👨‍👧‍👦 ề

Di truy n ung th - PGS. TS. BS ư

Hoàng Anh Vũ

ề ư
Di truy n ung th - PGS. TS. BS Hoàng Anh Vũ 1
 ề ư
Di truy n ung th - PGS. TS. BS Hoàng Anh Vũ 2
 UNG TH Ư LÀ BỆNH CỦA GEN

ề ư
Di truy n ung th - PGS. TS. BS Hoàng Anh Vũ 3
 ầ ề ặ ủ ư ớ
Đ u tiên chúng ta nói v các đ c tính c a ung th . T i năm 2022 thì các b n ạ
thấy là tác giả Hanahan đã tổng kết cho chúng ta những đặc điểm quan trọng
nhất các đặc tính của ung thư.

Hình bên trái gồm 10 đặc điểm của ung thư, hình bên phải là đến năm 2022
người ta đã bổ sung thêm 4 đặc điểm mới (14 đặc điểm của ung thư). Trong đó
có những đặc tính mà chúng ta đã biết trước rồi ví dụ như tế bào ung thư thì
nó duy trì tín hiệu tăng sinh tế bào liên tục, chống lại hiện tượng chết tế
bào theo chương trình, ngoài ra còn rất nhiều đặc tính khác của tế bào ung
thư

Tuy nhiên, trong phần này chúng ta chỉ gói gọn 2 vấn đề là vấn đề tăng sinh và
vấn đề chết tế bào theo chương trình thôi (2 đặc điểm khoanh đỏ ở hình bên
trái): Tế bào ung thư duy trì tín hiệu tăng sinh liên tục và chống lại hiện tượng
chết tế bào theo chương trình để hiểu các vấn đề về gene trong ung thư.

ề ư
Di truy n ung th - PGS. TS. BS Hoàng Anh Vũ 4
 ư ạ ự
Đây là mô hình ung th đ i tr c tràng đ ược mô tả từ mười mấy năm trước rồi.
Các bạn chú ý là Ung thư nó bắt đầu từ những tế bào bình thường (normal
cell) (ở đây chúng ta có những tế bào biểu mô của đại trực tràng bình
thường- là 1 hàng tế bào ở trong cùng của niêm mạc đường tiêu hoá ) →
sau đó vì một lý do nào đó nó sẽ chuyển dạng thành vi u tuyến
(microadenoma) (người ta thấy giai đoạn này nó có thể tích luỹ 2 loại đột biến
như APC/ B-catenin) → sau đó tích luỹ thêm đột biến CDC4 hoặc mất ổn định
nhiễm sắc thể (chromosomal instability - CIN) sẽ chuyển thành u tuyến nhỏ
(small adenoma) → sau đó tích luỹ thêm đột biến Kras hay Braf để trở thành u
tuyến lớn (Large adenoma) → Sau đó nó mới chuyển sang giai đoạn
carcinomas - đây mới là giai đoạn ung thư thật sự (ung thư tế bào biểu mô)
(gồm carcinomas giai đoạn sớm → carcinomas giai đoạn tiến xa → di
căn). Như vậy, chúng ta có thể thấy một chuỗi các sự kiện diễn ra chủ yếu dựa
trên sự tích luỹ các đột biến gen: từ một tế bào bình thường phải tích luỹ từ
5-7 đột biến mới trở thành một carcinomas thật sự. Và trên hình cho thấy
thời gian biến đổi từ microadenoma → carcinomas thật sự mất khoảng 10 năm.
Những giai đoạn tiền ung thư (các tổn thương dạng polyp) thì người ta có thể
phát hiện được bằng nội soi → nội soi tiêu hoá là phương tiện quan trọng
bậc nhất trong tầm soát Ung thư ĐTT (Người ta có thể phát hiện được những
tổn thương trước khi chuyển thành ung thư thật sự).

ề ư
Di truy n ung th - PGS. TS. BS Hoàng Anh Vũ 5
 ộ ế ườ ầ ườ ộ ế
Trên hình là m t t bào bình th ng. Đ u tiên ng i ta cho làm đ t bi n gen
ấ ế ỉ ơ ộ ư ả ế
p53 thì th y t bào ch h i khác đi m t chút nh ng không ph i là t bào ung
thư. Tương tự như vậy, người ta làm đột biến đơn độc gen ras thì tế bào cũng
hơi khác đi nhưng chưa phải là tế bào ung thư. Nhưng làm đột biến cả gen p53
và gen Ras thì nó chuyển thành một tế bào ung thư điển hình (nhân dị dạng, có
khả năng xâm lấn→ những đặc tính của tế bào ung thư, chúng ta không có nói
nhiều ở đây)

Như vậy là trong cái mô hình này người ta thấy là có đột biến của ≥ 2 nhóm
gen, trong đó:

ạ ệ ố ị ộ ế
Gen p53 đ i di n cho gen đè nén kh i u → khi gen này b đ t bi n thì nó
ẽ ấ ứ ượ ữ ố ể ấ ệ
s m t ch c năng (không đè nén u đ c n a → kh i u có th xu t hi n)

Gen Ras đại diện cho gen tiền sinh ung thư (trước nói ngắn gọn là
tiền sinh ung) → khi gen này bị đột biến thì sẽ thêm chức năng và trở
thành gen sinh ung thư

⇒ Người ta thấy sự giao nhau của 2 kiểu đột biến đó sẽ tạo thành một
khối u

ề ư
Di truy n ung th - PGS. TS. BS Hoàng Anh Vũ 6
 ạ ệ
Gen Kras đ i di n cho nhóm gen Ras nói chung (Kras, Mras, Hras). Kras này
ườ ằ ắ ủ ấ ề
bình th ng nó n m trên nhánh ng n c a NST 12, gen này có r t nhi u codon
(codon là 3Nu trên một exon mã hoá cho 1 aa). Chú ý vào codon thứ 12:

Bình thường codon 12: GGC mã hoá Gly: ở điều kiện bình thường thì
protein Ras (TH này là KRAS) có thể nằm ở 2 trạng thái: bất hoạt nếu
gắn với GDP và hoạt động nếu gắn với GTP (sự chuyển trạng thái bất
hoạt hay hoạt động là tuỳ thuộc vào các tín hiệu bên ngoài tế bào- là con
đường truyền tín hiệu nội bào) → Khi KRAS không có đột biến → tế bào sẽ
tăng sinh, tăng trưởng và biệt hoá một cách bình thường.

Khi codon 12 bị đột biến (nó có nhiều kiểu đột biến trên đây chỉ là một ví
dụ), thay vì GGC nó chuyển thành GTC và thay vì Glycine giờ nó chuyển
thành Val → Khi có sự đột biến ở codon số 12, Protein KRas chỉ tồn tại ở
dạng hoạt động mà không thể chuyển thành dạng bất hoạt, lúc nào nó
cũng gắn với GTP và không thể chuyển lại trạng thái bất hoạt là gắn GDP
được→ chính vì vậy, protein này sẽ liên tục kích hoạt dòng thác các tín hiệu
trong tế bào → tế bào tăng sinh, tăng trưởng và biệt hoá liên tục (nguồn
gốc của ung thư)

ề ư
Di truy n ung th - PGS. TS. BS Hoàng Anh Vũ 7
 ớ ạ
Thì nãy có nói v i các b n là KRAS bình th ường đó (Wt: Wild type)
Kras bình thường muốn ở dạng hoạt động thì nó phải nhận tín hiệu từ phân tử
cao hơn nó cụ thể ở đây là thụ thể EGFR ở bề mặt tế bào (gọi phối tử); phối tử
này sẽ truyền tín hiệu yêu cầu tế bào tăng sinh lúc này kraswt sẽ chuyển sang
trạng thái hoạt động Raf, sau đó sẽ truyền tiếp tín hiệu xuống các phân tử tín
hiệu bên dưới.

Nhưng mà nếu Kras đột biến (KRASmut), một mình nó sẽ tách ra không đi theo
con đường truyền tín hiệu bình thường nữa mà nó sẽ tự phát ra tín hiệu một
mình nó và luôn luôn nằm ở trạng thái hoạt động (không về trạng thái bất hoạt
được) → kích thích dòng tín hiệu đi liên tục và không phụ thuộc vào tín hiệu
bên trên (EGFR) → Đây là một yếu tố quan trọng gây ung thư và gây kháng
thuốc ung thư.

ề ư
Di truy n ung th - PGS. TS. BS Hoàng Anh Vũ 8
 ố ớ ụ ề ứ ế ố ẽấ ụ ề
Còn đ i v i ví d v gen c ch kh i u ta s l y ví d v gen p53.

Gen p53 can thiệp vào quá trình chết tế bào theo lập trình. Chết tế bào theo lập
trình gồm 2 kiểu lớn:

Kiểu ngoại sinh: tức là có một thụ thể nhận diện các tín hiệu gây chết tế
bào sau đó truyền tín hiệu xuống dòng thác caspase rồi đưa tế bào chết
theo lập trình.

Kiểu Nội sinh: Ở con đường này, các ty thể sẽ tạo ra các chất gây độc tế
bào trong đó có: Cyto C được phóng thích → hoạt hoá dòng thác caspase
→ Apoptosis

⇒ Cả 2 con đường này đều được chi phối và điều khiển bởi gen p53, một khi
p53 mất chức năng thì tế bào không chết theo lập trình được → các tế bào dồn
cục lại tạo thành khối u.
Vậy ung thư là bệnh của gen (genetic disease) [genetic dịch là gen chứ
không dịch là di truyền, vì gen đột biến này có thể là di truyền (qua các thế hệ)
hoặc không di truyền (chỉ truyền theo tb sinh dưỡng thôi chứ không di truyền
qua dòng mầm).

ề ư
Di truy n ung th - PGS. TS. BS Hoàng Anh Vũ 9
 Slide này l ướt

ề ư
Di truy n ung th - PGS. TS. BS Hoàng Anh Vũ 10
 ự ế ầ ư ạ ư ề ế ộ ế
Trên th c t thì h u nh các lo i ung th đ u liên quan đ n đ t bi n gen p53.

Có những loại ung thư tỷ lệ liên quan đến p53 cao như: ung thư đường
tiêu hoá (lên đến gần 50%) (thầy nhấn số này)

Những loại ung thư tỷ lệ liên quan đến p53 thấp: K xương, K tuyến tiền liệt

ề ư
Di truy n ung th - PGS. TS. BS Hoàng Anh Vũ 11
 ỉ ề ơ
Thì đó là chúng ta ch nói v 2 cái gen là KRAS và p53 cho nó 1 cách là đ n
ả ư ự ư ệ ượ ấ ườ ứ
gi n thôi. Nh ng th c ra trong ung th thì hi n t ng b t th ng gen nó ph c
ạ ơ ạ ư ế ộ ệ ầ ắ
t p h n. Phúc t p nh th nào? Đây là m t khái ni m chúng ta c n n m rõ nè.

Đối với 1 loại Ung thư nhất định người ta có thể thấy bị bất thường ở
nhiều gen khác nhau (nhiều đột biến gen khác nhau). Ví dụ trên hình
Lung cancer 9LC) có bất thường liên quan đến gen EGFR, cũng có thể liên
quan đến gen RAS, gen LKB1.

💡 ưậ ố ớ ạ ư ấ ể ế ề
Nh v y đ i v i 1 lo i ung th duy nh t có th liên quan đ n nhi u
ấ ườ
b t th ng khác nhau.

ượ ạ ộ ấ ả ỉ ộ ạ
Ng c l i m t gen duy nh t không ph i ch gây ra m t lo i ung th đ cư ặ
ư ể ề ạ ư ụ
tr ng mà nó cũng có th gây ra nhi u lo i ung th khác nhau. Ví d khi
ấ ườ ể ỵ ổ
Kras b t th ng có th gây K tu (PC), K ĐTT (CRC), K ph i, K NMTC

ề ư
Di truy n ung th - PGS. TS. BS Hoàng Anh Vũ 12
 💡 ố ạ
Ch t l i, trong cái hình này cho chúng ta 2 ý ni m: ệ
1. Một gen khi đột biến có thể gây ra nhiều loại ung thư khác nhau
(giống như 1 con vi khuẩn nó có thể gây bệnh ở nhiều nơi)
2. Với một loại K thì có nhiều loại đột biến gen trong khối u đó
⇒ Phức tạp trong tư vấn di truyền và điều trị cho BN.

ươ ứ ớ ấ ề ấ ấ ử ộ ế ả ườ
T ng ng v i r t là nhi u d u n phân t , các đ t bi n gen x y ra ng i ta
ấ ề ố ộ ị ị ị ấ
cũng có r t lànhi u thu c tác đ ng vào các v trí gen, v trí protein b b t
ườ
th ng.

Trên hình là các tổng kết về thuốc nhắm trúng đích phân tử (bảng này cũ rồi
chứ giờ là bạt ngàn) : nhắm đúng vào phân tử bị bất thường trong ung thư (đặc
hiệu giống như dùng kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn→ có thể đạt tới mức độ
gần như đặc hiệu như thế).

Trong này có 2 chiến lược lớn:

ề ư
Di truy n ung th - PGS. TS. BS Hoàng Anh Vũ 13
 ầ ử ụ ố ậ ộ ộ
Đ u tiên, s d ng các thu c không xâm nh p vào n i bào mà tác đ ng trên
ề ặ ế ữ ố ườ ữ ố ể ơ
b m t t bào. Nh ng thu c này th ng là nh ng thu c kháng th đ n
ườ ắ ừ ạ ụ ể ặ
dòng (th ng có đuôi là Ab: Anti Body) nh m vào t ng lo i th th đ c
ư ư ụ ể ạ ậ
tr ng trong 1 ung th nào đó → khoá th th đó l i không nh n các tín
ệ ộ ⇒
hi u n i bào

💡 ế ược 1: Kháng thể đơn dòng tác động bên ngoài tế bào
Chi n l

ứ ấ ườ ủ ườ ế ữ ằ ở
Th 2, các b t th ng c a gen th ng liên quan đ n nh ng protein n m
ế ắ ộ ố ộ ượ
trong t bào → b t bu c dùng các thu c đi vào n i bào đ c và tác
ộ ự ế ị ấ ườ ụ ồ
đ ng tr c ti p lên các v trí b t th ng đó ví d protein Ras h i nãy là 1
ề ệ ằ ở ộ ứ ả ộ ụ ể
protein truy n tín hi u n m n i bào ch không ph i là m t th th →
ố ả ượ ộ
thu c ph i vào đ c n i bào

💡 ố ớ
Ch t: nh 2 nhóm
ộ
- 1 nhóm tác đ ng ngoài màng
ộ
- 1 nhóm tác đ ng trong màng

ề ư
Di truy n ung th - PGS. TS. BS Hoàng Anh Vũ 14
 ấ ềề ử ưấ ọ ừ
V n đ v phân t (gen) trong ung th r t quan tr ng nên t năm 2003 các
ề ư ư ưở ả ỉế
chuyên gia v ung th đã đ a cho chúng ta ý t ng là không ph i ch x p ung
thư theo nguồn gốc của tế bào, không chỉ cơ quan mang bướu mà chúng ta
cần sắp xếp ung thư theo đặc tính phân tử của khối u đó. Dựa trên nguyên
lý đó sau này chúng ta có thể thấy các loại thuốc điều trị ung thư ở tế bào máu
đồng thời cũng có thể điều trị u đặc, hay thuốc điều trị u não cũng có thể điều
trị ung thư trong ổ bụng (chỉ cần cơ chế phân tử giống nhau) (giống như
kháng sinh viêm phổi, viêm đường mật cấp giống nhau nếu cùng loại vi khuẩn).
Khải niệm xếp loại ung thư theo cơ chế phân tử là rất quan trọng và cập nhật
liên quan đến tư vấn di truyền (tư vấn về thuốc chiếm tỷ trọng nhiều trong
tư vấn di truyền)

ề ư
Di truy n ung th - PGS. TS. BS Hoàng Anh Vũ 15
 ấ ề ấ ườ ủ ư ư ười ta có thể tổng kết
Có r t là nhi u b t th ng c a gen trong ung th , nh ng ng
ạ ơ ế
l i là nó có vài c ch sau đây:

Khuếch đại gen hoặc có thể là mất gen. Đây là 2 thái cực khác nhau nhưng
cũng xảy ra thường xuyên.

Đột biến gen: tức là nó không khuếch đại cái gen lên nhưng cái gen đó nó thay
đổi bản chất của nó → tạo ra protein với bản chất đã thay đổi rồi. (Có thể là đột
biến điểm, đột biến thêm hoặc mất Nu).

Tạo gen tổ hợp: Rất nhiều gen tổ hợp được tạo ra trong ung thư. Bình thường
2 gen nằm xa nhau hoạt động độc lập → Trong một số loại ung thư, không biết
vì lí do gì thì 2 gen đó có thể trao đổi, nằm gần với nhau → tương tác, kích hoạt
lẫn nhau → tạo ra protein mới → tăng sinh tế bào, tạo khối u.

Thay đổi ngoài gen/ biểu gen/ thay đổi epigenetic: biểu hiện của protein
thay đổi nhưng khi giải trình tự gen thì không có sự thay đổi nào trên trình tự Nu
(không thay đổi cấu trúc), chỉ có một số thay đổi như ở đầu metyl hoá đầu
promoter của gen (những khái niệm tương đối chuyên sâu).

ề ư
Di truy n ung th - PGS. TS. BS Hoàng Anh Vũ 16
 UNG TH Ư MẮC PHẢI VÀ UNG THƯ DI TRUYỀN

ề ư
Di truy n ung th - PGS. TS. BS Hoàng Anh Vũ 17
 ữ ư ắ ả ưẻẻ ư ẫ
So sanh gi a ung th m c ph i (ung th l t , ung th ng u nhiên → ch a th ng ư ố
ấ ừ ữ ư ố ư
nh t t ng nh ng ý nghĩa gi ng nhau) và ung th mang tính di truy n. ề
K mắc phải: 90% trường hợp ung thư

K di truyền: 10% trường hợp ung thư

10 BN ung thư đến khám bệnh thì 9 TH là chúng ta sẽ thấy không có 1 gen
nào được di truyền trong dòng họ đó hết, chỉ 1 BN là có di truyền và tăng
tính mẫn cảm với ung thư họ mắc phải.

K di truyền: thường tuổi khởi phát sớm hơn (20-30 tuổi bị thì rất nghi ngờ có 1
cái gen nào đó di truyền trong dòng họ)

ư ộ ổ
L u ý đ tu i

K xuất hiện sớm trong K đường tiêu hoá là 50.

K vú - buồng trứng là 40.

ề ư
Di truy n ung th - PGS. TS. BS Hoàng Anh Vũ 18
 ị ử ẫ ả ớ ư ầ ớ
Dòng l ch s gen gây m n c m v i ung th → không c n nh .

ề ư
Di truy n ung th - PGS. TS. BS Hoàng Anh Vũ 19
 ầ ệ ộ ệ ộ ế ầ ộ ế
C n phân bi t m t khái ni m là đ t bi n dòng m m và đ t bi n sinh d ưỡng.
Dòng mầm: tức là khi một đứa bé sinh ra tất cả các tế bào trong cơ thể đều
mang đột biến xuất phát từ tế bào dòng mầm có thể là tế bào của cha hoặc tế
bào của mẹ đã mang đột biến di truyền xuống. Vì từ một hợp tử đầu tiên (đã
mang đột biến rồi) sau đó phân chia ra các cơ quan có tế bào đột biến → tất
cả các tế bào đều mang đột biến → trong đó có các tế bào sinh dục nó cũng
sẽ mang đột biến đó truyền tiếp cho các thế hệ phía sau.

Dòng sinh dưỡng: Khi sinh ra không có đột biến (cả tế bào của mẹ và của
cha đều bình thường), cái phôi được tạo ra cũng bình thường. Sau khi tạo
thành phôi xong rồi, thì một tế bào trong một cái mô nào đấy bị đột biến, đột
biến chỉ duy trì ở cái mô đó thôi, nó không có vào các tế bào dòng mầm → Đa
phần các trường hợp này chúng ta đề cập đến ung thư mắc phải như K vú (chỉ
có tế bào tuyến vú bị đột biến thôi) hoặc là ung thư tuỵ hoặc là ung thư não, thì
những tế bào của những cái mô đó trong quá trình sinh sống nó xuất hiện
những đột biến và nó chỉ luân chuyển đột biến trong cái mô đó, không chuyển
xuống được tế bào dòng mầm.

ề ư
Di truy n ung th - PGS. TS. BS Hoàng Anh Vũ 20
 ộ ố ộ ứ ư ề
Đây là m t s h i ch ng ung th di truy n, ng ười ta liệt kê tương đối là kinh điển
trong sách giáo khoa.

ườ ấ ứ ầ ư ồ ứ
Ng i ta th y, đ ng đ u là ung th vú, bu ng tr ng có tính gia đình→ liên quan
ủế ữ ẽ ấ ế ố
ch y u gen BRCA1 và 2, xíu n a chúng ta s th y nó có liên quan đ n 1 s
ữ
gen khác n a.

Thứ 2 là bệnh polyp tuyến có tính gia đình, liên quan đến gen APC

U nguyên bào võng mạc liên quan RB1

Hội chứng Lynch (K ĐTT di truyền không đa poplyp)→ liên quan 4 gen:
MLH1, MLH2, PMS2 và MSH6, ngoài gây K ĐTT còn ung thư một số cơ quan
khác nữa: K nội mạc tử cung, K buồng trứng, K dạ dày

Tham khảo thêm các HC phía dưới.

ề ư
Di truy n ung th - PGS. TS. BS Hoàng Anh Vũ 21
 2 gen đ ược nhắc đến đầu tiên là BRCA1 và BRCA2
Nhắc đến đầu tiên luôn là BRCA1, BRCA2 tuy nhiên vẫn còn cả chục gen khác
liên quan đến K vú - buồng trứng

Lưu ý nếu mà BRCA1, BRCA2 bị đột biến thì khả năng bị K vú là rất cao lên
đến 70-80% nếu người đó sống tới 70 tuổi (thầy nhân tới 70 tuổi khả năng
tới 80%)

Các gen còn lại thì cũng có tăng nguy cơ K vú nhưng ở mức trung bình đến
mức thấp.

Ví dụ: chúng ta biết rằng ung thư vú nguy cơ trọn đời khoảng 12-13% → tăng
tầm 6-7 lần, còn mấy gen này tăng khoảng 1.5-2 lần ⇒ Trong thực hành người
ta quan tâm đến BRCA1, 2 bởi vì nó dễ tư vấn, nguy cơ nó tăng rất là nhiều thì
chúng ta có những khuyến cáo cho bệnh nhân về phẫu thuật phòng ngừa hoặc
dùng thuốc hoặc tầm soát để phát hiện sớm ung thư → những lời khuyên đó
có giá trị nhiều hơn so với những loại mà khả năng ung thư ít quá thì những

ề ư
Di truy n ung th - PGS. TS. BS Hoàng Anh Vũ 22
 ờ ủ ươ ố ế ả ể
l i khuyên c a chúng ta t ng đ i y u vì kh năng phát tri n thành ung th nó ư
ư ề ớ ố
có tăng nh ng không nhi u quá so v i dân s bình th ng. ườ

ờ ậ
Bây gi chúng ta t p trung 2 cái gen là BRCA1 và BRCA2.

ườ ỏ ềề ử ơ
Chú ý là trong 100 ng i không h i gì v ti n s , nguy c mang đ t bi n ộ ế
BRCA1,2 là 5 ng i (5%) ườ
Trong gia đình có nhi u ng ề ười K vú thì tỷ lệ mang gen đb BRCA 1,2 là 20-40%
(tăng 4-8 l n) ầ
Ng ười có mang gen đột biến này sẽ gia tăng đáng kể nguy cơ K buồng trứng
(từ 1-2% lên thành 40%, tức là tăng 20 lần á), K vú (nữ từ 10% lên 80% → tăng
gần 10 lần, ở nam cũng làm gia tăng ung thư vú nữa, từ hiếm khi có → tăng
đáng kể)

Và điều quan trọng là BRCA1 và BRCA2 nếu chúng ta phát hiện ra đột biến thì
chúng ta có những phương tiện tầm soát và phòng ngừa.

Tầm soát: Chụp nhũ ảnh, siêu âm, MRI

Phòng ngừa:

ề ư
Di truy n ung th - PGS. TS. BS Hoàng Anh Vũ 23
 ố ị
Thu c: giá tr còn tranh cãi

ị ấ ạ ặ ắ ồ ứ ố ượng gia đình

Giá tr nh t: đo n nhũ ho c c t bu ng tr ng, tuỳ vào đ i t
có con cái hay ch a. ư
ế ẽ ề ư ề
Ti p theo s nói v Ung th có tính di truy n, đó là u nguyên bào võng m c. ạ

ệ ương đối hiếm, tỷ lệ của nó là 1/20000 trẻ sinh sống.

Đây là b nh t

Không phân biệt chủng tộc và giới tính

Nếu tính riêng ung thư nội nhãn cầu: nó chiếm tỷ lệ nhiều nhấy

ề ư
Di truy n ung th - PGS. TS. BS Hoàng Anh Vũ 24
 ạ
U nguyên bào võng m c đã đ ược Knudson mô tả từ lâu lắm rồi, 1971. Ông
đã đưa ra 1 khái niệm hay 1 lý thuyết về 2 biến cố gây ra ung thư là “ thuyết
2 cú đánh” HAY “2 biến cố”

Đối với người bình thường: sinh ra có 2 NST mang gen RB1 bình thường →
Trong quá trình sinh sống có thể nó bị đột biến ngay tại RB1 trên 1 NST thì
cũng không sao → cũng không xuất hiện khối u.

Một đứa bé khi sinh ra đã có 1 allen trên gen RB1 bị đột biến rồi → Trong
quá trình sinh sống nó rất dễ dàng xuất hiện thêm đột biến xuất hiện ở
allen đối diện → trường hợp xuất hiện cả 2 allen đột biến thì gen RB1 này
bị mất hoàn toàn chức năng (RB1 này có vai trò tương tự như p53 là gen ức
chế khối u) → khối u xuất hiện

ề ư
Di truy n ung th - PGS. TS. BS Hoàng Anh Vũ 25
 Ở các nước phát triển, u nguyên bào võng mạc có thể được phát hiện rất là
sớm và có thể được xem là bệnh chữa khỏi với tỷ lệ thành công >95%.

Chữa khỏi như vậy bao hàm ý nghĩa là thị lực bảo tồn và gần như nó sống
bình thường.

Ngoài võng mạc có thể xuất hiện khối u, RB1 có thể xuất hiện ở 1 số u khác ví
dụ như xương, tế bào sắc tố, phổi, bàng quang

Gen Rb1 cũng có chức năng ở các cơ quan khác → đột biến gây ra các K thứ
phát ở cơ quan khác

⇒ phải quan tâm đến các vị trí này để phát hiện

Đối với những đứa bé hoặc cái người có mang đột biến RB1 thì nó có vài
ý nghĩa như thế này:

Nếu mà đứa bé/người đó chưa phát hiện u nguyên bào võng mạc thì sẽ có
chương trình tầm soát cho người lành mang alen (gen) đột biến để phát
hiện sớm, can thiệp điều trị sớm.

Nếu mà đứa bé bị u nguyên bào 1 mắt rồi á → khuyên là đi tìm thử RB1 có
đột biến dòng mầm trong đứa bé đó hay không? Nếu có thì nguy cơ u

ề ư
Di truy n ung th - PGS. TS. BS Hoàng Anh Vũ 26
 ạ ủ ắ ạ ấ
nguyên bào võng m c c a m t còn l i r t là cao⇒ ươ
ch ng trình phát hi n ệ
ớ ắ ạ ế ạ ấ ệ
s m cho m t còn l i n u u nguyên bào võng m c xu t hi n.

ạề ứ
Đây là minh ho v nghiên c u u nguyên bào võng m c ạ ở Việt Nam.
Minh hoạ về nghiên cứu khoảng 50 trường hợp u nguyên bào võng mạc ở BV
mắt TP.HCM phối hợp với UMP làm nghiên cứu

Đây là phổ đột biến của gen RB1

Gen này rất dài từ exon 1→27 (27 exon) và đột biến rất nhiều vị trí có thể đi từ
vùng promoter cho đến exon 25, thậm chí là 1 số nghiên cứu có thể phát hiện
đến exon 26,27 cũng đột biến nữa → Đây là 1 gen đột biến rất nhiều vị trí exon,
thậm chí là intron để gây u nguyên bào võng mạc ở VN.

ề ư
Di truy n ung th - PGS. TS. BS Hoàng Anh Vũ 27
 ứ ể ể ắ
Trong nghiên c u này có 1 cái đi m đ nh c các b n: ạ
Đầu tiên là chúng tôi đi tìm đột biến trong khối u, tức là đứa bé có u nguyên
bào võng mạc thì chúng tôi sẽ lấy nhãn cầu của VM bị u sau mổ → XN
xem có đột biến không

Trong nghiên cứu này có 52 bé, 39 bé là bị 1 mắt, 13 bé bị 2 mắt

Đột biến phát hiện ở trẻ bị 1 mắt: 82%

Đột biến phát hiện ở trẻ bị 2 mắt: 84%

⇒ Một khi xuất hiện khối u 1 mắt hay 2 mắt thì tỉ lệ phát hiện đột biến từ mô u
là rất cao > 80%

Khi chúng ta làm XN trong máu: (trong máu chỉ phát hiện đột biến dòng
mầm, không phát hiện đột biến dòng sinh dưỡng): tỉ lệ phát hiện đột biến trong
máu ở trường hợp khối u xuất hiện ở 2 mắt là cao hơn nhiều (khoảng 70%)⇒
Nhưng thực ra trong trường hợp này mình cũng không có nhiều ý nghĩa về mặt
tư vấn vì nó đã bị 2 mắt rồi, chúng ta không có làm gì thêm nhiều, nhưng quan
trọng là những đứa bé bị 1 mắt á các bạn, 30% TH thực ra đã mang đột biến
dòng mầm rồ. Và đối với 30% này → Chúng ta cũng cần có chương trình để

ề ư
Di truy n ung th - PGS. TS. BS Hoàng Anh Vũ 28
 ầ ắ
ạ ủ ớ ọ ệ ớ ằ
t m soát m t còn l i c a bé v i hy v ng là chúng ta can thi p s m b ng laser
ớ ọ ả ồ ịự ắ ứ ủ
v i hy v ng b o t n th l c cho m t th 2 c a nó.

💡 ư ậ ạ ả ạ ộ ắ
Nh v y, các b n chú ý là không ph i u nguyên bào võng m c m t m t
là không di truyền đâu nha. Vì nó chưa xuất hiện ở mắt còn lại thôi chứ
1/3 nó là thể di truyền có đột biến dòng mầm rồi đó và chúng ta phải
lưu ý điều đó.

ộư ữ ấ ộ ứ ạ ộ
Thêm m t l u ý n a là khi th y m t đ a bé có u nguyên bào võng m c có đ t
ế ầ ẽ ẹ ứ ề
bi n dòng m m → thì chúng ta s suy nghĩ cha hay m đ a bé truy n cho bé
(thường các bệnh lý di truyền chúng ta sẽ nghĩ như vậy) tuy nhiên, đối với u
nguyên bào võng mạc, câu chuyện nó hoàn toàn khác. Khi mà những đứa bé
có đột biến dòng mầm, chúng tôi lấy mẫu của cha và mẹ của nó để kiểm tra thì
hầu hết các trường hợp cha/mẹ của bé không hề có đột biến. Trong TH này, y
văn ghi nhận đột biến RB1 đa phần không di truyền từ cha mẹ mà là đột
biến mới phát sinh de novo mutation

Đột biến Denovo: nghĩa là cha mẹ hoàn toàn bình thường nhưng sau khi
tạo thành hợp tử, những ngày đầu tiên của phát triển phôi, vì 1 lý do nào đó
mới tạo thành đột biến và đột biến đó vẫn tạo ra ở tế bào dòng mầm sau
này nhưng không phải hoàn toàn do cha mẹ truyền xuống (<20%) ⇒ Đây là
một điểm rất đặc biệt trong tư vấn di truyền u nguyên bào võng mạc

💡 ưậ ạ ớ ộ ế ạ
Nh v y, các b n nh là trong RB1, đ t bi n t o ra u nguyên bào
võng mạc thể di truyền thật ra không phải là đột biến di truyền thực
sự mà là đột biến mới phát sinh.
- Đương nhiên là đứa bé đó nếu sống được và lập gia đình được, nó
sinh con thì lúc đó mới là đột biến di truyền vì lúc đó nó di truyền cho
con cái của nó.

ề ư
Di truy n ung th - PGS. TS. BS Hoàng Anh Vũ 29
 ầ ố ư ề ữ ư ạ ự
Ph n cu i cùng tôi trình bày thêm 1 ung th di truy n n a là ung th đ i tr c
ề
tràng di truy n.

Chúng ta biết rằng K đại trực tràng là K nằm trong nhóm 5 ung thư hàng đầu ở
cả 2 giới nam và nữ. Và có 1 điều người ta quan sát thấy rằng ngày càng nhiều
BN ở lứa tuổi trẻ phát hiện bệnh.

Có rất nhiều nguyên nhân như ăn uống, lối sống, môi trường nhưng mà một
trong những NN đó người ta đặt ra là có phải yếu tố di truyền đóng vai trò quan
trọng trong K ĐTT hay không.

Thì nhiều nghiên cứu người ta thấy là có 1/3 TH ở người trẻ (Nghiên cứu của
Mork 2015 thì định nghĩa trẻ là <35 tuổi) là thể di truyền và trong đó có nhiều
TH không tìm thấy tiền sử gia đình có liên quan đến ung thư đâu (slide ghi
20%)

ư ơ ồ
L u ý cái s đ :

Chúng ta thấy đa phần K đại trực tràng là những ung thư ngẫu nhiên mắc
phải.

ề ư
Di truy n ung th - PGS. TS. BS Hoàng Anh Vũ 30
 ỷệ ể ư ạ ự ứ
1 t l đáng k 10-30% ung th đ i tr c tràng có tính gia đình, t c là trong
ề ườ ị ư ư ắ ề ể ế ố
gia đình có nhi u ng i b nh ng ch a ch c di truy n, có th là y u t môi
trường, ăn uống này kia.

Chỉ thực sự di truyền là 1 cái nhóm nhỏ thôi, khoảng 5%

HC Lynch: 2-3% → HC K đại trực tràng không đa polyp nhưng có tính

di truyền.

ờ ẽ ề
Bây gi chúng ta s nói v HC Lynch

HC Lynch: như nãy đã nói liên quan đến 4 gen: MLH1, MLH2, MSH6 và
PMS2.

ư ố ười da trắng: 90% liên quan đến đột biến gen

L u ý thì theo th ng kê ng
MLH1, MSH2 (số liệu ở VN sẽ khác) (Thầy Nhấn)

MSH6, PMS2 thì ít hơn 5%

EPCAM thì hiếm chủ yếu là 4 gen ở trên thôi

ề ư
Di truy n ung th - PGS. TS. BS Hoàng Anh Vũ 31
 ạ ệ ế ười có mang đột biến 4 gen đó thì nguy cơ ung
Quay l i câu chuy n n u 1 ng
ư ư ế
th nh th nào?

Xét về K đại trực tràng:

Nam: Lên đến 80% phát triển K

Nữ: 60%

Nữ: còn 60% nguy cơ K Nội mạc tử cung nữa → Hội chứng Lynch ở nữ là
nặng nề hơn (tầm soát cả đường tiêu hoá và NMTC mà NMTC thì tầm
soát khó hơn

ề ư
Di truy n ung th - PGS. TS. BS Hoàng Anh Vũ 32
 ộ ứ ỉ ế
H i ch ng Lynch không ch liên quan đ n ĐT, NMTC mà còn liên quan nhi u c ề ơ
quan khác như đường gan mật, đường niệu, chú ý K dạ dày cũng tăng khá
nhiều (Tóm lại là Đại tràng và Dạ dày) → Chiến lược tầm soát sẽ nội soi từ
trên xuống dưới

NMTC: rất đáng kể, trong dân số chung là 2,7%. Nếu mang đột biến những gen
liên quan HC Lynch thì tăng lên 25-60% tức là tăng lên 10-20 lần.

ề ư
Di truy n ung th - PGS. TS. BS Hoàng Anh Vũ 33
 ữ ẩ ề ặ ể ằ
Trên LS có nh ng tiêu chu n v m t LS đ đoán r ng 1 ng ười có mắc vào HC
Lynch hay không dựa vào tiêu chuẩn Amsterdam (III-II-I)

Lưu ý ở tiêu chuẩn Amsterdam II ở phần Three sửa lại khác với tiêu chuẩn
Ámsterdam (chỉ liên quan đến K ĐTT): mở rộng ra các ung thư liên quan đến
hội chứng Lynch (không phải chỉ mỗi ĐTT) mà các ung thư có trong bảng ở
Slide 31 (như K NMTC, K DD)

Three: ≥ 3 người trong bệnh sử đó có mang chẩn đoán K ĐTT, ít nhất 1

người có quan hệ huyết thông bậc 1 với người bị K

Two: ảnh hưởng đến 2 thế hệ liên tiếp bị ảnh hưởng (không có ngắt quãng)

One: 1 người được chẩn đoán K ĐTT <50 tuổi

Thêm 1 tiêu chuẩn phụ nữ là loại trừ Đa polyp tuyến gia đình.

💡 ạ ẩ
ư
ẩ
Tóm l i, tiêu chu n Amsterdam: HC Lynch còn tiêu chu n
Amsterdam II: HC Lynch+ các ung th khác liên quan HC Lynch

ề ư
Di truy n ung th - PGS. TS. BS Hoàng Anh Vũ 34
 Tương tự K vú, đây là chương trình Tầm soát HC Lynch
Nhưng VN chưa có chương trình tầm soát, tầm soát vẫn còn tự phát

ề ư
Di truy n ung th - PGS. TS. BS Hoàng Anh Vũ 35
 ường hợp trong 101 K ĐTT có mang đột biến di truyền (đột
Trên đây là 10 tr
biến dòng mầm): có 7 trường hợp là HC Lynch, 2 TH là đa poplyp tính gia đình,
1 TH là K DD lan toả di truyền.

Trong 7 trường hợp hội chứng Lynch thì nó không tuân theo quy luật MLH1 và
MSH2 chiếm đa số đâu. Chúng ta thấy : PMS2 (2 ca), MSH6 (2 ca), MLH 1 (1
ca), MSH 2 (2 ca) → số liệu còn nhỏ nên cũng không kết luận được gì

ề ư
Di truy n ung th - PGS. TS. BS Hoàng Anh Vũ 36
 💡 ố ữ ể ầ ớ
Ch t nh ng đi m c n nh :
ư ệ ủ ư ồ ớ ề
- Ung th là b nh c a gen nh ng không đ ng nghĩa v i di truy n- 90% là
mang tính ngẫu nhiên (mắc phải)
- Bất thường 1 gen nào đó gây nhiều loại K khác nhau → không dựa vào
gen chẩn K mà dựa vào GPN
- Khi chẩn đoán 1 ung thư → có thể có nhiều đột biến
- Phát hiện nguy cơ di truyền K cần đi kèm kế hoạch tầm soát phát hiện
sớm
Thực tế sẽ làm gen để biết được nguy cơ di truyền. Khi biết nguy cơ di
truyền cần có kế hoạch phát hiện K để điều trị sớm cho BN → đây mới là
ý nghĩa thực sự.

ắ ắ
Th c m c

ơ
Nguy c K vú và K bu ng tr ngồ ứ ở 1 người mang gen BRCA1, 2 có giống nhau
không

ảờ ố ơ ắ ỗ ạ ư
→ Tr l i: Không gi ng nhau nguy c m c m i lo i ung th là khác nhau, và t ỉ
ệ ộ ế
l này khi đ t bi n gen trong BRCA1 và BRCA 2 cũng khác nhau luôn.

ề ư
Di truy n ung th - PGS. TS. BS Hoàng Anh Vũ 37
 ơ
Nguy c K vú có khác nhau ở độ tuổi không
ố ơ ắ ổ ẻ
S ng càng lâu nguy c m c K vú càng cao qua 60 tu i → 60-80%, còn tr 20-
30%)

ề ư
Di truy n ung th - PGS. TS. BS Hoàng Anh Vũ 38