem biyosentezinde temel prekürsör glisin ve süksinil KoA’dır.

• Glisin ile süksinil KoA, ketoadipat üzerinden -aminolevülinat

(ALA) oluşturmak üzere birleşir.

• Reaksiyonu ALA sentaz katalizler ve bu basamak hem

sentezinin hız kısıtlayıcı basamağıdır.

• Hem, ALA sentazın negatif feedback inhibitörüdür. 4

Mitokondride oluşan ALA sitoplazmaya çıkar.

Sitoplazmada, 2 molekül ALA porfobilinojen (PBG) oluşturmak üzere kondense

olur.

Reaksiyonu porfobilinojen sentaz (ALA dehidrataz) katalizler.

Çinkoyu kofaktör olarak kullan bir enzimdir ve sülfhidril grupları içerir.

Ağır metallerle inhibe olur.
Kurşun zehirlenmelerinde ALA dehidrataz inhibe olur ve ALA miktarı artar. 5
Dört molekül porfobilinojen, hidroksimetilbilan sentaz
(üroporfirinojen I sentaz = porfobilinojen deaminaz) ve
üroporfirinojen III sentaz etkisiyle hidroksimetilbilan’dan
üroporfirinojen III oluşturur.

6
7
Üroporfirinojen III, üroporfirinojen dekarboksilaz etkisiyle
koproporfirinojen III’e dönüştürülür.
Koproporfirinojen III, mitokondriye taşınır.

8
Mitokondriyal bir enzim olan Koproporfirinojen oksidaz,
koproporfirinojen III’den protoporfirinojen IX oluşturur.

Mitokondride protoporfirinojen oksidaz etkisiyle,

protoporfirinojen IX’dan protoporfirin IX oluşur.

9
10
Aktivite için redükleyici ajanlara gereksinim
gösteren ferroşelataz, protoporfirin IX içerisine
demir yerleşimini katalizler ve böylece hem
molekülü oluşur.

11
12
 Porfiriya
• Porfirinler mor renkli bileşiklerdir ve
UV altında pembe fluoresans verirler.

• Birikim halinde deri, diş, idrar ve

gaitanın rengini değiştirirler.

• Porfiriyalarda biriken bileşiklerin toksik

yapısına bağlı olarak her bir porfiriyaya
özgü semptom ve belirtiler ortaya çıkar.

• Konjenital eritropoetik porfiriya hariç

tüm porfiriyalar otozomal dominant
kalıtılırlar.

13
14
 Bilirubin hem yıkımı sonrasında oluşur.

1-Total bilirubinin %75’i karaciğer, dalak

ve kemik iliğinde ömrünü doldurmuş
eritrositlerin parçalanmasıyla ortaya çıkan
hemoglobinin hem kısmından oluşur.

2-%25’i miyoglobin gibi diğer hem içeren

proteinlerin yıkımından oluşur.

15
• Hem içeren moleküller:
1-Hemoglobin
2-Miyoglobin
3-Katalaz
4-Peroksidaz
5-Sitokrom b5
6-Sitokrom p-450

16
Hem molekülündeki metilen köprüsü yıkılınca açığa karbon monoksit ve demir
açığa çıkar ve yeşil renkli biliverdin oluşur.
Biliverdin molekülünün merkezdeki metilen köprüsü NADPH bağımlı biliverdin
redüktaz ile indirgenerek bilirubin oluşur.

17
Serumdan 4 bilirubin formu izole edilmiştir:
1-Konjuge olmayan bilirubin (-bilirubin)
2-Monokonjuge bilirubin (-bilirubin)
3-Dikonjuge bilirubin (-bilirubin)
4-Proteine dönüşümsüz olarak bağlanan
bilirubin (-bilirubin)

18
• İlk oluşan bilirubin, indirekt bilirubin veya
ankonjuge bilirubin olarak bilinir.

• İndirekt bilirubin suda çözünmez, idrara geçmez

ve safra ile atılmaz.

• İndirekt bilirubin polar olmayan çözgenlerde

çözünebilen, membranlardan kolaylıkla geçerek
dokulara diffüze olabilir.

• İndirekt bilirubin Van den Bergh reaksiyonunda

diazo reaktifi ile direkt reaksiyon vermez; ancak
%50 etanol, kafein veya üre ile işlemden sonra
19
reaksiyon verir.
• İndirekt bilirubin, albumine 1:1 (1) molar oranda
bağlanır. Bunun anlamı, her bir gram albuminin
8.3 mg bilirubin bağlaması demektir.

• Bilirubin:albumin oranının 1’in üzerine çıkması,

albuminin bağlanma bölgelerinin başka
moleküller tarafından doldurulmuş olması,
albumin düzeyinin düşük olması veya bilirubinin
albumine bağlanması bozuk olması anlamına
gelir.

20
Karaciğer dışı RES hücrelerinde meydana
gelen indirekt bilirubin, genellikle albümine
bağlanarak dolaşım yoluyla karaciğere
taşınır.

Bilirubin hepatosit sinozoidal membranında

albuminden ayrılır ve zardan geçer.

Bilirubinin hepatositlere giriş şekli net

olarak bilinmemekle birlikte bu sürecin
protein Y ve Z’nin de içinde bulundukları bir
taşıyıcı sistemle gerçekleştiği
düşünülmektedir.

Karaciğer hücresine girer girmez bilirubin;

ligandinler veya protein Y (glutatyon S
transferaz ailesinin üyesidir) olarak bilinen
çözünebilir proteinlere geri dönüşümlü
olarak bağlanır.

Protein Y bilirubini konjugasyon

basamağının gerçekleşeceği düz
endoplazmik retikuluma transferini sağlar. 21
• UDP-Glukuronat glukozun
glukronik asit yolu üzerinden
sentezlenir.

• Sentezlenen UDP-Glukuronat
indirekt bilirubin ile hepatositlerin
düz endoplazmik retikulum
mikrozomlarında tepkimeye girer
ve glukuronik asitle konjuge olur.

• UDP-glukuronil transferaz
enziminin katalizlediği bu
reaksiyon sonucu direkt bilirubin
veya konjuge bilirubin oluşur.

• Bu sayede bilirubin çözünürlük

kazanmış olur.

22
• Direkt bilirubin suda çözünür ve
safra ile atılır.

• Direkt bilirubin normalde kanda

bulunmaz veya çok az bulunur.

• Normal Değerler:
Direkt Bil <0.4 mg/dl
İndirekt Bil <0.8 mg/dl
Total Bil <1.2 mg/dl

• Safra ile atılımının engellendiği

durumlarda kanda artabilir ki
kandaki düzeyi 1.5 mg/dl’i
aştığında idrarda saptanır.

23
• Konjuge bilirubinin safraya ekskresyonu enerji
bağımlı aktif transport ile olur.

• Safra yoluyla bağırsağa atılan bilirubinin:

1-%85’i glukuronidlenmiş
2-%10 kadarı sülfatlanmış
3-Kalan kısmı
A-) serbesttir
B-) şeker alkolleri ve asidik disakkaritlere bağlıdır.

24
Barsakta glukuronattan
ayrılan bilirubinin büyük
çoğunluğu barsak
florasında bulunan
anaerobik bakterilerin
enzimleriyle
indirgenmesiyle
ürobilinojen (üst şek) ve
sterkobilinojen (alt şek)
denilen bir grup renksiz
bilirubin ürünleri oluşur.

25
Distal ince barsaklarda bulunan bakteriler, direkt
bilirubini ürobilinojen olarak isimlendirilen bir dizi bileşiğe
dönüştürürler.
Ara ürünler mezobilirubinojen ve
sterkobilirubinojendir. Bu renksiz ürünler daha sonra
sterkobiline dönüştürülürler.
Dışkıya özel rengini veren bileşik sterkobilindir.

Ürobilinojenin çok az bir kısmı ise terminal ileum ve

kolondan emilerek kan dolaşımına geçer ve idrarla dışarı
atılır.
İdrara renginide okside ürünü olan ürobilin verir.
26
 Enterohepatik Dolaşım
• Barsaktaki konjuge bilirubinin çok az
bir bölümü konjugat bağın hidrolizi
(glukuronidaz veya barsağın alkali
ortamında non enzimatik olarak) ile
indirekt bilirubine döner ve yeniden
emilerek portal dolaşıma katılır.
• Bu siklusa enterohepatik dolaşım
denir.

• Karaciğere gelen indirekt

bilirubinlerin büyük kısmı bazı
değişiklikler yapıldıktan sonra tekrar
safra yoluyla bağırsağa atılırlar.

• Ürobilinojeninde çoğu gaita ile atılır.

%25’i enterohepatik dolaşımla
karaciğere gelir. Çok az bir kısmıda
idrarla atılır.

27
• Hemolizin arttığı durumlarda,
bağırsak florasının henüz oluşmadığı yenidoğan
bebeklerde,
geniş spektrumlu antibiyotiklerle bağırsak
florasının tahribinde
bilirubin, kolonda ürobilinojenlere ve sonra
ürobilinlere dönüşemez.

• Havanın moleküler oksijeni ile oksitlenerek yeşil

renkli biliverdine dönüşür ve bu nedenle dışkı
yeşil renkli olur.
28