Những thay đổi sinh lý ở renin hệ thống angiotensin-aldosterone trong quá trình thai kỳ Trong

thời kỳ mang thai, hệ thống renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) đóng vai trò quan trọng
đối với sự cân bằng của muối và nước ở mẹ và con. Tất cả các thành phần của RAAS bị thay
đổi trong thời kỳ mang thai (1, 2). Renin nồng độ tăng cao do bài tiết ngoài thận ở màng rụng
và buồng trứng thông qua kích thích estrogen (2). Tăng sản xuất angiotensinogen ở gan được
quan sát thấy ở phụ nữ mang thai. Ngược lại, enzym chuyển angiotensin bị giảm. Những cái
này những thay đổi dẫn đến tăng aldosterone và nồng độ angiotensin II (ANGII) (3). Tăng
aldosterone bài tiết cũng là một phản ứng sinh lý đối với sự mất natri để đáp ứng với nồng độ
progesterone cao, chất ức chế cạnh tranh của aldosterone ở thận ống thận (4). Vì vậy, nhờ sự
cân bằng đặc biệt này giữa progesterone và aldosterone, không tăng huyết áp được tìm thấy ở
phụ nữ mang thai khỏe mạnh. Ngoài ra, ANGII không hiệu quả như ở phụ nữ không mang
thai do thay đổi thụ thể AT1 nhạy cảm, nồng độ progesterone tăng cao và tăng cao mức độ
tuyến tiền liệt (5). Bên cạnh hệ thống renin angiotensin toàn thân (RAS), RAS ngoài thận cục
bộ là được cho là có mặt trong nhau thai để điều hòa tuần hoàn thai nhi-nhau thai (6). Tiền
sản giật là một bệnh ở phụ nữ mang thai được đặc trưng bởi sự kết hợp của tăng huyết áp và
protein niệu. Bên cạnh những bất thường ở nhau thai, những thay đổi trong hệ thống RAAS
được cho là nguyên nhân đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của nó. Ở những
bệnh nhân có tiền sản giật, giảm nồng độ renin, ANGI, ANGII, và aldosterone được tìm thấy
(1, 7) và ANGII độ nhạy được tăng lên thông qua các dị thể thụ thể AT1 (8, 9). Mặc dù cơ chế
bệnh sinh của tiền sản giật vẫn chưa rõ ràng, các kháng thể tự động kích thích Thụ thể AT1
(AT1-AA) và/hoặc tình trạng thiếu oxy ở nhau thai có thể góp phần vào sự phát triển của tiền
sản giật (10, 11). Khái niệm này được hỗ trợ bởi các thí nghiệm ở loài gặm nhấm các mô
hình. Tiêm AT1-AA ở chuột mang thai dẫn đến tăng huyết áp và protein niệu (12). Sau khi
giảm áp lực tưới máu tử cung, AT1-AA đã được phát hiện cùng với các triệu chứng tiền sản
giật ở chuột mang thai (13, 14). Gần đây, Rossitto và cộng sự. (15) và Kem và cộng sự. (16)
báo cáo hiệu giá AT1-AA cao, đặc biệt ở bệnh nhân PA với u tuyến tiết aldosterone (APA).
Vì thế, sinh lý bệnh cơ bản của tiền sản giật và APA có thể tương tự một phần. Tuy nhiên,
hơn nữa cuộc điều tra là cần thiết

PA và mang thai Rối loạn tăng huyết áp ảnh hưởng đến 6–8% phụ nữ mang thai và là nguyên
nhân hàng đầu gây tử vong mẹ và chu sinh và tỷ lệ mắc bệnh (17, 18, 19). Thật khó để ước
tính có bao nhiêu trong số này phụ nữ mang thai bị ảnh hưởng bởi cường aldosterone nguyên
phát (PA). Tuy nhiên, giả định rằng w10% tổng số ca tăng huyết áp rối loạn do PA gây ra,
0,6–0,8% tổng số phụ nữ mang thai sẽ bị PA. Thật vậy, theo hiểu biết của chúng tôi, chỉ có 41
PA bệnh nhân mang thai 47 lần (không bao gồm các hình thức gia đình) đã được xuất bản
trong các tài liệu liên quan đến PA và mang thai (20, 21, 22, 33) (phương pháp nghiên cứu tài
liệu, xem dữ liệu bổ sung, xem phần dữ liệu bổ sung được đưa ra ở cuối bài viết này). PA chủ
yếu là do Tăng sản tuyến thượng thận hai bên vô căn (IAH) hoặc APA, trong khi APA có thể
xảy ra thường xuyên hơn IAH vì được hiển thị trong nghiên cứu PAPY và trong dữ liệu của
chúng tôi (34, 35). Ở PA, độ tuổi trung bình khi chẩn đoán là w50. Tuy nhiên, sự khởi phát
của PA có thể sớm hơn vì chẩn đoán thường bị trì hoãn (34). Vì vậy, hầu hết bệnh nhân nữ
được chẩn đoán sau thời kỳ sinh sản. Tuy nhiên, có một số ít các dạng PA gia đình (loại I, II
và III) chiếm w1% trong tổng số Bệnh nhân PA (36). Chứng tăng aldosteron mang tính chất
gia đình rất quan trọng trong bối cảnh PA và mang thai, cũng như phụ nữ. bị ảnh hưởng trong
thời kỳ sinh sản do khởi phát sớm. Hầu hết các dữ liệu về thai kỳ và PA được thu thập từ
những bệnh nhân mắc bệnh aldostero có thể điều trị được bằng glucocorticoid (GRA). Chịu
trách nhiệm về GRA là một gen lai gây ra bằng cách lai không đồng đều dẫn đến sự hợp nhất
giữa vùng điều hòa 50 của CYP11B1 và vùng mã hóa của CYP11B2. Vì vậy, sự biểu hiện của
aldosterone synthase nhạy cảm với adrenocorticotropin và bệnh nhân được điều trị bằng
dexamethasone liều thấp. Tuy nhiên, tăng sinh lý ở mức adrenocorticotropin do sản xuất
hormone giải phóng corticotropin trong nhau thai có thể dẫn đến tình trạng thiếu máu trầm
trọng hơn áp lực (37). Trong một nghiên cứu hồi cứu quy mô lớn, Wyckhoff et al. mô tả 35
trường hợp mang thai ở 16 phụ nữ mắc GRA. Tăng huyết áp xuất hiện ở 26 trong số 35
trường hợp mang thai và hai trường hợp (6%) có biến chứng tiền sản giật chồng chất. Tỷ lệ
này không cao hơn mức chung dân số (2,5–10%) (18). Trong một gia đình Sardinia, không ai
trong số 29 trường hợp mang thai ở 8 bà mẹ bị ảnh hưởng bởi GRA là phức tạp do tăng huyết
áp nặng hoặc tiền sản giật (38). Tuy nhiên, 39% phụ nữ bị bệnh nặng hơn. tăng huyết áp khi
mang thai có liên quan với cân nặng khi sinh thấp hơn; 23% phải điều trị bằng thuốc bao gồm
a-methyldopa, tiết kiệm kali thuốc lợi tiểu, thuốc chẹn b và thuốc lợi tiểu thiazide

Thật không may, ở những bệnh nhân mắc PA do APA hoặc IAH, không có nghiên cứu đoàn
hệ lớn nào tồn tại - do đó, bằng chứng dựa trên các báo cáo trường hợp duy nhất. Quá trình
của tăng huyết áp khi mang thai ở bệnh nhân bị ảnh hưởng bởi PA lẻ tẻ dường như rất thay
đổi và không có thể dự đoán được: các báo cáo trường hợp mô tả tình trạng tăng huyết áp và
hạ kali máu trở nên trầm trọng hơn cũng như sự cải thiện tự phát hoặc thậm chí huyết áp bình
thường không phụ thuộc vào PA tiểu loại (39). Sự tương tác giữa aldosterone huyết tương và
chất đối kháng sinh lý progesterone của nó có thể giải thích khóa học thay đổi này. Ronconi
và cộng sự. giả thuyết rằng hậu quả lâm sàng của PA, tăng huyết áp và hạ kali máu, trong thai
kỳ chỉ phát triển nếu lượng progesterone không thể bù đắp aldosterone thặng dư. Vì vậy, tác
giả đề xuất tính toán tỷ lệ progesterone-to-aldosterone như một thước đo mức độ dư thừa
alocorticoid của thợ mỏ trong thai kỳ. Ở bà bầu khỏe mạnh phụ nữ, tỷ lệ này tăng lên trong
thời kỳ mang thai (giá trị từ 18 đến 80 pmol/l/pmol/l) dưới dạng progesterone tăng w1000 lần
và aldosterone khoảng mười lần. Ngay sau khi sinh, tỷ lệ progesterone so với aldosterone
giảm xuống giá trị rất thấp (4). bên trong trường hợp duy nhất được mô tả bởi Ronconi và
cộng sự, tỷ lệ dưới đây 20 pmol/l/pmol/l có liên quan đến tăng huyết áp. Do đó, tỷ lệ trên
ngưỡng này có thể hữu ích như một yếu tố dự báo cho một kết quả thuận lợi (39). Đây là một
điều thú vị quan sát và cần được đánh giá trong một đoàn hệ lớn hơn. Kết quả của mẹ và con
chủ yếu phụ thuộc về huyết áp. Báo cáo trường hợp mô tả không có biến cố mang thai với trẻ
sơ sinh khỏe mạnh (ví dụ (40, 41)). Tuy nhiên, tổn thương cơ quan đích, sinh non và nhau
bong non là những biến chứng tiềm ẩn (39). Chẩn đoán PA khi mang thai Chẩn đoán PA khi
mang thai là một thách thức. Vì vậy, bước đầu tiên phải coi PA là nguyên nhân dẫn đến tăng
huyết áp trong thai kỳ. Hạ kali máu và/hoặc nặng Tăng huyết áp ở phụ nữ mang thai sẽ dẫn
đến sàng lọc PA, đặc biệt nếu khởi phát trước khi mang thai hoặc trước tuần thứ 20 của thai
kỳ. Sau tuần thứ 20 thai kỳ, nguy cơ mắc tiền sản giật liên quan đến nguyên nhân không phải
PA thì cao hơn. Theo hướng dẫn, tiền sản giật được định nghĩa là tình trạng tăng huyết áp
kèm theo protein niệu hoặc tăng huyết áp có liên quan đến xét nghiệm bất thường, phù phổi
hoặc các triệu chứng thần kinh (42). Tuy nhiên, tiền sản giật chồng chất sẽ phát triển ở 13–
40% phụ nữ bị tăng huyết áp mãn tính. Tuy nhiên, nếu thiếu các dấu hiệu mô tả ở trên về tiền
sản giật và đặc biệt là khi có sự hiện diện của hạ kali máu, PA nên được loại trừ. Để xác nhận
hoặc cai trị Chẩn đoán PA ở phụ nữ mang thai là một thách thức cũng. Vì mức độ aldosterone
trong huyết tương thay đổi về mặt sinh lý tăng cao trong thai kỳ, cách duy nhất để chẩn đoán
PA là thông qua nồng độ renin trong huyết tương bị ức chế, sinh lý tăng cao trong thai kỳ. Vì
vậy, trong phụ nữ mang thai khỏe mạnh, tỷ lệ aldosterone-renin (ARR) thấp, trong khi đó ở
phụ nữ mang thai có PA thì ARR được nâng cao. Tuy nhiên, nó có thể là âm tính giả (43).
Các xét nghiệm xác nhận như xét nghiệm truyền nước muối hoặc xét nghiệm captopril không
được khuyến cáo trong thai kỳ do những rủi ro liên quan với sự giãn nở thể tích hoặc tác dụng
độc hại (44). Vì thế, chẩn đoán PA chỉ phải dựa vào việc ức chế renin và ARR tăng cao (xem
Hình 1). Chẩn đoán tiểu loại trong thời kỳ mang thai dựa trên hình ảnh học vì tỷ lệ lưu hành u
tuyến không hoạt động hormone ở bệnh nhân trẻ tuổi dưới đây 40 năm là rất thấp và việc lấy
mẫu tĩnh mạch thượng thận thì không được khuyến khích do tiếp xúc với bức xạ. Hình ảnh
của tuyến thượng thận bằng MRI hoặc siêu âm có thể thực hiện trong thời kỳ mang thai. Tuy
nhiên, nếu huyết áp và hạ kali máu được kiểm soát tốt trong thai kỳ, trì hoãn chẩn đoán phân
nhóm bao gồm cả tuyến thượng thận Nên lấy mẫu tĩnh mạch sau khi sinh (45).
Điều trị bằng thuốc hạ huyết áp hoặc thậm chí cắt bỏ tuyến thượng thận ở những bệnh nhân
mới được chẩn đoán này phụ thuộc vào trình bày lâm sàng và không khác biệt với cách tiếp
cận ở những bệnh nhân đã được chẩn đoán như mô tả dưới đây. Ở những bệnh nhân có kết
quả không thuyết phục, chúng tôi khuyên bạn nên công việc chẩn đoán bao gồm các xét
nghiệm xác nhận sau sinh và sau thời gian cho con bú. Thuốc đối kháng thụ thể
Mineralocorticoid điều trị khi mang thai và cho con bú Giai đoạn Thuốc đối kháng thụ thể
Mineralocorticoid (MRA) là lựa chọn đầu tiên để điều trị y tế PA. Không may thay,
spironolactone được phân loại là loại C của thai kỳ theo FDA: Các nghiên cứu về sinh sản ở
động vật đã cho thấy tác dụng phụ lên thai nhi và không có biện pháp kiểm soát đầy đủ và tốt
nghiên cứu ở người. Mặt khác, Eplerenone là được phân loại là mang thai loại B: không đầy
đủ và đã có những nghiên cứu được kiểm soát tốt ở phụ nữ mang thai. Trong các đoạn văn
sau đây, dữ liệu hiện có về việc sử dụng các loại thuốc này trong thai kỳ sẽ được thảo luận.
Spironolactone trong thai kỳ Spironolactone được giới thiệu vào năm 1960 dưới dạng MRA
đầu tiên và được sử dụng rộng rãi trong các chỉ định khác nhau như gan xơ gan kèm cổ
trướng, suy tim, tăng huyết áp và PA (46, 47). Tuy nhiên, spironolactone chưa bao giờ được
chứng minh là có tác dụng an toàn trong thai kỳ. Tuy nhiên, như Morton đã chỉ ra et al. (48),
spironolactone thường được sử dụng trong tăng huyết áp, tiền sản giật, bệnh gan và bệnh
nhược cơ trong thai kỳ trước năm 1980. Có hai thử nghiệm nghiên cứu ảnh hưởng của việc
điều trị bằng spironolactone lên RAAS và sự bài tiết các steroid khác nhau ở phụ nữ mang
thai phụ nữ bị phù nề (49, 50). Người ta biết rằng spirono lactone đi qua nhau thai (44) và do
đó có thể có ảnh hưởng tới thai nhi. Vì testosterone cần thiết cho hình thái nam giới, hoạt
động kháng androgen của spironolactone phải được xem xét. Trong một thí nghiệm trên
chuột, Rose et al. (51) không thể hiện được tác dụng của spironolactone lên sự phát triển cơ
quan sinh dục nam tương đương với chế độ dùng 100 mg dành cho người lớn. Tuy nhiên, 5
năm sau, Hecker và cộng sự. (52) đã công bố nghiên cứu đầu tiên mô tả sự nữ tính hóa ở bào
thai chuột đực sau khi điều trị của chuột cái (trọng lượng cơ thể w200 g) từ ngày 13 đến ngày
thứ 21 p.c. với liều spironolactone cao hơn (40 mg/ngày). Trong báo cáo của FDA về
aldactone, quái thai nghiên cứu trên chuột và thỏ được đề cập (http://
www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/ 012151s071lbl.pdf, ngày 30 tháng 5
năm 2014). Không gây quái thai hoặc tác dụng gây độc cho phôi có thể được quan sát thấy ở
chuột. Tuy nhiên, ở chuột được điều trị với liều rất cao (200 mg/kg mỗi ngày), sự nữ hóa của
bào thai nam đã được quan sát thấy. ở thỏ

được điều trị với liều 20 mg/kg, số lượng bào thai sống thấp hơn mô tả. Nhìn chung, sử dụng
PubMed và Google rộng rãi Nghiên cứu của học giả, chúng tôi tìm thấy một báo cáo trường
hợp mô tả một cơ quan sinh dục không rõ ràng ở trẻ sơ sinh của người mẹ điều trị bằng
spironolactone cho đến tuần thứ 5 của mang thai vì PCOS (53). Ngược lại, có một số trường
hợp báo cáo mô tả trẻ sơ sinh khỏe mạnh của các bà mẹ được điều trị dùng spironolactone khi
mang thai (xem Bảng 1): trường hợp báo cáo mô tả sáu đứa con của ba người phụ nữ với
Bartter hội chứng cho thấy không có tác dụng kháng androgen ở ba nam giới và ba trẻ sơ sinh
nữ (40, 41, 54). Tương tự, hai trường hợp báo cáo của các bà mẹ mắc hội chứng Gitelman
được điều trị bằng spironolactone mô tả một cậu bé khỏe mạnh và tăng trưởng bình thường
nhưng oligohydramnion (55) và một cô gái khỏe mạnh tương ứng (56). Trong ba báo cáo
trường hợp bệnh nhân PA, việc sử dụng spironolactone được đề cập (57, 58, 59). Ngoài ra, cơ
sở dữ liệu Embryotox của Đức liệt kê ba mang thai khi điều trị bằng spironolactone dẫn đến
ba trẻ sơ sinh khỏe mạnh (hai nam và một nữ) (http://www.embryotox.de/spirobeta.html, ngày
30 tháng 5 năm 2014). Tổng hợp lại, trong từng trường hợp riêng lẻ, nó phải là thảo luận xem
lợi ích của spironolactone trong việc kiểm soát hạ kali máu và tăng huyết áp vượt xa nỗi sợ
hãi nhưng chỉ một lần mô tả nguy cơ thiếu nam tính ở nam giới trẻ sơ sinh. Vì các bước quan
trọng nhất của quá trình phân biệt giới tính diễn ra trong ba tháng đầu tiên, nên hoạt động
kháng androgen sẽ diễn ra. tác dụng của spironolactone có thể chỉ quan trọng trong những
tuần đầu tiên của thai kỳ. Tuy nhiên, đặc biệt là vào cuối mang thai, dùng spironolactone liều
cao có thể dẫn đến giảm thể tích huyết tương do tác dụng bài niệu natri của spironolactone, và
điều đó có thể dẫn đến có nguy cơ chậm phát triển trong tử cung cao hơn (40). Eplerenone
trong thai kỳ Eplerenone đã được giới thiệu cách đây 10 năm dưới dạng thuốc chọn lọc MRA.
Ngược lại với spironolactone, không có chất kháng androgen các hiệu ứng được mô tả. Vì
không có nghiên cứu đầy đủ ở phụ nữ mang thai có sẵn phụ nữ, loại thai kỳ B đã được được
giao (60). Trên mô hình động vật, không có tác dụng gây quái thai đã được quan sát (báo cáo
của FDA Inspra Eplerenone, http:// www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2008/
021437s006lbl.pdf, ngày 30 tháng 5 năm 2014). Chúng tôi tìm thấy một trường hợp báo cáo
mô tả một thai kỳ bình thường khi được điều trị bằng eplerenone ở một phụ nữ mắc APA
mang lại hiệu quả cậu bé khỏe mạnh với thời gian theo dõi là 2 năm (21). Ngoài ra, việc sử
dụng eplerenone an toàn và hiệu quả đã được báo cáo trong một mẹ mắc hội chứng Gitelman
(48) cũng như trong một mẹ bị suy tim tâm trương (61) (xem Bảng 2). Nuôi con bằng sữa mẹ
trong điều trị MRA Theo hiểu biết của chúng tôi, không có báo cáo trường hợp nào có sẵn
trên điều trị PA ở bà mẹ đang cho con bú. Canrenone, chất chuyển hóa chính và có hoạt tính
của spironolactone, xuất hiện trong sữa mẹ (Aldactone, báo cáo của FDA). Người thân Liều
cho trẻ sơ sinh là 1,2% liều hàng ngày của mẹ cho con bú. Vì vậy, ảnh hưởng tới trẻ sơ sinh là
không được mong đợi (http://www.embryotox.de/spirobeta.html, ngày 30 tháng 5 năm 2014).
Đối với eplerenone, không có dữ liệu trên vú người sữa có sẵn. Dữ liệu tiền lâm sàng cho thấy
eplerenone có thể được phát hiện trong sữa chuột với nồng độ cao nhất vào lúc 30–60 phút
sau khi uống thuốc (eplerenone, báo cáo của FDA). Tổng hợp lại, dựa trên dữ liệu được trình
bày, chúng tôi khuyến cáo sử dụng eplerenone trước khi mang thai, tình trạng mang thai và
cho con bú nếu điều trị MRA là cần thiết. Khuyến nghị điều trị PA ở mang thai và trong giai
đoạn trước khi mang thai Điều trị PA trong thai kỳ là một thách thức. Trước lập kế hoạch
mang thai, rất nên thực hiện Phân biệt loại phụ đầy đủ bằng cách lấy mẫu tĩnh mạch tuyến
thượng thận (AVS). Nếu APA được chẩn đoán, điều trị bằng phẫu thuật cắt bỏ tuyến thượng
thận nên hút trước khi có ý định mang thai để tránh biến chứng khi mang thai. Tuy nhiên, tình
hình khó khăn hơn ở bệnh nhân IAH. Ở những bệnh nhân này, nó thuận lợi để đạt được giá trị
bình thường trước khi thai kỳ. Tùy theo mức độ nặng nhẹ của bệnh tăng huyết áp