Professional Documents
Culture Documents
Η χημική ένωση του μήνα - Ταξόλη (Πακλιταξέλη)
Η χημική ένωση του μήνα - Ταξόλη (Πακλιταξέλη)
---2006--- Τετραβρωμοδισφαινόλη-Α (TBBPA) Ακρυλαμίδιο Σύντομη Ιστορία της Χημείας (για το Αρτεμισινίνη
Υπερφθοροοκτανοϊκό οξύ (PFOA) ---2008--- Οσελταμιβίρη (Tamiflu) έτος Χημείας) Καμφορά
Ασπαρτάμη Υπεροξείδιο του υδρογόνου Παράγοντας Ενεργοποίησης Διφθοριούχο ξένο Ακεταλδεΰδη
Φυλλικό οξύ Ενώσεις τριβουτυλοκασσιτέρου Αιμοπεταλίων (PAF) Αιθυλένιο Μυρμηκικό οξύ
Φθαλικός δι-(2-αιθυλoεξυλo) εστέρας Τετραϋδροκανναβινόλη Ακετυλοσαλικυλικό οξύ (Ασπιρίνη) α-Τοκοφερόλη ---2014---
(DEHP) Υπερχλωρικό οξύ και άλατά του Τριφθοριούχο χλώριο Τρυγικό οξύ Ανιλίνη
Δεκαμεθυλοκυκλοπεντασιλοξάνιο Τρενβολόνη (Τριενολόνη) ---2010--- Οξικό οξύ Διοξείδιο του άνθρακα
Γενιπίνη Εξαφθοριούχο ουράνιο Διμεθυλοϋδράργυρος Αμμωνία Οξείδιο του αργιλίου (Αλουμίνα)
Ιματινίβη (Glivec) Μεθάνιο Ουρικό οξύ Χλωριούχο νάτριο L-Ασκορβικό οξύ (βιταμίνη C)
Καψαϊκίνη Βαρύ ύδωρ Βενζόλιο ---2012--- Όξινο και ουδέτερο ανθρακικό νάτριο
DDT Θαλιδομίδη Κινίνη Γλυκόζη ---2015---
---2007--- Στεβιόλη και γλυκοζίτες της Αδρεναλίνη (Επινεφρίνη) Βενζο[a]πυρένιο Θειικό οξύ
Ρεσβερατρόλη Μελαμίνη Διοξίνη (TCDD) Μονοξείδιο του άνθρακα Βανιλίνη
Ισιλίνη Ισοκυανικό μεθύλιο (MIC) Πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC) Υποξείδιο του αζώτου L-DOPA (Λεβοντόπα)
Ελαιοευρωπεΐνη ---2009--- Φερροκένιο Πενικιλίνη G Γλυκίνη
Δενατόνιο (Bitrex) Μεθαδόνη Ταξόλη (Πακλιταξέλη) Στρυχνίνη ---2016---
ω-3 & ω-6 λιπαρά οξέα Υδραζωτικό οξύ και άλατά του Μαγικό οξύ Νιτρογλυκερίνη Θειικό ασβέστιο
Οκτανιτροκυβάνιο Αιθυλενοδιαμινοτετραοξικό οξύ (EDTA) Μεθανόλη Υποχλωριώδες οξύ και άλατά του Υδροκυάνιο και κυανιούχα άλατα
cis-Διαμμινοδιχλωρολευκόχρυσος Καφεΐνη Διαιθυλαμίδιο του λυσεργικού οξέος ---2013--- Βορικό οξύ και βορικά άλατα
(Cisplatin) Νικοτίνη (LSD) Βαρφαρίνη 'Οξινο γλουταμικό νάτριο (MSG)
Αβοβενζόνη Ινσουλίνη ---2011--- Λυκοπένιο
Εξαφθοριούχο θείο 'Οζον Χλωροφόρμιο 5'-Αδενοσινο-τριφωσφορικό οξύ (ATP)
Αφλατοξίνες Διμεθυλοσουλφοξείδιο (DMSO)
Εξασθενές χρώμιο
Επιμέλεια σελίδας:
Θανάσης Βαλαβανίδης, Καθηγητής - Κωνσταντίνος Ευσταθίου, Καθηγητής
Ταξόλη TM (Πακλιταξέλη)
Taxol TM (Paclitaxel)
195.134.76.37/chemicals/chem_taxol.htm 1/8
19/12/22, 11:17 π.μ. Η χημική ένωση του μήνα: Ταξόλη (Πακλιταξέλη)
Το Έλατο του Ειρηνικού (Taxus brevifolia ) δένδρο, κορμός, φυλλώματα, καρποί και χάρτης των περιοχών των ΗΠΑ όπου ενδημεί. Ο κορμός αυτού του ελάτου φτάνει σε διάμετρο τα 50 cm και το ύψος
του τα 15 m. Αναπτύσσεται αργά, έχει σκληρό ξύλο και οι κορμοί του έχουν μια τάση να σαπίζουν από μέσα προς τα έξω, δημιουργώντας κορμούς με εσωτερικά κοιλώματα (κουφάλες). Από το ξύλο του
κατασκευάζουν τόξα εξαιρετικής ποιότητας για αγώνες τοξοβολίας [Αναφ. 3].
Ανακάλυψη της ταξόλης. Από το 1960 οι βοτανολόγοι των ΗΠΑ άρχισαν να συλλέγουν 1000 περίπου φυτά τον
χρόνο για μελέτη της αντικαρκινικής δράσης των εκχυλισμάτων τους. Το 1962, ο βοτανολόγος Arthur S. Barclay,
συγκέντρωσε 200 δείγματα φυτών σε μια μεγάλη περιοδεία του. Μεταξύ αυτών υπήρχαν και δείγματα φλοιού του
κορμού ενός ήμερου ελάτου, του Ελάτου του Ειρηνικού (Pacific yew tree), με τη συστηματική ονομασίαTaxus
brevifolia Nutt. (: Τάξος ο μικρόφυλλος) από ένας δάσος στην περιοχή της πόλης Packwood, της Βορειοδυτικής
Πολιτείας των ΗΠΑ Washington [Αναφ. 4θ].
Τον Μάιο του 1964 πραγματοποιήθηκε η μελέτη της αντικαρκινικής δράσης του δείγματος σε κυτταρικές καλλιέργειες
(cellular assay) και βρέθηκε ότι το εκχύλισμα από τον φλοιό τουTaxus παρουσίαζε ισχυρή αντικαρκινική δράση. Το
1965, με φρέσκο δείγμα του φλοιού Taxus και με καθαρό κλάσμα του εκχυλίσματος πραγματοποιήθηκε νέος έλεγχος
σε ένα άλλο εργαστήριο (Monroe E. Wall, Research Triangle Park, North Carolina).
Τα νέα πειράματα επιβεβαίωσαν την παρουσία μιας
άγνωστης μέχρι τότε ουσίας, που ονομάστηκε ταξόλη, με Το έλατο Taxus ήταν από παλιά γνωστό για τα
εξαιρετικής ποιότητας τόξα που μπορούσαν να
ισχυρή αντικαρκινική δράση στο εκχύλισμα και οι κατασκευαστούν από το ξύλο του [Αναφ. 3γ].
επιστήμονες ανακοίνωσαν τα αποτελέσματα σε συνέδριο της
American Chemical Society (Miami Beach, April, 1967).
Το NCI αποφάσισε τη διεύρυνση της έρευνας για την ταξόλη και τη συλλογή ακόμη μεγαλύτερων
ποσοτήτων φλοιού του ελάτου. Έτσι, το 1969, από 1200 kg φλοιού ελήφθησαν 28 kg μη καθαρού
εκχυλίσματος, από τα οποία μετά από επίπονες διαδικασίες διαχωρισμών απομονώθηκαν 10 g καθαρής
ταξόλης. Ο προσδιορισμός της δομής της μέχρι τότε άγνωστης ένωσης δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Journal
of American Chemical Society (JACS) το 1971 [Αναφ. 4γ]. Ωστόσο, η έρευνα δεν προχώρησε για αρκετά
χρόνια, παρά το γεγονός ότι μια νέα έρευνα του 1975 επιβεβαίωνε για μια ακόμη φορά την εξαιρετική
αντικαρκινική δράση της ένωσης.
Πέρασαν άλλα δύο χρόνια μέχρι να γίνει επανεξέταση των αποτελεσμάτων και τελικά προτάθηκε να
εντατικοποιηθούν τα πειράματα με μεγαλύτερες ποσότητες. Πράγματι, το 1977 παρασκευάσθηκαν 600 g
ταξόλης από περίπου 3,5 τόνους φλοιού ελάτου. Το 1978 νέες έρευνες έδειξαν ότι η ταξόλη παρουσίαζε
Dr. Susan B. Horwitz: Μοριακή Φαρμακολόγος, Albert Einstein αντικαρκινική δράση σε ποντίκια με λευχαιμία [Αναφ. 4α].
College of Medicine, Bronx, Νέα Υόρκη
Μηχανισμός δράσης. H ταξόλη έγινε ευρύτερα γνωστή το
1979 μετά τη δημοσίευση των ερευνητικών αποτελεσμάτων της ερευνήτριας Susan B. Horwitz (Albert Einstein
College of Medicine). Η Horwitz ήταν γνωστή για τις έρευνές της πάνω στα αντικαρκινικά φάρμακα που βασίζονταν
στη σύνδεσή με το DNA και διέκοπταν τον κύκλο πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων. Το 1977, που η ταξόλη
ήταν ακόμη σχετικά άγνωστη, το NCI προσέγγισε την Horwitz και της ζήτησε να εξετάσει τον μηχανισμό δράσης της
ταξόλης, προσφέροντάς της μια ποσότητα 10 mg του φαρμάκου για διευρευνητικά πειράματα. Η Horwitz βρήκε
εξαιρετικά ενδιαφέρουσα την πρόταση και μετά από ορισμένα θετικά προκαταρκτικά πειράματα διάρκειας ενός μηνός,
ανέλαβε την έρευνα.
Οι έρευνες της ομάδας της Horwitz απέδειξαν ότι η ταξόλη δρα με ένα άγνωστο μέχρι τότε μηχανισμό: προκαλούσε
ένα είδος υπερβολικής σταθεροποίησης των κυτταρικών μικροσωληνίσκων (hyperstabilization of microtubules)
Απεικόνιση του συμπλέγματος του ετεροδιμερούς των
[Αναφ. 5]. α- και β-τουμπουλινών και της ταξόλης (κίτρινο μόριο,
Οι μικροσωληνίσκοι είναι σωληνοειδείς διατάξεις από ετεροδιμερή των πρωτεΐνων α- και β-τουμπουλίνης. δεξιά) [Αναφ. 8δ].
Αποτελούν μία από τις κύριες δομές του κυτταροσκελετού και διαδραματίζουν σημαντικό οργανωτικό και λειτουργικό
ρόλο σε όλα τα ευκαρυωτικά κύτταρα. Η ταξόλη είχε τη ασυνήθιστη ικανότητα να προκαλεί πολυμερισμό των τουμπουλινών, χωρίς να απαιτείται η δράση της
τριφωσφορικής γουανοσίνης (GTP), που υπεισέρχεται στον φυσιολογικό μηχανισμό πολυμερισμού.
Η υπερσταθεροποίηση των μικροσωληνίσκων οφείλεται στην πρόσδεση της ταξόλης με τη β-τουμπουλίνη. Αυτή η ανεπιθύμητη σταθεροποίηση των
μικροσωληνίσκων καθιστά αδύνατο το "κόψιμό" τους κατά τη μίτωση (mitosis) και ειδικά κατά τη φάση διαχωρισμού των χρωμοσωμάτων (μπλοκάρισμα στα στάδια
μετάφασης και ανάφασης). 'Ετσι, το κύτταρο δεν μπορεί να διαιρεθεί και πεθαίνει. Πέρα από τη σταθεροποίηση των μικροσωληνίσκων, η ταξόλη δρα ως "μοριακή
σκούπα" δεσμεύοντας την ελεύθερη β-τουμπουλίνη, με αποτέλεσμα να μειώνει την παροχή μονομερών και διμερών τουμπουλίνης στο κύτταρο ανακόπτοντας την
ανανέωση των μικροσωληνίσκων.
Νεότερες έρευνες έδειξαν ότι εκτός από τον προηγούμενο τρόπο δράσης, η ταξόλη επάγει την απόπτωση, δηλ. τον προγραμματισμένο (φυσιολογικό) θάνατο του
κυττάρου, στα καρκινικά κύτταρα. Αυτό οφείλεται στη σύνδεσή της με την πρωτεΐνη Bcl-2 (B-cell lymphoma 2) και την αχρήστευσή της. Η πρωτεΐνη Bcl-2
ευθύνεται για τη διακοπή του μηχανισμού απόπτωσης και η παρουσία της ευνοεί την ανεπιθύμητη "αθανασία" των καρκινικών κυττάρων [Αναφ. 5στ]. Επιπλέον,
έχει αναφερθεί μηχανισμός δράσης της ταξόλης μέσω δέσμευσης της τουμπουλίνης πάνω σε μικροκρυστάλλους της [Αναφ. 5ζ].
Η ταξόλη είναι καλό αντικαρκινικό φάρμακο για τους "επιθετικούς καρκίνους" (aggressive cancers), που απαιτούν διαίρεση κυττάρων και αναδιαμόρφωση του
κυτταροσκελετού τους. Αν και επηρεάζει συγχρόνως και τα φυσιολογικά κύτταρα, τα καρκινικά κύτταρα, επειδή διαιρούνται ταχύτερα, καταστρέφονται σε
μεγαλύτερο βαθμό από την πακλιταξέλη.
195.134.76.37/chemicals/chem_taxol.htm 2/8
19/12/22, 11:17 π.μ. Η χημική ένωση του μήνα: Ταξόλη (Πακλιταξέλη)
Αριστερά: Δομή των μικροσωληνίσκων. Μέσον: ψηφιακή εικόνα του δικτυώματος μικροσωληνίσκων εμβρυωνικού κυττάρου ποντικού. Η χρώση τους επιτεύχθηκε μέσω
αντισωμάτων προς την α-τουμπουλίνη που περιέχουν πράσινο φθορίζον χρώμα. Δεξιά: Τμήμα μικροσωληνίσκου στις τρεις διαστάσεις (αποτέλεσμα ψηφιακής επεξεργασίας
εικόνας που πάρθηκε με κρυο-ηλεκτρονική μικροσκοπία)
Η πρώτη φάση σχηματισμού ενός μικροσωληνίσκου είναι η δημιουργία ενός "αρχικού πυρήνα" (nucleation), ενός ετεροδιμερούς των δύο πρωτεϊνών α- και β-τουμπουλίνη. Για τη διαδικασία αυτή
απαιτείται η παρουσία ιόντων Mg(ΙΙ) και τριφωσφορικής γουανοσίνης (GTP) και αυτή είναι η πιο αργή φάση. Ακολουθεί η φάση της "επιμήκυνσης" (elongation) που είναι ταχύτερη. Κατά τη φάση
αυτή ετεροδιμερή (με προσκολημμένα σ' αυτά μόρια GTP) προστίθενται το ένα πάνω στο άλλο αυξάνοντας το μήκος του μικροσωληνίσκου. Καθώς προστίθεται μια μονάδα ετεροδιμερούς, η GTP
υδρολύεται προς διφωσφορική γουανοσίνη (GDP). Έτσι, στην ουσία οι μικροσωληνίσκοι είναι πολυμερείς δομές που αποτελούνται (περιφερειακά) από 13 παράλληλα πρωτονηματίδια τα οποία
σχηματίζονται από εναλλασσόμενα μόρια δύο πρωτεΐνων της α- και της β-τουμπουλίνης. Οι δομές αυτές είναι πολωμένες, δηλ. τα άκρα τους διαφέρουν (άκρα - και +).
Πέραν της "στηρικτικής" λειτουργίας τους, οι μικροσωληνίσκοι δρουν και ως "οδικό δίκτυο" μέσω του οποίου μεταφέρονται τα διάφορα κυτταρικά οργανίδια και κυστίδια (που περιέχουν ουσίες, όπως
νευροδιαβιβαστές). Η μεταφορά πραγματοποιείται με τη μεσολάβηση ορισμένων πρωτεϊνών, που δρουν σαν "μεταφορικά μέσα" (motor proteins). Κατά τον ένα άκρο τους "συνδέονται" με τους
μικροσωληνίσκους και κατά το άλλο "δένονται" με το υπό μεταφορά οργανίδιο ή κυστίδιο, το οποίο μεταφέρουν στην επιθυμητή περιοχή του κυττάρου (σαν "τελεφερίκ") καταναλώνοντας μόρια ATP
ως "καύσιμο". Μια από τις πρωτεΐνες αυτές, η κινεσίνη, εκτελεί τη μεταφορά από από το - προς το + άκρο, ενώ μια άλλη, η δυνεΐνη, εκτελεί την αντίστροφη διαδρομή.
Τα ευκαρυωτικά κύτταρα εξαρτώνται από τους μικροσωληνίσκους για να διατηρήσουν τη δομή τους και τη λειτουργία τους. Για τον λόγο αυτό, πολλά φυτά για την άμυνά τους παράγουν φυσικές
τοξίνες που καταστρέφουν το δικτύωμα μικροσωληνίσκων των κυττάρων-"εισβολέων". Σε φυσιολογικές συνθήκες οι μικροσωληνίσκοι βρίσκονται σε μια δυναμική κατάσταση συνεχούς ανανέωσης
της δομής τους, η οποία περιλαμβάνει το στάδια ανάπτυξης (πολυμερισμού) - σταθεροποίησης και λειτουργίας τους - καταστροφής (αποπολυμερισμός). Η ταξόλη αποτελεί παράδειγμα τοξίνης, που
προσδένεται στα νηματίδια προκαλώντας ένα είδος υπερσταθεροποίησης της πολυμερούς δομής τους, ενώ άλλες, όπως η κολχικίνη, κάνουν το ακριβώς αντίθετο, τις αποπολυμερίζουν. Προφανώς,
και στις δύο περιπτώσεις το κύτταρο καταστρέφεται.
195.134.76.37/chemicals/chem_taxol.htm 3/8
19/12/22, 11:17 π.μ. Η χημική ένωση του μήνα: Ταξόλη (Πακλιταξέλη)
Φάση IV: Μελέτες μετά τη διάθεση του φαρμάκου στο εμπόριο με σκοπό τη συλλογή επιπλέον πληροφοριών, περιλαμβανόμενων των κινδύνων, οφελών και
τον άριστο τρόπο χρήσης.
Αρίθμηση των ατόμων άνθρακα της ταξόλης, στερεοχημεία των 11 ασύμμετρων ανθράκων του μορίου της και το τρισδιάστατο μοντέλο του. Η ταξόλη είναι ένα διτερπένιο. Το κεντρικό τμήμα του
μορίου είναι ένα ταξάνιο, δηλ. ένα σύστημα δύο εξαμελών δακτυλίων (Α, C), σχεδόν σχεδόν κάθετα τοποθετημένων σε ένα οκταμελή δακτύλιο (B). Eπιπλέον, ένας ακόμη δακτύλιος, ο D (οξετάνιο) είναι
προσκολλημένος στον δακτύλιο D. Η ταξόλη αναφέρεται και ως παράγωγο του κυκλοδεκανίου (συνδυασμός των δακτυλίων Α και B). Η κατά IUPAC ονομασία της ταξόλης είναι: βενζοϊκό (2α,4α,5β,
7β, 10β,13α)-4,10-δις(ακετυλοξυ)-13-{[2'R,3'S)-3'-(βενζοϋλαμινο)-2'-υδροξυ-3'-φαινυλοπροπανοϋλο]οξυ-1,7-διυδροξυ-9-οξο-5,20-εποξυταξ-11-εν-2-ύλιο
Κρισιμότητα των επιμέρους ομάδων του μορίου. Η επίδραση και η χρησιμότητα των διάφορων χαρακτηριστικών ομάδων του μορίου στη βιοδραστικότητα της
ταξόλης εξετάσθηκε με τη σύνθεση διάφορων τροποποιημένων μορφών της. Ορισμένα από τα συμπεράσματα στα οποία οι έρευνες αυτές κατέληξαν έχουν ως εξής
[Αναφ. 4η]:
Σε ό,τι αφορά την "ουρά", την ομάδα δηλαδή που είναι συνδεμένη με τον C13 του κεντρικού συγκροτήματος των δακτυλίων:
- Προστασία του υδροξυλίου του C2' με εστεροποίηση, απενεργοποιεί τη δραστικότητα ως προς τη σταθεροποίηση των κυτταροσκελετικών μικροσωληνίσκων, όχι
όμως την κυτταροτοξικότητα της ένωσης.
- Η αμιδική-ακυλική ομάδα του C3' είναι απαραίτητη, ωστόσο δεν έχει σημασία αν έχει αρωματική ομάδα ή αλκύλιο.
- Το άζωτο που συνδέεται με τον C3' μπορεί να αντικατασταθεί με οξυγόνο χωρίς απώλεια της βιοδραστικότητας.
- Το αρύλιο που συνδέεται με τον C3' είναι απαραίτητο. Αντικατάστασή του με μεθύλιο μειώνει τη βιοδραστικότητα κατά 19 φορές.
Σε ό,τι αφορά το σύστημα των τεσσάρων δακτυλίων:
- Ο οξετανικός δακτύλιος D είναι ιδιαίτερα κρίσιμος. Διάνοιξή του παρέχει ένωση με δραματικά μειωμένη βιοδραστικότητα.
- "Στένεμα" του 8-μελούς δακτυλίου Β σε 7-μελή παρέχει ένωση με την ίδια βιοδραστικότητα ως προς τη σταθεροποίηση των μικροσωληνίσκων.
- Απομάκρυνση της ακετυλικής ομάδας από τον C10 παρέχει ένωση με την ίδια βιοδραστικότητα.
- Απομάκρυνση της Ο-βενζοϋλικής ομάδας από τον C2 παρέχει ένωση με εξαιρετικά μειωμένη βιοδραστικότητα.
195.134.76.37/chemicals/chem_taxol.htm 4/8
19/12/22, 11:17 π.μ. Η χημική ένωση του μήνα: Ταξόλη (Πακλιταξέλη)
Εξαρχής οι επιστήμονες που ασχολήθηκαν με την ολική σύνθεση της ταξόλης
δεν έτρεφαν αυταπάτες. Σε καμιά περίπτωση οποιοδήποτε σχήμα ολικής
σύνθεσης δεν θα μπορούσε να οδηγήσει σε μια "οικονομικώς βιώσιμη"
παρασκευή της ουσίας σε μεγάλες ποσότητες. Η ολική σύνθεση ήταν
περισσότερο ένα είδος "επιστημονικής πρόκλησης" και ένα πεδίο δοκιμών,
βελτίωσης των υπαρχουσών τεχνικών οργανικής σύνθεσης και εισαγωγής
νέων, αλλά και ένα πεδίο ανταγωνισμού των μεγαλύτερων συνθετικών
οργανικών χημικών της εποχής μας.
Θα πρέπει να τονιστεί ότι η ολική σύνθεση της ίδιας της ταξόλης δεν έχει
μόνο θεωρητικό ενδιαφέρον ("σύνθεση για τη σύνθεση"). Οι συνθέσεις αυτές,
εύκολα μπορούν να τροποποιηθούν σε κάποια στάδιά τους και να οδηγήσουν
σε τροποποιημένες μορφές ταξόλης, που συλλογικά αναφέρονται ως
ταξοειδή (taxoids). Πολλά ταξοειδή θα μπορούσαν να αποδειχθούν κατά
Οι πρωταγωνιστές της ολικής σύνθεσης της ταξόλης: Αριστερά: Robert A Holton, Πολιτειακό πολύ δραστικότερες από την ίδια.
Πανεπιστήμιο Φλόριντα. Μέσον: Kyriacos C. Nicolaou (1946, Κύπρος), Πανεπιστήμιο Καλιφόρνιας,
Κατά τη δεκαετία του 1990, ασχολήθηκαν με την ολική σύνθεση της ταξόλης
στο San Diego. Δεξιά: Samuel J. Danishefsky (1936), Πανεπιστήμιο Columbia Νέας Υόρκης.
περίπου 30 ερευνητικές ομάδες σε όλο τον κόσμο. Αυτές οι συνθέσεις της
ταξόλης περιλαμβάνονται πλέον στις αριστουργηματικές και μνημειώδεις οργανικές συνθέσεις.
Εδώ περιγράφονται μόνο οι αρχές των συνθετικών οδών που ακολούθησαν ανεξάρτητα μεταξύ τους οι ερευνητικές ομάδες των καθηγητών Holton, Nicolaou και
Danishefsky, με βάση την αντίστοιχη περιγραφή που γίνεται στην [Αναφ. 4στ]. Η παρουσίαση είναι εκ των πραγμάτων εξαιρετικά συνοπτική λόγω των πολλών
σταδίων (δεκάδες ενδιάμεσα στάδια) και των απαιτούμενων εξαιρετικά εξειδικευμένων γνώσεων σε θέματα σύγχρονης οργανικής σύνθεσης και των ιδιοτήτων
πλήθους σύγχρονων ειδικών αντιδραστηρίων εναντιοεκλεκτικής σύνθεσης.
Σύνθεση κατά Holton. Το 1994, η ομάδα του Holton χρησιμοποίησε μια γραμμική (linear) συνθετική οδό, δηλαδή σταδιακές αλλαγές και προσθήκες σε ένα αρχικό
μόριο. Χρησιμοποιεί τη φυσική ουσία (-)βορνεόλη ως πρώτη ύλη, την οποία μετατρέπει στην ακόρεστη κετόνη 1 σε 13 χημικά στάδια. Στην 1 πραγματοποιείται
εισαγωγή της εποξειδικής ομάδας για να ληφθεί η ένωση 2, το οξείδιο του β-πατσουλενίου (β-patsoulene), μια εμπορικώς διαθέσιμη φυσική ένωση, παράγωγο
της πατσουλόλης, συστατικού του αρωματικού αιθέριου ελαίου πατσουλί. Η 2 ήδη περιέχει τα 15 από τα 20 άτομα άνθρακα του συστήματος των δακτυλίων
ABCD. Η 2 μετά από σκελετική αντιμετάθεση παρέχει την τριτοταγή αλκοόλη 3. Η 3 με νέα εποξείδωση και θραυσματοποίηση οδηγεί στην ένωση 4 που
περιλαμβάνει πλέον το χαρακτηριστικό σύστημα των δακτυλίων Α και Β της ταξόλης. Ακολουθεί εισαγωγή του δακτυλίου C με τη μεθοδολογία σχηματισμού
δακτυλίου (annulation) Robinson-Stock.
’λλα αντιδραστήρια που χρησιμοποιήθηκαν ως "πρώτες ύλες" ήταν: η 4-πεντενάλη, το m-χλωροϋπερβενζοϊκό οξύ, το μεθυλομαγνησιοβρωμίδιο και το
φωσγένιο. Περισσότερες λεπτομέρειες θα πρέπει να αναζητηθούν στις αρχικές δημοσιεύσεις [Αναφ. 11α και β].
Σύνθεση κατά Nicolaou. Το 1994, η ομάδα του Nicolaou χρησιμοποίησε μια συγκλίνουσα (convergent) συνθετική οδό. Οι δακτύλιοι Α και C παρασκευάστηκαν
χωριστά (συνθόνες) και στη συνέχεια συνδέθηκαν μεταξύ τους μέσω μιας αντίδρασης Shapiro (μετατροπή κετόνης ή αλδεΰδης σε αλκένιο, μέσω ενδιάμεσου
σχηματισμού υδραζόνης). Ακολούθησε μια σύζευξη McMurray (σύζευξη δύο καρβονυλικών ενώσεων προς σχηματισμό αλκενίου, γνωστή και "πινακολινική
σύζευξη") για να "κλείσει" ο οκταμελής δακτύλιος Β. Στη συνέχεια πραγματοποιήθηκε η εισαγωγή του οξετανικού δακτυλίου D και η συνθόνη της "ουράς" (λακτάμη
Ojima) του άνθρακα 13. Περισσότερες λεπτομέρειες θα πρέπει να αναζητηθούν στις αρχικές δημοσιεύσεις [Αναφ. 12].
Χρησιμοποιήθηκε ένα πλήθος αντιδραστηρίων ως πρώτες ύλες, ως προστατευτικά μέσα ομάδων κ.α. Μεταξύ αυτών περιλαμβάνονται τα: βλενικό οξύ (mucic acid), 2-
χλωροακρυλονιτρίλιο, υδρίδιο αργιλίου-λιθίου, φωσγένιο, γλυκολικό οξύ, βενζαλδεΰδη, εξαμεθυλοφωσφοραμίδιο (HMPA), προπιονικός αιθυλεστέρας, αλλυλική
αλκοόλη, ακετόνη, ακετυλακετόνη, μεθυλοβρωμίδιο, οξικό οξύ, φαινυλολίθιο και χλωροχρωμικό πυριδίνιο.
Σύνθεση κατά Danishefsky. Tο 1996, η ομάδα του Danishefsky χρησιμοποίησε μια επίσης συγκλίνουσα συνθετική οδό με πολλές ομοιότητες με εκείνη της
σύνθεσης της ομάδας Nicolaou. Μία από τις αρχικές ενώσεις ήταν η κετόνη Wieland-Miescher, μια εξαιρετικά χρήσιμη και εμπορικώς διαθέσιμη συνθόνη, η οποία
έχει χρησιμοποιηθεί σε μεγάλο αριθμό ολικών συνθέσεων φυσικών προϊόντων. Μια επιπλέον διαφορά της συνθετικής πορείας -σε σχέση με τη σύνθεση της ομάδας
Nicolaou- είναι η προηγούμενη εισαγωγή του οξετανικού δακτυλίου D στον κυκλοεξανολικό δακτύλιο C, πριν από το "κλείσιμο" του κεντρικού οκταμελούς δακτυλίου
B.
Και στη σύνθεση αυτή χρησιμοποιήθηκε ένα πλήθος αντιδραστηρίων ως πρώτες ύλες, ως προστατευτικά μέσα ομάδων κ.α., όπως τα: κετόνη Wieland-Miescher,
2-μεθυλο-3-πεντανόνη, υδρίδιο αργιλίου-λιθίου, τετροξείδιο του οσμίου, φαινυλολίθιο, ακρυλοϋλοχλωρίδιο και χλωροχρωμικό πυριδίνιο. Κύριες αντιδράσεις
μετασχηματισμών ήσαν η αντίδραση Johnson-Corey-Chaykovsky (μετατροπή καρβονυλικής ομάδας σε εποξειδική) και η αντίδραση Heck (εισαγωγή ομάδων σε
αλκένια). Περισσότερες λεπτομέρειες θα πρέπει να αναζητηθούν στις αρχικές δημοσιεύσεις [Αναφ. 13].
195.134.76.37/chemicals/chem_taxol.htm 5/8
19/12/22, 11:17 π.μ. Η χημική ένωση του μήνα: Ταξόλη (Πακλιταξέλη)
Συνοπτική παρουσίαση των ολικών συνθέσεων ταξόλης από τις ομάδες (από αριστερά προς τα δεξιά) Holton - Nicolaou - Danishefsky από άποψη "πρώτων υλών":
Τα διάφορα χρώματα υποδεικνύουν τα τμήματα του μορίου της ταξόλης, που προέρχονται από διαφορετικές "πρώτες ύλες". Οι χημικοί τύποι ελήφθησαν από τις
αναφορές [Αναφ. 11δ, 12ζ και 13γ], που παρέχουν μια πολύ καλή πρώτη παρουσίαση των επιμέρους σταδίων των συνθέσεων για κάθε ενδιαφερόμενο.
195.134.76.37/chemicals/chem_taxol.htm 6/8
19/12/22, 11:17 π.μ. Η χημική ένωση του μήνα: Ταξόλη (Πακλιταξέλη)
Ορισμένα από τα βιβλία που αναφέρονται στο έλατο Taxus, την ιστορία και τη σύνθεση της ταξόλης ως και τις φυσικές αντικαρκινικές ουσίες (από την Amazon.com).
195.134.76.37/chemicals/chem_taxol.htm 7/8
19/12/22, 11:17 π.μ. Η χημική ένωση του μήνα: Ταξόλη (Πακλιταξέλη)
Αποποίηση ευθυνών: Έχει καταβληθεί κάθε προσπάθεια για να εξασφαλισθεί η ορθότητα των πληροφοριών που περιλαμβάνονται σε αυτή τη σελίδα, ωστόσο ο έχων την επιμέλεια της σελίδας αυτής και το
Τμήμα Χημείας δεν αναλαμβάνουν τη νομική ευθύνη για τυχόν σφάλματα, παραλείψεις ή ανακριβείς πληροφορίες. Επιπλέον, το Τμήμα Χημείας δεν εγγυάται την ορθότητα των αναφερόμενων σε εξωτερικές
ιστοσελίδες, ούτε η αναφορά μέσω συνδέσμων (links) στις ιστοσελίδες αυτές, υποδηλώνει ότι το Τμήμα Χημείας επικυρώνει ή καθ' οιονδήποτε τρόπο αποδέχεται το περιεχόμενό τους.
195.134.76.37/chemicals/chem_taxol.htm 8/8