Machine Translated by Google

Xem các cuộc thảo luận, số liệu thống kê và hồ sơ tác giả của ấn phẩm này tại: https://www.researchgate.net/publication/7082742

Liệu pháp ức chế axit: Chúng ta sẽ đi đâu từ đây?

Bài viết trong Bệnh tiêu hóa · Tháng 2 năm 2006

DOI: 10.1159/000091298 · Nguồn: PubMed

TRÍCH DẪN ĐỌC

73 1.055

3 tác giả, trong đó:

Carmelo Scarpignato Francesco Di Mario

Đại học Parma Đại học Y Dược Iuliu Haţieganu

464 CÔNG BỐ 7.108 TRÍCH DẪN 783 CÔNG BỐ 10.311 TRÍCH DẪN

XEM HỒ SƠ XEM HỒ SƠ

Một số tác giả của ấn phẩm này cũng đang thực hiện các dự án liên quan sau:

Huyết thanh học NHƯ MỘT CÔNG CỤ CHẨN ĐOÁN HÀNG ĐẦU VỀ NHIỄM TRÙNG HELICOBACTER PYLORI VÀ VIÊM CẤP TÍNH LIÊN QUAN ĐẾN DẠM DÀY: KHẢ NĂNG HOẶC

THỰC TẾ? NGHIÊN CỨU HỘI TỤC TRÊN 524 BỆNH NHÂN. Xem Kế hoạch

Nghiên cứu về bảo vệ bức xạ môi trường bằng mã RESRAD-Biota ở Trung tâm, Cameroon Xem dự án

Tất cả nội dung sau trang này đã được tải lên bởi Carmelo Scarpignato vào ngày 04 tháng 1 năm 2015

Người dùng đã yêu cầu nâng cao tệp đã tải xuống.

Machine Translated by Google
Đánh giá bài viết
Đào Dis 2006;24:11-46
DOI: 10.1159/000091298
Liệu pháp ức chế axit:
Chúng ta sẽ đi đâu từ đây?
Iva Pelosini
Một
Carmelo Scarpignato
Phòng thí nghiệm Dược lâm sàng, Khoa Giải phẫu, Dược lý và Khoa học Pháp y, và
Một
b
Khoa Khoa học Lâm sàng, Khoa Tiêu hóa, Trường Y và Nha khoa,
Đại học Parma, Parma , Nước Ý
Từ khóa
Bài tiết axit dạ dày Ức chế axit Thuốc chống tiết H 2 -đối
kháng thụ thể Ebrotidine
Thuốc ức chế bơm proton Lafutidine Ilaprazole-
Tenatoprazole Thuốc chẹn axit cạnh tranh kali
Thuốc đối kháng thụ thể CCK 2 Vắc xin Antigastrin
trừu tượng
Thành công ấn tượng của thuốc ức chế axit trong chữa lành
vết loét dạ dày và quản lý bệnh nhân mắc bệnh trào ngược dạ
dày thực quản (GERD) đã được phản ánh qua việc bãi bỏ ảo
phẫu thuật tự chọn đối với bệnh loét, giảm sử dụng thuốc chống
viêm không steroid. (NSAID) liên quan đến bệnh dạ dày và quyết
định của hầu hết bệnh nhân có triệu chứng trào ngược là tiếp
tục điều trị nội khoa thay vì can thiệp bằng phẫu thuật.
Tuy nhiên, vẫn còn một số thách thức trong việc quản lý các
rối loạn liên quan đến axit. Chúng bao gồm quản lý bệnh nhân
có triệu chứng dạ dày thực quản không đáp ứng đầy đủ với liệu
pháp ức chế bơm proton (PPI), điều trị bệnh nhân xuất huyết
tiêu hóa không do giãn tĩnh mạch thực quản, ngăn ngừa chảy
máu niêm mạc do căng thẳng, điều trị tối ưu và phòng ngừa
bệnh Tổn thương đường tiêu hóa liên quan đến NSAID và sự
kết hợp tối ưu giữa liệu pháp kháng tiết và kháng sinh để
loại trừ nhiễm trùng Helicobacter pylori. Một số loại thuốc
mới hiện đang được nghiên cứu để mang lại tiến bộ đáng kể
cho các phương pháp điều trị hiện tại. Một số
© 2006 S. Karger AG, Basel
0257–2753/06/0242–0011$23,50/0
Fax +41 61 306 12 34
Email karger@karger.ch Có thể truy cập trực tuyến tại:
www.karger.com www.karger.com/ddi
DDI923.indd 11
b
Francesco Di Mario
Một
trong số chúng (cụ thể là thuốc ức chế axit cạnh tranh kali
(P-CAB) và thuốc đối kháng thụ thể CCK 2 ) đã đạt được thử
nghiệm lâm sàng trong khi một số loại khác (như vắc xin
chống gastrin, phối tử thụ thể H3 hoặc thuốc đối kháng thụ
thể peptide giải phóng gastrin) đang được thử nghiệm. vẫn
đang trong giai đoạn phát triển tiền lâm sàng và cần có bằng
chứng về khái niệm ở con người. Trong số các phương pháp
hiện nay nhằm giảm tiết axit, thuốc đối kháng thụ thể P-CAB và
CCK 2 có triển vọng lớn nhất, với một số hợp chất đã được
thử nghiệm lâm sàng. Mặc dù P-CAB khởi phát tác dụng nhanh
chóng (tức là có tác dụng hoàn toàn ngay từ liều đầu tiên) là
hấp dẫn, nhưng kết quả của các nghiên cứu pha II với một
thuốc như vậy (cụ thể là AZD0865) không cho thấy bất kỳ ưu
điểm nào so với esomeprazole. Do hiệu quả hạn chế và sự phát
triển khả năng dung nạp nên thuốc đối kháng CCK 2 sẽ không
được sử dụng đơn độc như các hợp chất chống tiết mà thay
vào đó, sự kết hợp của chúng với PPI sẽ được thử nhằm mục
đích giảm hậu quả lâu dài của chứng tăng gastrin trong máu. 2 -
Trong khi các thuốc đối kháng thụ thể H (đặc biệt là các công
thức hòa tan hoặc không kê đơn) sẽ trở thành 'thuốc kháng
axit của thiên niên kỷ thứ ba' và sẽ đặc biệt hữu ích trong
việc giảm triệu chứng theo yêu cầu, các bác sĩ lâm sàng sẽ
tiếp tục dựa vào PPI để kiểm soát sự tiết axit trong GERD. và các axit khác
các bệnh liên quan. Liên quan đến vấn đề này, một số công
thức PPI mới đã được phát triển và hai loại thuốc mới (cụ
thể là ilaprazole và tenatoprazole) đang được nghiên cứu ở
người. Công thức omeprazole giải phóng ngay (IR) được giới
thiệu gần đây (hiện chỉ có ở Hoa Kỳ) làm tăng nhanh độ pH
trong dạ dày và được cho ở mức
Giáo sư Carmelo Scarpignato, MD, DSc, PharmD, FRCP, FCP, FACG
Phòng thí nghiệm Dược lâm sàng
Trường Y và Nha khoa, Đại học Parma
Via Volturno, 39, IT–43100 Parma (Ý)
Điện thoại. +39 0521 903 863, Fax +1 603 843 5621, E-Mail Scarpi@tin.it
05.02.2006 16:23:33
Machine Translated by Google
trước khi đi ngủ, dường như đạt được sự kiểm soát tốt hơn
về lượng axit vào ban đêm. Các công thức IR của các PPI khác
(bao gồm cả các công thức đang được nghiên cứu) có thể sẽ có
sẵn trong tương lai và sẽ mở rộng kho vũ khí trị liệu của chúng ta.
Trong số các PPI mới, tenatoprazole dường như là một bước
tiến thực sự trong liệu pháp ức chế tiết acid. Thời gian
bán hủy dài (dài nhất trong số các hợp chất hiện có) và
thời gian tác dụng kháng tiết dài hơn, không có sự khác
biệt giữa ngày và đêm, sẽ cho phép thuốc vượt qua những hạn
chế nội tại của PPI hiện có. Nhờ dược động học thuận lợi,
muối natri của S-tenatoprazole đang được phát triển và kết
quả sơ bộ cho thấy loại thuốc này có tiềm năng giải quyết
các nhu cầu lâm sàng chưa được đáp ứng. Mặc dù đã nhiều
thập kỷ trôi qua kể từ khi thuốc kháng tiết axit hiệu quả
và an toàn được đưa vào thực hành lâm sàng và việc sử dụng
chúng đã vượt qua thử thách của thời gian, nghiên cứu đang
tiến hành sẽ tiếp tục cung cấp cho bác sĩ lâm sàng những
phương tiện kiểm soát tiết axit hiệu quả hơn.
Bản quyền © 2006 S. Karger AG, Basel
Giới thiệu
Sự tiết axit dạ dày chịu sự ảnh hưởng của thần kinh và
nội tiết tố [1] . Quá trình sinh lý này được kiểm soát bởi
một số con đường truyền tin thứ hai dư thừa được kích
hoạt do sự gắn kết của gastrin, acetylcholine, histamine và
prostaglandin với các thụ thể đặc hiệu trên bề mặt đáy của
tế bào thành. Tác dụng kích thích của acetylcholine và
gastrin được trung gian bởi sự gia tăng canxi trong tế
bào, trong khi đó, tác dụng kích thích của histamine được
trung gian bằng cách kích hoạt adenylate cyclase và tạo ra
AMP tuần hoàn (cAMP). Hiệu lực mạnh mẽ giữa histamine và
gastrin hoặc acetylcholine phản ánh sự tương tác sau thụ
thể giữa các con đường riêng biệt cũng như khả năng của
acetylcholine và gastrin giải phóng hista-mine từ các tế
bào giống enterochromaffi n niêm mạc (ECL) [1].
Thật vậy, gastrin, tác nhân kích thích tuần hoàn chủ yếu
tiết acid, có thể không kích thích trực tiếp tế bào thành
nhưng có tác dụng huy động histamine từ tế bào ECL ở niêm
mạc tiết axit [2]. Con đường tế bào gastrin-ECL đã được
nghiên cứu rộng rãi tại chỗ (thẩm tách vi mô dưới niêm mạc
dạ dày), in vitro (tế bào ECL phân lập) và in vivo (động vật
nguyên vẹn). Gastrin tác động lên các thụ thể CCK2 để kiểm
soát quá trình tổng hợp histamine của tế bào ECL, đẩy nhanh
sự biểu hiện của enzyme hình thành histamine, histi-dine
decarboxylase (HDC), ở cả mức độ phiên mã và dịch mã/sau
dịch mã [3]. Tuy nhiên, yếu tố cuối cùng trong việc tiết
axit là sự kích thích của
12 Dig Dis 2006;24:11–46
Hình 1. Cấu trúc hóa học của PPI hiện đang được sử dụng.
bơm proton (H+ ,K+ -ATPase) để tiết ra ion hydro vào lòng
dạ dày để đổi lấy ion kali [1] .
Việc thừa nhận rằng H+ ,K+ -ATPase là bước cuối cùng của
quá trình tiết axit đã dẫn đến sự phát triển của một nhóm
thuốc, thuốc ức chế bơm proton (PPI), nhằm mục đích ức chế
enzyme này [2]. Chúng đại diện cho một trong những nhóm
thuốc được kê toa phổ biến nhất ở cả cơ sở chăm sóc sức
khỏe ban đầu và tiêu hóa và được coi là một tiến bộ lớn
trong điều trị các bệnh liên quan đến axit.
Sau khi đã tiết đủ axit, một hệ thống phản hồi sẽ chấm
dứt việc tiết axit dạ dày. Sự giảm pH trong dạ dày sẽ kích
thích giải phóng somatostatin (SST) từ tế bào D ở hang vị.
Peptide này không chỉ ức chế bài tiết axit mà còn làm giảm
sự giải phóng gastrin và tác dụng kích thích của nó đối với
các thụ thể CCK2 nằm trên tế bào thành và tế bào ECL [1, 4].
Hơn nữa, quá trình axit hóa tá tràng sẽ kích hoạt sự giải
phóng secretin, chất này cũng ức chế sự tiết axit dạ dày
[5]. Tác dụng ức chế của SST và prostaglandin nội sinh (EP)
đối với sự tiết axit được điều chỉnh bởi các thụ thể (SST2
và EP3 , tương ứng) được kết hợp bởi các protein gắn với
nucleotide guanine để ức chế hoạt động của adenylate cyclase.
Tất cả các con đường (cả kích thích và ức chế) đều hội tụ
và điều chỉnh hoạt động của enzyme dạ dày (tức là H+ , K+
-ATPase) [1, 2].
Năm 1973, pyridylmethyl benzimidazole sulfi des ban đầu
được phát hiện là PPI có hoạt tính: sau đó chúng được biến
đổi thành sulfoxide timoprazole, pi-coprazole và omeprazole
tương ứng vào năm 1979. Omeprazole, PPI đầu tiên có mặt
trên lâm sàng, đã được sử dụng ở một số quốc gia để điều
trị bệnh. hơn hai thập kỷ [6] . Gần đây hơn, các thành viên khác-
Scarpignato /Pelosini /Di Mario
Machine Translated by Google

Chirus

R3 R3
R4 R2 sunfuaxít R4 R2

N N+
S SOH
HN H+
ồ N NH
N

Ống tủy
Thuốc chuyên dụng Axit sunfenic Khuếch tán

đỉnh
R1
R1 tế bào Sự tập trung
H O2
chuyển đổi
Cytosol
R3 R3
ức chế
R4 R2 R4 R2

thư ký
Achiral, màng
N+ N+ về mặt quang học

SSE S không hoạt động

N NH E SH N N

R1 R1

Enzym bị vô hoạt Sulfenamid tuần hoàn

khá ổn định

Hình 2. Kích hoạt hóa học của PPI trong tế bào thành phần (được sửa đổi từ Kromer [9] ).

các loại thuốc thuộc họ PPI bao gồm lansoprazole, pantopra-
zole rabeprazole và esomeprazole đã được phát triển và đưa
ra thị trường.
Ức chế bài tiết axit: Chúng ta đang ở đâu?
Hóa học và dược lý của PPI Về mặt hóa
học, tất cả các PPI hiện có [7, 8] đều bao gồm vòng
benzimidazole và vòng pyridine, nhưng khác nhau về sự thay
thế vòng bên cụ thể ( hình g. 1 ). Chúng đều là những
pyridin có khả năng proton hóa yếu, với pKa khoảng 4,0 đối
với omeprazole và lansoprazole, khoảng 3,9 đối với
pantoprazole và khoảng 5,0 đối với rabeprazole. Kết quả
là, chúng tích lũy một cách cụ thể và có chọn lọc trong
ống tiểu quản, vùng có tính axit cao của tế bào thành [8,
9]. Trong không gian đó, PPI trải qua quá trình chuyển đổi
được xúc tác bằng axit thành một loại phản ứng, sulfenamide
thiophilic, là các cation vĩnh viễn ( hình 2 ). Tốc độ
chuyển đổi khác nhau giữa các hợp chất và tỷ lệ nghịch với
pKa của chúng: rabeprazole (4,71) 1 omeprazole (4,09) 1
lansoprazole (3,92) 1 pantoprazole (3,89). phản ứng
loài tương tác với bề mặt bên ngoài của H+ ,K+ -
ATPase đối diện với lòng khoang bài tiết của tế bào thành,
dẫn đến hình thành liên kết disulfi với một hoặc nhiều
cystein chủ chốt nằm trong tiểu đơn vị của enzyme; đây là
chất cặn có liên quan mật thiết đến quá trình vận chuyển
ion hydro. Sự ức chế cộng hóa trị của enzyme này bởi
thiophilic sulfenamide dẫn đến sự suy giảm tiết axit dạ dày
cụ thể và kéo dài. Tính chọn lọc của PPI đối với bơm proton
tế bào thành xuất phát từ thực tế là H+ ,K+ -ATPase là bơm
duy nhất trong cơ thể tạo ra gradient proton đủ dốc lớn
hơn 1: 1.000.000, tương ứng với pH 0,8–1,0 trong- bên cạnh
ống tủy của tế bào thành tiết [10] .
PPI là chất ức chế tiết axit dạ dày mạnh nhất hiện có
[8, 10]. Chúng có hiệu quả nhất khi tế bào thành được kích
thích tiết ra axit sau bữa ăn, một mối quan hệ có ý nghĩa
lâm sàng quan trọng đối với thời gian dùng thuốc. Vì lượng
H+ ,K+ -ATPase có trong tế bào thành là lớn nhất sau một
thời gian nhịn ăn kéo dài nên PPI nên được dùng trước bữa
ăn đầu tiên trong ngày. Ở hầu hết mọi người, liều dùng một
lần mỗi ngày là đủ để tạo ra mức axit mong muốn.

Cập nhật về liệu pháp ức chế axit Dig Dis 2006;24:11–46 13

DDI923.indd 13 02.05.2
Machine Translated by Google

ức chế, và liều thứ hai, đôi khi cần thiết, nên được dùng trước Tăng độ pH trong dạ dày bằng PPI giúp cải thiện hiệu quả kháng

bữa ăn tối [11]. khuẩn của các tác nhân hóa trị liệu đối với H. pylori thông qua

một số cơ chế [15], do đó làm tăng hiệu quả diệt khuẩn của chúng.

Trong bữa ăn, không phải tất cả các tế bào thành và tất cả các Kết quả là, sự kết hợp giữa một PPI và hai loại kháng sinh (chủ

bơm proton đều hoạt động. Vì PPI chỉ ức chế enzyme hoạt hóa có yếu là clarithromycin và amoxicillin hoặc metronidazole) hiện là

trong màng ống thận nên việc giảm tiết axit dạ dày sau liều đầu phác đồ điều trị đầu tay được thiết lập tốt [16, 17], bất cứ khi

tiên có thể sẽ không đạt mức tối ưu. Khi enzym không hoạt động nào có chỉ định tiêu diệt vi sinh vật [18, 19].

được đưa vào ống tiểu quản bài tiết, sự tiết axit sẽ tiếp tục

trở lại, mặc dù ở mức độ giảm. Sau khi tiêm liều thứ hai vào ngày Kể từ khi Warren và Marshall lần đầu tiên mô tả nguyên nhân lây

hôm sau, nhiều H+ ,K+ -ATPase sẽ được huy động nhiều hơn và sau nhiễm của bệnh PU vào năm 1984 [20, 21], rất nhiều bằng chứng đã

đó bị ức chế, và sau liều thứ ba, việc huy động thêm và ức chế được tích lũy để gợi ý rằng liệu pháp diệt trừ H. pylori có thể

axit tiếp theo có thể sẽ xảy ra [8, 11]. chữa khỏi bệnh PU [22–24]và có thể mang lại lợi ích. -cũng có

hiệu quả đối với các bệnh khác liên quan đến H. pylori [25] .Một

phân tích tổng hợp gần đây [26] đã chỉ ra rõ ràng rằng việc kéo

Liều PPI một lần mỗi ngày ức chế sản lượng axit tối đa khoảng dài liệu pháp PPI sau khi điều trị bộ ba dựa trên PPI trong 7 ngày

66% sau 5 ngày. Do đó, việc thỉnh thoảng sử dụng PPI trên cơ sở là không cần thiết để thúc đẩy quá trình lành vết loét.

'khi cần thiết' sẽ không được kỳ vọng là mang lại khả năng ức chế Cả PPI đường uống và tiêm tĩnh mạch lần đầu tiên đã cho phép

axit đầy đủ một cách đáng tin cậy và khó có thể tạo ra đáp ứng lâm kiểm soát hoàn toàn tình trạng tăng tiết axit rõ rệt thường thấy

sàng nhất quán hoặc thỏa đáng (ngược lại với thuốc đối kháng H2, ở bệnh nhân ZES [27, 28] và thực sự là thuốc được lựa chọn trong

có tác dụng khởi phát tác dụng nhanh hơn) [8, 11] . Do sự ức chế quản lý lâu dài bệnh nhân ZES. PPI có hiệu quả ngay cả ở những

axit tối ưu bị trì hoãn, việc sử dụng liều ban đầu hai lần mỗi bệnh nhân không đáp ứng với H2 -RA [29] và không có biểu hiện

ngày (trong 2-3 ngày đầu tiên) có thể hữu ích trong việc đạt được lỏng lẻo.

sự ức chế tiết axit dạ dày nhanh hơn. Ngoài việc khởi phát chậm

và do sulf-enamide có nguồn gốc từ PPI liên kết cộng hóa trị với Ở những bệnh nhân bị viêm thực quản trào ngược, mức độ lành

H+ , K+ -ATPase, nên quá trình phục hồi bài tiết axit cũng sẽ bị vết thương niêm mạc liên quan trực tiếp đến tỷ lệ thời gian trong

trì hoãn, tùy thuộc vào sự luân chuyển enzyme và khả năng đảo khoảng thời gian 24 giờ mà độ pH trong dạ dày được duy trì trên

ngược sinh học của disulfi. trái phiếu. Khả năng tiết axit tối đa 4 [30, 31]. Kết quả là, nhiều nghiên cứu đã ghi nhận hiệu quả rõ

có thể không được phục hồi trong 24–48 giờ sau khi ngừng PPI [8, rệt của PPI trong việc kiểm soát các triệu chứng của bệnh trào

11]. ngược dạ dày thực quản và chữa lành bệnh viêm thực quản và một

phân tích tổng hợp lớn [32] cho thấy rõ ràng một lợi thế khác biệt

– cả về mặt chữa lành và tái phát triệu chứng. sự tin tưởng –

của PPI so với H2 -RA, một phát hiện đã được xác nhận trong Tạp

Ứng dụng lâm sàng của PPI PPI có chí Cochrane gần đây [33] .
hiệu quả trong điều trị tất cả các rối loạn liên quan đến Niêm mạc dạ dày tá tràng có một loạt các cơ chế phòng vệ và

axit, ví dụ như loét dạ dày tá tràng (PU) và diệt trừ vi khuẩn NSAID có tác động có hại lên hầu hết chúng. Điều này dẫn đến niêm

Helico-bacter pylori , hội chứng Zollinger-Ellison (ZES), bệnh mạc ít có khả năng đối phó với lượng axit giảm. Sự hiện diện của

trào ngược dạ dày-thực quản (GERD) và các biến chứng của nó, loét axit dường như là điều kiện thiết yếu đối với tổn thương do

dạ dày tá tràng liên quan đến thuốc chống viêm không steroid NSAID, trên thực tế phụ thuộc vào độ pH. Do đó, có lý do chính

(NSAID) cũng như chảy máu PU. đáng cho việc sử dụng PPI trong cả điều trị và phòng ngừa loét dạ

Trong một nghiên cứu mang tính bước ngoặt, Burget et al. [12] dày tá tràng liên quan đến NSAID [34]. Không giống như thuốc chẹn

đã tìm thấy mối tương quan rất đáng kể giữa quá trình lành vết H2 , PPI bảo vệ khỏi tổn thương do NSAID không chỉ tá tràng mà

thương và mức độ ức chế axit, thời gian ức chế axit và thời gian còn cả dạ dày, nơi thường tập trung phần lớn các tổn thương

điều trị. Hình dạng biểu hiện đường viền của các mối quan hệ này niêm mạc [35–38].

cho thấy tốc độ chữa lành tăng lên khi thời gian ức chế tăng lên

và khi pH dạ dày tăng lên. Mạnh hơn và tồn tại lâu hơn H2 - Mục tiêu của điều trị nội khoa đối với các vết loét chảy máu

theo truyền thống là duy trì độ pH trong dạ dày ở mức 16, nhằm

Do đó, RA, PPI có hiệu quả hơn trong việc chữa lành vết loét dạ thúc đẩy sự kết tập tiểu cầu, hình thành cục máu đông và sự ổn

dày và tá tràng. Và thực sự, một số phân tích tổng hợp [13, 14] định [39, 40]. H2 -RA cho thấy ít lợi ích ở những bệnh nhân bị

đã cho thấy rằng những loại thuốc này có thể chữa lành vết loét chảy máu PU [41–43], điều này phản ánh việc họ kiểm soát độ pH

dạ dày tá tràng nhanh hơn H2 -RA. không đầy đủ và khả năng dung nạp bắt đầu nhanh chóng (xem bên dưới). Thứ bảy-

14 Dig Dis 2006;24:11–46 Scarpignato /Pelosini /Di Mario

DDI923.indd 14 DDI923.indd 14 05.02.2006 16:24:52 2.05.2006 16:24:52

Machine Translated by Google
các phân tích tổng hợp thực tế [41, 42, 44–46] đã chỉ ra rằng
điều trị bằng PPI làm giảm nguy cơ tái xuất huyết và yêu cầu
phẫu thuật sau khi xuất huyết do loét nhưng không có lợi ích
gì đối với tỷ lệ tử vong chung, một tác dụng chỉ được thấy
bằng cách tiêm tĩnh mạch liều cao cho bệnh nhân có nguy cơ
cao [47, 48]. Một trong những đánh giá có hệ thống này [48]
thực sự đã gợi ý một lợi ích đáng kể chỉ dành cho những bệnh
nhân có dấu hiệu tái xuất huyết qua nội soi có nguy cơ cao.
Liệu pháp PPI điều trị chảy máu do loét ở Châu Á có hiệu
quả hơn các nơi khác [49]. Điều này có thể là do tác dụng
dược lực học của PPI được nâng cao ở bệnh nhân châu Á [50,
51]. Sự kết hợp giữa liệu pháp nội soi với ức chế tiết acid
tốt hơn đơn trị liệu trong việc giảm chảy máu và phẫu thuật
và vượt trội hơn liệu pháp nội soi đơn thuần trong việc giảm
thiểu tái chảy máu nhưng không phải phẫu thuật [52].
Điều trị nhiễm H.pylori hiệu quả hơn liệu pháp kháng tiết
không diệt trừ (có hoặc không có liệu pháp kháng tiết duy trì
lâu dài) trong việc ngăn ngừa chảy máu tái phát do PU [53].
Sự tái nhiễm trùng dường như là nguyên nhân gây chảy máu tái
phát.
Do đó, tất cả các bệnh nhân bị chảy máu PU nên được xét nghiệm
nhiễm H. pylori và kê đơn điều trị tiệt trừ cho những bệnh
nhân dương tính với H. pylori .
Tại sao PPI là thuốc chống tiết tốt hơn
H2 -RA?
H2 -RA có thời gian tác dụng tương đối ngắn và tùy thuộc
vào từng tác nhân và bệnh nhân đang ở trạng thái no hay đói,
ức chế axit trong khoảng 4–8 giờ [54]. Do đó, có thể cần phải
dùng nhiều liều hàng ngày của các thuốc này. Hơn nữa, H2 -
RA tạo ra sự ức chế không hoàn toàn bài tiết axit gas-tric
sau bữa ăn. Nhìn chung, các tác nhân này ức chế sự tiết axit
lên tới 70% trong khoảng thời gian 24 giờ [54, 55].
Một thiếu sót nữa là khả năng dung nạp H2 -RA tiêu chuẩn
thường phát triển trong vòng 2 tuần sau khi dùng lặp lại, dẫn
đến suy giảm khả năng ức chế axit [56]. Điều này có thể được
giải thích bằng sự gia tăng nồng độ histamine có nguồn gốc từ
ECL do gastrin gây ra tại thụ thể H2 trên tế bào thành [57]
và điều chỉnh tăng cả hai thụ thể gastrin và H2 [58].
Ngược lại, PPI kiểm soát
cả sự bài tiết axit cơ bản và do thức ăn kích thích, đồng
thời tạo ra sự ức chế axit hoàn chỉnh hơn và lâu dài hơn so
với thuốc chẹn H2 [8, 11]. Sự ức chế axit như vậy hầu như
loại bỏ hoạt động tiêu hóa có hại của dịch dạ dày. Ngoài ra,
chưa thấy khả năng dung nạp PPI, một lợi thế có lẽ là do
chúng hoạt động ở bước cuối cùng của quá trình sản xuất axit,
do đó ngăn chặn tác động của bất kỳ cơ chế bù trừ nào thúc
đẩy bài tiết axit [11, 57].
Cập nhật về liệu pháp ức chế axit
DDI923.indd 15 DDI923.indd 15
Bất chấp tất cả những hạn chế trên, vẫn có chỗ cho H2 -RA
trong kỷ nguyên PPI [55] . Bên cạnh việc điều trị chứng khó
tiêu chức năng, chúng vượt trội hơn pla-cebo [59], H2 -RA
còn hữu ích trong việc giảm chứng ợ nóng ở bệnh nhân mắc bệnh
GERD dạng nhẹ [60], tốt hơn và nhanh hơn thuốc kháng axit
[61]. Công thức OTC (liều thấp) không chỉ có khả năng làm giảm
axit dạ dày và thực quản mà còn thực sự có tác dụng kháng
axit trong việc làm giảm chứng ợ chua do bữa ăn [62].
Sự đánh giá cao rằng ngay cả PPI hai lần mỗi ngày cũng có
thể không kiểm soát đầy đủ độ axit trong dạ dày vào ban đêm và
ở một tỷ lệ đáng kể ở cả đối tượng khỏe mạnh và bệnh nhân
GERD, 'sự đột phá về axit về đêm' (NAB) đã xảy ra [63]đã gợi ý
rằng sử dụng liều H2 -RA trước khi đi ngủ để cải thiện việc
kiểm soát axit [64]. Tuy nhiên, việc sử dụng lâu dài các tác
nhân này dẫn đến sự phát triển khả năng dung nạp do đó tác
dụng của chúng đối với NAB giảm đi khi điều trị kéo dài [65].
Ngoài ra, phải nhấn mạnh rằng chưa có nghiên
cứu nào ở bệnh nhân GERD chứng minh rằng việc bổ sung H2 -RA
vào liệu pháp PPI hai lần mỗi ngày mang lại bất kỳ lợi ích nào
hơn so với lợi ích chỉ có từ PPI [66, 67]. Tuy nhiên, một bài
báo được trình bày tại DDW gần đây ở Orlando [68]cho thấy
rằng, bên cạnh việc giảm NAB [64], ranitidine, được dùng
trước khi đi ngủ ngay cả ở liều thấp, có ý nghĩa
cải thiện đáng kể chứng ợ nóng về đêm ở bệnh nhân GERD đang
điều trị bằng PPI ngay trong ngày điều trị đầu tiên. Mặc dù
lợi ích chỉ kéo dài vài ngày, những dữ liệu này gợi ý rằng
liệu pháp ngắn hạn hoặc ngắt quãng bằng H2 -RA cũng có thể có
tác động đáng kể đến các triệu chứng liên quan đến GERD.
Có tới 79% bệnh nhân mắc bệnh GERD gặp phải các triệu
chứng về đêm liên quan đến tình trạng của họ. Sự cải thiện
các triệu chứng về đêm liên quan đến việc giảm độ axit dạ dày
bằng PPI đã được ghi nhận rõ ràng [69]. Tuy nhiên, tầm quan
trọng lâm sàng của việc giảm NAB cụ thể vẫn còn gây tranh
cãi. Ở những bệnh nhân mắc bệnh trào ngược dạ dày thực quản,
việc phục hồi bài tiết axit dạ dày về đêm ít quan trọng nếu nó
không đi kèm với việc thực quản tiếp xúc với axit. Tuy nhiên,
những bệnh nhân mắc các dạng GERD mạn tính nặng, đặc biệt là
những người mắc bệnh thực quản Barrett, có nhiều khả năng bị
trào ngược axit hơn trong NAB [70]. Một báo
cáo gần đây [71] đã cho thấy 1 70% bệnh nhân đã cải thiện các
triệu chứng vào ban đêm sau khi bổ sung H2 -RA vào chế độ điều
trị PPI hai lần mỗi ngày, do đó nhấn mạnh tác động lâm sàng
của việc kiểm soát NAB.
Tất cả những phát hiện trên cho thấy tồn tại một hệ thống
phân cấp kiểm soát pH qua đêm [72], bắt đầu bằng PPI dùng vào
buổi sáng, thêm H2 -RA khi đi ngủ, tiến tới điều trị bằng PPI
hai lần mỗi ngày và sau đó thêm lại . H2 -RA trước khi đi ngủ
( bảng 1 ).
Dig Dis 2006;24:11–46 15
05.02.2006 16:24:52 2.05.2006 16:24:52
Machine Translated by Google

Bảng 1. Hiệu quả tương đối của các phác đồ kháng tiết (theo Katz bệnh tic, cũng như về hiệu quả và thời gian ức chế axit. Tính khúc
và Tutuian [72]) xạ xảy ra ít thường xuyên hơn với PPI so với H2 -RA vì trước đây

chất làm giảm axit hiệu quả hơn [78]. Bệnh kháng trị H2 -RA thường
Hiệu quả Phác đồ điều trị
đáp ứng với điều trị bằng PPI. Tuy nhiên, mặc dù hiếm gặp nhưng khả

Cao nhất PPI hai lần mỗi ngày với H2-RA trước khi đi ngủ năng khúc xạ đối với PPI vẫn tồn tại [79–81], lên tới 5–10% trong

PPI hai lần mỗi ngày GERD và 2–8% trong PU [78, 81].

d
PPI vào buổi sáng với H2-RA trước khi đi ngủ
PPI một lần mỗi ngày
Những lý do tiềm ẩn cho phản ứng kém tối ưu này có thể được
H2-RA liều cao
Thấp nhất tìm thấy khi kiểm tra cẩn thận thông số pH trong dạ dày của bệnh
H2-RA không kê đơn
nhân mắc PU kháng PPI [82] hoặc GERD [83, 84].
PPI phải luôn được dùng trước bữa ăn. Trong cả hai trường hợp, việc theo dõi sẽ
Khuyến cáo sử dụng DR PPI hiện tại ở mức 0,5–
thường xuyên cho thấy PPI không kiểm soát đầy đủ nồng độ axit
1,0 giờ trước bữa ăn để đảm bảo bơm proton được kích hoạt ở tế bào thành
trong dạ dày, đặc biệt là vào ban đêm, mặc dù các đặc điểm sinh
vào thời điểm thuốc có sẵn trong huyết tương. Vì tất cả các PPI đều có
lý bệnh khác cần được tính đến. Việc tăng liều PPI thường sẽ bù
thời gian bán hủy trong huyết tương tương tự nhau là 1–2 giờ, nên bất kỳ
đắp được tình trạng kháng thuốc “tương đối” này. Nếu NAB xảy ra
bơm proton nào được tổng hợp sau khi nồng độ thuốc giảm sẽ không bị chặn
tiết axit. Do đó, cách dùng này cho phép liều PPI đạt tác dụng kháng tiết ở bệnh nhân GERD với các triệu chứng chủ yếu vào ban đêm, việc
tối đa và cũng giảm thiểu mọi khả năng tương tác với thức ăn. sử dụng H2 -RA trước khi đi ngủ sẽ có giá trị [70, 71], mặc dù

lợi ích của sự kết hợp này có thể kéo dài [65].

Trong bất kỳ trường

hợp nào, sự thất bại được báo cáo của PPI trong việc kiểm soát

hiệu quả độ pH trong dạ dày (và trong thực quản) cũng như các

Các PPI hiện có có giống nhau không? triệu chứng rõ ràng đã bộc lộ một số hạn chế của các thuốc hiện có.

Mặc dù có sự khác biệt giữa các PPI liên quan đến dược động Tuy nhiên, cần phải đề cập rằng có một nhóm nhỏ bệnh nhân kháng

học, dược lực học, ảnh hưởng của thức ăn và thuốc kháng axit cũng omeprazole 'thực sự' (được xác định là pH dạ dày ! 4 trong 50% của

như khả năng tương tác thuốc [7, 73], nhưng không phải lúc nào 24 giờ), họ có sự bất thường về proton. bơm, do đột biến của cys-

cũng rõ ràng liệu những khác biệt nhỏ này có liên quan đến lâm sàng teine 813 và 822, đã được đề xuất [85]. Hiện nay vẫn chưa có

hay không. Một số phân tích toàn diện về các thử nghiệm lâm sàng nghiên cứu về khả năng kháng lại các PPI khác. Ngoài ra, mặc dù

hiện có đã kết luận rằng – khi sử dụng ở liều lượng tương đương điều trị thành công bằng PPI ở bệnh nhân GERD kháng H2 -RA là nguyên

trong điều trị các rối loạn liên quan đến axit khác nhau – tất cả tắc, nhưng rất ít bệnh nhân cho thấy đáp ứng điều trị với H2 -RA

các thuốc hiện có đều có hiệu quả tương tự [7, 74, 75]. Những kết liều cao sau khi dùng omeprazole liều cao thất bại trong việc kiểm

luận này liên quan đến hiệu quả 'lâm sàng' của PPI được hỗ trợ bởi soát độ axit dạ dày và trào ngược dạ dày thực quản. được chuyển

các kết quả tương tự thu được trong phân tích so sánh 'dược lại [86] .

lý' [76].

Hướng dẫn của Viện lâm sàng xuất sắc quốc gia (NICE) không

phân biệt giữa các PPI ngoại trừ dựa trên giá cả và các chỉ định Những thiếu sót và hạn chế của các PPI hiện tại Mặc dù

được chấp nhận [77]. Do đó, việc bác sĩ lựa chọn một PPI này thay hiệu quả và an toàn nhưng các PPI hiện có vẫn chưa phải là hợp

vì một PPI khác phải dựa trên sự giải thích của họ về tầm quan chất chống tiết lý tưởng. Một loại thuốc lý tưởng phải cho phép

trọng lâm sàng của những khác biệt nhỏ nói chung giữa các PPI, sự kiểm soát axit hoàn toàn suốt ngày đêm và các đặc tính dược động

chấp thuận của họ đối với việc điều trị các chỉ định lâm sàng cụ học và dược lực học phụ thuộc vào liều lượng và có thể dự đoán

thể trong phạm vi thẩm quyền hành nghề của bác sĩ và sức mạnh của được. Những đặc tính này và những tác dụng lâm sàng sau đó cũng có

bằng chứng dựa trên số lượng và chất lượng của các thử nghiệm lâm thể được tái tạo ở nhiều nhóm bệnh nhân [87]. Cuối cùng, một tác

sàng hỗ trợ [74]. nhân lý tưởng sẽ có sinh khả dụng đường uống cao, khởi phát tác

dụng nhanh và rất ít, nếu có, tương tác có ý nghĩa lâm sàng với

thực phẩm hoặc thuốc dùng đồng thời [88].

Có bệnh dạ dày tá tràng nào kháng lại PPI không?

Việc không lành vết thương và/hoặc vết thương chậm lành trong Cái gọi là PPI thế hệ thứ nhất (omeprazole, pan-toprazole và

quá trình điều trị ức chế axit phụ thuộc vào mức độ mà các yếu tố axit lansoprazole) có những hạn chế đáng chú ý.

và 'không axit' là nguyên nhân gây ra tình trạng tiêu hóa axit cụ thể. Những loại thuốc này thể hiện sự thay đổi đáng kể giữa các bệnh nhân

16 Dig Dis 2006;24:11–46 Scarpignato /Pelosini /Di Mario

DDI923.indd 16 DDI923.indd 16 05.02.2006 16:24:52 2.05.2006 16:24:52

Machine Translated by Google

dược động học hoặc có thể có tương tác đáng kể với các thuốc khác. PPI [93] . Mặc dù các loại thuốc này cũng nhắm vào H+ , K+ -ATPase,

Thời điểm dùng thuốc và bữa ăn cũng có thể ảnh hưởng đến dược động nhưng chúng hoạt động thông qua một cơ chế riêng biệt: chúng liên

học của các thuốc này cũng như khả năng ức chế tiết acid dạ dày của kết với bề mặt ngoại bào và hoạt động như các chất đối kháng cạnh

chúng. PPI thế hệ đầu tiên cũng có tác dụng dược lý khởi phát tranh K+ thuận nghịch [93, 94].

tương đối chậm và có thể cần nhiều liều để đạt được mức ức chế axit

tối đa và giảm triệu chứng, có thể hạn chế tính hữu ích của chúng Từ Omeprazole đến Esomeprazole:

trong liệu pháp điều trị GERD theo yêu cầu. PPI thế hệ đầu tiên cũng Tại sao lại là Chirus Switch?

có thể không cung cấp khả năng ức chế axit dạ dày trong 24 giờ và Hợp lý hóa trong ngành dược phẩm để chống lại chi phí leo thang

NAB có thể xảy ra ngay cả khi dùng liều hai lần mỗi ngày [88]. bao gồm việc kiểm tra chặt chẽ các danh mục nghiên cứu. Khoa tiêu

hóa là một trong những nạn nhân của hoạt động này và hiện nay rất ít

công ty duy trì một chương trình nghiên cứu cụ thể về đường tiêu

Khi tính đến tất cả những cân nhắc ở trên, rõ ràng là vẫn còn chỗ hóa [95]. AstraZeneca, người đã phát hiện ra PPI đầu tiên cách đây

để cải thiện và thế hệ PPI mới có thể khắc phục được những hạn chế hơn 20 năm, đã tổng hợp và bắt đầu phát triển esomeprazole (muối

của các hợp chất thế hệ đầu tiên [89]. Để có được PPI lý tưởng có magie của S-iso-mer của omeprazole) vào năm 1990, khiến nó có thể

khả năng ức chế hoàn toàn việc kiểm soát axit ở liều đầu tiên, có thể được sử dụng trong lâm sàng trên toàn thế giới tại đầu thiên niên

theo đuổi các con đường khác nhau. Một cách là phát triển một hợp kỷ thứ ba.

chất mà quá trình trao đổi chất thuận lợi sẽ cho phép tăng cường phân

phối dạng hoạt động đến bơm proton với khả năng ức chế bài tiết axit

tốt hơn. Việc khai thác quá trình dị hóa đặc trưng lập thể của các Do omeprazole bao gồm hỗn hợp ra-cemia của hai đồng phân quang

chất đồng phân đối ảnh diễn ra theo cách đó. học của nó là S-omeprazole và R-omeprazole, và S-omeprazole ổn định về

mặt quang học ở người với độ nghịch đảo không đáng kể với đồng phân

kia [96], nhóm R&D đã quyết định hãy làm theo con đường đầu tiên

Việc kéo dài thời gian bán hủy trong huyết tương là một yếu tố được nêu ở trên để đạt được PPI với khả năng kiểm soát axit được

quan trọng trong việc cải thiện thời gian bắt đầu tác dụng của PPI cải thiện. Bằng cách làm theo phương pháp (còn gọi là 'Epoxidation

và do đó các hợp chất có thời gian bán hủy dài hơn so với các PPI không sắc nét') được phát hiện bởi

hiện tại có thể được kỳ vọng sẽ mang lại hiệu quả trong ngày đầu

tiên. Một av-enue như vậy có thể được theo đuổi thông qua việc tổng K. Barry Sharpless, một trong ba nhà khoa học nhận giải Nobel Hóa
hợp các thực thể hóa học mới có cấu trúc phân tử khác với cấu trúc học năm 2001 [97], họ đã thiết lập phương pháp tổng hợp chọn lọc lập

hiện tại (tức là benzimidazole được thay thế) hoặc thiết kế một tiền thể của esomeprazole [98] và có thể sản xuất đồng phân này trên quy

chất sẽ giải phóng PPI trong máu [90]. Tenatoprazole, bao gồm một mô lớn.

vòng imidazopyridine được nối với vòng pyridine bằng chuỗi sulfi Vì tất cả các PPI hiện có đều là hỗn hợp chủng tộc, nên các đồng

nylmethyl [91], là một ví dụ về một thực thể hóa học mới có thời gian phân lập thể của các phân tử khác (cụ thể là lan-soprazole,

bán hủy kéo dài (khoảng 8 giờ so với 1,0–1,5 giờ), trong khi đó hợp pantoprazole, rabeprazole và hợp chất không phải benzyimidazole mới,

chất D [90] là một pro-PPI đang được nghiên cứu cho công thức tiêm tenatoprazole) đã được phân lập [99] và đang được nghiên cứu rộng

tĩnh mạch rất ổn định, cho thấy thời gian tác dụng dài hơn so với rãi.

omeprazole. Một số tiền chất được tổng hợp gần đây được thủy phân

trong điều kiện sinh lý (pH = 7,4) để tạo ra PPI có thời gian bán hủy Tầm quan trọng của Chirality trong dược lý học Các phân

phần lớn vượt quá 2 giờ và có khả năng duy trì nồng độ PPI được tử Chiral là một trong những khám phá vĩ đại của Louis Pasteur,

giải phóng trong huyết tương trong thời gian dài hơn nồng độ hiện người đã quan sát vào giữa những năm 1800 rằng hai dạng tinh thể

đang được sử dụng. hợp chất [92] . riêng biệt của axit tartaric sẽ quay ánh sáng phân cực theo hướng

ngược nhau. Pasteur đã thừa nhận một cách chính xác rằng hai dạng

tinh thể là những chất đồng phân đối ảnh, hay hình ảnh phản chiếu

thuận tay phải và tay trái của nhau. Tên Hy Lạp kheir có nghĩa là 'bàn

Sự phát triển của thuốc ức chế axit cạnh tranh kali (P-CAB, trước tay'. Vì vậy, chirality thực sự có nghĩa là 'sự thuận tay'. Các chất

đây gọi là thuốc đối kháng bơm axit, APA) là một lĩnh vực nghiên cứu đồng phân đối ảnh có thể được coi là tay trái và tay phải: mặc dù

tích cực khác trong việc kiểm soát pH nội tâm mạc. Cho đến nay, các chúng cũng là hình ảnh phản chiếu của nhau, chẳng hạn, tay trái không

P-CAB như imidazopyri-dine đã cho thấy tác dụng khởi phát nhanh vừa với găng tay của người thuận tay phải. Sau những khám phá của

trong ngày đầu tiên cũng như cải thiện khả năng kiểm soát pH trong Louis Pasteur, cái tên này được đặt ra bởi nhà vật lý người Ireland

dạ dày vào ban ngày và ban đêm với liều dùng hai lần mỗi ngày so với William Thomson, bí danh Lord Kelvin.

dùng một lần mỗi ngày.

Dig Dis 2006;24:11–46 17

Cập nhật về liệu pháp ức chế axit

DDI923.indd 17 DDI923.indd 17 05.02.2006 16:24:53 2.05.2006 16:24:53

Machine Translated by Google

đồng phân

Cấu trúc đồng phân đồng phân lập thể

(liên kết và cấu trúc khác nhau) (cấu trúc giống nhau nhưng
sắp xếp 3 chiều khác nhau)

Đồng phân quang học hoặc đồng phân đối ảnh Đồng phân không đối quang

(không thể chồng lên nhau – hình ảnh phản chiếu) và đồng phân hình học

đồng phân S Đồng phân R

Hình 3. Các loại iso hóa học khác nhau
Mers.

Chirality là trung tâm của sự sống, vì nhiều phân tử quan và bài tiết) và các tác dụng dược lý hoặc độc tính khác nhau về

trọng có hai dạng hình ảnh phản chiếu có các đặc tính rất khác số lượng hoặc chất lượng [103–105]. Các đồng phân tái tạo ste

nhau [100] . Trên thực tế, các phân tử cơ bản của sự sống, cụ không chỉ bao gồm các đồng phân đối ảnh phản chiếu mà còn bao

thể là DNA và protein, chỉ bao gồm các tiểu đơn vị thuận tay gồm các đồng phân hình học ( cis/trans ) và các đồng phân tái

phải và tay trái. Thiên nhiên cũng thường phân biệt giữa các tạo diaste (các đồng phân của thuốc có nhiều hơn một trung tâm
dạng bất đối của các phân tử nhỏ, và một mặt thuốc có thể là chất bất đối không phải là hình ảnh phản chiếu của nhau, hình 3 ).
độc, mặt khác. Một ví dụ về điều này là tha-lidomide. Thalidomide, Các đồng phân không đối quang và các đồng phân hình học đều khác
được dùng cho phụ nữ mang thai như một loại thuốc an thần và biệt về mặt hóa học và khác nhau về mặt dược lý (trừ khi chúng

chống buồn nôn vào những năm 1950 ở châu Âu, hóa ra lại gây ra được chuyển hóa lẫn nhau trong cơ thể sống) và thường dễ dàng

các dị tật bẩm sinh làm suy nhược (tức là cụt chi hoặc chứng được phân tách mà không cần kỹ thuật bất đối. Do đó, các chất

phocomelia) [101]. Tuy nhiên, trên thực tế, chỉ có một đồng phân đồng phân hình học và chất đồng phân không đối quang, ngoại trừ

đối ảnh (tức là đồng phân S) của phân tử chịu trách nhiệm lại cho một số trường hợp hiếm hoi xảy ra chuyển hóa trong cơ thể, phải

những tác động này [102]. được xử lý như các loại thuốc riêng biệt và được phát triển

tương ứng [100].

Đồng phân lập thể là các phân tử giống hệt nhau về cấu tạo Khi các chất đồng phân lập thể có thể phân biệt được về mặt

và liên kết nguyên tử, nhưng khác nhau về cách sắp xếp ba chiều sinh học, chúng có vẻ là các loại thuốc khác nhau [103–105], tuy

của các nguyên tử. Các cặp đồng phân lập thể được quan tâm nhiều nhiên trước đây đã từng phát triển các chất đồng phân chủng tộc

nhất là những cặp có một hoặc nhiều tâm không đối xứng (chirus) (tức là các hợp chất có tỷ lệ chất đồng phân đối ảnh là 50:50).

có các đồng phân đối ảnh (các đồng phân ste riêng lẻ) là hình Các đặc tính của các chất đồng phân đối ảnh riêng lẻ trước đây

ảnh phản chiếu. Theo một quy ước tuyệt đối, được gọi là ký hiệu thường không được nghiên cứu hoặc mô tả kỹ lưỡng. Việc có nên
Quy tắc Trình tự, khi các nhóm ngoại vi được sắp xếp theo chiều phát triển các chất đồng phân đối quang riêng biệt hay không phần

kim đồng hồ xung quanh tâm bất đối, cấu hình R (trực tràng) được lớn là một câu hỏi mang tính học thuật vì việc phân tách thương

gán cho phân tử. Ngược lại, nếu chúng được sắp xếp ngược chiều mại các chủng tộc là rất khó khăn. Ngày nay, những tiến bộ công

kim đồng hồ xung quanh trung tâm trị liệu thì cấu hình S (nham nghệ (quy trình phân tách bất đối xứng quy mô lớn hoặc tổng hợp

hiểm) sẽ được phân bổ. bất đối xứng) cho phép sản xuất nhiều chất đồng phân đối ảnh đơn
lẻ ở quy mô thương mại, nên xem xét sự phát triển của chất đồng

Các đồng phân quang học về cơ bản có các đặc tính vật lý phân đối ảnh đơn lẻ được đặc trưng bởi đặc tính hoạt động thuận

(ngoại trừ tính chất quay quang học) và tính chất hóa học (ngoại lợi nhất (euto -mer) [104, 105] . Tuy nhiên, bất kỳ quyết định

trừ trong môi trường bất đối) giống hệt nhau. Các đồng phân lập nào về việc phát triển một loại thuốc dưới dạng chất đồng phân
thể như vậy thường yêu cầu các kỹ thuật bất đối chuyên dụng để đối ảnh đơn lẻ chỉ nên được đưa ra sau khi đánh giá cẩn thận
xác định, mô tả đặc tính, phân tách và đo lường chính xác của chúng. tỷ lệ chi phí-lợi ích, tức là khi lợi thế của eutomer về hiệu quả

Tuy nhiên, chúng thường dễ dàng được phân biệt bằng các hệ và khả năng dung nạp vượt trội hơn so với liên quan đến sự gia

thống sinh học và có thể có các đặc tính dược động học khác nhau tăng chi phí sản xuất và phát triển đối với thuốc chủng tộc

(hấp thu, phân bố, chuyển hóa sinh học).

18 Dig Dis 2006;24:11–46

Scarpignato /Pelosini /Di Mario

DDI923.indd 18 DDI923.indd 18 05.02.2006 16:24:53 2.05.2006 16:24:53

Machine Translated by Google
[106] . Sự phát triển của các chủng tộc đặt ra các vấn đề về
kiểm soát sản xuất tổng hợp và tạp chất có thể chấp nhận được,
đánh giá dược lý và độc tính đầy đủ, đặc tính thích hợp của quá
trình trao đổi chất và phân phối cũng như đánh giá lâm sàng
thích hợp [107].
Từ quan điểm lý thuyết, cần tính đến một số khía cạnh hóa học
lập thể của điều trị bằng thuốc [108, 109]. Đối với thuốc kháng
vi-rút, một trong các chất đồng phân đối quang có thể: •
không hoạt động (ví dụ S-loxiglumide) hoặc ít hoạt động hơn (ví dụ: xúc với một nhóm chức năng trên cơ chất của chúng. Sự phụ thuộc
R-warfarin),
• thể hiện tác dụng dược lý khác nhau về mặt định lượng. Sự
hiện diện của đồng phân không hoạt động hoặc ít hoạt động hơn
thường là nguyên nhân gây ra sự biến đổi lớn hơn quan sát
thấy ở các chủng
tộc, • có kiểu trao đổi chất khác, • có tác
dụng đối kháng, • hoặc thực tế là
độc hại.
Vì không có loại thuốc nào hoàn toàn không có tác dụng phụ
nên mối quan tâm gần đây đã tập trung vào vai trò của các đặc
tính khác nhau của các chất đối kháng thuốc riêng lẻ trong việc
gây độc tính của thuốc [110]. Một số ví dụ về độc tính chọn lọc
lập thể có sẵn trong tài liệu. Ví dụ, nôn mửa chỉ do đồng phân R
của levamisole gây ra [111].
Các triệu chứng bệnh nhược cơ không còn được quan sát thấy khi
đồng phân R được loại bỏ khỏi hỗn hợp chủng tộc của Carnitine
[112]. Chỉ có đồng phân S có liên quan đến tác dụng gây quái thai
của thalidomide [102].
Sự phát triển của Esomeprazole Theo
kết quả của các thử nghiệm lâm sàng trên các bệnh liên quan
đến axit [7, 74], trong đó thường sử dụng các liều PPI khác nhau
nhưng có tác dụng tương đương, dữ liệu từ các nghiên cứu dược
lý thực nghiệm cho thấy rõ ràng rằng – trên một miligam cơ bản
– các hợp chất có sẵn đều có hiệu lực và hiệu quả như nhau
[76] . Vì cả đồng phân R và S của omeprazole đều có thể ức chế
sự tiết axit ở các tuyến dạ dày riêng biệt ở cùng mức độ [113],
nên sẽ không có lợi ích về mặt dược lực học khi sử dụng một đồng
phân lập thể thay vì đồng phân racemate. Cả hai chất đối quang
(là sulfoxit chirus ) sẽ làm phát sinh - trong ống tiểu quản bài
tiết - cùng một loại phản ứng, sulfenamide, là achirus ( hình g.
2 ). Do đó, không có lý do dược lực học nào giải thích tại sao
racemate hoặc bất kỳ chất đồng phân đối ảnh nào của nó lại tương
tác khác nhau với bơm proton [9].
Mặc dù việc sử dụng chất đồng phân đối ảnh PPI không mang lại
bất kỳ lợi ích trực tiếp nào trong ống nghiệm, nhưng hậu quả về
dược động học (và dược lực học) của quá trình chuyển hóa thuốc
chọn lọc lập thể dù sao cũng có thể ảnh hưởng đến hoạt tính của
thuốc trong cơ thể [114, 115]. Sự chuyển hóa của benzimid-
Cập nhật về liệu pháp ức chế axit
DDI923.indd 19 DDI923.indd 19
azole ở mức độ lớn hơn hoặc ít hơn (ví dụ như rabeprazole) phụ
thuộc vào các dạng đồng phân cytochrome P450 (CYP) của gan,
CYP3A4 và CYP2C19 [7, 73, 116]. Các enzyme chứa heme này được
biểu hiện nhiều ở tế bào gan, nơi chúng tồn tại trong mạng lưới
nội chất trơn kết hợp với một số protein phụ.
Ở đó, cytochrome P450 xúc tác cho các phản ứng oxy hóa nhiều
bước làm bất hoạt các xenobiotic bằng cách đưa vào hoặc tiếp
của hầu hết các PPI vào quá trình chuyển hóa
CYP2C19 làm cho chúng dễ bị thay đổi về khả dụng sinh học do
tính đa hình di truyền ảnh hưởng đến hoạt động của enzyme này
[73, 117]. Đặc biệt, omepra-zole
được chuyển hóa thành ba chất chuyển hóa không có hoạt tính
dược lý , tương ứng là omeprazole sulfone và 5-hydroxy- cộng
với 5-O-desmethyl-omeprazole. Các nghiên cứu được thực hiện ở
những người tình nguyện khỏe mạnh [118], các vi thể gan người
và các enzym biểu hiện cDNA [119] đã cho thấy tính chọn lọc lập
thể đáng kể trong quá trình chuyển hóa các chất đồng phân đối
hình của omeprazole. Đồng phân R gần như được chuyển hóa độc
quyền (98%) thông qua CYP2C19, 94% chuyển hóa thành chất chuyển
hóa 5-hydroxy và 4% thành chất chuyển hóa 5-O-des-methyl. Chỉ 2%
quá trình trao đổi chất là thông qua đồng dạng CYP3A4. Đồng phân
S (esomeprazole) được chuyển hóa chủ yếu ở me (73%) thông qua
đồng phân CYP2C19 (46% chuyển hóa thành chất chuyển hóa 5-O-
desmethyl, 27% chuyển hóa thành chất chuyển hóa 5-hydroxy) và
27% thông qua đồng phân CYP3A4 thành chất chuyển hóa sulfone. Độ
thanh thải nội tại (CL) của S-omeprazole xấp xỉ bằng 1/3 so với
R-omeprazole, do CL tạo thành chất chuyển hóa 5-hydroxy (15 so
với 43 l/phút/mg protein) thông qua CYP2C19 thấp hơn đáng kể.
[120] . Điều này ngụ ý rằng tổng độ thanh thải chuyển hóa của S-
omeprazole thấp hơn so với R-omeprazole, dẫn đến nồng độ đồng
phân S trong cơ thể cao hơn (hình 4). Những dữ liệu này gợi ý
rằng, in vivo, S-omeprazole ít có tác dụng qua lần đầu tiên hơn,
do đó dẫn đến nồng độ trong huyết tương cao hơn và do đó khả
dụng tốt hơn. Do diện tích dưới đường cong nồng độ theo thời
gian tương quan với sự ức chế bài tiết [121], đồng phân S sẽ có
khả năng kiểm soát axit tốt hơn so với hỗn hợp chủng tộc (tức
là omeprazole). Các dữ liệu dược động học, dược lực học và lâm
sàng in vivo đều cho thấy trường hợp này xảy ra [122–125].
Sự chuyển hóa chọn lọc lập thể của lansoprazole [126–
128], pantoprazole [129, 130] và rabeprazole [131] cũng đã được
nghiên cứu và cho thấy sự khác biệt đáng kể về số lượng giữa các
đồng phân. Đồng phân lập thể của một số PPI này đang được
nghiên cứu rộng rãi.
Đặc biệt là một công thức phát hành được sửa đổi mới của
Dig Dis 2006;24:11–46 19
05.02.2006 16:24:53 2.05.2006 16:24:53
Machine Translated by Google

Chuyển mạch bất đối xứng là một phản ứng hợp lý nhưng không
1.600 mong muốn của nhà sản xuất khi bằng sáng chế hết hạn. Khi bằng sáng

1.400 Omeprazol chế về các loại thuốc thành công về mặt thương mại sắp hết hạn,
S-omeprazole việc phát triển đồng phân lập thể cho phép các công ty duy trì thị
1.200
R-omeprazole
phần và giá cao bất chấp sự cạnh tranh chung. Quả thực, hệ thống
1.000
độc quyền sáng chế được bảo vệ chặt chẽ mang lại tính độc quyền
800
gm
/lo ồl
n)
ộ
n N
đ
(

và bảo vệ thị trường tương tự cho chất đối hình của một sản phẩm
600
hiện có giống như đối với một thực thể hóa học mới. Điều này làm
400 cho việc phát triển và tiếp thị các đồng phân lập thể của các chủng
200 tộc hiện tại hấp dẫn hơn về mặt thương mại so với chi phí cao, sự

0 không chắc chắn và rủi ro khi phát triển các hợp chất cải tiến thực
0 246
sự [141]. Sẽ là mong muốn và theo một cách nào đó có đạo đức nếu
Thời gian (giờ)
khám phá ngay từ đầu dược động học và dược lực học của các chất

đối kháng và bắt đầu phát triển ngay lập tức đồng phân hấp dẫn hơn

(eutomer).
Hình 4. Nồng độ trong huyết tương so với thời gian ở trạng thái ổn định
(ngày 7) của omeprazole, S-omeprazole và R-omeprazole trong bốn loại thuốc mở rộng

chất chuyển hóa sau khi uống 15 mg mỗi hợp chất (từ Ander-sson
và cộng sự [120]).

Ức chế bài tiết axit:

Chúng ta đang đi đâu vậy?

Đồng phân R của lansoprazole (hợp chất được đánh dấu TAK-390MR)

hiện đang trong giai đoạn phát triển III [132] và 7 thử nghiệm lâm Các nhu cầu chưa được đáp ứng trong

sàng trong bệnh GERD (đăng ký tại www.clinicaltrials. việc ức chế axit Sự thành công đáng kể của việc ức chế axit

gov) đang diễn ra ở Mỹ [133] . Trên thực tế, Cơ quan Quản lý Thực dược lý trong việc chữa lành vết loét và quản lý bệnh nhân mắc bệnh

phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã cấp phép chuyển thẳng sang giai trào ngược dạ dày thực quản đã được phản ánh qua việc bãi bỏ ảo

đoạn III mà không cần qua giai đoạn II dựa trên kết quả nghiên cứu phẫu thuật tự chọn đối với bệnh loét [142], giảm bệnh dạ dày liên

của giai đoạn I. Đồng phân R này được chọn vì nồng độ trong huyết quan đến NSAID [ 143] và quyết định của hầu hết bệnh nhân có triệu

tương cao hơn [126] và độ thanh thải thấp hơn [127] và bởi vì – chứng trào ngược là tiếp tục điều trị nội khoa thay vì can thiệp

ngoài việc là chất ức chế enzyme CYP2C19 mạnh nhất – S-lansoprazole bằng phẫu thuật.

còn ức chế hoạt động của CY2C9 và CYP2D6 [134]. Những đặc tính này Tuy nhiên, vẫn còn một số thách thức trong việc quản lý các rối

làm cho đồng phân S trở thành một loại thuốc không phù hợp để điều loạn liên quan đến axit. Chúng bao gồm quản lý bệnh nhân có triệu

trị các bệnh liên quan đến axit vì khả năng tương tác thuốc lớn chứng dạ dày thực quản không đáp ứng đầy đủ với liệu pháp PPI, điều

của nó. Nhân tiện, NSAID – trong số các loại thuốc khác – đại diện trị bệnh nhân xuất huyết tiêu hóa trên (GI) không do giãn tĩnh

cho một trong những chất nền quan trọng nhất của CYP2C9 [135]. Các mạch, ngăn ngừa chảy máu niêm mạc liên quan đến căng thẳng, điều

triệu chứng và tổn thương niêm mạc liên quan đến NSAID là một trị tối ưu và phòng ngừa bệnh Tổn thương đường tiêu hóa liên

trong những chỉ định lâm sàng của PPI, việc sử dụng S-lanso-prazole quan đến NSAID và sự kết hợp tối ưu giữa liệu pháp kháng tiết và

đồng thời với NSAID sẽ cần hết sức thận trọng hoặc thực sự bị chống kháng sinh để loại trừ nhiễm H. pylori [144, 145].

chỉ định.

Như đã nêu ở trên, PPI có một số nhược điểm xuất phát từ dược

Trong khi tính đối kháng cùng với sự sang trọng của các khái lý học của chúng. Tuy nhiên, ngày càng có nhiều bằng chứng về việc

niệm cơ bản của nó chắc chắn là hấp dẫn, thì việc chứng minh rằng kê đơn không phù hợp và sử dụng không phù hợp các loại thuốc này.

việc chuyển đổi đối xứng mang lại lợi ích lâm sàng vượt trội (cả Ngày càng có nhiều bệnh nhân có chỉ định ức chế axit kém. Không

về hiệu quả, an toàn hoặc kinh tế) lại khó khăn. Mặc dù esomeprazole hiếm trường hợp điều trị theo kinh nghiệm đối với chứng khó tiêu

được một số người [124, 125, 136] coi là một lợi thế điều trị thực chức năng và chưa được khám phá dựa trên liệu pháp PPI, liều chuẩn

sự và là phương pháp điều trị hiệu quả về mặt chi phí đối với các hoặc liều cao trong 2-4 tuần. Nếu khả năng giải quyết triệu chứng

bệnh liên quan đến axit [137], những người khác [138–140]đã đặt bị hạn chế và bệnh nhân vẫn không hài lòng, thường thì liều sẽ tăng

câu hỏi về tính ưu việt của nó so với các PPI khác, bao gồm cả gấp đôi. Khi bị bắt đột ngột như vậy
omepra. -zole.

20 Dig Dis 2006;24:11–46 Scarpignato /Pelosini /Di Mario

DDI923.indd 20 DDI923.indd 20 05.02.2006 16:24:54 2.05.2006 16:24:54

Machine Translated by Google
điều trị vì không đủ giảm triệu chứng, sự tiết axit dội
ngược có thể kích hoạt lại các triệu chứng giống GERD/khó
tiêu dẫn đến một vòng luẩn quẩn [144]. Hiện đang thiếu
những hướng dẫn rõ ràng trong thực hành liên quan đến liệu
pháp thực nghiệm. Một cuộc khảo sát của Hoa Kỳ tiết lộ rằng
PPI thường được sử dụng không phù hợp cho thấy chỉ có 27%
bệnh nhân GERD dùng PPI đúng cách (tức là tối đa 60 phút
trước bất kỳ bữa ăn nào trong ngày) và chỉ 9,7% dùng liều
tối ưu ( tức là 15–60 phút trước bữa ăn đầu tiên trong
ngày). Hơn nữa, trong một nghiên cứu trên 1.046 bác sĩ
chăm sóc sức khỏe ban đầu trên khắp Hoa Kỳ [147], chỉ 36%
trong số họ đưa ra lời khuyên cho bệnh nhân về thời điểm
và cách dùng thuốc.
Mặc dù việc giáo dục phù hợp có thể cải thiện việc sử
dụng và hiệu quả của PPI nhưng các loại thuốc hiện có đều
có những nhược điểm riêng. Để khắc phục những hạn chế này,
các công thức mô phỏng mới của PPI hiện có [92, 148] và
PPI mới [149] đang được phát triển. Ngoài ra, các con
đường mới (tức là phong tỏa cạnh tranh bơm proton tại các
vị trí trao đổi K+ [93] hoặc phong tỏa CCK2 , ví dụ như
các thụ thể gastrin trên tế bào thành và tế bào ECL [150])
đang được thử nghiệm.
Trong phần này, các công thức PPI mới hiện đang được
phát triển hoặc mới được giới thiệu trong thực hành lâm
sàng cũng như các loại thuốc hạ axit mới đã được thử
nghiệm lâm sàng sẽ được thảo luận.
Công thức PPI mới Một số
công thức PPI mới thú vị gần đây đã được AstraZeneca
cấp bằng sáng chế [92]. Dạng bào chế giải
phóng kéo dài, bao tan trong ruột của PPI mang lại nồng độ
thuốc trong huyết tương có xu hướng kéo dài trong khoảng
thời gian lên tới 12 giờ. Hồ sơ dược động học này thu
được bằng chế phẩm bao gồm vật liệu lõi là nền ưa nước
hoặc kỵ nước chứa PPI được bảo vệ bằng lớp phủ trong ruột.
Một bằng sáng chế bổ sung mô tả một viên thuốc nhiều lớp
có khả năng giải phóng PPI theo các xung riêng biệt, tách
biệt theo thời gian (2 xung giải phóng thuốc cách nhau ít
nhất 0,5 giờ). Dạng bào chế, trong đó có một phần thuốc
giải phóng ngay lập tức và ít nhất một phần khác giải phóng
thuốc theo nhịp chậm, được dùng để dùng một lần mỗi ngày
[92]. Tính khả dụng sinh học và đặc tính dược động học của
các công thức này vẫn chưa được nghiên cứu ở người và
hiện vẫn chưa biết liệu chúng có đảm bảo kiểm soát pH
trong dạ dày tốt hơn và lâu dài hơn so với các công thức
PPI hiện có hay không.
Công nghệ Micropump™, cho phép phân phối thuốc kéo dài
hoặc trì hoãn và kéo dài đến ruột non, đã được phát triển
bởi Flamel Tech-
Cập nhật về liệu pháp ức chế axit
DDI923.indd 21 DDI923.indd 21
nology (Vénissieux, Pháp) và hợp tác với TAP Pharmaceutical
Products Inc. (Lake Forest, Ill., USA) (liên doanh giữa hai
công ty dược phẩm hàng đầu thế giới là Abbott và Takeda
Pharmaceutical Co. Ltd) để tạo ra lansoprazole [151]. Công
nghệ này bao gồm một hệ thống nhiều liều chứa 5.000–10.000
vi hạt trên mỗi viên nang hoặc viên nén. Các vi hạt có
đường kính 200 đến 500 m được giải phóng trong dạ dày và
sau đó đi vào ruột non, nơi mỗi vi hạt, hoạt động như một
hệ thống phân phối thu nhỏ, giải phóng hợp chất bằng áp
suất thẩm thấu ở tốc độ có thể điều chỉnh được và trong một
khoảng thời gian nhất định. khoảng thời gian dài. Thiết kế
của các vi hạt Micropump™ cho phép kéo dài thời gian vận
chuyển trong ruột non với thời gian lưu trú trung bình
trong huyết tương lên đến 24 giờ. Nhờ kích thước của các
vi hạt, các công thức này dễ nuốt, dung nạp tốt và che lấp
mùi vị.
Một công thức giải phóng có kiểm soát độc quyền khác
(được gọi là công nghệ phân phối ChroNAB) đã được AGI
Therapeutics Ltd (Dublin, Ireland) phát triển và áp dụng
cho các PPI hiện có nhằm điều chỉnh dược động học của
chúng cho phép kiểm soát axit tốt hơn, đặc biệt là vào ban
đêm khi NAB xảy ra [152] . Một công thức như vậy, cụ thể
là AGI 010, hiện đang được thử nghiệm lâm sàng.
PPI hiện có được dùng bằng đường uống dưới dạng chế
phẩm bảo vệ dạ dày. Các lớp bọc ruột khác nhau, cần thiết
để bảo vệ PPI không bền với axit khỏi sự thoái hóa axit
trong dạ dày, có nhược điểm tiềm ẩn là làm chậm quá trình
hấp thu PPI và do đó, các công thức PPI hiện có được coi
là trì hoãn- chế phẩm phát hành (DR).
Các dạng bào chế uống DR được cung cấp dưới dạng hạt
bao tan trong ruột được đóng gói trong vỏ gelatine (ví dụ:
viên nang omeprazole và viên nang lansoprazole) hoặc dưới
dạng viên bao tan trong ruột (ví dụ: viên pantoprazole,
viên rabeprazole và hệ thống viên nhiều đơn vị omeprazole
[MUPS]). Một dạng thuốc uống thay thế khác của lansoprazole
– viên lansopra-zole phân hủy qua đường uống (ODT) – gần
đây đã được phát triển và đưa vào thực hành lâm sàng. Nó
rất dễ nuốt và có thể uống cùng hoặc không với nước.
Tính năng này cải thiện đáng kể sự tuân thủ khi bệnh nhân
vắng nhà (và không có sẵn nước) và ở những bệnh nhân mắc
chứng nuốt đau hoặc khó nuốt cũng như rối loạn nuốt. Ngoài
ra, khi công thức này được phân tán trong nước, nó cung
cấp một giải pháp thay thế ít tốn kém hơn cho PPI tiêm
tĩnh mạch cho bệnh nhân đặt ống thông dạ dày hoặc ống thông
dạ dày trong ICU hoặc các cơ sở chăm sóc dài hạn [153]. Một
số nghiên cứu (được xem xét bởi Horn và Howden [154]) đã
đánh giá sự hấp thụ PPI từ các hạt non nguyên vẹn.
Dig Dis 2006;24:11–46 21
05.02.2006 16:24:54 2.05.2006 16:24:54
Machine Translated by Google
7
4
3
1 lansoprazole có lõi, lớp lanso-prazole và lớp phủ ruột kháng
2
5
6 5 ). Lớp hoạt chất lansoprazole bao quanh lõi trơ, tiếp theo
Hình 5. Cấu trúc/thành phần của các vi hạt bọc ruột được sử dụng
để tạo ra LFDT (độ dày của mỗi lớp không theo tỷ lệ). 1 = Lõi
trơ; 2 = lớp lansoprazole; 3 = lớp sơn lót – cải thiện độ ổn
định ở độ ẩm cao; 4 = lớp bao bọc ruột đầu tiên – cải thiện tính
ổn định của lansoprazole; 5 = lớp bao tan trong ruột thứ hai –
ngăn ngừa sự vỡ của lớp bao tan trong ruột trong quá trình nén
viên thuốc; 6 = lớp bọc ruột thứ ba – trung hòa mùi vị của vi
hạt; 7 = lớp phủ ngoài – cải thiện độ cứng của viên thuốc (theo
Baldi và Malfert-heiner [156] ).
omeprazole hoặc lansoprazole dạng viên nang cũng như hỗn
dịch của chúng trong dung dịch natri bicarbonate (8,4%).
Mặc dù vậy, ngoại trừ cái gọi là hỗn dịch omepra-zole đơn
giản hóa (SOS) có khả dụng sinh học kém, các công thức 'tạm
thời' khác cho phép hấp thụ PPI thích hợp, lansoprazole ODT
tiền phân hủy sẽ là lựa chọn thích hợp nhất để sử dụng. qua
ống thông mũi dạ dày hoặc dạ dày.
Hầu hết các viên PPI (ví dụ rabeprazole) được bào chế
dưới dạng một hệ thống đơn vị, bao bọc trong ruột, nghĩa
là một viên thuốc có lớp kháng axit dạ dày chỉ ở bề mặt bên ngoài.
được FDA phê chuẩn cho thấy dược động học và dược lực học
Có nguy cơ lớp vỏ ruột của những viên thuốc này có thể bị
tổn thương trong quá trình làm rỗng dạ dày. Vì PPI không
bền với axit nên một vết nứt nhỏ hoặc hư hỏng trên một hệ
thống đơn lẻ có thể ảnh hưởng đến toàn bộ liều dùng. Hệ
thống nhiều đơn vị đã được phát triển để khắc phục vấn đề
này [155]. Công thức phổ biến của hệ thống nhiều đơn vị
bao gồm cả viên nang và viên chứa hạt bao tan trong ruột.
Kích thước rất nhỏ và nhiều lớp phủ của các hạt này có nghĩa
là chúng ít có khả năng bị hư hỏng trong quá trình làm rỗng
dạ dày và do đó các vấn đề về hấp thu được giảm thiểu. Nếu
hạt bị hư hỏng và xuất hiện vết nứt trên bề mặt thì chỉ một
phần nhỏ hoạt chất có khả năng bị ảnh hưởng. Lansoprazole
cap-sule và omeprazole MUPS là ví dụ về hệ thống nhiều đơn
vị. Mặc dù màng bao tan trong ruột của các công thức dùng
qua đường uống có lợi cho việc đảm bảo rằng các thuốc PPI
được phân phối hiệu quả, nhưng điều đó có nghĩa là liều
dùng riêng lẻ sẽ
22 Dig Dis 2006;24:11–46
DDI923.indd 22 DDI923.indd 22
Đơn vị phân tách, có thể là viên nén hoặc viên nang chứa
hạt, tương đối lớn. Lansoprazole ODT chứa các hạt nhỏ hơn
nhiều so với viên nang lansoprazole (330 so với 1.100 g).
Viên thuốc tan nhanh chóng (trong vòng 30 giây) trong miệng
mà không cần nước. Không giống như các hạt trong viên nang
dạ dày, mỗi vi hạt lansoprazole ODT bao gồm bảy lớp ( hình
là lớp trơ bên dưới lớp phủ giúp cải thiện độ ổn định ở độ
ẩm cao. Ba lớp bao bọc ruột ngăn chặn sự hòa tan trong dạ
dày, cải thiện độ ổn định, giảm tổn thương trong quá trình
nén và trung hòa mùi vị của vi hạt. Lớp bên ngoài làm tăng
độ cứng của viên thuốc [156, 157] . Khi lansoprazole ODT
tan rã trong miệng, các vi hạt sẽ được nuốt cùng với nước
bọt của bệnh nhân. Các vi hạt bao tan trong ruột hòa tan
trong điều kiện trung tính của ruột non và lansoprazole được
hấp thu vào máu. Tuy nhiên, động học hấp thụ vẫn phụ thuộc
vào lớp bao bọc trong ruột; dược động học đường uống của
lan-soprazole sau khi dùng ODT về cơ bản giống với dược
động học được quan sát thấy sau khi dùng viên nang dạng hạt
bọc ruột [158]. Sự tương đương sinh học giữa hai công
thức này sẽ dẫn đến tác dụng dược động học và hiệu quả lâm
sàng tương tự nhau. Và thực sự, mặc dù công thức này được
tỷ lệ bệnh nhân ưa thích cao hơn, nhưng không có sự khác
biệt đáng kể nào về việc giảm triệu chứng giữa lansoprazole
ODT và các PPI khác (cụ thể là esome-prazole) trong NERD
[159].
Ngược lại với lansoprazole ODT, gần đây
Công thức tạo công thức omeprazole phóng thích tức thời (IR)
khác so với chế phẩm DR tiêu chuẩn [148]. Công thức này bao
gồm bột omeprazole nguyên chất, không bọc (40 hoặc 20 mg
mỗi đơn vị liều) cùng với 1.680 mg natri bicarbonate (chứa
460 mg natri). Nó có hương vị đào và bạc hà và được pha
với nước để uống.
Bên cạnh dạng gói, viên nang chứa 40 hoặc 20 mg omeprazole
cũng có sẵn, trong khi công thức dạng viên nhai đã được
phát triển và NDA (mới
đơn đăng ký thuốc) đã được nộp cho FDA [160]. Điều quan
trọng là phải phân biệt công thức tạo công thức IR omeprazole
(IR-OME) với SOS (xem ở trên). Trong khi IR-OME không có dạng
màng bao tan trong ruột, SOS được điều chế bằng cách mở viên
nang tiêu chuẩn của DR omeprazole (DR-OME), thả các thành
phần dạng hạt vào dung dịch natri bicarbonate 8,4% và khuấy
hỗn hợp cho đến khi lớp bao tan trong ruột-
Scarpignato /Pelosini /Di Mario
05.02.2006 16:24:54 2.05.2006 16:24:54
Machine Translated by Google

900
số 8
IR-OME 40 mg
IR-OME (n=7)
800 Pantoprazol 40 mg
DR-OME (n = 10) 7
700 Độ pH trung bình 4,7
6
600
5
500

Hd
yà
ạ p
4
400

300 3
Độ pH trung bình 2,0
200 2
g)
elozar/
p nl
e
g ồm
ộ
m
n N
đ
o
(

100 1

0
0
0 123456
23:00 24:00 02:00 04:00 06:00
Thời gian sau liều (h)
Một
Thời gian (đồng hồ 24 giờ)

Bữa ăn liều lượng

số 8
Ngày 7 Hình 7. pH dạ dày trong thời gian ban đêm 8 giờ vào ngày thứ 6 đã
Đường cơ sở
7 chứng minh rằng dùng IR-OME một lần mỗi ngày giúp kiểm soát axit dạ
dày về đêm tốt hơn đáng kể so với pantopra-zole DR một lần mỗi ngày
6
trong một nghiên cứu chéo ở 32 bệnh nhân GERD . * P ! 0,001 IR-OME so
5 với pantoprazole (từ Castell và cộng sự [164] ).
Hd
yà
ạ p

2
teers. Trong vòng 30 phút đầu tiên, DR-OME không có hoạt
1
tính có thể đo lường được đối với độ pH trong dạ dày,
0
trong khi công thức IR gây ra sự gia tăng độ pH ngay lập
0 3 6 9 12 15 18 21 24

b Thời gian (giờ)

tức. Từ 4 đến 6 giờ sau khi uống, hoạt động trong dạ dày
giảm 27% so với ban đầu với DR-OME và giảm 65% với công
thức IR ( hình 6 ) [162]. Do đó, tác dụng kháng tiết của
Hình 6. Dược động học và dược lực học của IR-OME ở người tình nguyện IR-OME nhanh hơn so với công thức DR cổ điển trong khi
khỏe mạnh. a Nồng độ trung bình trong huyết tương từ các đối tượng thời gian tác dụng hạ axit là tương tự. Sự gia tăng sớm
lúc đói với IR-OME (40 mg, n = 7) và viên nang DR (40 mg, n = 10) (từ
pH trong dạ dày có thể là do khả năng trung hòa của natri
Hepburn và Goldlust [161]). b Hiệu quả của 7 ngày dùng liều một lần
mỗi ngày với công thức IR (40 mg, n = 24) đối với pH dạ dày trong 24
bicarbonate, điều này cũng làm tăng tốc và tăng cường
giờ (từ Howden [162]). hấp thu omeprazole mà sinh khả dụng tăng lên dẫn đến ức
chế axit sâu hơn.

các hạt tan rã và tạo thành huyền phù. Như đã thảo luận, NAB là một hiện tượng sinh lý phổ
Do sự hấp thu omeprazole bị suy giảm từ chế phẩm tạm thời biến, được quan sát thấy ở khoảng 70% cả đối tượng khỏe
này [154], nên có thể dự đoán được tác dụng chống tiết mạnh và bệnh nhân GERD được điều trị bằng cách sử dụng
dịch mật thấp hơn mong đợi. PPI DR tối đa hai lần mỗi ngày, bất kể PPI có được dùng
Dược động học của IR-OME đã được nghiên cứu ở những vào buổi sáng, trước bữa tối hay không, hoặc trước khi
người tình nguyện khỏe mạnh được dùng 40 mg cả hai công đi ngủ [163] . Liều dùng trước khi đi ngủ với 40 mg hỗn
thức theo kiểu chéo [161]. Trong khi AUC không có ý nghĩa - dịch IR-OME giúp kiểm soát chứng tiểu đêm tốt hơn
hoàn toàn khác, Cmax cao hơn và Tmax ngắn hơn với công độ axit dạ dày so với liều dùng một lần mỗi ngày với tất
thức IR ( hình 6 ). Giống như viên nang DR, cả Cmax và cả các PPI DR ( hình 7 ) [164, 165] và cũng làm giảm
AUC nhưng không tăng Tmax trong khoảng từ 1 đến 7 ngày NAB hiệu quả hơn so với dùng DR-OME 20 mg bd và lan-
dùng IR-OME một lần mỗi ngày, cho thấy sinh khả dụng tăng soprazole 30 mg bd hoặc pantoprazole 40 mg bd Kiểm soát
theo thời gian. độ axit dạ dày vào ban đêm bằng hỗn dịch IR-OME tương
Trong một thử nghiệm chéo, tác dụng của cả hai công thức lên độ đương với kết quả đạt được khi dùng DR esomeprazole 20
axit trong dạ dày đã được nghiên cứu ở những người tình nguyện khỏe mạnh. mg hai lần mỗi ngày [164, 165].

Dig Dis 2006;24:11–46 23

Cập nhật về liệu pháp ức chế axit

DDI923.indd 23 DDI923.indd 23 05.02.2006 16:24:54 2.05.2006 16:24:54

Machine Translated by Google

N NH CH3 H3CO NH CH3

N
OCH3 OCH3
N S N S
ồ N b ồ N
Một
CH3

Ilaprazole (IY-81149) Tenatoprazole (TU-199)

2-(RS)[4-metoxy-3-metyl)-2-pyridinyl]metyl- (RS)-5-metoxy-2-[[(4-metoxy-3,5-dimetylpyrid-2-yl)
sulfinyl]-5-(1H-pyrol-1-yl)-1H-benzimidazole metyl]sulfinyl]-1H-imidazo[4,5b]pyridin
[Số đăng ký CAS 172152-36-2] [Số đăng ký CAS 113712-98-4]

Hình 8. Cấu trúc hóa học của ilaprazole (a ) và tenatoprazole (b ), hai PPI mới, hiện đang được phát triển.
Lưu ý rằng ilaprazole – giống như các PPI khác – thuộc về các hợp chất benzimidazole trong khi tenatoprazole
đại diện cho một thực thể hóa học khác.

Dễ dàng quản lý qua ống thông mũi dạ dày, IR-OME cũng đã được PPI mới Một

nghiên cứu về khả năng kiểm soát pH trong dạ dày ở những bệnh số PPI mới đã được tổng hợp kể từ khi omeprazole được phát

nhân bị bệnh nặng [166, 167]. Một thử hiện. Phần lớn chúng vẫn đang trong giai đoạn phát triển tiền lâm

nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi [168] cho thấy công thức này hiệu quả sàng hoặc đã bị bỏ rơi. Ví dụ, đây là trường hợp của leminoprazole

hơn cimetidine tiêm tĩnh mạch (loại thuốc duy nhất được FDA chấp [171], sự phát triển của nó đã bị gián đoạn mặc dù hồ sơ dược lý

thuận cho chỉ định này) trong việc duy trì độ pH dạ dày 1,4 và có thú vị cũng cho thấy hoạt động bảo vệ niêm mạc đặc biệt của thuốc

hiệu quả tương tự trong việc ngăn ngừa xuất huyết tiêu hóa trên [172, 173]. Chỉ có hai loại thuốc đang được nghiên cứu tích cực

mà không gây xuất huyết tiêu hóa. làm tăng tỷ lệ mắc bệnh viêm phổi. ở người là ilaprazole và tenatoprazole và sẽ được xem xét chi

Một số nghiên cứu [162] đã chỉ ra rằng thuốc kháng axit không tiết.

có ảnh hưởng lớn đến sự hấp thu hoặc phân hủy DR PPI. Ngược lại,

việc bổ sung natri bicarbon-ate vào omeprazole không bao ảnh Ilaprazole (hợp chất được đánh dấu IY-81149, hình 8) là một

hưởng rõ ràng đến dược động học và dược lực học của nó. Cơ chế hợp chất benzimidazole được tổng hợp tại Il-Yang (Hàn Quốc) và

hành động giả định để giải thích những quan sát này như sau hiện được phát triển bởi TAP Pharmaceutical Products Inc. (Lake

[162] . Sau khi uống IR-OME dưới dạng hỗn dịch uống, natri Forest, Ill., USA). Mặc dù loại thuốc này đã có mặt trên thị

bicarbonate gây ra sự gia tăng nhanh chóng độ pH trong khí quản. trường Hàn Quốc nhưng các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II sẽ sớm

Trong khi điều này phục vụ chức năng chính là bảo vệ omeprazole bắt đầu ở Mỹ.

không bao bọc khỏi sự thoái hóa axit trong dạ dày, nó cũng có thể Các nghiên cứu được thực hiện trên tế bào thành của thỏ được

cung cấp một kích thích tạm thời để giải phóng gastrin từ tế bào phân lập [174] đã chỉ ra rằng ilaprazole ức chế không thể phục hồi

G hang vị. Dung dịch natri bicarbonate trước đây đã được chứng sự tích lũy H+ , K+ -ATPase và aminopyrine theo cách phụ thuộc

minh là làm tăng nồng độ gastrin tuần hoàn trong vòng 30 phút sau vào liều với hiệu lực tương đương với omeprazole. Các nghiên cứu

khi uống [169, 170]. Sự gia tăng gastrin tuần hoàn có thể kích in vivo [174–176] đã đánh giá hoạt tính kháng tiết của hợp chất

thích khối tế bào thành và thúc đẩy việc đưa các phân tử chức này, được chứng minh là mạnh hơn 2–3 lần so với omeprazole. Trong

năng của H+ ,K+ -ATPase vào các tiểu quản bài tiết. Vì nồng độ mô hình gây viêm thực quản do thí nghiệm ở chuột [176], cả

đỉnh trong huyết tương của omeprazole đạt được khoảng 30 phút ilaprazole và omeprazole đều ngăn ngừa sự phát triển của viêm thực

sau khi uống IR-OME, điều này cho phép hấp thu nhanh chóng quản và giảm bài tiết axit dạ dày theo cách phụ thuộc vào liều

omeprazole trong tuần hoàn bởi các tế bào thành đã hoạt hóa dẫn lượng. Tác dụng kháng tiết của PPI mới này đã được xác nhận ở

đến sự ức chế không thể đảo ngược của một tỷ lệ lớn bơm proton những bệnh nhân GERD khi thuốc, ở liều 10 và 20 mg mỗi ngày, mang

có sẵn. Chuỗi sự kiện này có thể giải thích cả sự khởi phát nhanh lại tác dụng ức chế tiết axit tốt hơn và kéo dài hơn so với

chóng của tác dụng kháng tiết và thời gian kéo dài của nó. omeprazole [177]. Vì thời gian bán hủy là 3,6 giờ (tức là dài hơn

thời gian bán hủy của omeprazole) đã được báo cáo ở những người

tình nguyện khỏe mạnh [178], hoạt tính dược lực học được cải

thiện.

24 Dig Dis 2006;24:11–46 Scarpignato /Pelosini /Di Mario

DDI923.indd 24 DDI923.indd 24 05.02.2006 16:24:55 2.05.2006 16:24:55

Machine Translated by Google
điều này có thể phản ánh dược động học được cải thiện của
thuốc. Tuy nhiên, cần phải chỉ ra rằng ilaprazole có tác
dụng ức chế enzyme cytochrome P450 , được thể hiện qua khả
năng kéo dài thời gian ngủ do hexo-barbital gây ra ở chuột
[175] phụ thuộc vào liều lượng.
Tenatoprazole (hợp chất cũng được đánh dấu TU-199) đã
được Mitsubishi Pharma tại Nhật Bản phát triển [91] và hiện
đang được Negma-Gild (Pháp) tích cực phát triển.
Ngược lại với tất cả các PPI khác, hợp chất này không phải
là dẫn xuất của benzimidazole, bao gồm một vòng imidazo-
pyridine được nối với vòng pyridine bằng chuỗi sulfi nyl-
methyl ( hình 8 ). Do đó, nó đại diện cho một thực thể hóa
học mới. Các nghiên cứu in vitro, được thực hiện trên
microsome dạ dày của lợn và chó, đã chỉ ra rằng tenatoprazole
thể hiện tác dụng ức chế bơm proton tương đương với tác
dụng ức chế của omeprazole và lansoprazole [179]. Hoạt tính
ức chế của hợp chất mới này đối với H+ ,K+ -
ATPase đã được nhóm của George Sachs mô tả kỹ lưỡng [180,
181]. Giống như các PPI khác, tenatoprazole là một tiền
chất (pKa = 4,04), được chuyển đổi thành sulfenamide hoạt
động hoặc axit sulfenic nhờ axit trong ống tiểu quản tiết
của tế bào thành dạ dày bị kích thích.
Hoạt chất này liên kết với các cystein có thể tiếp cận được
trong dạ dày của H+ ,K+ -ATPase dạ dày dẫn đến sự hình
thành disulfi và ức chế bài tiết axit. Tenatoprazole liên
kết với tiểu đơn vị xúc tác của bơm axit dạ dày với nồng
độ enzyme là 2,6nmol/mg trong ống nghiệm. In vivo, tỷ lệ gắn
kết tối đa của tenatoprazole là 2,9nmol/
mg enzyme vào thời điểm 2 giờ sau khi tiêm tĩnh mạch.
Vị trí gắn kết của tenatoprazole là ở cysteine 813 và
cysteine 822 được thể hiện qua quá trình tiêu hóa tryptic
và thermolysin của ATPase được đánh dấu bởi tenatoprazole.
Cả hai vị trí này đều nằm trong con đường vận chuyển proton,
mặc dù cysteine 822 được tìm thấy sâu hơn trong miền màng
TM5/6 so với cysteine 813. Sự phân hủy liên kết tenatoprazole
với enzyme dạ dày bao gồm hai thành phần. Một loại tương
đối nhanh, với thời gian bán hủy 3,9 giờ do sự đảo ngược
liên kết ở cysteine 813 và loại còn lại là pha ổn định
tương ứng với sự luân chuyển ATPase phản ánh sự liên kết
ở cysteine 822 cũng dẫn đến sự ức chế kéo dài khi có sự
khử. tác nhân trong ống nghiệm
( hình g. 9 ).
Hiệu lực kháng tiết in vivo của tenatoprazole, được đánh
giá trên các mô hình động vật khác nhau (chuẩn bị cho chuột
Shay, chuột fistula cấp tính và chó túi Heidenhain), được
chứng minh là cao hơn 2-4 lần so với omeprazole. Kết quả
là, hoạt tính chữa lành của hợp chất đối với các vết loét
dạ dày và tá tràng do thực nghiệm gây ra cũng cao hơn
tương tự [179]. Ngược lại với omeprazole, thuốc làm chậm
quá trình làm rỗng dạ dày [182],
Cập nhật về liệu pháp ức chế axit
DDI923.indd 25 DDI923.indd 25
4 giờ 00
3,50
3,00
2,50
2,00
i)
/lon
Z
mim
ớg
ạ
P
nG
h
T
(
1,50
1,00
0,50
0
0 4 số 8 12 16 20 24
Thời gian (giờ)
14
Hình 9. Quá trình mất liên kết C-tenatoprazole với H+ ,K+ -ATPase theo
thời gian. Tenatoprazole phóng xạ được tiêm vào tĩnh mạch với liều 0,1
mCi/kg động vật với liều 20 mol/kg qua tĩnh mạch đuôi. Những con chuột
được hiến tế vào lúc 1, 2, 6, 12 và
24 giờ. Mỗi điểm đề cập đến giá trị trung bình (8 SD) của các giá trị
thu được từ 4 đến 6 con vật. Sau khi tenatoprazole gắn kết tối đa, te-
natoprazole gắn kết tới 24 giờ sau liều in vivo có thể được mô tả bằng
phương trình hàm mũ đầu tiên: C(TPZ) = 1,824e–0,176t + 1,141. Thành
phần đầu tiên này chủ yếu là từ sự phân rã nhanh với chu kỳ bán rã 3,9
giờ và mức ổn định là 1,141 lúc 24 giờ sau liều có liên quan đến liên
kết phân rã với chu kỳ bán rã tương ứng với tốc độ luân chuyển enzyme
(54 giờ) (từ Shin và cộng sự [180] ).
tenatoprazole không thể ảnh hưởng đến tốc độ làm rỗng [183].
Ngoài ra, các thí nghiệm được thực hiện trên chó có lỗ rò
dạ dày cho thấy độ pH trong dạ dày tăng kéo dài lâu hơn
(20%) so với khi dùng omeprazole hoặc lan-soprazole [184].
Các nghiên cứu dược động học, được thực hiện trên các
đối tượng người Nhật, cho thấy thời gian bán hủy dài hơn 7
lần (tương ứng là 7,6 và 13,7 giờ sau khi dùng liều đơn
và liều lặp lại 20 mg), so với các PPI khác. Kết quả là,
diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian, phản ánh mức
độ phơi nhiễm của mô, cao hơn khoảng 20 lần sau khi uống
một liều duy nhất 20 và 40 mg thuốc (tương ứng là 24,50 và
67,76 mg giờ/ml). [185] . Những đặc tính dược động học này
được chuyển thành tác dụng chống bài tiết kéo dài. Thật
vậy, sự ức chế sản xuất axit cơ bản và do tetragastrin
kích thích ở những người tình nguyện khỏe mạnh vẫn không
thể đạt được 2 ngày sau khi dùng tenatoprazole.
Việc ghi lại pH trong dạ dày, được thực hiện sau khi dùng
lặp lại liều thấp tới 10 mg thuốc, đã cho thấy thời gian sử
dụng trên pH 3 và pH 4 lần lượt đạt 96,7 và 88,0%. Phát
hiện thú vị nhất là tác dụng kéo dài của tenatoprazole vào
ban đêm, vì % thời gian giữ pH trên 3 và 4 gần như giống
hệt nhau trong giai đoạn này so với ban ngày.
Dig Dis 2006;24:11–46 25
05.02.2006 16:24:55 2.05.2006 16:24:55
Machine Translated by Google

14.000 300.000
y = –191,17 + 149,01x y = –2.5215e+4 + 2953.7x
r = 0,998 2 r = 0,983 2
12.000 250.000

10.000
200.000
8.000

nđ
ga
/i
)l
ố(
C
m
t
150.000

/)
g
ờUm
Cl
n
iA
(
g
6.000
Hình 10. Dược động học của tenatoprazole 100.000
4.000
sau khi dùng đường uống lặp lại (7 ngày) ở
người tình nguyện khỏe mạnh. Cả Cmax và AUC 2.000 50.000
đều có mối tương quan tuyến tính với liều
0 0
dùng. Mỗi điểm đề cập đến giá trị trung bình 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100
(8 SEM) của các giá trị thu được từ 8 chủ Liều lượng (mg) Liều lượng (mg)

đề phụ (rút ra từ dữ liệu trong Domagala và

Ficheux [188]).

Bảng 2. So sánh giữa các thông số dược động học đạt được ở những dùng một lần và dùng lặp lại). Người ta đã tìm thấy mối
người tình nguyện khỏe mạnh người Nhật Bản hoặc người châu Âu sau
tương quan tuyến tính giữa liều tenatoprazole và AUC, do đó
khi uống một liều duy nhất 20 mg tenatoprazole (từ dữ liệu trong
cho thấy mô hình dược động học tuyến tính ( hình 10 ).
Investiga-tor's Brochure [185] và Domagala và Ficheux [188])
Thời gian bán hủy dài của tenatoprazole đã được xác nhận
Dược động học môn học tiếng nhật đối tượng người da trắng cho mỗi liều, đạt 8,7 ± 2,6 giờ khi dùng lặp lại liều 40 mg
tham số (n = 6) (n = 8) [188]. So sánh các thông số dược động học
giữa các đối tượng châu Á và châu Âu được thể hiện trong
Cmax, g/ml 4,2=0,6 2.980.8
bảng 2. Các nghiên.
tmax, 2,580,2 2.581.0
13,783,0 7.882.0 cứu dược lực học trên cùng đối tượng cho thấy độ pH
h t½, h
AUC, gh/ml 59,2813,0 31.0813.0 trong dạ dày tăng lên khi dùng tenatoprazole 40 mg mỗi ngày
trong 7 ngày cao hơn đáng kể (p > 0,05) so với khi dùng cùng
Mỗi giá trị đại diện cho giá trị trung bình (8SD) của các giá trị thu được
chế độ điều trị. của esomeprazole, độ pH trung bình lần lượt
trong 6 đối tượng9.
là 4,6 8 0,9 và 4,2 8 0,8 [189].
Ngoài ra, thời gian pH trên 4 vào ban đêm sau khi
dùng tenatoprazole có ý nghĩa
lâu hơn rất nhiều so với thời gian quan sát được với
esomeprazole ( bảng 3 ). Độ pH trong dạ dày vào ban đêm cũng
thời gian (tương ứng là 94,7 so với 98,3% và 86,3 so với 89,3%) cao hơn tương tự (4,7 x 8 1,1 đơn vị với tenatoprazole và
[185] . 3,6 x 8 1,4 đơn vị với esomeprazole, p ! 0,01) [189]. Việc
Hợp chất này ban đầu được phát hiện bởi Mitsubi-shi kiểm soát tốt hơn nồng độ axit trong dạ dày đạt được nhờ
Pharma và do đó lần đầu tiên được nghiên cứu ở các đối tượng tenatoprazole vào ban đêm đã được chứng minh rõ ràng trong
Nhật Bản. Sự khác biệt về dược động học (và do đó là dược 24 giờ đầu dùng thuốc [190].
lực học) giữa người Đông Á và người da trắng đã được biết Một cuộc điều tra dược lực học và dược động học gần đây
rõ, chủ yếu là do tính đa hình di truyền của một số enzyme [191] đã xác nhận và mở rộng dữ liệu trước đó cho thấy thời
giai đoạn I như CYP2D6 và phân họ CYP2C [186]. Do dược động gian ức chế tiết acid kéo dài bằng tenatoprazole (hình 11).
học và dược lực học của PPI phụ thuộc vào trạng thái kiểu Tỷ lệ tình nguyện viên khỏe mạnh dành ít nhất 16 giờ trên
gen CYP2C19, nên sự khác biệt phụ thuộc kiểu gen CYP2C19 về pH 4 trong khoảng thời gian 24 giờ với tenatoprazole cao hơn
dược động học và dược lực học của PPI ảnh hưởng đến tỷ lệ đáng kể so với esomeprazole (81,5 so với 34,5%, p! 0,001),
chữa khỏi nhiễm GERD và H. pylori bằng các liệu pháp dựa trong khi tỷ lệ đối tượng mắc NAB thấp hơn (73,1 so với
trên PPI [ 187 ] . Do đó, dược động học của tenatoprazole đã 93,1%, p = 0,06), mặc dù sự khác biệt không có ý nghĩa thống
được nghiên cứu lại ở các đối tượng người da trắng khỏe kê. Ngay cả 3 ngày sau khi ngừng điều trị, độ pH trung bình
mạnh âm tính với H. pylori trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, trong 24 giờ và phần trăm thời gian ở pH 1,3 và pH 1,4 cao
mù đôi, có phạm vi liều (10–80 mg, hơn đáng kể với tenatopra-

26 Dig Dis 2006;24:11–46 Scarpignato /Pelosini /Di Mario

DDI923.indd 26 DDI923.indd 26 05.02.2006 16:24:56 2.05.2006 16:24:56

Machine Translated by Google

pH
số 8

7
Tenatoprazol 40 mg Esomeprazol 40 mg

1 pH = 4

0
số 8 10 12 14 16 18 20 22 24 2 4 6 số 8

Thời gian (giờ)

Hình 11. Thông số pH trong dạ dày trung bình trong 24 giờ (vào ngày thứ 7) ở 30 tình nguyện viên khỏe mạnh âm tính với H.
pylori dùng te-natoprazole (40 mg) hoặc esomeprazole (40 mg) đường uống mỗi ngày một lần. Rõ ràng là thời gian trung bình của
NAB trên tenatoprazole ngắn hơn so với esomeprazole (4,3 so với 6,5 giờ, p ! 0,0001) (từ Hunt và cộng sự [191]).

Bảng 3. Độ axit trong dạ dày ở người tình

nguyện khỏe mạnh dùng esomeprazole hoặc
Esomeprazole Tenatoprazol Tenatoprazol

tenatoprazole một lần mỗi ngày trong 7 ngày. 40 mg 20 mg 40 mg

Phần trăm thời gian sử dụng trên pH 4

24 giờ (08:00–08:00 giờ) 56.2816.5 50.9811.1 63.3817.8*
vào ngày thứ 7. Mỗi giá trị đề cập đến giá trị
Ban ngày (08:00–20:00 giờ) 65.6817.7*** 47.2812.0 62.2818.5*
trung bình (8SEM) của các giá trị thu được từ
Ban đêm (20:00–08:00 giờ) 46.8819.7 54.6814.0 64.3821.7**
18 đối tượng âm tính với H. pylori (từ
Galmiche và cộng sự [189])
*
Tenatoprazole 40 mg so với tenatoprazole 20 mg: p < 0,01.
**
Tenatoprazole 40 mg so với esomeprazole 40 mg: p < 0,01.
***
Esomeprazole 40 mg so với tenatoprazole 20 mg: p < 0,01.

zole, cho thấy thuốc PPI mới này có khả năng kiểm soát bền
vững nồng độ axit trong dạ dày so với esomeprazole. Sau 7
ngày dùng liều lặp lại, nồng độ tối đa trong huyết tương
của tenatoprazole cao hơn gần 6 lần so với esomeprazole,
trong khi AUC cao hơn 32 lần. Mối tương quan đáng kể giữa
AUC và tỷ lệ phần trăm thời gian pH trong dạ dày 1,4 đã
được quan sát thấy với tenatoprazole không chỉ trong mà còn
sau khi ngừng điều trị [191].
Tất cả những dữ liệu này cho thấy rõ ràng rằng - so với
của một nghiên cứu ở Ca-nadian với liều lượng giai đoạn II
(10, 20 và 40 mg mỗi ngày), được thực hiện ở những bệnh
nhân bị viêm thực quản do trào ngược (cấp độ A–C theo phân
loại của Los Angeles), đã chứng minh rằng PPI mới này chữa
lành hiệu quả tổn thương niêm mạc bất kể liều lượng [Alan
B. Thomson, Pers. cộng đồng.]. Sau 4 tuần điều trị với bất
kỳ liều tenatoprazole nào, tỷ lệ khỏi bệnh đều cao hơn so
với esomeprazole (40 mg mỗi ngày) trong các thử nghiệm lâm
sàng đã công bố.

các PPI hiện tại - tenatoprazole có thời gian bán hủy dài Giống như các PPI khác, tenatoprazole là một hỗn hợp
hơn và thời gian tác dụng kháng tiết dài hơn, phù hợp với chủng tộc của hai đồng phân lập thể bắt nguồn từ bản chất

kiến thức hiện tại cho rằng tác dụng kháng tiết tỷ lệ thuận
với AUC. [121, 192] .
Mặc dù về mặt lý thuyết, những đặc tính này sẽ mang lại hiệu
quả điều trị tốt hơn nhưng vẫn chưa có thử nghiệm lâm sàng
ngẫu nhiên nào về các bệnh liên quan đến axit. Tuy nhiên,
điều đáng nói là phân tích sơ bộ
bất đối của nguyên tử lưu huỳnh của nhóm sulfi nyl [193].
Kết quả là, để khai thác các đặc điểm của quá trình dị hóa
chọn lọc lập thể, đồng phân S đã được chọn để phát triển
thêm [194]. Đúng như dự đoán, khả năng gắn kết in vitro
của cả S-và R-tenatoprazole với H+ ,K+ -ATPase trong dạ dày
lợn gần như giống nhau và chồng chéo lên nhau so với quan sát thấy với

Cập nhật về liệu pháp ức chế axit Dig Dis 2006;24:11–46 27

DDI923.indd 27 DDI923.indd 27 05.02.2006 16:24:56 2.05.2006 16:24:56

Machine Translated by Google

200.000 (-)TU-199 đỉnh

180.000 (-)TU-199 Na ống tế bào

160.000
–
140.000 K+ Cl
nm
gl
/) (

120.000
100.000
80.000 H+
9ơgy
1
n
ế nư
-
o ồt
ộ
U
r
u N
đ
T
h

60.000
g9nt
g

40.000
20.000
0 đỉnh
1 2 7 0 369 4 5 số 8 tế bào chất
Thời gian (giờ)

K+

Na+ K+ Cl–
Hình 12. Nồng độ S-tenatoprazole (TU-199) trong huyết tương
sau khi uống ở chó. Hoặc là muối natri hoặc không chứa
(100 mg/kg) được sử dụng bằng cách sử dụng viên nang gelatin chứa
bột kết tinh của mỗi hợp chất. Mỗi điểm đại diện cho giá trị trung
bình của các giá trị thu được từ 3 đến 4 con vật (từ Shin và cộng
–
sự [180]). (–)TU-199 = dạng không chứa S-tenatoprazole; (-)TU-199 K+ HCO3
Na = S-tenatoprazole natri muối hydrat. Na+ K+

chủng tộc [181] . Tương tự, không có sự khác biệt về động
học thuận nghịch liên kết giữa các dạng PPI khác nhau
[181] . Các thí nghiệm sơ bộ trên động vật trong phòng
thí nghiệm đã xác nhận hoạt tính chống tiết và chữa lành
vết loét của S-tenatoprazole và đã chỉ ra rằng chất đồng
phân này có hiệu quả hơn R-tenatoprazole [Ficheux et al.,
chưa xuất bản. quan sát].
Hình 13. Một mô hình đơn giản hóa về sự tiết axit dạ dày của tế
bào thành. H + ,K+ -ATPase nằm trên màng đỉnh của tế bào thành,
trao đổi H+ lấy K+ K+ được tái chế từ ống. tủy vào tế bào chất bởi
các kênh K+ trong màng đỉnh. Hoạt động kết hợp của kênh K+ và
enzyme trên màng đáy điều chỉnh nồng độ K+ trong tế bào chất . Cl–
đi vào tế bào chất của tế bào thông qua bộ trao đổi Cl– /HCO3 – và
di chuyển từ tế bào chất vào ống tủy thông qua kênh Cl– (rất có
thể là ClC-2) (từ Geibel [94] ).

Một nghiên cứu cấu trúc và dược động học cẩn thận của
nhóm George Sachs [181] cho thấy khả dụng sinh học qua
đường uống của muối natri hydrat S-tenatoprazole gần như
gấp đôi so với dạng không chứa S-tenatoprazole (hình 12).
Sự khác biệt về sinh khả dụng có thể được giải thích bằng
khả năng hòa tan tốt hơn của muối natri do cấu trúc tinh
thể đặc biệt của nó. Dạng tinh thể của muối natri hydrat S-
tenatoprazole thực sự khá khác so với dạng không có S-
tenato-prazole. Trong tinh thể muối hydrat S-tenatoprazole
sodi-um có cấu trúc phân tử lỏng lẻo, dẫn đến khả năng
tăng rõ rệt và duy trì trên 5 hoặc cao hơn trong hầu hết
thời gian ghi 24 giờ, cả ban ngày và ban đêm [Galmiche,
pers. cộng đồng.].
Một số nghiên cứu về dược lực học và chữa bệnh bằng S-te-
natoprazole natri đã được lên kế hoạch và sẽ bắt đầu trong
thời gian tới.

tiếp cận nước nhanh chóng và do đó khả năng hòa tan cao Tóm lại, các nghiên cứu hiện có đã chỉ ra những ưu
hơn. Dược động học của S-tenatopra-zole natri sau đó đã điểm về dược động học và dược lực học của te-natoprazole
được nghiên cứu ở những người tình nguyện khỏe mạnh và so với esomeprazole. Vì hợp chất cuối cùng này cung cấp –
được chứng minh là tuyến tính với sự gia tăng liên quan trong số các thành viên của nhóm – khả năng kiểm soát pH
đến liều ở cả Cmax và AUC [Ficheux et al., chưa công bố. trong dạ dày hiệu quả nhất bất kể thông số nào được xem
quan sát]. Tác dụng chống tiết của chất đồng phân lập thể xét [195], nên có thể hình dung rằng tenatoprazole có thể
này (80 mg uống mỗi ngày một lần trong 1 tuần) đã được nghiên tốt
cứu hơn
ở H.tương
pylori tự
- so với các PPI hiện có khác. Te-
đối tượng khỏe mạnh tiêu cực. Vào ngày thứ 7, pH dạ dày là natoprazole (cũng như đồng phân S của nó) sau đó xuất hiện một

28 Dig Dis 2006;24:11–46

Scarpignato /Pelosini /Di Mario

DDI923.indd 28 DDI923.indd 28 05.02.2006 16:24:57 2.05.2006 16:24:57

Machine Translated by Google
Bảng 4. P-CAB đã được nghiên cứu trong thử nghiệm lâm sàng
P-CAB
AZD0865*
CS526 (R105266)*
Revaprazan (YH1885, Revanex) Pyrimidine
Soraprazan (BY359)
* Ngừng sản xuất vào tháng 7 năm 2005.
phát triển PPI để điều trị các bệnh liên quan đến axit, nơi nó có
khả năng giải quyết các nhu cầu lâm sàng chưa được đáp ứng.
Thuốc ức chế axit cạnh tranh kali Thế
hệ thuốc tiếp theo ức chế axit dạ dày rất có thể sẽ là P-
CAB, là chất ức chế cạnh tranh K+ của ATPase [93]. Trong
khi PPI có cơ chế hoạt động độc đáo dựa trên tính chất hóa
học của chúng thì P-CAB có một thành phần cấu trúc cụ thể
cho mục tiêu của chúng, vùng liên kết K+ của H+ , K+ -ATPase.
Mặc dù nó cũng có thể được kích hoạt bằng
+ trong
bơm proton NH4 nhưng có tính chọn lọc cao đối Điểm chung
với K+ [196]. với nhiều tế bào khác, nồng độ K+ ở tế bào
thành cao hơn trong huyết tương. Mức K+ nội bào cao hơn
phụ thuộc vào H+ ,K+ -ATPase. Enzyme này, nằm trên màng đáy
của tế bào, trao đổi H+ nội bào thành K+ ngoại bào [10].
Mức độ K+ trong tế bào cũng được điều chỉnh bởi các kênh
K+ , cho phép ion di chuyển qua màng đáy ( hình 13 ). Các
kênh này có vai trò đặc biệt quan trọng trong việc tạo ra
điện thế màng tế bào âm tính. Do tầm quan trọng của cation
đối với chức năng của enzyme, các tác nhân cạnh tranh với
sự liên kết của K+ có khả năng ngăn chặn sự tiết axit. P-
CAB ức chế H+ ,K+ -ATPase bằng cách liên kết ion với enzyme
và do đó ngăn chặn sự kích hoạt của nó bởi cation K+ . Vì
các phân tử này lớn hơn K+ nên có khả năng chúng cạnh tranh
bằng cách ngăn cản sự tiếp cận của cation với K+.
, tương (pH = 7,4). Nồng độ của P-CAB trong niêm mạc dạ dày
vị trí liên kết thay vì chiếm trực tiếp vị trí liên kết ion.
P-CAB, mặc dù có chung cơ chế tác dụng, nhưng lại là
một nhóm thuốc không đồng nhất. Thật vậy, chúng thuộc bốn
nhóm hóa học khác nhau, đó là
imidazopyridines, pyrimidines, imidazonaphthyridin và
quinolone [93, 94].
Nguyên mẫu P-CAB, SCH28080, được Schering-Plough phát
triển hơn 20 năm trước. Trong một quán rượu nghiên cứu-
Cập nhật về liệu pháp ức chế axit
DDI923.indd 29 DDI923.indd 29
Lớp hóa học Giai Công ty
đoạn phát triển lâm sàng
Imidazopyridin Giai đoạn II AstraZeneca
Pyrrolopyridazine Giai đoạn I Sankyo và Ube/Novartis
Giai đoạn III Vũ Hán
Imidazonaphthyridin Giai đoạn II Altana
Được thành lập vào năm 1982, hợp chất này đã được chứng
minh là có tác dụng ức chế sự tiết axit gas-tric ở người
[197], mặc dù cơ chế hoạt động của nó chưa được hiểu đầy
đủ vào thời điểm đó. Tiếp theo, SCH28080 được chứng minh
là có tác dụng ngăn chặn H+ , K+ -ATPase ở dạ dày bằng
cách cạnh tranh với K+ [198]. Việc phát triển SCH28080 đã
bị ngừng do gây độc cho gan. Kể từ đó, một số hợp chất khác
có cơ chế hoạt động đặc biệt này đã được tổng hợp và
nghiên cứu, nhưng chỉ một số hợp chất đạt đến mức phát triển lâm sàng.
Bốn thành viên đại diện của nhóm P-CAB đã được nghiên
ống nghiệm, cứu ở người với mục đích tìm ra loại thuốc phù hợp để điều
trị các bệnh liên quan đến axit ( bảng 4 hình 14 ). Mặc dù ,
một số bài báo được trình bày tại DDW (Chicago 2005) và
UEGW (Copenhagen 2005) gần đây và hai thử nghiệm lâm sàng
về GERD (đăng ký tại www.clinicaltrials.gov) đã được hoàn
thành thành công, AZD0865 vẫn bị ngừng sử dụng [199]. Điều
tương tự cũng đúng với CS526. Tuy nhiên, hợp chất tiếp
theo của sorapra-zan hiện đang ở giai đoạn I [200]. Do đó,
vẫn còn ba phân tử đang được phát triển tích cực.
P-CAB là các bazơ yếu, ưa mỡ, có giá trị pKa cao và ổn
định ở pH thấp. Sự kết hợp các đặc tính này cho phép chúng
tập trung trong môi trường axit. Ví dụ, nồng độ của P-CAB
có pKa là 6,0 về mặt lý thuyết sẽ là 100.000-
ở ống tế bào thành (pH = 1) gấp nếp cao hơn trong huyết
được chứng minh bằng các nghiên cứu in vitro và in vivo
với AZD0865 và revaprazan [201, 202].
Khi bước vào môi trường axit, P-CAB bị proton hóa ngay
lập tức và ở dạng này người ta cho rằng nó có khả năng
liên kết và ức chế enzyme. Dạng P-CAB được proton hóa ức
chế H+ ,K+ -ATPase bằng cách liên kết ion với nó, như được
minh họa bằng sự phục hồi hoạt động enzyme sau khi rửa sạch
AZD0865 và revaprazan [201, 202]. Nhóm hợp chất này liên
kết với hình dạng hướng ra ngoài của máy bơm ở phía bên
trong và không tái tạo lại.
Dig Dis 2006;24:11–46 29
05.02.2006 16:24:57 2.05.2006 16:24:57
Machine Translated by Google
Hình 14. Cấu trúc hóa học của P-CAB được nghiên cứu lâm sàng.
yêu cầu kích hoạt nó. Điều này gợi ý rằng các thuốc này sẽ
tạo ra sự ức chế axit nhanh hơn và có thể nâng pH dạ dày
lên mức cao hơn PPI.
Cả nghiên cứu trên động vật và người đều cho thấy P-CAB
đạt được nồng độ đỉnh trong huyết tương nhanh chóng sau
khi uống. Điều này một phần là do tính ổn định của chúng ở
độ pH thấp cho phép sử dụng chúng dưới dạng công thức IR.
Tất cả các hợp chất được nghiên cứu cho đến nay đều thể
hiện một mô hình dược động học tuyến tính [93]. Sự hấp thu
nhanh chóng của P-CAB được phản ánh bằng sự ức chế axit
khởi phát nhanh. Ở những người tình nguyện khỏe mạnh, một
liều uống pumaprazole (một hợp chất imidazopyridine được
đánh dấu BY841) [203] hoặc re-vaprazan [204] đã tăng độ pH
trong dạ dày lên khoảng 6 trong 30–60 phút, trong khi liều
cao AZD0865 dẫn đến hơn 95 % ức chế tiết axit trong vòng 1
giờ sau khi uống thuốc [205]. Cả mức độ [206]và thời gian
[205]của tác dụng kháng tiết đều phụ thuộc vào liều lượng. BẰNGcó thể dễ dàng được kéo dài bởi ap-
30 Dig Dis 2006;24:11–46
DDI923.indd 30 DDI923.indd 30
đối với PPI [207], tác dụng làm tăng độ pH của P-CAB dường
như tăng lên khi có nhiễm H. pylori [208].
Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy mối tương
quan chặt chẽ giữa sự ức chế tối đa sản lượng axit và loga
của Cmax [93], do đó gợi ý rằng thời gian tác dụng của P-CAB
sẽ phụ thuộc vào thời gian bán hủy của chúng. Một nhược
điểm của các thuốc này là cần dùng liều hai lần mỗi ngày vì
chúng chỉ ức chế bơm trong thời gian chúng hiện diện trong
máu; tuy nhiên, vì các hợp chất này ổn định trong axit nên
thời gian bán hủy trong huyết tương của chúng có thể dễ
dàng được kéo dài với các công thức giải phóng kéo dài
[92]. Sự khác biệt chính giữa P-CAB và PPI được tóm tắt
trong bảng 5. Rõ ràng là P-CAB giúp tăng độ pH trong dạ dày
nhanh hơn PPI (và tương tự như hiệu quả mà H2 -RA đạt
được ) trong khi vẫn duy trì cùng mức độ tác dụng kháng
tiết, thời gian tác dụng phụ thuộc vào thời gian bán hủy và
Scarpignato /Pelosini /Di Mario
05.02.2006 16:24:58 2.05.2006 16:24:58
Machine Translated by Google

Hình 15. Cấu trúc hóa học của thuốc đối kháng thụ thể H2 mới ebrotidine và lafutidine. Ngoài S- và R-iso-mer, các đồng phân cis -
và trans - của lafutidine cũng đã được phân lập.

Bảng 5. P-CAB và PPI: điểm khác biệt

P-CAB PPI
chính trong cơ chế tác dụng

Tác động trực tiếp lên enzyme H+,K+-ATPase Yêu cầu chuyển đổi sang dạng hoạt động

Siêu đậm đặc trong không gian axit của tế bào thành phần Tập trung ở không gian axit của tế bào thành
(Cao hơn 100.000 lần so với huyết tương) (Cao hơn 1.000 lần so với huyết tương)

P-CAB liên kết cạnh tranh với vị trí liên kết kali Sulfenamide liên kết cộng hóa trị
của H+,K+-ATPase đến H+,K+-ATPase

Thời gian tác dụng liên quan đến thời gian bán hủy Thời gian tác dụng liên quan đến thời gian

thuốc trong huyết tương bán hủy của phức hợp enzyme sulfenamide

Hiệu quả đầy đủ ngay từ liều đầu tiên Hiệu quả đầy đủ sau khi dùng liều lặp lại

các công thức thích hợp. Liệu các đặc tính dược lực học thuận lợi đang trên đường đến châu Âu [209] . Sự kết hợp của H2 -RA với

này có chuyển thành lợi ích lâm sàng hay không vẫn chưa được biết. tenatoprazole PPI mới cũng đã được cấp bằng sáng chế [210].

Kết quả thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III với một trong những hợp

chất như vậy (cụ thể là revaprazan) đang được háo hức chờ đợi. Mặc dù thập kỷ qua bị chi phối bởi việc sử dụng PPI ngày càng

tăng, một số H2 -RA mới đã được tổng hợp. Trong khi phần lớn trong

số chúng đã bị ngừng sử dụng, một số phân tử đã đạt được sự phát

Thuốc đối kháng thụ thể H2 mới Như triển lâm sàng và hai phân tử (cụ thể là ebrotidine và lafutidine,

đã thảo luận, bất chấp tất cả những hạn chế nội tại, vẫn có một hình 15) đã thực sự được bán trên thị trường. Những loại thuốc

chỗ cho H2 -RA trong kỷ nguyên PPI. này thuộc nhóm H2 -RA thế hệ mới, kết hợp tác dụng chống tiết với

Một cuộc khảo sát gần đây của nhóm Castell [71] cho thấy phần lớn hoạt động bảo vệ niêm mạc.

bệnh nhân GERD báo cáo sự cải thiện liên tục các triệu chứng vào ban

đêm khi sử dụng H2 -RA trước khi đi ngủ và gợi ý rằng khả năng Ebrotidine được phát triển bởi nhóm Ferrer vào năm
3
dung nạp quan trọng về mặt lâm sàng có thể xảy ra ở một số ít bệnh Tây Ban Nha [211] . Thuốc có khả năng thay thế H-thiotidine-

nhân. Liên quan đến vấn đề này, một viên thuốc uống hòa tan nhanh liên kết đặc hiệu với thụ thể H2 với ái lực (Ki 127,5nmol/l) cao

chứa sự kết hợp liều cố định của PPI và H2 -RA (sản phẩm được đánh hơn đáng kể (p ! 0,05)

dấu OX 17) đã được phát triển bởi Orexo AB (Uppsala, Thụy Điển) và của ranitidine (Ki 190,0nmol/l) và cimetidine (Ki 246,1nmol/l)

các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II với công thức này hiện đang [212] . Hiệu quả chống tiết của nó tương tự như ranitidine và cao

gấp 10 lần so với cimetidine.

Cập nhật về liệu pháp ức chế axit Dig Dis 2006;24:11–46 31

DDI923.indd 31 05.02.2006 16:24:58

Machine Translated by Google
Lafutidin 10 mg
100 Rabeprazol 20 mg
80
60
i)
na
ữh(
ờ%
i
HT
g
p
40
20
0
1 2 3 3,5 45678
pH
Hình 16. Thời gian ở trên độ pH nhất định trong giai đoạn sau bữa ăn sau
khi dùng một liều lafutidine (10 mg) hoặc rabe-prazole (20 mg) ở những
người tình nguyện khỏe mạnh. Mỗi điểm đề cập đến giá trị trung bình (8
SD) của các giá trị thu được từ 10 đối tượng. ** Sự khác biệt không đáng
kể (p ! 0,01) giữa các giá trị trung bình (từ Inamori và cộng sự [226] ).
ăn tối [211] . Các đặc tính bảo vệ niêm mạc của ebroti-
dine, có thể do tăng cường tổng hợp niêm mạc của cả
prostaglandin nội sinh (PGs) và oxit nitric (NO) [213,
214], xuất phát từ khả năng cải thiện các đặc tính hóa
lý của gel nhầy ( tức là tăng kích thước gel mu-cus,
độ nhớt, tính kỵ nước và khả năng làm chậm ion hydro).
Sự cải thiện chất lượng bảo vệ gel nhầy của ebrotidine
có liên quan trực tiếp đến khả năng của thuốc tăng
cường tổng hợp và bài tiết sulfo-, sialomucin và
phospholipid của niêm mạc dạ dày và thúc đẩy sự tập
hợp đại phân tử mucin [215]. Thuốc này cũng thể hiện
hoạt động ức chế chống lại
H.pylori có tác dụng hiệp đồng với một số chất kháng
khuẩn; nó ức chế enzyme urease và các hoạt động phân
giải protein và chất nhầy của H. pylori , đồng thời
chống lại tác dụng ức chế của H. pylori lipopolysacarit.
Mặc dù ebrotidine được chứng minh là có hiệu quả như ra-
nitidine trong điều trị bệnh nhân mắc bệnh PU hoặc viêm thực
quản trào ngược ăn mòn [211], nhưng nó đạt được tỷ lệ chữa
lành vết loét tốt hơn đáng kể (94 so với 86%, p! 0,05) so với
điều trị bằng ranitidine. ở người hút thuốc [216] . Thật không
may, loại thuốc này đã sớm bị rút khỏi thị trường Tây Ban Nha
vì gây nhiễm độc gan nghiêm trọng [217–219].
Một loại H2 -RA đặc biệt khác có cả hoạt tính chống bài
tiết và bảo vệ niêm mạc là lafutidine . Loại thuốc này, ban
đầu được phát triển bởi Fujirebio Inc. [220], hiện được UCB
và Taiho Pharmaceutical ở Nhật Bản tiếp thị. Hợp chất này cho
thấy tác dụng mạnh mẽ và lâu dài
32 Dig Dis 2006;24:11–46
DDI923.indd 32
ức chế liên kết tiotidine và sản xuất cy-clic-3,5 -adenosine
monophosphate do histamine gây ra trong tế bào buồng trứng
của chuột đồng Trung Quốc biểu hiện thụ thể H2 ở người [221].
Các thí nghiệm trên động vật [222] đã chỉ ra rằng lafutidine
có tác dụng kháng tiết mạnh và lâu dài, một phát hiện được
xác nhận bởi các nghiên cứu trên người [223] cho thấy rằng
loại thuốc này ức chế tiết axit nhiều hơn.
mạnh hơn H2 -RA thông thường. Ngược lại với ra-nitidine và
famotidine, lafutidine làm tăng pH trong dạ dày cả ban ngày
và ban đêm ở các đối tượng âm tính với H. pylori [224], và
ngược lại với omeprazole (và các PPI khác), hiệu quả của nó
không bị ảnh hưởng bởi gen CYP2C19 -otype trạng thái [223] .
Khi được sử dụng kết hợp với thuốc kháng sinh (cụ thể là
clarithromycin và amoxicillin), nó đạt được tỷ lệ diệt trừ
tương đương với liệu pháp ba thuốc dựa trên PPI tương tự
[225]. Một nghiên cứu
chéo gần đây [226] ở những người tình nguyện khỏe mạnh đã chỉ
ra rằng một liều duy nhất (10 mg) H2 -RA mới này có thể làm
tăng pH trong dạ dày nhanh hơn một liều duy nhất (20 mg)
rabeprazole, nhanh nhất trong số các loại thuốc này. PPI có
sẵn [227] . Cả trong điều kiện nhịn ăn và trạng thái sau bữa
ăn, thời gian tác dụng kháng tiết dài hơn so với PPI do thuốc
duy trì độ pH trên một ngưỡng nhất định trong một khoảng thời
gian kéo dài (hình 2).
16 ). Thời gian bán hủy cuối cùng của nó (lần lượt là 3,30 8
0,39 và 3,79 8 1,02 giờ ở điều kiện lúc đói và lúc cho ăn
[228]) dài hơn so với cimetidine, ranitidine và nizatidine
[55, 229] và ngắn hơn so với roxatidine, nhưng không khác
với famotidine [55] .
Ngược lại với các H2 -RA khác [230], lafutidine làm tăng
giải phóng SST, điều này có thể góp phần vào tác dụng chống
tiết niệu của nó [231]. Tương tự như vậy, sự gia tăng nồng
độ peptide liên quan đến gen calci-tonin (CGRP) được quan sát
thấy sau khi dùng thuốc có thể giải thích cho cả hoạt động hạ
axit và bảo vệ tế bào của thuốc [232].
Lafutidine thể hiện khả năng bảo vệ niêm mạc chống lại
nhiều loại tác nhân độc hại và mối quan hệ giữa cấu trúc và
hoạt động cho thấy rằng sự hiện diện của furfurylsulfi nyl,
pyridyl và amide (hình 15) rất quan trọng về mặt hóa học đối
với hoạt động bảo vệ dạ dày. Tác dụng bảo vệ niêm mạc của
lafutidine bị suy giảm do tiền xử lý bằng chất đối kháng CGRP
(CGRP8-37) và chất ức chế sản xuất NO (NG -nitro-L -arginine),
cũng như sự loại bỏ hóa học của chất nhạy cảm với capsaicin
tế bào thần kinh cảm giác, cho thấy rằng hành động này xuất
hiện thông qua các tế bào thần kinh hướng tâm nhạy cảm với
capsaicin và được trung gian bởi CGRP và NO [233].
Điều thú vị là, lafutidine cũng thể hiện hoạt động bảo vệ
chống lại các tổn thương niêm mạc do thực nghiệm gây ra ở
các mô tiêu hóa ngoài dạ dày, tức là viêm thực quản trào
ngược do axit gây ra [234], do indomethacin gây ra.
Scarpignato /Pelosini /Di Mario
05.02.2006 16:248
Machine Translated by Google

tổn thương ruột non [235] và viêm đại tràng do dextran sulfate Kết quả là cả hai đều liên kết với cùng các thụ thể nằm trên tế

natri [236] gây ra. Cuối cùng, H2 này - bào thành và CCK cũng kích thích bài tiết axit cả in vitro và in

RA ức chế sự giải phóng IL-8 do H. pylori gây ra từ các tế bào vivo. Tuy nhiên, CCK kích thích các tế bào D cơ bản tạo ra SST,

biểu mô dạ dày và làm suy yếu sự bám dính tế bào của vi sinh từ đó ức chế cả việc giải phóng gastrin và bài tiết axit [244].

vật, bằng cách này bảo vệ chống lại tình trạng viêm niêm mạc liên
quan đến nhiễm trùng [238]. Các thụ thể đối với CCK là một họ các thụ thể kết hợp với
Với điều kiện lafutidine có sẵn trên toàn thế giới, nó sẽ protein G, lần đầu tiên được đặc trưng trên các tế bào tuyến

phản ánh một phương tiện ức chế bài tiết axit nhanh chóng và tụy và được xác định là thụ thể CCK loại A (bây giờ được gọi là

mạnh mẽ, đặc biệt thích hợp để sử dụng theo yêu cầu trong PUD và CCK1), sau đó được phát hiện vào cùng năm về thụ thể thứ hai có
GERD, nơi nó cũng có thể hữu ích để kiểm soát NAB. Nó cũng có dược lý khác nhau trong não, tức là thụ thể CCK loại B (nay là
1
thể đặc biệt hiệu quả trong việc phòng ngừa và điều trị các tổn CCK2 ) [244,
thương đường tiêu hóa liên quan đến NSAID. Trong bối cảnh này, 245] . Hai loại thụ thể CCK này có thể được phân biệt về mặt

hoạt tính kháng tiết kéo dài và rõ rệt của nó, cùng với các đặc dược lý học dựa trên ái lực của chúng với các chất chủ vận CCK

tính bảo vệ niêm mạc, có thể sẽ cho phép thuốc vượt qua những và gastrin và bởi các chất đối kháng đặc hiệu dưới từng loại

hạn chế nội tại của H2 -RA thông thường, vốn chỉ bảo vệ tá tràng được phát triển gần đây. Các thụ thể CCK1 có tính chọn lọc cao

[35, 37 ] . (500 đến 1.000 lần) đối với các chất tương tự sunfat hóa của
Liên quan đến vấn đề này, việc sử CCK, trong khi các thụ thể CCK2 có ái lực cao tương tự đối với
dụng la-futidine và các chất đồng phân của nó [238] trong việc cả các chất tương tự peptide sunfat và không sunfat hóa của CCK

ngăn ngừa hoặc điều trị bệnh lý viêm ruột gần đây đã được cấp và peptide gastrin [245, 246]. Tuy nhiên, mặc dù liên kết với
bằng sáng chế [239]. cùng các thụ thể nhưng gastrin chủ yếu là phối tử ngoại vi, trong

Theo R&D Focus, một số thuốc đối kháng thụ thể H 2 khi CCK được coi là peptide não-ruột nhờ tác dụng lên hệ thần

khác đang được phát triển. Trong số đó, CP-66.948 được kinh trung ương. Trước đây, thụ thể gastrin làm trung gian bài

phát triển bởi Pfi zer Inc. (Groton, Conn., USA), một tiết axit trong dạ dày được cho là loại thụ thể có ái lực cao

hợp chất [2-(N-pentyl-N-guanidino)-4-(2-methylimidazol-4- thứ ba dựa trên vị trí của nó, những khác biệt nhỏ về ái lực với

yl)thiazole ] sở hữu cả đặc tính chống tiết và bảo vệ CCK và các peptide giống gastrin, và sự đảo ngược sal có ái lực

niêm mạc [240]đã bước vào thử nghiệm giai đoạn I. Kết tương đối với các chất đối kháng chọn lọc tiểu loại thụ thể

quả sơ bộ đã chỉ ra rằng một liều uống duy nhất trước trong tuyến dạ dày của chó. Sau đó, việc nhân bản các thụ thể

khi đi ngủ (50 mg) CP-66.948 tạo ra sự ức chế bài tiết gastrin từ dạ dày chó và các thụ thể CCK2 từ não chó đã tiết lộ

axit tương tự như 150 mg ranitidine. Tuy nhiên, hiện bản sắc phân tử của chúng, dẫn đến việc phân loại các thụ thể

tại không có sự phát triển hơn nữa được báo cáo. Một gastrin là thụ thể CCK2 [245]. Các phân nhóm thụ thể này đã được

hợp chất tương tự (TRM 115 của Terumo Co., Tokyo, Nhật tìm thấy không chỉ trên các tế bào thành [246] mà còn trên các

Bản) gần đây đã bị ngừng sản xuất sau khi hoàn thành nghiên cứu giai
tế bào ECLđoạn I. tế bào đáy D [248] và dây thần kinh phế vị [246].
[247],

Chất đối kháng Gastrin (CCK2 )

Gastrin là chất điều hòa nội tiết chính của việc tiết axit dạ Các mục tiêu được biết đến của sự tiết axit qua trung gian
dày và việc giải phóng nó kích thích trung bình khoảng 90% lượng gastrin là các tế bào ECL giải phóng histamine và các tế bào phụ
bài tiết sau bữa ăn [1] . Peptide nội tiết tố này được sản xuất tiết axit, cả hai đều có thụ thể CCK2 [249].

bởi các tế bào G hang vị để phản ứng với các pro-tein thực phẩm Khái niệm hiện nay về điều hòa tiết acid gastrin bao gồm một cơ

và các sản phẩm phụ tiêu hóa của chúng cũng như khi bị kích chế phức tạp nhưng chưa được mô tả đầy đủ. Vòng phản hồi được

thích bởi các peptide giải phóng gastrin từ các sợi sau hạch của cấu thành bởi ít nhất ba yếu tố chính: ô G, ô ECL và ô đỉnh.

dây thần kinh phế vị [241]. Bên cạnh vai trò trung tâm trong việc

điều hòa bài tiết axit, gastrin còn ảnh hưởng đến khả năng vận

động của đường tiêu hóa [242] và kích thích sự tăng sinh tế bào

biểu mô khắp đường tiêu hóa [243]. 1

Danh pháp ban đầu của các thụ thể là thụ thể CCK-A (A dành cho tiêu hóa) và CCK-B (B dành

Gastrin thể hiện sự tương đồng về cấu trúc với cholecys- cho não) thường được các nhà dược học và nhà sinh học phân tử chấp nhận. Dựa trên các hướng

dẫn được xác định bởi Ủy ban Liên minh Dược học Quốc tế (IUPHAR) về Danh mục Thụ thể và Phân
tokinin (CCK), một peptide GI khác được giải phóng bởi lipid từ
loại Thuốc, các thụ thể phải được đặt tên theo các phối tử nội sinh của chúng và được xác
tế bào I của ruột non phía trên [244]. Cả hai peptide thực sự có định bằng chỉ số dưới số tương ứng với thứ tự thời gian của chứng minh chính thức. sự tồn

chung trình tự amide pentapeptide đầu C mặc dù chúng khác nhau tại của chúng bằng cách nhân bản và giải trình tự. Vì thụ thể CCK-A là thụ thể đầu tiên được

nhân bản nên nó được đổi tên thành CCK 1

về quá trình sunfat hóa ở vị trí thứ sáu.

(gastrin) và dư lượng tyrosyl thứ bảy (CCK) [241, 244] . , và thụ thể CCK-B sẽ trở thành CCK 2 .

Dig Dis 2006;24:11–46 33

Cập nhật về liệu pháp ức chế axit

DDI923.indd 33 05.02.2006 16:24:59

Machine Translated by Google

Hình 17. Cấu trúc hóa học của chất đối kháng CCK2 được nghiên cứu lâm sàng.

tế bào và các sản phẩm của chúng lần lượt là gastrin, được cho là có vai trò trong việc giải phóng histamine
histamine và axit hydrochloric. Gastrin có tác dụng bài tiếp theo [249]. Histamin được giải phóng là chất kích
tiết trực tiếp lên cả tế bào thành và tế bào ECL, mặc dù thích mạnh tiết axit, có tác dụng kích thích trực tiếp lên H2 -
tác dụng sau có lẽ rõ rệt hơn nhiều. Peptide làm trung thụ thể của tế bào thành. Sản phẩm bài tiết của tế bào
gian giải phóng histamine từ tế bào ECL thông qua kích thành, axit clohydric, gây ra sự ức chế giải phóng gas-
hoạt thụ thể CCK2 của nó. Các sự kiện truyền tín hiệu ban trin từ tế bào G, có thể thông qua cơ chế điều chỉnh SST.
đầu liên quan đến sự gia tăng tạm thời lượng canxi nội Cũng có vẻ như SST tác động trực tiếp lên tế bào ECL có
bào, sau đó là quá trình xuất bào hạt histamine [249]. Quá thể ức chế sự giải phóng histamine, vì tác dụng trực tiếp
trình này xảy ra tối đa trong vòng 5 phút. Sau đó, dòng của peptide paracrine lên tế bào thành không rõ rệt trong
ống nghiệm
canxi ngoại bào được kích hoạt và hoạt hóa histidine decarboxylase (HDC)[4]. Thật vậy, các tế bào ECL đã được

34 Dig Dis 2006;24:11–46 Scarpignato /Pelosini /Di Mario

DDI923.indd 34 DDI923.indd 34 05.02.2006 16:24:59 2.05.2006 16:24:59

Machine Translated by Google
20.000
15.000
)m
/ lh
10.000
Hình 18. Dược động học và dược lực học
U(
Cn
g A
của itriglumide sau khi dùng liều duy nhất
5.000
ở người tình nguyện khỏe mạnh. Biểu đồ AUC
so với liều lượng, hiển thị mô hình dược
động học tuyến tính. b Sự ức chế tiết axit
phụ thuộc vào liều của G-17 (32 pmol/kg h)
(rút ra từ dữ liệu trong Beglinger và cộng
Một
sự [264]).
được báo cáo là biểu hiện các thụ thể SST, gợi ý sự điều hòa
kép của tế bào ECL bởi cả gastrin và SST [250].
Trong khi gastrin dường như là một chất kích thích chính giải
phóng hista-mine, thì cũng có bằng chứng đáng kể về vai trò của
các chất dẫn truyền thần kinh khác trong ruột, cụ thể là
acetylcholine, peptide ruột va-soactive, PYY và peptide liên
quan đến gen corticotropin (CGRP) trong quá trình này. [251] .
Do vai trò sinh lý quan trọng của gastrin trong việc
kích thích tiết axit dạ dày, CCK2 -
chất đối kháng thụ thể đưa ra một cách tiếp cận tiềm năng
để điều chỉnh việc sản xuất axit. Chất đối kháng nonpeptide
có ái lực cao đối với cả hai loại thụ thể CCK đã được
tổng hợp cách đây hơn 15 năm. Sự sẵn có của chúng đã kích
thích một loạt các nghiên cứu về hoạt động sinh lý của các
peptide giống CCK [252], bao gồm cả gastrin [253].
Ít nhất 12 loại hóa chất đối kháng thụ thể CCK đã
được mô tả [254]. Trong số đó, một số phối tử có ái lực
cao với thụ thể CCK2 đã được xác định và đặc trưng bởi
các nghiên cứu liên kết và dược lực học [246]. Tuy nhiên,
chỉ một số ít đã được thử nghiệm ở người về tác dụng của
chúng đối với việc tiết axit hoặc hoạt động giải lo âu của
chúng2 . 5 hợp chất có tác dụng chống bài tiết đã được
nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng sẽ được xem xét
chi tiết. Chúng thuộc về các dẫn xuất axit amin (tức là
spiroglumide và itriglumide) hoặc benzodiazepine (tức là
L-365,260, YF-476 và Z-360) ( hình g. 17 ).
2
Sự liên quan của CCK đến sự lo lắng của con người đã được ghi nhận rõ ràng. Việc
sử dụng quá nhiều chất chủ vận thụ thể CCK 2 , chẳng hạn như cholecystokinin-tet-
rapeptide và pentagastrin, gây ra các cơn hoảng loạn ở con người. Bệnh nhân rối loạn
hoảng sợ quá mẫn cảm với sự kích thích của thụ thể CCK 2 so với người tình nguyện khỏe
mạnh và bệnh nhân mắc các chứng rối loạn lo âu khác, đồng thời họ khác với người khỏe
mạnh về chuyển hóa CCK và đặc điểm di truyền của CCK 2 -
hệ thống tiếp nhận. Kết quả là, một số chất đối kháng CCK 2 (ví dụ L-365,260 hoặc CI-988)
đang được phát triển dưới dạng thuốc giải lo âu [254, 255].
Cập nhật về liệu pháp ức chế axit
DDI923.indd 35 DDI923.indd 35
70
y = –1609.9 + 24.956x y = 15,471 + 7,1376e2x
r = 0,945 2 r = 1.000 2
60
50
40
30
ế%c(
h
x Ứ
c
a
t)
i
20
10
0 0
0 100 200 300 400 500 600 700 0 100 200 300 400 500 600 700
Liều duy nhất (bằng đường uống) (mg) b Liều duy nhất (bằng đường uống) (mg)
Trong số các dẫn xuất của axit amin, proglumide,
từ lâu đã được sử dụng làm thuốc chống loét [256], đã từng là
được coi là chất đối kháng CCK nguyên mẫu [257]. Hiệu lực
thấp và thành phần đặc hiệu của nó (hợp chất liên kết với
cả hai loại thụ thể) đã kích thích sự tổng hợp các dẫn
xuất của axit glutaramic, những chất được quan tâm nhất
là lorglu-mide và loxiglumide (như các chất đối kháng thụ
thể CCK1 chọn lọc) và spiroglumid và itriglumide (như
Thuốc đối kháng thụ thể CCK2 ). Các hợp chất này (được
phát triển tại Phòng thí nghiệm nghiên cứu Rot-ta, Milan,
Ý) hoạt động sau khi uống và có thể đối kháng tác dụng của
cả peptide nội sinh và ngoại sinh (tức là CCK và gastrin)
[258, 259].
Các nghiên cứu trên động vật [260, 261] đã chỉ ra rằng
spiroglu-mide (hợp chất được đánh dấu CR-2194) là một CCK2 chọn lọc
chất đối kháng, có khả năng ức chế sự tiết axit phụ thuộc vào
penta-gastrin- nhưng không ức chế sự tiết axit do carbachol-
hoặc histamine kích thích. Các nghiên cứu được thực hiện trên
những người tình nguyện khỏe mạnh [262] đã xác nhận hoạt động
ức chế bài tiết axit do gastrin gây ra và cũng cho thấy khả
năng ức chế bài tiết dạ dày sau bữa ăn. Bất chấp những kết quả
đầy hứa hẹn này, sự phát triển của spiroglumid đã bị chấm dứt vì
ngày càng có nhiều dẫn xuất mạnh hơn và chọn lọc hơn.
Itriglumide (hợp chất được đánh dấu CR-2945) là một
chất đối kháng chọn lọc tiếp theo có sinh khả dụng tốt
qua đường uống [263]. Sau khi tiêm vào tá tràng, thuốc tỏ
ra là một hợp chất kháng tiết mạnh hơn ranitidine hoặc
omeprazole [263]. Hoạt tính chữa lành vết loét dạ dày và
tá tràng do thực nghiệm gây ra có thể so sánh với hoạt
động của ranitidine. Dược lực học và dược động học của
itriglumide gần đây đã được nghiên cứu ở người, trong đó
hợp chất này ức chế sự tiết axit do gastrin kích thích
theo cách phụ thuộc vào liều lượng (hình 18). Dược động
học được chứng minh là tuyến tính trong khoảng liều 30–
600 mg và thuốc được
Dig Dis 2006;24:11–46 35
05.02.2006 16:24:59 2.05.2006 16:24:59
 Machine Translated by Google

dung nạp tốt ở bất kỳ mức liều lượng nào [264]. Do đó, famotidine và omeprazole tương ứng [279]. Tác dụng kháng tiết

Itriglumide dường như là một chất đối kháng CCK2 đầy hứa hẹn, mạnh và kéo dài của YF-476 đã được xác nhận trong các nghiên cứu

không phục vụ cho các nghiên cứu lâm sàng sâu hơn về các rối ở người sau khi dùng thuốc duy nhất [280], nghiên cứu này cũng
loạn liên quan đến axit và gastrin. cho thấy dược động học tuyến tính với thời gian bán hủy là 7,1

Nhóm hóa chất chính khác của chất đối kháng CCK2 đã khai thác giờ sau khi uống thuốc. 100 mg. Tuy nhiên, tác dụng của liều lặp

mẫu benzodiazepine có trong asperlicin, chất này ban đầu được lại (7 ngày) của hợp chất này đối với độ pH trong dạ dày là đáng

phát hiện trong quá trình sàng lọc sản phẩm tự nhiên dành cho thất vọng, với liều 200 mg mỗi ngày chỉ mang lại sự ức chế đáng

chất đối kháng thụ thể CCK. Các thuốc benzodiazepin có liên quan kể sự tiết axit trong giai đoạn sau bữa ăn [281].

đến cấu trúc L-365,260 và YF-476 là các chất đối kháng chọn lọc

của phân nhóm thụ thể CCK2. Sự thích ứng của tác dụng chống tiết của YF-476 sau khi dùng ngắn

Hồ sơ dược lý trong ống nghiệm của chúng đã được xác định bằng hạn khó có thể là do tăng gastrin nội sinh [282] và có thể phản

cách sử dụng thụ thể CCK2 ở người được biểu hiện trong tế bào ánh sự tăng điều chỉnh của các thụ thể gastrin (CCK2) và/hoặc

buồng trứng của chuột đồng Trung Quốc. Ngược lại với các dẫn histamine .

xuất benzodi-azepine khác (L-740.093 và YM022), thể hiện sự đối Theo R&D Focus, chất khử chất benzodiazepine thứ ba, hiện

kháng không thể vượt qua, L-365.260 (được phát triển tại Phòng đang trong giai đoạn nghiên cứu ở Anh, là hợp chất được đánh dấu
thí nghiệm nghiên cứu Merck, West Point, Pa., Hoa Kỳ) hoạt động Z-360, được phát triển tại Zeria Pharmaceutical Co., Nhật Bản.

như một chất đối kháng cạnh tranh [265 ] . Các thí nghiệm trên Các nghiên cứu tiền lâm sàng [283] đã cho thấy tính chọn lọc rất

động vật [266–270] đã chỉ ra rằng hợp chất này ức chế sự tiết axit cao (615 lần) đối với thụ thể CCK2 ở người so với CCK1 . Thuốc

do pentagastrin kích thích và liều cao hơn cũng ảnh hưởng đến ức chế pentagastrin- phụ thuộc vào liều lượng nhưng không ức

sự bài tiết cơ bản của dạ dày cũng như phản ứng với các chất chế bài tiết axit do histamine- hoặc carbachol với hiệu lực cao

kích thích bài tiết khác. Nhờ hoạt tính chống tiết mồ hôi, thuốc gấp 50 lần so với L-365.260. Ở chó túi Pavlov, sự bài tiết axit

đã được chứng minh là có khả năng ngăn ngừa tổn thương dạ dày postpran-dial bị ức chế 70% bởi Z-360 trong khi các chất đối

và loét tá tràng do aspirin gây ra. Ở người, L-325.260 đã xác kháng CCK 2 khác (cụ thể là L-365,260 và YM 022) tỏ ra không hiệu
nhận tính chọn lọc của nó đối với các thụ thể CCK2 có khả năng ức quả [284].

chế sự tiết axit do pentagastrin kích thích [271]nhưng không làm

rỗng túi mật do chất béo gây ra [272]. Thuốc không ức chế - ở liều Là các thụ thể CCK2 được biểu hiện ở niêm mạc tái tạo gần với

thử nghiệm lâm sàng - sự tiết axit cơ bản và có sinh khả dụng rìa vết loét, chúng có thể làm trung gian cho sự tăng sinh tế bào

kém. Do đó, sự phát triển của nó như một hợp chất chống tiết là được tăng cường gastrin làm cơ sở cho quá trình lành vết loét

khó xảy ra. Tuy nhiên, vì L-325.260 vượt qua hàng rào máu não [285]. Do đó, mặc dù có hoạt tính hạ axit, chất đối kháng CCK2 có

[273], tiếp cận và liên kết các thụ thể CCK2 trung tâm, nên nó thể làm chậm quá trình lành niêm mạc. Vì mối lo ngại này và vì sự
là một công cụ hữu ích để đánh giá sinh lý học và sinh lý bệnh phát triển của khả năng dung nạp (xem ở trên), nên khó có khả

của CCK trong hệ thần kinh trung ương. Tuy nhiên, một thử nghiệm năng các hợp chất này sẽ được sử dụng làm thuốc chống loét.

đối chứng với giả dược ở bệnh nhân rối loạn hoảng sợ [274] đã Tương tự, thật khó để tưởng tượng những thuốc này có thể thay

cho kết quả đáng thất vọng. Một hợp chất dự phòng (L-368,935) có thế cho PPI trong GERD. Ngược lại, việc sử dụng chúng cùng với

khả năng hòa tan trong nước nhiều hơn [275] và ít thâm nhập vào việc ức chế axit lâu dài sẽ ngăn ngừa hậu quả của chứng tăng

CNS hơn [276] và do đó phù hợp hơn cho việc phong tỏa thụ thể gastrin trong máu do PPI gây ra (ví dụ như tăng sản tế bào ECL

ngoại vi đã bước vào giai đoạn I ở Hoa Kỳ. hoặc các khối u ác tính ở đường tiêu hóa do gastrin điều khiển)

[286–289]. Trên thực tế, một nghiên cứu tiền lâm sàng sử dụng

thuốc đối kháng thụ thể benzodiazepine CCK2 Z-360 dường như đã

YF-476 là một chất đối kháng CCK2 mạnh và có hoạt tính qua xác nhận giả thuyết này.

đường uống được tổng hợp tại Viện nghiên cứu Ferring (Southampton, Chuột được cho dùng liều lặp lại Z-360, omeprazole hoặc kết hợp

Vương quốc Anh) [277] và được đồng phát triển với Yamanouchi hai hợp chất trong 4 tuần. Mặc dù cả hai loại thuốc này đều gây

Pharma-ceutical Co. (Tsukuba, Nhật Bản). Các thí nghiệm in vitro tăng gastrin trong máu, nhưng omeprazole chứ không phải Z-360 gây

và vivo [278, 279] đã xác nhận tính chọn lọc cao của nó bằng cách ra tăng sản ECL. Ngoài ra, Z-360 làm giảm đáng kể tình trạng tăng

cho thấy ái lực của nó đối với thụ thể CCK2 ở não chuột cao hơn sản do omeprazole gây ra [283], do đó gợi ý rằng việc ức chế thụ

4.100 lần so với ái lực đối với thụ thể CCK1 của tụy chuột và thể CCK2 có thể ngăn chặn sự tăng sinh tế bào ECL được kích

thuốc có khả năng ức chế pentagastrin -nhưng không tiết axit do thích bằng cách điều trị lâu dài bằng PPI. Liên quan đến vấn đề
histamine kích thích ở chuột và chó. Ở những con chó có lỗ rò dạ này, một số bằng sáng chế liên quan đến ứng dụng cụ thể này của

dày, hoạt tính kháng tiết của nó mạnh gấp 7 và 40 lần so với chất đối kháng CCK2 đã được cấp cho James Black.

36 Dig Dis 2006;24:11–46 Scarpignato /Pelosini /Di Mario

02.05.2006 16:25:00 DDI923.indd 36 DDI923.indd 36

Machine Translated by Google
Nền tảng [290] . Một công dụng hợp lý khác của nhóm
thuốc này là điều trị ung thư đường tiêu hóa và tuyến
tụy. Trên thực tế, ngày càng rõ ràng rằng các thụ thể
gastrin và gastrin (CCK2) được biểu hiện ở một số vị trí
khối u (GI và không GI) trên khắp cơ thể [291]. Đáng chú
ý là trong các tế bào tân sinh này, quá trình xử lý
gastrin sau dịch mã không phát triển tốt như trong các tế
bào nội tiết và các dạng gastrin được xử lý kém hoàn toàn
khác, chẳng hạn như gastrin mở rộng glycine, cũng có thể
có một vai trò [292]. Mặc dù hấp dẫn từ quan điểm lý
thuyết, tuy nhiên việc nhắm mục tiêu vào các thụ thể CCK2
trong bệnh ung thư vẫn chưa mang lại hiệu quả có lợi tối
ưu [293].
Vắc xin kháng gastrin
G-17DT là một liên hợp miễn dịch có trình tự đầu amino
của gastrin 17 (G-17) được liên kết bằng một peptide đệm
với độc tố bạch hầu ( hình g. 19 ) [294]. Nó được phát
triển bởi Aphton Corp. (Miami, Fla., USA), ban đầu được
dán nhãn là Gastrimmune™ và sau đó được gọi là Insegia™.
Được tiêm dưới dạng tiêm bắp, nó đã được chứng minh là
có tác dụng tạo ra các kháng thể có thể vô hiệu hóa không
chỉ G-17 mà cả tiền thân của nó là G-17 mở rộng glyc-cine,
cũng kích thích sự phát triển của bệnh ung thư dạ dày ở
người và có thể cả các bệnh ung thư đường tiêu hóa khác
[295] . Những kháng thể kháng gastrin này có thể ức chế sự
tăng sinh của các dòng tế bào ung thư tuyến tụy. Trong
một nghiên cứu giai đoạn II trên 30 bệnh nhân mắc bệnh ung
thư tuyến tụy, 67% trong số họ cho thấy có phản ứng miễn
dịch với vắc-xin. 82% bệnh nhân được tiêm liều vắc xin cao
nhất (250 g) đã đạt được phản ứng. Thực sự có sự khác biệt
đáng kể giữa thời gian sống sót trung bình được ghi nhận
ở những bệnh nhân tạo ra phản ứng miễn dịch và những người
không tạo ra phản ứng miễn dịch [296]. Mặc dù sơ bộ, nhưng
những kết quả này đầy hứa hẹn và ba thử nghiệm lâm sàng
giai đoạn III (đăng ký tại www.clinicaltrials.gov) với
G-17DT, đơn độc hoặc kết hợp với hóa trị liệu, đang được tiếnchặn
hànhtình
Ngoài việc điều trị ung thư đường tiêu hóa và ung thư
tuyến tụy, việc sử dụng G-17DT đã được đề xuất để kiểm soát
GERD. Thật vậy, bên cạnh việc kích thích tiết axit, G-17 còn ảnh
hưởng đến chức năng cơ vòng thực quản dưới. Trên thực tế, việc
truyền tĩnh mạch liên tục peptide này cho những người tình
nguyện khỏe mạnh làm tăng đáng kể hiện tượng trào ngược dạ dày
thực quản và số lần giãn cơ thắt thực quản dưới thoáng qua
liên quan đến trào ngược [298]. Việc tạo miễn dịch tích cực
chống lại G-17 không chỉ giúp trung hòa các đặc tính kích thích
axit của nó mà còn làm giảm chứng trào ngược dạ dày-thực quản
sau bữa ăn. Các nghiên cứu trên động vật [299–301] quả thực đã
chỉ ra rằng vắc-xin antigastrin này ức chế mạnh sự tiết axit dạ
dày. Do đó, G-17DT sẽ đại diện cho một
Cập nhật về liệu pháp ức chế axit
DDI923.indd 37
Chất miễn dịch G-17DT
Tổng hợp peptit Thiết bị đầu cuối N
peptit gastrin miếng đệm kết thúc
DT
Giải độc tố bạch hầu (DT)
Hình 19. Chất tạo miễn dịch kháng gastrin. G-17DT bao gồm: (a)
Một peptide tổng hợp tương tự như một phần của hormone gastrin
mục tiêu 17. (b) Một 'chất mang', giải độc tố bạch hầu (DT), mà
một số chất tổng hợp này peptide gastrin bị ràng buộc về mặt hóa
học. DT, được coi là ngoại lai, kích thích cơ thể bắt đầu phản
ứng miễn dịch. Vì cơ thể thường không tạo ra phản ứng miễn dịch
chống lại các protein và phân tử 'tự', nên việc kết hợp DT với
peptide tổng hợp là rất quan trọng để kích thích phản ứng miễn
dịch chống lại peptide tổng hợp. Vì các peptide giống với một
phần của hormone mục tiêu nên các kháng thể được tạo ra cũng
liên kết và vô hiệu hóa gastrin tự nhiên 17. (c) Một loại nhũ
tương độc quyền, giải phóng chậm có chứa (a) và (b).
phương tiện có thể đạt được sự ức chế axit trong khi tránh tăng
gastrin máu. Một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II trong bệnh trào
ngược dạ dày thực quản đã được bắt đầu mặc dù hiện chưa tuyển
chọn bệnh nhân [302]. Aphton cũng đã được cấp bằng sáng chế
cho việc sử dụng G-17DT kết hợp với các chất chống tiết để điều trị
GERD [303] . Liệu pháp kết hợp được khẳng định là phương pháp
kiểm soát bài tiết axit dạ dày hiệu quả hơn vì hai cơ chế độc
lập sẽ hoạt động. Ngoài ra, chất gây miễn dịch gastrin sẽ ngăn
[297].
trạng tăng gastrin trong máu do PPI gây ra, do đó làm
giảm tình trạng tăng sản niêm mạc [290].
Kết luận và quan điểm cho tương lai
Việc phát hiện ra gastrin của John Edkins [304] đã khởi
xướng việc kiểm tra khoa học về sự điều hòa bài tiết axit
dạ dày và dẫn đến làm sáng tỏ cơ sở gây bệnh của PU và
phương pháp điều trị tiếp theo của nó. Trong suốt thế kỷ
sau bước đột phá này, việc xác định các chất điều hòa bài
tiết axit của tế bào đã lên đến đỉnh điểm trong việc phát
triển các tác nhân dược lý trị liệu mới, cụ thể là H2 -RA
và PPI, cho phép phát huy hiệu quả.
Dig Dis 2006;24:11–46 37
05.02.2006 16:25:00 02.05.2006 16:25:00
Machine Translated by Google
và điều trị an toàn không chỉ bệnh PU mà còn cả bệnh trào
ngược dạ dày thực quản và các rối loạn liên quan đến axit
khác. Mặc dù liệu pháp kháng tiết đã có những tiến bộ đáng kể
kể từ khi sử dụng cimetidine vào giữa những năm 1970, vẫn có
một số nhu cầu chưa được đáp ứng, đặc biệt là trong việc
kiểm soát GERD, trong đó một liệu pháp kháng tiết với tác
dụng khởi phát nhanh và tác dụng kháng tiết kéo dài sẽ được mong muốn.
Điều này cũng đúng trong việc quản lý và phòng ngừa xuất
huyết tiêu hóa trên không do giãn tĩnh mạch và có thể ngày
càng quan trọng ở những bệnh nhân dùng NSAID.
Một số loại thuốc mới hiện đang được nghiên cứu để mang
lại tiến bộ đáng kể cho các phương pháp điều trị hiện tại.
Một số trong số chúng (cụ thể là P-CAB và thuốc đối kháng
thụ thể CCK2) đã đạt được thử nghiệm lâm sàng trong khi
một số khác (như vắc xin kháng gastrin, phối tử thụ thể H3
hoặc thuốc đối kháng thụ thể peptide giải phóng gastrin
(GRP)) vẫn đang trong quá trình phát triển tiền lâm sàng.
và cần bằng chứng về khái niệm ở con người. Ngày càng có
nhiều bằng chứng gợi ý rằng các thụ thể H3 có liên quan đến
việc điều hòa bài tiết axit cũng như bảo vệ niêm mạc [để
xem xét, xem 150] và một số chất chủ vận và chất đối kháng
thụ thể H3 mạnh và chọn lọc đã được tổng hợp [305 ] . Tuy
nhiên, chưa có hợp chất nào trong số này được thử nghiệm
ở người. Tương tự, mặc dù GRP nội sinh có liên quan đến
việc điều hòa bài tiết axit, nhưng chất đối kháng GRP (ví
dụ như BIM-26226 hoặc BW2258U89) chỉ được sử dụng ở nam
giới như một công cụ dược lý để đạt được những hiểu biết
mới về vai trò sinh lý của peptide. hơn là thuốc chống
tiết dịch vị [150] . Tuy nhiên, các ứng dụng điều trị tiềm
năng của các chất đối kháng này sẽ bị hạn chế bởi thực tế
là việc phong tỏa thụ thể GRP cũng ảnh hưởng đến các chức
năng GI khác, chẳng hạn như sự bài tiết của tuyến tụy, sự
co bóp của túi mật và nhu động của dạ dày cũng như ruột [306].
Trong số các phương pháp tiếp cận hiện nay nhằm giảm
tiết axit, thuốc đối kháng thụ thể P-CAB và CCK2 có nhiều hứa
hẹn nhất, với một số hợp chất đã được thử nghiệm lâm sàng.
Mặc dù sự khởi phát tác dụng nhanh chóng của P-CAB (tức là
tác dụng hoàn toàn ngay từ liều đầu tiên) là hấp dẫn, nhưng
kết quả của các nghiên cứu pha II với một thuốc như vậy (cụ
thể là AZD0865) không cho thấy bất kỳ ưu điểm nào so với
esomeprazole (Sohtell et al. , theo cộng đồng.). Hơn nữa, sự
phát triển của loại thuốc này, bắt đầu từ đầu những năm 1990,
diễn ra rất chậm, với nhiều hợp chất bị loại bỏ trong nhiều
năm vì lý do thiếu hiệu quả hoặc an toàn. Do đó, kết quả của
các thử nghiệm lâm sàng với soraprazan đang được chờ đợi để
tìm hiểu xem liệu các thuốc này có vai trò trong việc kiểm
soát các rối loạn liên quan đến axit trong tương lai hay không. xin cảm ơn Tiến sĩ Elena Losi (Khoa Hóa Dược, Đại học Parma)
Do hiệu quả hạn chế và sự phát triển của khả năng dung nạp,
nên các chất đối kháng CCK2 khó có thể được sử dụng đơn độc
như các hợp chất chống tiết mà thay vào đó, công thức của chúng
38 Dig Dis 2006;24:11–46
DDI923.indd 38
việc kết hợp với PPI sẽ được thử nghiệm với mục đích giảm
bớt hậu quả lâu dài của chứng tăng gastrin máu [288, 289]. Sự
kết hợp này sẽ đặc biệt hữu ích ở những bệnh nhân mắc ZES,
trong đó nồng độ gastrin tăng cao [307]cũng có thể liên quan
đến việc giảm hấp thu natri và nước trong ruột cũng như với
sự xuất hiện gia tăng của carcinoid [308].
Trong khi các thuốc đối kháng thụ thể H2 (đặc biệt là các
công thức hòa tan hoặc OTC) sẽ trở thành 'thuốc kháng axit
của thiên niên kỷ thứ ba' và sẽ đặc biệt hữu ích trong việc
giảm triệu chứng theo yêu cầu, các bác sĩ lâm sàng sẽ tiếp
tục dựa vào PPI để kiểm soát sự tiết axit trong GERD và các
bệnh khác liên quan đến axit. Trong mối liên hệ này, các công
thức mới, hợp chất mới và phác đồ ức chế axit tốt hơn đều
được hoan nghênh.
Công thức IR-OME được giới thiệu gần đây (hiện chỉ có ở
Hoa Kỳ) nhanh chóng làm tăng độ pH trong dạ dày và được dùng
trước khi đi ngủ, dường như giúp kiểm soát tốt hơn độ axit
về đêm. Các công thức IR của các PPI khác (bao gồm cả các
công thức đang nghiên cứu) có thể sẽ có sẵn trong tương lai
và sẽ mở rộng kho vũ khí trị liệu của chúng tôi.
Đối với các PPI mới, tenatoprazole dường như là một bước
tiến thực sự trong liệu pháp ức chế axit. Thời gian bán hủy
dài (dài nhất trong số các hợp chất hiện có) và thời gian tác
dụng kháng tiết dài, không có sự khác biệt giữa ngày và đêm,
sẽ cho phép thuốc vượt qua giới hạn nội tại của các hợp chất
hiện có. Nhờ dược động học thuận lợi, muối natri của S-
tenatoprazole đang được phát triển và kết quả sơ bộ cho
thấy loại thuốc này có tiềm năng giải quyết các nhu cầu lâm
sàng chưa được đáp ứng.
Mặc dù đã vài thập kỷ trôi qua kể từ khi thuốc kháng tiết
an toàn và hiệu quả được đưa vào thực hành lâm sàng cũng
như việc sử dụng thuốc ức chế tiết acid trong điều trị đã
vượt qua thử thách của thời gian, một số lượng lớn các ấn
phẩm cơ bản và lâm sàng về chủ đề này vẫn xuất hiện hàng năm.
năm trong y văn. Tất cả những nghiên cứu đang diễn ra này cho
thấy rõ ràng rằng chương cuối cùng về điều trị dược lý các
bệnh liên quan đến axit vẫn chưa được viết.
Sự nhìn nhận
Chúng tôi xin cảm ơn Giáo sư Marcello Tonini (Chủ nhiệm
Khoa Khoa học Sinh lý và Dược lý, Đại học Pavia, Ý) vì đã đọc
bản thảo và đưa ra những gợi ý hữu ích của ông. Chúng tôi cũng
vì sự giúp đỡ vô giá về cấu trúc phân tử của các loại thuốc mới
đang nghiên cứu.
Scarpignato /Pelosini /Di Mario
Machine Translated by Google
Người giới thiệu
1 Hersey SJ, Sachs G: Bài tiết axit dạ dày.
Physiol Rev 1995; 75: 155–189.
2 Aihara T, Nakamura E, Amagase K, Tomita K, Fujishita
T, Furutani K, Okabe S: Kiểm soát dược lý việc
tiết axit dạ dày để điều trị bệnh dạ dày liên quan
đến axit: quá khứ, hiện tại và tương lai. Pharmacol
There 2003; 98: 109–127.
3 Lindstrom E, Chen D, Norlen P, Andersson K, Hakanson
R: Kiểm soát sự tiết axit dạ dày: trục tế bào thành
tế bào gastrin-ECL. Comp Biochem Physiol A Mol Integr
Physiol 2001;
128: 505–514.
4 Makhlouf GM, Schubert ML: Somato-statin dạ dày: chất
điều hòa tiết axit paracrine.
Trao đổi chất 1990; 39(phụ lục 2):138–142.
5 Chey WY, Chang TM: Kiểm soát thần kinh về việc giải
phóng và hoạt động của secretin. J Physiol Phar-
macol 2003; 54(phụ lục 4):105–112.
6 Olbe L, Carlsson E, Lindberg P: Cuộc thám hiểm về
chất ức chế bơm proton: lịch sử trường hợp của
omeprazole và esomeprazole. Nat Rev Thuốc Discov
2003; 2: 132–139.
7 Stedman CAM, Barclay ML: So sánh dược động học, sự
ức chế axit và hiệu quả của thuốc ức chế bơm
proton. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 963–978.
8 Sachs G: Thuốc ức chế bơm proton và các bệnh liên
quan đến axit. Dược lý 1997; 17: 22–
37.
9 Kromer W: Hiệu quả tương đối của thuốc ức chế bơm
proton dạ dày tính theo miligam: phản ứng SH mong
muốn và không mong muốn. Tác động của chirality. Vụ
bê bối J Gastroenterol 2001; 36(phụ 234):3–9.
10 Sachs G, Shin JM, Briving C, Wallmark B, Hersey S:
Dược lý học của bơm axit dạ dày: H + , K+ -ATPase.
Annu Rev Pharma-col Toxicol 1995; 35: 277–305.
11 Wolfe MM, Sachs G: Ức chế axit: liệu pháp tối ưu
hóa để chữa lành vết loét dạ dày tá tràng, bệnh
trào ngược dạ dày thực quản và hội chứng ăn mòn do
căng thẳng. Khoa tiêu hóa 2000; 118(phụ lục 1):S9–
S31.
12 Burget DW, Chiverton SG, Hunt RH: Có mức độ ức chế
axit tối ưu để chữa lành vết loét tá tràng không?
Một mô hình về mối quan hệ giữa việc chữa lành vết
loét và khả năng ức chế axit. Khoa Tiêu hóa 1990;
99: 345–351.
13 Poynard T, Lemaire M, Agostini H: Phân tích tổng hợp
các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên so sánh
lansoprazole với ranitidine hoặc famotidine trong
điều trị loét tá tràng cấp tính. Eur J Gastroenterol
Hepatol 1995; 7: 661–665.
14 Salas M, Ward A, Caro J: Thuốc ức chế bơm proton có
phải là lựa chọn đầu tiên để điều trị loét dạ dày
cấp tính không? Một phân tích tổng hợp các thử
nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên. BMC Gastroenterol 2002; 2:
17–23.
15 Scarpignato C, Pelosini I: Thuốc kháng tiết để diệt
trừ Helicobacter pylori : hoạt tính kháng khuẩn và
phối hợp với các tác nhân kháng vi khuẩn. Progr
Basic Clin Pharmacol 1999;
11: 136–180.
Cập nhật về liệu pháp ức chế axit
DDI923.indd 39
16 Gisbert JP, Gonzalez L, Calvet X, Roque M, Gabriel R,
Pajares JM: Thuốc ức chế bơm proton, clarithromycin
và amoxicillin hoặc nitro-imidazole: một phân tích
tổng hợp về việc loại trừ Helicobacter pylori .
Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 1319–1328.
17 Vallve M, Vergara M, Gisbert JP, Calvet X: Liều đơn
so với liều gấp đôi của thuốc ức chế bơm proton
trong liệu pháp ba thuốc để diệt trừ Helicobacter
pylori : một phân tích tổng hợp. Aliment Pharma-col
Ther 2002; 16: 1149–1156.
18 Malfertheiner P, Mégraud F, O'Morain C, Hungin APS,
Jones R, Axon A, Graham DY, Tytgat G, Nhóm Nghiên
cứu Helicobacter pylori Châu Âu (EHPSG): Các khái
niệm hiện tại trong quản lý nhiễm Helicobacter
pylori – Báo cáo đồng thuận Maastricht 2-2000.
Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 167–
180.
19 Malfertheiner P, Mégraud F, O'Morain C: Hướng dẫn
quản lý nhiễm Helico-bacter pylori – tóm tắt Báo
cáo đồng thuận Maas-tricht-3 2005. Eur Gastro-
enterol Rev 2005, trang 59–62 [http://www.
touchbriefings.com/cdps/cditem.cfm?nid= 1489]
20 Marshall BJ, Warren JR: Trực khuẩn cong không xác
định được trong dạ dày của bệnh nhân viêm dạ dày và
loét dạ dày tá tràng. Lancet 1984;i:1311–
1315.
21 Marshall BJ: Giải thưởng Nghiên cứu Y khoa Albert
Lasker năm 1995. Helicobacter pylori . Tác nhân gây
bệnh loét dạ dày tá tràng. JAMA 1995; 274:
1064–1066.
22 Tytgat GNJ, Noach LA, Rauws EAJ: Nhiễm vi khuẩn
Helico-bacter pylori và bệnh loét tá tràng. Phòng
khám Gastroenterol Bắc Am 1993; 22:
127–139.
23 Leodolter A, Kulig M, Brasch H, Meyer-Sa-bellek W,
Willich SN, Malfertheiner P: Một phân tích tổng hợp
so sánh tỷ lệ diệt trừ, chữa lành và tái phát ở bệnh
nhân loét dạ dày hoặc tá tràng liên quan đến
Helicobacter py- lori . Ali-ment Pharmacol Ther
2001; 15: 1949–1958.
24 Ford AC, Delaney BC, Forman D, Moayyedi P: Liệu pháp
diệt vi khuẩn Helicobacter pylori -
bệnh loét dạ dày tích cực: tổng quan hệ thống và
phân tích kinh tế. Am J Gastroenterol 2004; 99: 1833–
1855.
25 Bazzoli F, BianchiPorro G, Bianchi MG, Mol-teni M,
Pazzato P, Zagari RM: Điều trị nhiễm Helicobacter
pylori . Chỉ định và phác đồ: cập nhật. Đào Gan Dis
2002; 34:
70–83.
26 Gisbert JP, Pajares JM: Đánh giá có hệ thống và phân
tích tổng hợp: Liệu pháp ba thuốc dựa trên thuốc ức
chế bơm proton trong một tuần có đủ để chữa lành
vết loét dạ dày không? Aliment Pharmacol Ther 2005; 21:
795–804.
27 Metz DC, Pisegna JR, Fishbeyn VA, Benya RV, Jensen
RT: Kiểm soát tình trạng tăng tiết axit dạ dày
trong quản lý bệnh nhân mắc hội chứng Zollinger-
Ellison. Thế giới J Phẫu thuật 1993; 17: 468–480.
Dig Dis 2006;24:11–46
28 Metz DC, Jensen RT: Những tiến bộ trong liệu pháp
chống tiết dịch dạ dày ở Zollinger-Ellison. Front
Gastrointest Res 1995; 23: 240–257.
29 Meijer JL, Jansen JB, Lamers CB: Omeprazole trong
điều trị hội chứng Zollinger-Ellison và loét chịu
lửa đối kháng histamine H2 .
Tiêu hóa 1989; 44(phụ lục 1):31–39.
30 Bell NJ, Burget D, Howden CW, Wilkinson J, Hunt RH:
Ức chế axit thích hợp để kiểm soát bệnh trào ngược
dạ dày-thực quản. Tiêu hóa 1992; 51(phụ 1):59–67.
31 Bell NJ, Hunt RH: Vai trò của việc ức chế axit dạ
dày trong điều trị bệnh trào ngược dạ dày-thực
quản. Ruột 1992; 33: 118–124.
32 Chiba N, De Gara CJ, Wilkinson JM, Hunt RH: Tốc độ
chữa lành và giảm triệu chứng ở bệnh trào ngược dạ
dày thực quản độ II–IV: một phân tích tổng hợp. Khoa
Tiêu hóa 1997; 112:
1798–1810.
33 Van Pinxteren B, Numans ME, Bonis PA, Lau J: Điều trị
ngắn hạn bằng thuốc ức chế bơm proton, thuốc đối
kháng thụ thể H2 và prokinet-ics đối với các triệu
chứng giống bệnh trào ngược dạ dày-thực quản và nội
soi âm tính phản xạ dễ dàng (Tạp chí Cochrane). Hệ
thống cơ sở dữ liệu Cochrane Rev 2004; 4:CD002095.
34 Scarpignato C, Pelosini I: Phòng ngừa và điều trị tổn
thương dạ dày-tá tràng do thuốc chống viêm không
steroid gây ra: tỷ lệ thích hợp cho việc sử dụng
các hợp chất chống tiết.
Ital J Gastroenterol Hepatol 1999; 31(phụ lục 1):
S63–S72.
35 Koch M, Dezi A, Ferrario F, Capurso I: Ngăn ngừa tổn
thương niêm mạc đường tiêu hóa do thuốc chống viêm
do thuốc chống viêm không steroid gây ra.
Một phân tích tổng hợp các thử nghiệm lâm sàng ngẫu
nhiên có đối chứng. Arch Intern Med 1996; 156: 2321–
2332.
36 Leandro G, Pilotto A, Franceschi M, Bertin T, Lichino
E, Di Mario F: Ngăn ngừa tổn thương dạ dày tá tràng
cấp tính liên quan đến NSAID: phân tích tổng hợp các
thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát. Đào Dis Khoa học
2001; 46: 1924–1936.
37 Rostom A, Dube C, Wells G, Tugwell P, Welch V,
Jolicoeur E, McGowan J: Phòng ngừa loét dạ dày tá
tràng do NSAID gây ra. Hệ thống cơ sở dữ liệu Co-
chrane Rev 2002; 4:CD002296.
38 Hooper L, Brown TJ, Elliott R, Payne K, Rob-erts C,
Symmons D: Hiệu quả của năm chiến lược ngăn ngừa
nhiễm độc đường tiêu hóa do thuốc chống viêm không
steroid gây ra: đánh giá hệ thống. BMJ 2004;
329: 948.
39 Berstad A: Sự ức chế axit sâu có cải thiện khả năng
cầm máu trong chảy máu do loét dạ dày tá tràng không?
Vụ bê bối J Gastroenterol 1997; 32: 396–398.
40 Geun WP: Có chỉ định tiêm tĩnh mạch không?
ức chế axit nous trong phòng ngừa và điều trị xuất
huyết tiêu hóa trên? Scand J Gas-troenterol 2000;
35(phụ lục 232):10–20.
41 Zed PJ, Loewen PS, Slavik RS, Marra CA: Phân tích
tổng hợp về thuốc ức chế bơm proton trong điều trị
loét dạ dày tá tràng chảy máu. Ann Phar-maother
2001; 35: 1528–1534.
39
05.02.2006 16:25:01
Machine Translated by Google
42 Gisbert JP, Gonzalez L, Calvet X, Roque M, Gabriel
R, Pajares JM: Thuốc ức chế bơm proton so với
thuốc đối kháng H2 : phân tích tổng hợp về hiệu quả
của chúng trong điều trị loét dạ dày tá tràng chảy máu.
Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 917–926.
43 Levine JE, Leontiadis GI, Sharma VK, How-den CW:
Phân tích tổng hợp: hiệu quả của thuốc đối kháng
thụ thể H2 tiêm tĩnh mạch trong loét dạ dày tá
tràng chảy máu. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:
1137–1142.
44 Selby NM, Kubba AK, Hawkey CJ: Ức chế axit trong
xuất huyết loét dạ dày tá tràng: một 'phân tích
tổng hợp'. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14:
1119–1126.
45 Leontiadis GI, Sharma VK, Howden CW: Đánh giá hệ
thống và phân tích tổng hợp về liệu pháp ức chế
bơm proton trong chảy máu do loét dạ dày tá
tràng. BMJ 2005; 330: 568.
46 Leontiadis GI, Sharma VK, Howden CW: Đánh giá hệ
thống và phân tích tổng hợp: điều trị bằng thuốc
ức chế bơm proton đối với chảy máu do loét làm
giảm nhu cầu truyền máu và thời gian nằm viện –
kết quả từ Hợp tác Cochrane. Aliment Pharmacol
Ther 2005; 22: 169–
174.
47 Bardou M, Toubouti Y, Benhaberou-Brun D, Rahme E,
Barkun AN: Phân tích tổng hợp: ức chế bơm proton
ở những bệnh nhân có nguy cơ cao bị chảy máu do
loét dạ dày cấp tính. Aliment Pharma-col Ther
2005; 21: 677–686.
48 Khuroo MS, Khuroo MS, Farahat KL, Kagevi IE: Điều
trị bằng thuốc ức chế bơm proton trong xuất huyết
tiêu hóa trên cấp tính không do giãn tĩnh mạch:
một phân tích tổng hợp. J Gastroenterol Hepatol
2005; 20: 11–25.
49 Leontiadis GI, Sharma VK, Howden CW: Đánh giá hệ
thống và phân tích tổng hợp: nâng cao hiệu quả của
liệu pháp ức chế bơm proton đối với xuất huyết do
loét dạ dày tá tràng ở Châu Á – một phân tích hậu
kiểm từ Hợp tác Cochrane. Aliment Pharmacol Ther
2005; 21: 1055–1061.
50 Chong E, Ensom MH: Dược động học của thuốc ức chế
bơm proton: tổng quan hệ thống.
Dược lý 2003; 23: 460–471.
51 Furuta T, Shirai N, Sugimoto M, Ohashi K, Ishizaki
T: Dược động học của thuốc ức chế bơm proton.
Dược động học 2004; 5:
181–202.
52 Andriulli A, Annese V, Caruso N, Pilotto A, Accadia
L, Niro AG, Quitadamo M, Merla A, Fiorella S,
Leandro G: Thuốc ức chế bơm proton và kết quả cầm
máu qua nội soi trong loét dạ dày tá tràng chảy
máu: một loạt các biến chứng phân tích-ses. Am J
Gastroenterol 2005; 100: 207–219.
53 Gisbert J, Khorrami S, Carballo F, Calvet X, Gene
E, Dominguez-Munoz J: Liệu pháp diệt trừ H. pylori
so với liệu pháp kháng tiết không diệt trừ (có
hoặc không có liệu pháp kháng tiết duy trì lâu
dài) để phòng ngừa chảy máu tái phát do loét dạ
dày tá tràng. Hệ thống cơ sở dữ liệu Cochrane Rev
2003; 4:
CD004062.
54 Colin-Jones DG: Vai trò và hạn chế của thuốc đối
kháng thụ thể H2 trong điều trị bệnh trào ngược dạ
dày-thực quản. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9(phụ
lục 1):9–14.
40 Dig Dis 2006;24:11–46
DDI923.indd 40
55 Scarpignato C, Bruley des Varannnes S: Traite-ment
y tế du RGO par les đối kháng des récepteurs H2 de
l'histamine. Gastroenterol Lâm sàng Biol 1999;
23:S78–S89.
56 Wilder-Smith CH, Merki HS: Dung nạp trong quá trình
dùng thuốc đối kháng thụ thể H2 . Một cái nhìn
tổng quan. Vụ bê bối J Gastroenterol 1992; 27(phụ-
pl 193):14–19.
57 Sandvik AK, Brenna E, Waldum HL: Bài viết đánh giá:
ức chế dược lý của việc tiết axit gas-tric: dung
nạp và phục hồi. Ali-ment Pharmacol Ther 1997; 11:
1013–1018.
58 Scarpignato C: Thuốc kháng tiết, nhiễm Helico-bacter
pylori và giảm triệu chứng trong GORD: vẫn là tam
giác chưa được khám phá. Đào Gan Dis 2005; 37:
468–474.
59 Redstone HA, Barrowman N, Veldhuyzen Van Zanten SJ:
Thuốc đối kháng thụ thể H2 trong điều trị chứng
khó tiêu chức năng (không loét): phân tích tổng
hợp các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối
chứng. Aliment Pharmacol Ther 2000; 15:
1291–1299.
60 Zacny J, Zamakhshary M, Sketris I, Veld-huyzen van
Zanten S: Đánh giá có hệ thống: hiệu quả của liệu
pháp ngắt quãng và theo yêu cầu bằng thuốc đối
kháng thụ thể histamine H2 hoặc thuốc ức chế bơm
proton cho bệnh nhân mắc bệnh trào ngược dạ dày-
thực quản . Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 1299–
1312.
61 Earnest D, Robinson M, Rodriguez-Stanley S, Ciociola
AA, Jaffe P, Silver MT, Kleoudis CS, Murdock RH:
Kiểm soát chứng ợ nóng ở 'đáy' của 'tảng băng trôi'
GERD: ra-nitidine sủi bọt 150 mg bd mang lại tác
dụng nhanh hơn và giảm chứng ợ nóng tốt hơn thuốc
kháng axit. Aliment Phar-macol Ther 2000; 14: 911–
918.
62 Robinson M, Rodriguez-Stanley S, Ciociola AA, Filinto
J, Zubaidi S, Miner PB Jr, Gardner JD: Sự phối hợp
giữa ranitidine liều thấp và thuốc kháng axit trong
việc giảm độ axit dạ dày và thực quản và giảm chứng
ợ nóng do bữa ăn.
Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 1365–
1374.
63 Peghini PL, Katz PO, Bracy NA, Castell DO: Phục hồi
sự tiết axit dạ dày về đêm bằng cách dùng thuốc ức
chế bơm proton hai lần mỗi ngày. Am J Gastroenterol
1998; 9: 763–767.
64 Xue S, Katz PO, Banerjee P, Tutuian R, Castell DO:
Thuốc chẹn H2 trước khi đi ngủ cải thiện việc kiểm
soát axit dạ dày về đêm ở bệnh nhân GERD dùng
thuốc ức chế bơm pro-ton. Aliment Pharmacol Ther
2001; 15: 1351–1356.
65 Fackler WK, Ours TM, Vaezi MF, Richter JE: Tác dụng
lâu dài của liệu pháp H2 RA đối với tình trạng
bùng phát axit dạ dày về đêm. Gastroenterol-ogy
2002; 122: 625–632.
66 Cross LB, Justice LN: Thuốc kết hợp điều trị bệnh
trào ngược dạ dày thực quản. Ann Pharmacother
2002; 36: 912–916.
67 Pan T, Wang Y, Guo Z, Wang Q: Thuốc đối kháng thụ
thể H2 bổ sung trước khi đi ngủ để kiểm soát lượng
axit dạ dày bùng phát về đêm. Hệ thống cơ sở dữ
liệu Co-chrane Rev 2004; 4:CD004275.
68 Guda N, Mueller R, Vakil N: Tác dụng của ranitidine
không kê đơn (75 mg) đối với chứng ợ nóng vào ban
đêm ở bệnh nhân bị viêm thực quản ăn mòn trong
liệu pháp duy trì thuốc ức chế bơm proton hàng
ngày. Khoa Tiêu hóa 2003; 124:
539A.
69 Orr WC: Bệnh trào ngược dạ dày thực quản vào ban
đêm: tỷ lệ lưu hành, mối nguy hiểm và cách quản
lý. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005; 17:
113–120.
70 Tutuian R, Katz PO, Castell DO: Đột phá axit về đêm:
pH, thuốc và bọ. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004;
16: 441–443.
71 Rackoff A, Agrawal A, Hila A, Mainie I, Tutu-ian R,
Castell DO: Thuốc đối kháng thụ thể Histamine-2
vào ban đêm cải thiện các triệu chứng bệnh trào
ngược dạ dày thực quản cho bệnh nhân đang điều trị
bằng thuốc ức chế bơm proton. Dis thực quản 2005;
18: 370–373.
72 Katz PO, Tutuian R: Thuốc đối kháng thụ thể
histamine, thuốc ức chế bơm proton và sự kết hợp
của chúng trong điều trị bệnh trào ngược dạ dày-
thực quản. Thực hành tốt nhất Res Clin Gastroenterol
2001; 15: 371–384.
73 McColl KEL, Kennerley P: Thuốc ức chế bơm proton –
sự khác biệt xuất hiện trong quá trình chuyển hóa
ở gan. Tiêu hóa Gan Dis 2002; 34: 461–
467.
74 Thomson ABR: Thuốc ức chế bơm proton dùng qua đường
uống có tương đương không? So sánh lansoprazole,
omeprazole, pantopra-zole và rabeprazole. Curr
Gastroenterol Rep 2000; 2: 482–493.
75 Langman MJS: PPI nào? Ruột 2001; 49: 309–
310.
76 Kromer W, Horbach S, Lühmann R: Hiệu quả tương đối
của thuốc ức chế bơm proton dạ dày: cơ sở lâm
sàng và dược lý của chúng. Dược học 1999; 59: 57–
77.
77 Hướng dẫn sử dụng thuốc ức chế bơm proton trong
điều trị chứng khó tiêu: NICE, Vương quốc Anh:
Hướng dẫn đánh giá công nghệ số 7, 2000 [http://
www. NICE.org.uk]
78 Bardhan KD: Có bệnh acid dạ dày nào kháng trị với
thuốc ức chế bơm proton không?
Aliment Pharmacol Ther 1993; 7(phụ lục 1):13–
31.
79 Amin MR, Postma GN, Johnson P, Digges N, Koufman JA:
Kháng thuốc ức chế bơm proton trong điều trị trào
ngược thanh quản. Phẫu thuật đầu cổ tai mũi họng
2000; 125:
374–378.
80 Sontag SJ: Các triệu chứng bệnh trào ngược dạ dày
thực quản dai dẳng khi điều trị bằng thuốc ức chế
bơm proton tiêu chuẩn. Phòng khám Gastroenterol
Bắc Am 2002; 31(phụ 4):S77–S84.
81 Galmiche JP, Sacher-Huvelin S: Trào ngược dạ dày-
œsophagien kháng thuốc aux ức chế de la pompe à
proton. Hépato-Gastro 2002; 9: 159–
163.
82 Ashida K, Sakaguchi M, Tanaka M, Takiuchi H, Egashira
Y, Katsu K: Nghiên cứu lâm sàng về sinh lý bệnh và
điều trị loét kháng PPI. J lâm sàng Gastroenterol
1995; 20(phụ 2):S67–S71.
83 Katz PO: Bài học rút ra từ việc theo dõi độ pH trong
dạ dày. J Clin Gastroenterol 2001; 33:
107–113.
Scarpignato /Pelosini /Di Mario
05.02.2006 16:25:02
Machine Translated by Google

84 Hatlebakk JG, Katz PO, Castell DO: Trị liệu y tế. 101 Stern L: Bài học về thalidomide. Phòng khám 120 Andersson T, Bredberg E, Sunzel M, Antons-son M,

Quản lý bệnh nhân chịu lửa. Phòng khám Gastroenterol Pharmacol There 1973; 14: 660–661. Weidolf L: Dược động học (PK) và tác dụng lên
Bắc Am 1999; 28: 102 Richardson P, Hideshima T, Anderson K: Thalidomide: pentagastrin kích thích sản lượng axit đỉnh của
847–860. vai trò mới nổi trong y học điều trị ung thư. Annu omeprazole và hai đồng phân quang học của nó, S-

85 Leite L, Lambrecht N, Sachs G, Castell D, Lagerstrom Rev Med 2002; 53: 629–657. omeprazole/esomeprazole (E) và R-omeprazole . Khoa

P: Kháng omeprazole có phải do đột biến cysteine 813 103 Williams K, Lee E: Tầm quan trọng của chất kích thích tiêu hóa 2000; 118

hoặc 822 trong bơm axit? Khoa Tiêu hóa 1995; thuốc trong dược lý lâm sàng. Ma túy 1985; 30: 333– (phụ 2):A1210.

108:A147. 354. 121 Junghard O, Hassan-Alin M, Hasselgren G: Ảnh hưởng

86 Leite LP, Just RJ, Castell DO, Lagerstrom PO: Kiểm 104 Lam Y: Tính chọn lọc lập thể: một vấn đề về ý nghĩa - của diện tích dưới nồng độ trong huyết tương so

soát acid dạ dày bằng H2 liều cao - tầm quan trọng không thể thiếu trong dược lý học lâm sàng. với đường cong thời gian và nồng độ tối đa trong

Thuốc đối kháng thụ thể sau thất bại của omeprazole: Dược lý 1988; 8: 147–157. huyết tương của esomeprazole trên pH trong dạ dày.

báo cáo về hai trường hợp. Am J Gastroenterol 1995; 105 Hutt AJ, Tan SC: Tính chirality của thuốc và ý nghĩa Eur J Clin Pharmacol 2002; 58:
90: 1874–1877. lâm sàng của nó. Ma túy 1996; 52(phụ lục 57):1–12. 453–458.

87 Huber R, Kohl B, Sachs G, Senn-Bilfi nger J, Simon 106 Pifferi G, Perucca E: Tỷ lệ chi phí-lợi ích của thuốc 122 Tonini M, Vigneri S, Savarino V, Scarpignato C: Dược
WA, Sturm E: Bài viết đánh giá: sự phát triển liên đối hình. Thuốc Eur J Metab Phar-macokinet 1995; lý lâm sàng và hồ sơ an toàn của esomeprazole, thuốc

tục của thuốc ức chế bơm proton với sự tham khảo 20: 15–25. ức chế bơm proton tinh khiết đối hình đầu tiên. Đào

cụ thể về pantopra-zole. Aliment Pharmacol Ther 107 Eichelbaum M: Chất đối kháng: hàm ý và biến chứng Gan Dis 2001;
1995; 9: trong dược lý học phát triển. Dev Pharmacol Ther 33: 600–606.

363–378. 1992; 18: 131– 123 Vigneri S, Tonini M, Scarpignato C, Savarino V: Cải

88 Tytgat GN: Những thiếu sót của thuốc ức chế bơm 134. thiện cơ hội quản lý hiệu quả bệnh trào ngược dạ

proton thế hệ đầu tiên. Eur J Gastroen-terol Hepatol 108 Lee EJ, Williams KM: Chirality. Những cân nhắc về dày-thực quản. Đào Gan Dis 2001; 33: 720–730.

2001; 13(phụ lục 1):S29–S33. dược động học và dược lực học lâm sàng. Dược điển

89 Robinson M: Thuốc ức chế bơm proton thế hệ mới: khắc lâm sàng 1990; 124 Scott LJ, Dunn CJ, Mallarkey G, Sharpe M: Esomeprazole.

phục hạn chế của thuốc thế hệ sớm. Eur J 18: 339–345. Một đánh giá về việc sử dụng nó trong việc quản lý

Gastroenterol Hepatol 2001; 13(phụ lục 1):S43–S47. 109 Brocks DR, Jamali F: Các khía cạnh hóa học lập thể các rối loạn liên quan đến axit. Ma túy 2002; 62:

của liệu pháp dược lý. Dược lý 1995; 1503–1538.

90 Sachs G: Cải thiện liệu pháp GORD dựa trên PPI. Eur J 15: 551–564. 125 Johnson DA: Đánh giá về esomeprazole trong điều trị

Gastroenterol Hepatol 2001; 110 Scott AK: Đồng phân lập thể và độc tính của thuốc. rối loạn axit. Chuyên gia Opin Pharmacother 2003;

13(phụ lục 1):S35–S41. Giá trị của liệu pháp đồng phân lập thể đơn. 4: 253–264.

91 Ẩn danh: Tenatoprazole. Benatoprazol, TU-199. Thuốc Thuốc an toàn 1993; 8: 149–159. 126 Kim KA, Shon JH, Park JY, Yoon YR, Kim MJ, Yun DH,

RD 2002; 3: 276–277. 111 Hsu WH: Độc tính và tương tác thuốc của levamisole. Kim MK, Cha IJ, Hyun MH, Shin JG: Xử lý chọn lọc lan-

92 Tonini M, De Giorgio R, De Ponti F: Các chiến lược J Am Vet Med PGS 1980; 176: soprazole ở những người chuyển hóa mạnh và kém

điều trị mới trong các rối loạn liên quan đến axit. 1166–1169. CYP2C19. Lâm sàng Pharmacol Ther 2002; 72:

Expert Opin Ther Bằng sáng chế 2003; 13: 639– 112 Marzo A, Cardace G, Arrigoni Martelli E: En-zyme
649. trong dược động học chọn lọc lập thể của các chất 90–99.

93 Andersson K, Carlsson E: Phong tỏa axit cạnh tranh nội sinh. Chirality 1992; 4: 127 Kim KA, Kim MJ, Park JY, Shon JH, Yoon YR, Lee SS, Liu

kali: một chiến lược điều trị mới trong các bệnh 247–251. KH, Chun JH, Hyun MH, Shin JG: Chuyển hóa chọn lọc

liên quan đến axit. Pharmacol There 2005; 108: 294– 113 Erlandsson P, Isaksson R, Lorentzon P, Lind-berg P: lập thể lan-soprazole bằng enzyme cytochrome P450

307. Độ phân giải của các chất đồng phân đối ảnh của của gan người . Thuốc Metab Dispos 2003; 31: 1227–

94 Geibel JP: Vai trò của kali trong việc tiết axit. omeprazole và một số chất tương tự của nó bằng sắc
Thế giới J Gastroenterol 2005; 11: 5259– ký lỏng trên pha tĩnh dựa trên trisphenylcarbamo- 1234.

5265. ylcellulose. Tác dụng của các chất đối kháng của 128 Miura M, Tada H, Yasui-Furukori N, Uno T, SUGAwara K,

95 Parsons ME, Garner A: Phát triển thuốc trong khoa omeprazole trên tuyến dạ dày. J Chromatogr 1990; Tateishi T, Suzuki T: Tác dụng của clarithromycin

tiêu hóa – quan điểm đang thay đổi của ngành. 532: 305–319. đối với sự phân bố chọn lọc đối quang của

Aliment Pharmacol Ther 1995; 9: 114 Eichelbaum M: Hậu quả dược động học và dược lực học lansoprazole liên quan đến kiểu gen CYP2C19.
457–463. của quá trình chuyển hóa thuốc chọn lọc lập thể ở Chirality 2005; 17: 338–344.
96 Hassan-Alin M, Niazi M, Röhss K, Sthenoff H: người. Hóa sinh Phar-macol 1988; 37: 93–96. 129 Tanaka M, Yamazaki H, Hakusui H, Naka-michi N, Sekino

Esomeprazole, đồng phân S của omepra-zole, ổn định H: Dược động học chọn lọc lập thể khác biệt của

về mặt quang học ở người. Khoa tiêu hóa 2000; 115 Tucker GT, Lennard MS: Dược động học của chất đồng pantoprazole, một chất ức chế bơm pro-ton ở những

118(phụ lục 2):A1244–A1245. phân đối hình. Pharmacol There 1990; 45: 309–329. người chuyển hóa nhiều và kém pantoprazole – một
97 Quỹ Nobel: Thông tin cho công chúng. Giải Nobel Hóa nghiên cứu sơ bộ. Chirality 1997; 9: 17–21.

học năm 2001 [www.nobel.se/chemistry/laureates/2001/ 116 Andersson T: Dược động học, chuyển hóa và tương tác

của thuốc ức chế bơm axit – tập trung vào 130 Cao H, Wang MW, Sun LX, Ikejima T, Hu ZQ, Zhao WH: So

công khai.htlm] . omeprazole, lansoprazole và panto-prazole. Dược sánh dược lực học của các chất đối kháng

98 Cotton H, Elebring T, Larsson M, Li L, Sö-rensen H, điển lâm sàng 1996; 31: 9–28. pantoprazole: ức chế các tổn thương liên quan đến

von Unge S: Tổng hợp bất đối xứng của esomeprazole. 117 Egan LJ, Murray JA: Quan điểm mới trong việc ức chế axit và bài tiết axit ở chuột và chuột lang. J Pharm

Tứ diện bất đối xứng 2000; 11: 3819–3825. axit gas-tric: đa hình di truyền dự đoán hiệu quả Pharmacol 2005; 57: 923–927.

của thuốc ức chế bơm proton. Đào Dis 2000; 18: 58–
99 Del Nozal MJ, Toribio L, Bernal JL, Alonso C, Jimenez 63. 131 Mano N, Oda Y, Takakuwa S, Chiku S, Na-kata H, Asakawa

JJ: Phân tách omepra-zole và một số benzimidazole 118 Tybring G, Bottiger Y, Widen J, Bertilsson L: Quá N: Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao phun trực

có liên quan bằng phương pháp sắc ký chất lỏng siêu trình hydroxyl hóa chọn lọc đối kháng omeprazole tiếp huyết tương để xác định đồng thời các chất

tới hạn. J Tháng 9 Khoa học 2004; 27: 1023–1029. được xúc tác bởi CYP2C19 trong các đối tượng da đồng phân đối ảnh E3810 và chất chuyển hóa của chúng

trắng của Thụy Điển. Lâm sàng Pharmacol Ther 1997; bằng cách sử dụng cột liên hợp fla avoprotein. J

100 Lough JW, Wainer I: Chirality trong khoa học tự nhiên 62: 129–137. 119 Äbelö A, Andersson TB, Bredberg U, Skan- Pharm Khoa học 1996; 85: 903–907.

và ứng dụng. Oxford, Nhà xuất bản Blackwell, 2002, berg I, Weidolf L: Chuyển hóa chọn lọc lập thể bằng

trang 1–336. enzyme CYP ở gan người của một benzimidazole được

thay thế. Thuốc Metab Dispos 2000; 28:

58–64.

Cập nhật về liệu pháp ức chế axit Dig Dis 2006;24:11–46 41

DDI923.indd 41 05.02.2006 16:25:02

Machine Translated by Google
132 TAP 2005 Thông cáo báo chí: TAP bắt đầu nghiên cứu
giai đoạn III để nghiên cứu sản phẩm tiêu hóa mới
[http://www.tap.com/npr_
2005_8_30.asp]
133 Lâm sàngTrials.gov. Các thử nghiệm đang diễn ra với
TAK-390MR [http://www.clinicaltrials. chính phủ/ct/
tìm kiếm;jsessionid=A1CC1E29324CED0D3
E0263C6AD8B0243?term = TAK-390MR] .
134 Liu KH, Kim MJ, Shon JH, Moon YS, Seol SY, Kang W,
Cha IJ, Shin JG: Ức chế chọn lọc lập thể các dạng
cytochrome P450 bằng lan-soprazole và omeprazole
trong ống nghiệm. Xeno-biotica 2005; 35: 27–38.
135 Rettie AE, Jones JP: Sự liên quan về mặt lâm sàng
và độc tính của CYP2C9: tương tác thuốc-thuốc và
dược động học. Annu Rev Phar-macol Toxicol 2005;
45: 477–494.
136 Andersson T: Thuốc đồng phân đơn. Những tiến bộ trị
liệu thực sự. Dược điển lâm sàng 2004;
43: 279–285.
137 Raghunath AS, Green JR, Edwards SJ: Đánh giá lại
tác động lâm sàng và kinh tế của việc sử dụng
esomeprazole hoặc lansoprazole để điều trị viêm
thực quản ăn mòn. Phòng khám Ther 2003; 25: 2088–
2101.
138 Anonymous: Thuốc đồng phân lập thể đơn lẻ có mang
lại giá trị không? Sáng kiến 2002; 45 (Thư từ
tháng 6 đến tháng 9) [http://www.ti.ubc.ca/pag-es/
letter45.htm]
139 Ẩn danh: Prilosec, Nexium và đồng phân lập thể. Med
Lett 2003; 45: 49–52.
140 Mansfi eld P, Henry D, Tonking A: Thuốc đơn chất
đối quang. Khoa học tao nhã, kết quả đáng thất
vọng. Dược điển lâm sàng 2004; 43:
287–290.
141 Henry DA, Lexchin J: Thuốc, sức khỏe và thương mại:
góc nhìn toàn cầu về ngành dược phẩm: ngành là
nhà cung cấp thuốc. Lancet 2002; 360: 1590–1595.
142 Bardhan KD, Williamson M, Royston C, Lyon C: Tỷ lệ
nhập viện do loét dạ dày tá tràng ở vùng Trent,
Vương quốc Anh, 1972–2000. Mô hình thay đổi, bệnh
tật thay đổi? Đào Gan Dis 2004; 36: 577–588.
143 Fries JF, Murtagh KN, Bennett M, Zatarain E, Lingala
B, Bruce B: Sự gia tăng và suy giảm của bệnh dạ dày
liên quan đến thuốc chống viêm không steroid trong
bệnh viêm khớp dạng thấp. Viêm khớp Rheum 2004;
50: 2433–2440.
144 Tytgat GN: Có nhu cầu nào chưa được đáp ứng trong việc
ức chế axit không? Thực hành tốt nhất Res Clin
Gastroen-terol 2004; 18(bổ sung):67–72.
145 Hunt RH: Nhu cầu chưa được đáp ứng trong liệu pháp
ức chế bơm proton tái tạo chậm năm 2005.
Aliment Pharmacol Ther 2005; 22(phụ 3):10–19.
146 Pezanoski J, Guanaratnam N, Cowen M: Liều lượng
thuốc ức chế bơm proton đúng và không chính xác
và tác động của nó đối với các triệu chứng GERD.
Khoa Tiêu hóa 2003; 124(bổ sung):
A228.
147 Chey WD, Inadomi JM, Booher AM, Sharma VK, Fendrick
AM, Howden CW: Nhận thức và thực hành của bác sĩ
chăm sóc ban đầu về quản lý GERD: kết quả của một
cuộc khảo sát quốc gia. Am J Gastroenterol 2005;
100:
1237–1242.
42 Dig Dis 2006;24:11–46
DDI923.indd 422
148 Ẩn danh: Omeprazole/thuốc kháng axit-bột hỗn dịch-
Santarus: omeprazole/natri bi-carbonate bột-
Santarus, SAN 05. Thuốc R&D 2004; 5: 349–350.
149 Scarpignato C, Pelosini I, Molina E: Ức chế axit
trong thực quản Barrett: tại sao và như thế nào?
Trong Giuli R, Siewert JR, Couturier D, Scarpignato
C (eds): Thực quản của Barrett. 250 câu hỏi, 250
câu trả lời. Paris, John Libbey Eurotext, 2003,
tập 2, trang 437–455.
150 Lehmann F, Hildebrand P, Beglinger C: Mục tiêu phân
tử mới để điều trị bệnh loét dạ dày tá tràng. Ma
túy 2003; 63: 1785–1797.
151 Công nghệ Flamel: Nền tảng Micropump® [http://
www.flamel.com/techAndProd/mi-cropump.shtml]
152 Phương pháp điều trị AGI: Sản phẩm AG-010 [http://
www.agitherapeutics.com/agi010.html]
153 Freston JW, Kukulka MJ, Lloyd E, Lee C: Một lựa chọn
mới trong việc dùng thuốc ức chế bơm proton:
lansoprazole viên phân hủy bằng đường uống phân
tán trong nước và dùng qua ống dạ dày. Aliment
Pharmacol Ther 2004; 20: 407–411.
154 Horn JR, Howden CW: Điểm tương đồng và khác biệt
giữa các công thức ức chế bơm proton giải phóng
chậm. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22(phụ lục 3):20–
24.
155 Maroni A, Zema L, Cerea M, Sangalli ME: Hệ thống
phân phối thuốc dạng mạch qua đường uống. Chuyên
gia Opin Drug Deliv 2005; 2: 855–871.
156 Baldi F, Malfertheiner P: Viên nén phân hủy nhanh
Lansoprazole: một công thức mới cho chất ức chế
bơm proton đã được thiết lập. Tiêu hóa 2003; 67:
1–5.
157 Baldi F: Viên nén phân tán oro Lansoprazole: dược
động học và sử dụng điều trị trong các rối loạn
liên quan đến axit. Thuốc 2005; 65: 1419–
1426.
158 Freston JW, Chiu YL, Mulford DJ, Ballard ED: Dược
động học so sánh và độ an toàn của viên nang uống
lansoprazole và viên nén phân hủy qua đường uống
ở những đối tượng khỏe mạnh. Ali-ment Pharmacol
Ther 2003; 17: 361–367.
159 Baldi F, Ghersi S, Cavoli C, Torresan F: So sánh
viên nén phân hủy qua đường uống lansoprazole mới
với esomeprazole ở bệnh nhân mắc bệnh trào ngược
không ăn mòn. Nội khí quản 2005; 128(phụ lục
2):A523–
A524.
160 Tập đoàn Santarus Inc. [http://www.santa-rus.com/
corporate].
161 Hepburn B, Goldlust B: Tác dụng so sánh của phức hợp
kháng axit omeprazole giải phóng tức thời và giải
phóng chậm omeprazole đối với dược động học của
omeprazole và pH dạ dày ở những đối tượng khỏe
mạnh. Khoa Tiêu hóa 2003; 124(bổ sung):A228.
162 Howden CW: Bài báo đánh giá: liệu pháp ức chế bơm
proton tái sử dụng ngay lập tức – những lợi ích
tiềm tàng. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22(phụ lục
3):25–30.
163 Tutuian R, Castell DO: Đột phá axit về đêm – phương
pháp quản lý. Med-GenMed 2004; 6:11 [http://
www.medscape.
com/viewarticle/490723] .
164 Castell D, Bagin R, Goldlust B, Major J, Hep-burn
B: So sánh tác dụng của bột omeprazole giải phóng
ngay lập tức đối với hỗn dịch uống và viên nén
giải phóng chậm pantoprazole đối với tình trạng
tăng tiết axit ban đêm ở bệnh nhân mắc bệnh bệnh
trào ngược dạ dày thực quản có triệu chứng.
Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 1467–1474.
165 Castell D: Xem xét phát hành ngay
omeprazole để điều trị các rối loạn liên quan đến
axit dạ dày. Chuyên gia Opin Pharmacother 2005; 6:
2501–2510.
166 Stollman N, Metz DC: Sinh lý bệnh và điều trị dự
phòng loét do căng thẳng ở bệnh nhân ở đơn vị chăm
sóc đặc biệt. J Crit Care 2005; 20: 35–45.
167 Metz DC: Ngăn ngừa hậu quả tiêu hóa của bệnh niêm
mạc liên quan đến căng thẳng. Curr Med Res Ý kiến
2005; 21: 11–18.
168 Conrad SA, Gabrielli A, Margolis B, Quartin A, Hata
JS, Frank WO, Bagin RG, Rock JA, Hepburn B, Laine
L: So sánh ngẫu nhiên, mù đôi giữa hỗn dịch uống
omeprazole giải phóng tức thời so với cimetidine
tiêm tĩnh mạch trong điều trị ngăn ngừa xuất huyết
tiêu hóa trên ở bệnh nhân bị bệnh nặng. Crit Care
Med 2005; 33: 760–765.
169 Zimbaro G, Ferraù O, Famami L, Consolo F: Sự tiết
gastrin và insulin nội sinh ở người: tác dụng của
việc rửa dạ dày bằng natri bicarbonato (bằng tiếng
Ý). Boll Sóc Ital Biol Sper 1973; 49: 896–901.
170 Feurle GE: Tác dụng của thuốc kháng axit đối với
nồng độ gastrin huyết thanh ở người. Klin Wochen-
schr 1977; 55: 1039–1042.
171 Saito E, Matsuo Y: Tác dụng ức chế của lemi-noprazole
đối với sự tiết axit ở tế bào thành được phân lập
từ niêm mạc dạ dày chuột lang. Jpn J Pharmacol
1995; 68: 19–23.
172 Takahashi S, Okabe S: Tác dụng bảo vệ tế bào của
leminoprazole đối với tổn thương do indomethacin
gây ra đối với tế bào niêm mạc dạ dày của thỏ.
J Pharmacol Exp Ther 1996; 279: 975–982.
173 Takahashi S, Okabe S: Cơ chế mà leminoprazole dùng
đường uống kích thích tổng hợp chất nhầy ở chuột.
Dược lý 1998;
57: 47–56.
174 Kwon D, Chae JB, Park CW, Kim YS, Lee SM, Kim EJ,
Huh IH, Kim DY, Cho KD: Tác dụng của IY-81149, một
chất ức chế bơm proton mới được phát triển, lên
sự tiết axit dạ dày trong ống nghiệm và trong cơ
thể sống. Arzneimittelforschung 2001; 51: 204–213.
175 Kim EJ, Lee RK, Lee SM, Kim DY: Dược lý tổng quát
của IY-81149, một chất ức chế bơm proton mới.
Arzneimittelforschung 2001;
51: 51–59.
176 Kil BJ, Kim IW, Shin CY, Jeong JH, Jun CH, Lee SM,
Kim DY, Huh IH, Sohn UD: So sánh IY-81149 với
omeprazole trong bệnh viêm thực quản do chuột phản
xạ. J Auton Pharmacol 2000;
20: 291–296.
177 Periclou AP, Goldwater R, Lee SM, Park DW, Kim DY,
Cho KD, Boileau F, Jung WT: Một nghiên cứu dược
lực học so sánh giữa IY-81149 so với omeprazole ở
bệnh nhân mắc bệnh trào ngược dạ dày thực quản.
Lâm sàng Phar-macol Ther 2000; 68: 304–311.
Scarpignato /Pelosini /Di Mario
Machine Translated by Google
178 Goldwater R, Lee SM, Chung GJ, Kim DY, Cho KD,
Boileau F: Giai đoạn I, nghiên cứu ngẫu nhiên,
song song về an toàn, dung nạp và dược động học
được kiểm soát bằng giả dược đối với nhiều liều
IY-8119 ở tình nguyện viên nam lúc đói. Lâm sàng
Pharmacol Ther 1999; 65: 126(tóm tắt PI-35).
179 Uchiyama K, Wakatsuki D, Kakinoki B, Takeuchi Y,
Araki T, Morinaka Y: Tác dụng của TU-199, một chất
ức chế H+ ,K+ -ATPase mới , đối với sự tiết axit
dạ dày và loét dạ dày tá tràng ở chuột. Phương
pháp Tìm Exp Clinic Pharma-col 1999; 21: 115–122.
180 Shin JM, Homerin M, Domagala F, Ficheux H, Sachs G:
Đặc điểm hoạt động ức chế của tenatoprazole trên
H+ ,K+ -ATPase dạ dày in vitro và in vivo. Biochem
Pharmacol 2006;71:837–849.
181 Shin JM, Cho YM, Sachs G: Hóa học ức chế cộng hóa
trị của dạ dày (H+ ,K+ )-
ATPase bằng thuốc ức chế bơm proton. J Am Chem
Sóc 2004; 126: 7800–7811.
182 Waldum HL, Lehy T, Brenna E, Sandvik AK, Petersen
H, Sognen BS, Bonfi ls S, Lewin MJ: Tác dụng của
thuốc đối kháng histamine-1 astem-izole đơn thuần
hoặc với omeprazole trên niêm mạc dạ dày chuột.
Vụ bê bối J Gastroenterol 1991; 26: 23–
35.
183 Kakinoki B, Ono C, Yamazaki N, Chikamat-su N,
Wakatsuki D, Uchiyama K, Morinaka Y: Đặc tính
dược lý chung của chất ức chế bơm proton mới
(+/–)-5-methoxy-2-[[(4- methoxy-3,5-dimetylpyrid-2-
yl) metyl]sulfi-nyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyri-din.
Phương Pháp Tìm Exp Clin Pharmacol 1999; 21: 179–
187.
184 Uchiyama K, Wakatsuki D, Kakinoki B, Takeuchi Y,
Araki T, Morinaka Y: Tác dụng lâu dài của TU-199,
tiểu thuyết H+ ,K+ -
Thuốc ức chế ATPase, điều tiết axit dạ dày ở chó.
J Pharm Pharmacol 1999; 51: 457–464.
185 Negma-Lerads: Tenatoprazole (TU-199) Tài liệu dành
cho người điều tra, tháng 9 năm 2001.
186 Kim K, Johnson JA, Derendorf H: Sự khác biệt về
dược động học của thuốc giữa người Đông Á và
người da trắng và vai trò của đa hình gen. J
Clin Pharmacol 2004;
44: 1083–1095.
187 Furuta T, Shirai N, Sugimoto M, Nakamura A, Hishida
A, Ishizaki T: Ảnh hưởng của đa hình dược động
học CYP2C19 lên các liệu pháp dựa trên thuốc ức
chế bơm proton.
Thuốc Metab Pharmacokinet 2005; 20: 153–
167.
188 Domagala F, Ficheux H, Houin G, Barre J: Dược động
học của tenatoprazole, một chất ức chế bơm proton
mới được tổng hợp, ở những nam tình nguyện viên
da trắng khỏe mạnh. Arzneimittel-forschung
2006;56:33–39.
189 Galmiche JP, Bruley des Varannes S, Du-crotte P,
Sacher-Huvelin S, Vavasseur F, Tac-coen A,
Fiorentini P, Homerin M: Tenatopra-zole, một chất
ức chế bơm proton mới có thời gian bán hủy trong
huyết tương kéo dài: ảnh hưởng lên độ pH trong
dạ dày và so sánh với esomepra-zole ở người tình
nguyện khỏe mạnh. Aliment Pharma-col Ther 2004;
19: 655–662.
Cập nhật về liệu pháp ức chế axit
DDI923.indd 43
190 Galmiche JP, Sacher-Huvelin S, Bruley des Varannes
S, Vavasseur F, Taccoen A, Fioren-tini P, Homerin
M: Một nghiên cứu so sánh về tác dụng ban đầu của
tenatoprazole 40 mg và esomeprazole 40 mg đối với
độ pH trong dạ dày ở những người tình nguyện khỏe
mạnh. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 575–582.
191 Hunt RH, Armstrong D, James C, Chowd-hury SK, Yuan
Y, Fiorentini P, Taccoen A, Cohen P: Ảnh hưởng
đến pH trong dạ dày của PPI với thời gian bán hủy
trong huyết tương kéo dài: so sánh giữa
tenatoprazole và esomeprazole trên thời gian ức
chế axit ở tình nguyện viên nam khỏe mạnh. Am J
Gastroenterol 2005;
100: 1949–1956.
192 Lind T, Rydberg L, Kyleback A, Jonsson A, Andersson
T, Hasselgren G, Holmberg J, Rohss K: Esomeprazole
giúp cải thiện khả năng kiểm soát axit so với
omeprazole ở những bệnh nhân có triệu chứng khó
chịu do trào ngược dạ dày-thực quản. Aliment
Pharmacol Ther 2000; 14: 861–
867.
193 Bentley R: Vai trò của chirality lưu huỳnh trong
các quá trình hóa học của sinh học. Chem Sóc Rev
2005; 34: 609–624.
194 Charbit S, Cohen A, Ficheux H, Homerin M, Schutze
F, Taccoen A: Chất đồng phân đối ảnh (-) của te-
natoprazole và công dụng chữa bệnh của nó.
Bằng sáng chế số WO060891, 2004.
195 Miner PB Jr, Katz PO, Chen Y, Sostek M: Kiểm soát
axit dạ dày bằng esomeprazole, lan-soprazole,
omeprazole, pantoprazole và ra-beprazole: một
nghiên cứu chéo năm chiều. Am J Gastroenterol
2003; 98: 2616–2620.
196 Lorentzon P, Sachs G, Wallmark B: Tác dụng ức chế
của cation lên dạ dày H+ ,K+ -
ATPase. Một bước nhạy cảm với điện thế trong
nhánh K+ của chu trình bơm. J Biol Chem 1988;
263: 10705–10710.
197 Ene MD, Khan-Daneshmend T, Roberts CJ: Một nghiên
cứu về tác dụng ức chế của SCH 28080 đối với sự
tiết dịch dạ dày ở người. Thầy J Phar-macol 1982;
76: 389–391.
198 Beil W, Hackbarth I, Stitch KF: Cơ chế tác dụng
chống tiết dịch dạ dày của SCH 28080.
Br J Pharmacol 1986; 88: 19–23.
199 Lâm sàngTrials.gov. Các thử nghiệm đang diễn ra với AZD
0865 [http://www.clinicaltrials.gov/ct/search;
jsessionid=AAD3E3D625382610CF52EE75
696E5703?term=AZD0865&submit=Tìm kiếm]
200 Nhóm Altana: Các dự án về đường tiêu hóa [http://
www.altana.com/root/index.php? trang_id=2025]
201 Park S, Ahn B, Lee B, Kang H, Song K: Dược động
học của YH1885. Ruột 2003; 52:(phụ VI):A62.
202 Briving C, Svensson K, Maxvall I, Andersson K: Cơ
chế hoạt động của AZD0865, một chất ức chế axit
cạnh tranh kali, chọn lọc H+ , K+ -ATPase. Khoa
Tiêu hóa 2004;
126(bổ sung):A333.
203 Wurst W, Hartmann M: Hiện trạng thuốc đối kháng bơm
axit (PPI có thể đảo ngược). Yale J Biol Med
1996; 69: 233–243.
Dig Dis 2006;24:11–46
204 Yu KS, Bae KS, Shon JH, Cho JY, Yi SY, Chung JY, Lim
HS, Jang IJ, Shin SG, Song KS, Moon BS: Đánh giá
dược động học và dược lực học của thuốc ức chế
bơm proton mới, YH1885, trong tình nguyện viên
khỏe mạnh. J Clin Pharmacol 2004; 44: 73–82.
205 Nilsson C, Albrektson E, Rydholm H, Rohss K, Hassan-
Alin M, Hasselgren G: Khả năng dung nạp, dược
động học và tác dụng đối với việc tiết axit dạ dày
sau khi uống một liều duy nhất thuốc ức chế axit
cạnh tranh kali AZD0865 ở các đối tượng nam giới
khỏe mạnh. Khoa tiêu hóa 2005; 128(phụ lục 2):A528.
206 Park S, Song K, Moon BS, Joo S, Choi M, Kim J, Choi
K, Chung I, Sun H: Ảnh hưởng của 7 ngày dùng thuốc
YH1885 lên nồng độ axit trong dạ dày trong 24 giờ
và nồng độ gastrin trong huyết tương ở đối
tượng nam giới khỏe mạnh. Ruột 2002; 51(phụ
3):A167.
207 Scarpignato C, Pelosini I: Thuốc kháng tiết để diệt
trừ Helicobacter pylori : hoạt động chống vi
khuẩn và phối hợp với các chất chống vi khuẩn.
Progr Basic Clin Pharmacol 1999; 11: 135–178.
208 Martinek J, Blum AL, Stolte M, Hartmann M, Verdu EF,
Luhmann R, Dorta G, Wiesel P: Tác dụng của
pumaprazole (BY841), một chất đối kháng bơm proton
thuận nghịch mới và của omeprazole, đối với độ
axit trong dạ dày trước và sau khi chữa bệnh
nhiễm Helicobacter pylori . Aliment Pharmacol
Ther 1999; 3: 27–
34.
209 Orexo AB: Danh mục sản phẩm [http://www.
orexo.com/DynPage.aspx?id = 14994&mn1=
1542&mn2=1619].
210 Schulze F, Charby S, Ficheux H, Homerin M, Taccoen
A, Inaba Y: Thành phần dược phẩm kết hợp
tenatoprazole và chất đối kháng thụ thể hista-
mine H2 . Bằng sáng chế số W037256, 2004.
211 Patel SS, Wilde MI: Ebrotidine. Ma túy 1996;
51: 974–980.
212 Agut J, Sanchez JC, Sacristan A, Ortiz JA: Tác dụng
của ebrotidine, ranitidine và cimetidine trên cơ
chế liên kết cụ thể với các thụ thể histamine H1
- và H2 . Arzneimittelforschung 1997; 47(phụ
4A):447–449.
213 Konturek PC, Brzozowski T, Konturek SI, Marquez M,
Torres J, Ortiz JA: Nghiên cứu về hoạt động bảo
vệ tế bào và chống tiết của ebrotidine. Đánh giá.
Arzneimittelfor-
schung 1997; 47(phụ 4A):578–589.
214 Slomiany BL, Piotrowski J, Slomiany A: Đặc tính bảo
vệ khí của ebrotidine. Đánh giá.
Arzneimittelforschung 1997; 47(phụ 4A):459–467.
215 Slomiany BL, Piotrowski J, Slomiany A: Hoạt động
chống vi khuẩn Helicobacter pylori của ebroti-
dine. Đánh giá các nghiên cứu và dữ liệu thực
nghiệm sinh hóa và động vật. Arzneimittel-
forschung 1997; 47(phụ 4A):475–482.
216 Matov V, Metchkov G, Krastev Z, Tchernev K, Mitova
R, Marquez M, Torres J, Herrero E, Fillat O, Ortiz
JA: Ebrotidine so với ra-nitidine trong điều trị
loét tá tràng cấp tính. Một thử nghiệm lâm sàng đa
trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có kiểm soát.
Arzneimittel-forschung 1997; 47(phụ 4A):555–559.
43
05.02.2006 16:25:03
Machine Translated by Google

217 Andrade RJ, Lucena MI, Martin-Vivaldi R, Fernandez MC, 227 Pantofl ickova D, Dorta G, Ravic M, Jornod P, Blum AL: 240 Hakkinen JP, Holt WF, Goddard CJ, Oates PJ, Murphy WR,

Nogueras F, Pelaez G, Go-mez-Outes A, Garcia-Escano Ức chế axit trong ngày dùng thuốc đầu tiên: so sánh Maciejko JJ, Reiter LA: CP-66,948: một chất đối

MD, Bellot V, Hervas A, Cardenas F, Bermudez F, bốn chất ức chế bơm proton. Aliment Pharmacol Ther kháng thụ thể H2 kháng tiết histamine có đặc tính

Romero M, Salmeron J : Tổn thương gan cấp tính liên 2003; 17: bảo vệ niêm mạc. Đào Dis Khoa học 1991; 36: 1721–1728.

quan đến việc sử dụng ebrotidine, một chất đối kháng 1507–1514.

thụ thể H2 mới . J Hepatol 1999; 31: 641–646. 228 Haruki S, Matsumoto H, Kodama K, Takebe M, Takayanagi 241 Dockray GJ: Gastrin. Phòng khám Res thực hành tốt nhất-

H, Cyong J: Nghiên cứu dược động học của lafutidine docrinol Metab 2004; 18: 555–568.

218 Pineda JA, Larrauri J, Macias J, Hernandez A, Guijarro (FRG-8813) ở người (bằng tiếng Nhật). Jpn Pharmacol 242 Bertaccini G: Peptide: hormone đường tiêu hóa.

J, Sayago M, Gavilan F, Aguilar J, Lissen E: Tiến Ther 1995; 23: Gastrin; trong Bertaccini G (ed): Vận động dạ dày-

triển nhanh chóng thành xơ gan do viêm gan nhiễm 179–189. ruột: Chất trung gian và Thuốc.

độc do ebrotidine. J Hep-atol 1999; 31: 777–778. 229 Lin JH: Đặc tính dược động học và dược lý của thuốc Berlin, Springer, 1982, tập 2, trang 11–40.

đối kháng thụ thể histamine H2 . Mối quan hệ giữa 243 Koh TJ, Chen D: Gastrin là yếu tố tăng trưởng trong

219 Castillo JR, Torello J, Hernandez A: Tổn thương gan hiệu lực nội tại và nồng độ hiệu quả trong huyết đường tiêu hóa. Điều lệ Pept 2000;

do ebrotidine gây ra: một ví dụ mới về lợi ích của tương. 93: 37–44.

việc giám sát sau khi đưa thuốc ra thị trường. Eur Dược điển lâm sàng 1991; 20: 218–236. 244 Rehfeld JF: Cholecystokinin. Thực hành tốt nhất Res

J Clin Pharmacol 2000; 56: 187– 230 Takeyama M, Itoh H, Hayashi T, Nagano T: Tác dụng của Clin Endocrinol Metab 2004; 18: 569–586.
189. thuốc đối kháng thụ thể histamine H2 đối với nồng độ 245 Wank SA: Các thụ thể kết hợp protein G trong sinh lý

220 Hirakawa N, Matsumoto H, Hosoda A, Se-kine A, Yamaura motilin, gastrin, secretin và somatostatin trong đường tiêu hóa. I. Thụ thể CCK: một họ mẫu mực. Am J

T, Sekine Y: Một chất đối kháng thụ thể hista-mine 2 huyết tương của con người. Pharm Pharmacol Cộng Physiol 1998; 274:

(H2 ) mới có hoạt tính bảo vệ dạ dày. II. Tổng hợp đồng 1998; 4: 591–594. G607–G613.

và đánh giá dược lý của các dẫn xuất 2-furfuryl-thio 231 Itoh H, Naito T, Takeyama M: Lafutidine làm thay đổi 246 Noble F, Wank SA, Crawley JN, Bradwejn J, Seroogy KB,

và 2-furfurylsulfi nyl acetamide với các vòng dị nồng độ somatostatin, peptide liên quan đến gen Hamon M, Roques BP: Liên minh Dược lý Quốc tế. XXI.

vòng. Chem Pharm Bull (Tokyo) 1998; 46: 616–622. calcitonin và secretin trong huyết tương người. Cấu trúc, phân bố và chức năng của các thụ thể

Biol Pharm Bull 2002; 25: 379–382. cholecys-tokinin. Pharmacol Rev 1999; 51:

232 Taché Y, Raybould H, Wei JY: Hoạt động trung tâm và

221 Fukushima Y, Otsuka H, Ishikawa M, Asano T, Anai M, ngoại vi của peptide liên quan đến gen calcitonin đối 745–781.

Katsube T, Ogawa K, Kajiwara T, Ohkawa S, Ishikawa với chức năng bài tiết và vận động của dạ dày. Adv 247 Waldum HL, Kleveland PM, Sandvik AK, Brenna E, Syversen

T, Omata M, Saitoh T: Tác dụng mạnh mẽ và lâu dài của Exp Med Biol 1991; 298: 183–198. U, Bakke I, Tommeras K: Sự định vị tế bào của thụ thể

lafutidine đối với histamine H2 ở người thụ thể. 233 Onodera S, Nishida K, Takeuchi K: Hồ sơ độc đáo của cholecystoki-nin 2 (gastrin) trong dạ dày. Phar-macol

Tiêu hóa 2001; 64: 155–160. lafutidine, một chất đối kháng thụ thể histamine H2 Toxicol 2002; 91: 359–362.

mới. Bảo vệ niêm mạc khắp đường tiêu hóa qua trung

222 Shibata M, Yamaura T, Inaba N, Onodera S, Chida Y, gian tế bào thần kinh hướng tâm nhạy cảm với 248 Zavros Y, Fleming WR, Hardy KJ, Shulkes A: Điều hòa bài

Ohnishi H: Tác dụng chống tiết dịch dạ dày của capsaicin. Thuốc Des Rev 2004; 1: 133–144. tiết somato-statin cơ bản và antral bằng CCK và

FRG-8813, một chất đối kháng thụ thể histamine H2 gastrin. Am J Physiol 1998; 274:G742–G750.

mới, ở chuột và chó . Eur J Phar-macol 1993; 235: 234 Nagahama K, Yamato M, Kato S, Takeuchi K: Tác dụng bảo

245–253. vệ của lafutidine, tiểu thuyết H2 - 249 Kidd M, Modlin IM, Tang LH: Gastrin và tế bào giống

223 Shimatani T, Inoue M, Kuroiwa T, Horikawa Y, Mieno H, chất đối kháng thụ thể đối với bệnh viêm thực quản trào enterochromaffi n: một bản cập nhật axit. Đào phẫu

Nakamura M: Tác dụng của omepra-zole 10 mg đối với ngược ở chuột thông qua các tế bào thần kinh hướng tâm thuật 1998; 15: 209–217.

độ pH trong dạ dày ở ba kiểu gen CYP2C19 khác nhau, nhạy cảm với capsaicin. J Pharmacol Khoa học 2003; 93: 55–61. 250 Reubi JC, Waser B, Horisberger U, Halter F, Soroka CJ,

so với omeprazole 20 mg và lafutidine 20 mg, một loại 235 Tanaka A, Mizoguchi H, Hase S, Miyazawa T, Takeuchi K: Kumar RR, Goldenring JR, Mod-lin IM: Xác định cation

H2 mới -chất đối kháng thụ thể. Aliment Phar-macol Bảo vệ đường ruột bằng lafu-tidine, một chất đối của các thụ thể somatostatin và gastrin trên các tế

Ther 2003; 18: 1149–1157. kháng thụ thể histamine H2 , chống lại tổn thương bào giống enterochromaffi n từ khối u dạ dày

do indomethacin gây ra ở chuột - vai trò của oxit Mastomys . Nội tiết 1992; 131: 166–172.

224 Saitoh T, Fukushima Y, Otsuka H, Hirakawa J, Ishikawa nitric nội sinh. Med Sci Monit 2001; 7: 869–877.

M, Takahashi H, Mori H, Ohka-wa S: Lafutidine, một 251 Sandor A, Kidd M, Lawton GP, Miu K, Tang LH, Modlin IM:

chất đối kháng thụ thể histamine H2 mới, ức chế sự 236 OKama M, Tsubouchi R, Kato S, Takeuchi K: Tác dụng bảo Điều chế nội tiết tố thần kinh của quá trình tiết

tiết axit ban ngày ở cả nhiễm H. pylori và các đối vệ của lafutidine, một chất đối kháng thụ thể H2 histamine tế bào giống enterochromaffi n ở chuột.

tượng người không bị nhiễm bệnh. J Gastroenterol -histamine mới, đối với bệnh viêm đại tràng do natri Khoa Tiêu hóa 1996; 110: 1084–

Hepatol 2002; 17(bổ sung):A828. dextran sulfate gây ra thông qua các tế bào thần 1092.

kinh hướng tâm nhạy cảm với capsaicin ở chuột. Đào 252 Scarpignato C: Thuốc đối kháng Cholecystokin và

225 Isomoto H, Inoue K, Furusu H, Nishiyama H, Shikuwa S, Dis Khoa học 2004; 49: 1696– motilides. Dược lý và tiềm năng trong điều trị bệnh

Omagari K, Mizuta Y, Murase K, Murata I, Kohno S: 1704. trào ngược dạ dày thực quản và các rối loạn vận

Lafutidine, một chất đối kháng thụ thể histamine H2 237 Nozawa Y, Nishihara K, Akizawa Y, Orimo-to N, Nakano động tiêu hóa khác.

mới, so với lanso-prazole kết hợp với amoxicillin và M, Uji T, Ajioka H, Kanda A, Matsuura N, Kiniwa M: Front Gastrointest Res 1992; 20: 90–128.

clarithromycin để diệt trừ Helico-bacter pylori . Vi Lafutidine ức chế sản xuất interleukin-8 do 253 Häkanson R, Ding XQ, Norlen P, Lindstrom E: Thuốc đối

khuẩn Helicobacter 2003; 8: 111–119. Helicobacter pylori gây ra trong tế bào biểu mô dạ kháng thụ thể CCK2 : công cụ dược lý để nghiên cứu

dày của con người . trục tế bào thành tế bào gastrin-ECL. Điều lệ Pept

226 Inamori M, Togawa J, Iwasaki T, Ozawa Y, Kikuchi T, J Gastroenterol Hepatol 2004; 19: 506–511. 1999; 80: 1–12.

Muramatsu K, Chiguchi G, Mat-sumoto S, Kawamura H, 238 Pan C, Xu X, He H, Cai X, Zhang X: Tách và xác định 254 Herranz R: Thuốc đối kháng Cholecystokinin: tiềm năng

Abe Y, Kirikoshi H, Kobayashi N, Shimamura T, Kubota các đồng phân cis và trans của 2-butene-1,4-diol và dược lý và điều trị.

K, Sa-kaguchi T, Saito S, Ueno N, Nakajima A: Tác lafutidine bằng HPLC và LC-MS. J Chiết Giang Đại học Med Res Rev 2003; 23: 559–605.

dụng ban đầu của lafutidine hoặc rabeprazole đối với Khoa học B 2005; 6: 74–78. 255 Chambers MS, Fletcher SR: Thuốc đối kháng CCK-B trong

độ axit trong dạ dày: loại thuốc nào phù hợp hơn để việc kiểm soát chứng lo âu và bài tiết axit dạ dày.

sử dụng theo yêu cầu? J Gastroenterol 2005; 40: 453– 239 Takeuchi K, Kato S: Thuốc dự phòng hoặc điều trị bệnh Prog Med Chem 2000; 37: 45–81.
458. viêm ruột. Bằng sáng chế số JP 321366, 2003.

44 Dig Dis 2006;24:11–46 Scarpignato /Pelosini /Di Mario

DDI923.indd 44 05.02.2006 16:25:03

Machine Translated by Google

256 Weiss H: Proglumide sau 10 năm: đánh giá kết quả lâm 268 Nishida A, Yuki H, Tsutsumi R, Miyata K, Kamato T, 279 Takemoto Y, Yuki H, Nishida A, Ito H, Ko-bayashi-

sàng; trong Weiss J, Miederer SE (eds): Proglumide Ito H, Yamano M, Honda K: L-365.260, một chất đối Uchida A, Takinami Y, Akuzawa S, Ohta M, Satoh M,

và các chất đối kháng Gastrin khác. Amsterdam, kháng thụ thể CCK-B/gastrin mạnh, ức chế tiết axit Semple G, Miyata K: Tác dụng của YF476, một loại
Elsevier, 1979, trang 113– dạ dày do histamine gây ra và bethanechol cũng gastrin/ có tác dụng mạnh và chọn lọc
131. như pentagastrin ở chuột. Jpn J Pharmacol 1992; Chất đối kháng thụ thể cholecystokinin-B đối với sự
257 Hahne WF, Jensen RT, Lemp GF, Gardner JD: Proglumide tiết axit dạ dày ở chó beagle mắc chứng rò khí.

và benzotript: thành viên của một nhóm thuốc đối 58: 137–145. Arzneimittelforschung 1998; 48:

kháng thụ thể cholecystokinin khác. Proc Natl Acad 269 Hirst BH, Elliott KJ, Ryder H, Szelke M: Ức chế sự 403–407.

Sci Hoa Kỳ 1981; tiết axit dạ dày do gastrin và histamine kích thích 280 Boyce M, Warrington S, Johnston A, Harris A: Ảnh
78: 6304–6308. bằng chất đối kháng gastrin và cholecys-tokinin ở hưởng đến pH dạ dày của liều duy nhất YF476, một
258 Rovati LC: Dẫn xuất của axit pentanoic; trong Adler chuột. Aliment Phar-macol Ther 1991; 5: 31–39. chất đối kháng gastrin mới, so với ranitidine và

G, Beglinger C (eds): Thuốc đối kháng Cholecystokinin giả dược. Br J Clin Phar-macol 2000; 49: 493P.

trong Khoa tiêu hóa. Tình trạng cơ bản và lâm sàng. 270 Varga G, Campbell DR, Bussjaeger LJ, Solo-mon TE:

Berlin, Springer, 1991, trang 65–69. Vai trò của thụ thể gastrin và cholecystokinin 281 Boyce M, Warrington S, Johnston A, Harris A: Ảnh

trong việc điều hòa bài tiết axit dạ dày được kích hưởng đến pH dạ dày của liều lặp lại YF476, một

259 Revel L, Makovec F: Khám phá chất đối kháng thụ thể thích bằng peptone ở chuột có ý thức. Eur J chất đối kháng gastrin mới, so với omeprazole và

CCK2 mới . Một đánh giá của các nghiên cứu dược Pharmacol 1993; 250: 37–42. giả dược. Br J Clin Phar-macol 2000; 50: 383P–384P.

lý. I. Phát triển các công cụ điều trị tiềm năng 271 Murphy MG, Sytnik B, Kovacs TO, Mertz H, Ewanik D,

cho các bệnh về dạ dày-tinh hoàn liên quan đến Shingo S, Lin JH, Gertz BJ, Walsh JH: Chất đối 282 Boyce M, Warrington S, Lewis Y, Nentwich H, Harris A:
gastrin. Phương Pháp Tìm Exp Clin Pharmacol 1999; kháng thụ thể gastrin L-365.260 ức chế sự tiết Thích ứng với tác dụng chống tiết của YF476, một
21: 375–383. axit bị kích thích ở người. Lâm sàng Pharmacol chất đối kháng gastrin mới, ở nam giới khỏe mạnh.

260 Scarpignato C, Kisfalvi I, D'Amato M, Varga G: Tác Ther 1993; 54: 533– Br J Clin Pharmacol 2001; 53:

dụng của dexloxiglumide và spiroglu-mide, hai chất 539. 437P.

đối kháng thụ thể CCK mới, đối với việc làm rỗng và 272 Grasing K, Freedholm D, Murphy MG, Swi-gar M, Russer 283 Miura N, Yoneta T, Ukawa H, Fikuda Y, Eta R, Mera Y,

bài tiết dạ dày ở chuột: đánh giá tính chọn lọc thụ T, Nosher J, Lin J, Frame V, Clarke L, Seibold JR: Omata T, Kinomoto T, Kurimo-to T, Itoh Z: Hồ sơ

thể của chúng trên cơ thể. Aliment Pharmacol Ther Phong tỏa có chọn lọc các thụ thể cholecystokinin dược lý của Z-360, CCK-B/gastrin mới (CCK2 ) chất
1996; 10: 411– loại B bằng L-365.260 không làm suy giảm khả năng đối kháng với hiệu lực truyền miệng tuyệt vời.
419. co bóp của túi mật- hóa ở người bình thường. Am Khoa tiêu hóa 2001; 120(phụ lục 1):A311.
261 Revel L, Ferrari F, Makovec F, Rovati LC, Impicciatore J Gastroenterol 1996; 91: 569–573.

M: Đặc tính hoạt tính antigas-trin in vivo của 284 Morita H, Miura N, Hori Y, Matsunaga Y, Ukawa H, Suda

CR-2194, một R-4- mới 273 Grasing K, Murphy MG, Lin J, Swigar M, Freedholm D, H, Yoneta T, Kurimoto T, Itoh Z: Tác dụng của

dẫn xuất axit benzamido-5-oxo-pentanoic. Clarke L, Zhang J, Wolkowitz OM, Weingartner H, Z-360, một chất đối kháng thụ thể CCK-B/gas-trin
Eur J Pharmacol 1992; 216: 217–224. Putnam K, Seibold JR: Dược động học ở người và (CCK2) mới, trên sự tiết axit do bữa ăn gây ra và

262 Beltinger J, Hildebrand P, Drewe J, Christ A, Hlobil khả năng dung nạp của L-365.260, một chất đối kháng các mô hình loét thực nghiệm ở chó và chuột. Khoa

K, Ritz M, D'Amato M, Rovati L, Beg-linger C: Tác cholecystokinin-B mới- ý kiến. J Clin Pharmacol Tiêu hóa 2001; 120(phụ lục 1):A331.

dụng của spiroglumide, một chất đối kháng thụ thể 1996; 36: 292–300.

gastrin, đối với sự tiết axit ở người . Eur J Clin 274 Kramer MS, Cutler NR, Ballenger JC, Pat-terson WM, 285 Schmassmann A, Reubi JC: Các thụ thể Cholecystokinin-
Invest 1999; 29: 153–159. Mendels J, Chenault A, et al: Một thử nghiệm đối B/gastrin tăng cường khả năng chữa lành vết thương
263 Makovec F, Revel L, Letari O, Mennuni L, Impicciatore chứng giả dược đối với L-365.260, một chất đối ở niêm mạc dạ dày chuột. J Clin Invest 2000;
M: Đặc điểm hoạt động chống ung thư và chống loét kháng CCK-B, trong chứng rối loạn hoảng sợ. Biol 106: 1021–1029.

của CR-2945, một chất đối kháng tái thụ thể gastrin/ Psychia-thử 1995; 37: 462–466. 286 Jensen RT: Sự tham gia của cholecystokinin/

CCK(B) mới mạnh và chọn lọc. Eur J Pharmacol 1999; 275 Bock MG, DiPardo RM, Mellin EC, Newton RC, Veber DF, các peptide liên quan đến gastrin và các thụ thể
Freedman SB, Smith AJ, Pa-tel S, Kemp JA, Marshall của chúng trong các rối loạn tiêu hóa lâm sàng.
369: 81–90. GR, và các cộng sự: Thuốc đối kháng benzodiazepine Dược phẩm Toxicol 2002; 91: 333–350.

264 Beglinger C, Degen L, Schroller S, D'Amato M, Polishi CCK-B thế hệ thứ hai. Phát triển các chất tương 287 Aly A, Shulkes A, Baldwin GS: Gastrins, cho-

S: Itriglumide đường uống, một chất đối kháng thụ tự dưới nano có tính chọn lọc và độ hòa tan trong lecystokinin và ung thư đường tiêu hóa.

thể CCK2/gastrin cụ thể , ức chế sự tiết axit dạ nước. J Med Chem 1994; 37: 722–724. Biochim Biophys Acta 2004; 1704: 1–10.

dày do gastrin kích thích ở người. Ruột 2005; 288 Waldum HL, Fossmark R, Bakke I, Martin-sen TC,

54(phụ VII):A36. 276 Patel S, Chapman KL, Heald A, Smith AJ, Freedman SB: Qvigstad G: Tăng gastrinemia ở động vật và con

265 Dunlop J: Thuốc đối kháng thụ thể CCK. Gen Pharmacol Đo lường hoạt động của hệ thần kinh trung ương người: nguyên nhân và hậu quả.
1998; 31: 519–524. của thuốc đối kháng thụ thể CCKB được quản lý một Vụ bê bối J Gastroenterol 2004; 39: 505–509.

266 Lotti VJ, Chang RS: Một chất đối kháng gastrin không cách có hệ thống bằng liên kết ex vivo. Eur J 289 Waldum HL, Gustafsson B, Fossmark R, Qvigstad G:

peptide mạnh và có chọn lọc và phối tử thụ thể Pharmacol 1994; 253: 237– Thuốc chống loét và ung thư dạ dày. Đào Dis Khoa

cholecystokinin não (CCK-B): L365,260. Eur J 244. học 2005; 50(phụ lục 1):S39–S44.
Pharmacol 1989; 162: 273– 277 Semple G, Ryder H, Rooker DP, Batt AR, Kendrick DA, 290 Steel K: Gastrin và các phối tử thụ thể gastrin –
280. Szelke M, Ohta M, Satoh M, Nishida A, Akuzawa S, tổng quan về tài liệu sáng chế gần đây. IDthuốc

267 Pendley CE, Fitzpatrick LR, Ewing RW, Mo-lino BF, Miyata K: (3R)-N-(1- 2002; 5: 689–695.

Martin GE: Chất đối kháng thụ thể gastrin/cholecysto- (tert-butylcarbonylmetyl)-2,3-dihydro-2- 291 Reubi JC, Schaer JC, Waser B: Các thụ thể Cholecystoki-

kinin B L-365.260 làm giảm sự tiết axit cơ bản và oxo-5-(2-pyridyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3- nin (CCK)-A và CCK-B/gastrin trong khối u ở người.

ngăn ngừa tổn thương dạ dày-ruột do aspirin, yl)-N -(3-(methylamino)phenyl)urea (YF476): một Ung thư Res 1997; 57: 1377–

ethanol và Cysteamine gây ra trong con chuột. J chất đối kháng gastrin/CCK-B mạnh và có hoạt tính 1386.

Pharmacol Exp Ther 1993; 265: 1348–1354. qua đường uống. J Med Chem 1997; 40: 331–341. 292 Ferrand A, Wang TC: Gastrin và ung thư: Đánh giá.
278 Takinami Y, Yuki H, Nishida A, Akuzawa S, Uchida A, Ung thư Lett 2006 (đang in).
Takemoto Y, Ohta M, Satoh M, Semple G, Miyata K: 293 Rengifo-Cam W, Singh P: Vai trò của progastrin và

YF476 là chất đối kháng tái thụ thể gastrin/ gastrin và các thụ thể của chúng trong ung thư

cholecystokinin-B mới mạnh mẽ và chọn lọc in vitro đường tiêu hóa và tuyến tụy: mục tiêu điều trị.

và trong cơ thể sống. Ali-ment Pharmacol Ther Curr Pharm Des 2004; 10: 2345–2358.

1997; 11: 113–120.

Cập nhật về liệu pháp ức chế axit Dig Dis 2006;24:11–46 45

DDI923.indd 45 05.02.2006 16:25:04

Machine Translated by Google
294 Vô danh: Vắc xin Gastrin 17 – Aphton: kháng thể
kháng gastrin 17, G17DT. Thuốc sinh học 2003;
17: 223–225.
295 Iwase K, Evers BM, Hellmich MR, Guo YS, Higashide
S, Kim HJ, Townsend CM Jr: Điều hòa sự phát
triển của bệnh ung thư dạ dày ở người bằng
gastrin và progastrin mở rộng glycine. Nội khí
quản 1997; 113: 782–790.
296 Brett BT, Smith SC, Bouvier CV, Michaeli D,
Hochhauser D, Davidson BR, Kurzawinski TR,
Watkinson AF, Van Someren N, Pound-er RE, Caplin
ME: Nghiên cứu giai đoạn II về kháng thể kháng
gas-trin-17, tăng lên G17DT, trong ung thư
tuyến tụy giai đoạn muộn. J Lâm sàng Oncol 2002;
20: 4225–4231.
297 Lâm sàngTrials.gov. Thử nghiệm đang diễn ra với
G-17DT [http://www.clinicaltrials.gov/ct/sea
rch;jsessionid=65546F66B71B7A09A601C6
258731D626?term=G-17DT]
298 Straathof JW, Lamers CB, Masclee AA: Tác dụng của
gastrin-17 đối với đặc điểm cơ vòng thực quản
dưới ở con người. Đào Dis Khoa học 1997;
42: 2547–2551.
46 Dig Dis 2006;24:11–46
DDI923.inddXem 46
số liệu thống kê xuất bản
299 Makishima R, Larkin D, Michaeli D, Gagi-nella T:
Tạo miễn dịch tích cực chống lại gastrin-17
bằng chất gây miễn dịch có nguồn gốc từ N-
terminal ức chế các tổn thương dạ dày và tá tràng ở 305 Leurs R, Bakker RA, Timmerman H, de Esch IJ: Thụ
chuột.
Khoa Tiêu hóa 1995; 106:A824.
300 Justin T, Watson S, Michaeli D, Hardcastle J,
Steele R: Ức chế axit dạ dày bằng cách sử dụng
kháng thể kháng gastrin 17 được tạo ra bởi chất
gây miễn dịch gas-trin, Gastrimmune, trên mô
hình lợn in vivo. Khoa Tiêu hóa 1995; 108:
A125.
301 Smith AM, Morris T, Justin T, Michaeli D, Watson
SA: Kháng thể kháng gas-trin-17 do gastrimmune
gây ra ức chế sự tiết axit trong mô hình lỗ rò
chuột. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 1981–1988.
302 Aphton Corp: Sản phẩm [http://www.aphton.
com/products.asp?aph=2]
303 Gevas P, Grimes S, Karr S, Michaelu D: Điều chế
thuốc điều trị bệnh trào ngược dạ dày thực quản.
EP1077716, 2001.
304 Modlin IM, Sachs G, Wright N, Kidd M: Ed-kins và
một thế kỷ kiềm chế axit. Tiêu hóa 2005; 72:
129–145.
thể histamine H3 : từ nhân bản gen đến thuốc thụ
thể H3 . Nat Rev Thuốc Discov 2005; 4: 107–120.
306 Degen LP, Peng F, Collet A, Rossi L, Ket-terer S,
Serrano Y, Larsen F, Beglinger C, Hil-debrand
P: Phong tỏa thụ thể GRP ức chế quá trình làm
rỗng dạ dày và co bóp túi mật nhưng làm tăng
tốc độ ruột non tran-
ngồi. Khoa Tiêu hóa 2001; 120: 361–368.
307 Gibril F, Jensen RT: Xem lại hội chứng Zollinger-
Ellison: chẩn đoán, dấu hiệu sinh học, rối loạn
di truyền liên quan và tăng tiết axit. Curr
Gastroenterol Đại diện 2004; 6:
454–463.
308 Haga Y, Nakatsura T, Shibata Y, Sameshima H,
Nakamura Y, Tanimura M, Ogawa M: Carcinoid dạ
dày ở người được phát hiện trong quá trình điều
trị chống loét lâu dài bằng thuốc đối kháng thụ
thể H2 và thuốc ức chế bơm proton. Đào Dis Khoa
học 1998; 43: 253–257.
Scarpignato /Pelosini /Di Mario
05.02.2006 16:25:04