Zespół łamliwego

chromosomu X
 Wstęp

● skąd taka nazwa?

● sposób dziedziczenia: dominujący sprzężony z chromosomem X

● objawy: upośledzenie funkcji umysłowych, autyzm, drgawki, cechy dysmorficzne

● wiele nazw, m.in. zespół FraX, zespół Martina-Belli, FXS (Fragile X syndrome)

● leczenie: brak przyczynowego, intedyscyplinarne

● poradnictwo genetyczne
 Epidemiologia

● Częstość występowania: 1-5 / 10 000

● częstość występowania premutacji

1/130-200 u kobiet oraz 1/250-450 u mężczyzn.

 Epidemiologia

częstość występowania choroby częstość występowania premutacji

♀ 1/5000-8000 ♀ 1/130-200
♂ 1/4000 ♂ 1/250-450
 Etiologia - podłoże genetyczne

Mutacja dynamiczna genu FMR1 (chromosom X, ramię długie, pozycja

27.3) polegająca na powieleniu fragmentu CGG, prawdopodobnie
spowodowana przez zjawisko poślizgu polimerazy DNA podczas
replikacji DNA.

Gen FMR1 koduje białko FMRP, które reguluje ekspresję wielu innych
genów odpowiadających za prawidłowy rozwoju synaps oraz ich
plastyczność. Brak tego białka powoduje opóźnienie dojrzewania
neuronów, ale prawdopodobnie ich nie uszkadza ani nie prowadzi do
obumierania, co daje szansę na opracowanie leków łagodzących objawy
choroby nawet u osób dorosłych.
Liczba powtórzeń trinukleotydów:
● 6 do 59 - osoba zdrowa, liczba powtórzeń nie ulega zmianie w czasie mejozy

● 60 do 200 - premutacja, nie daje objawów, im jest większa (czyli im więcej powtórzeń
CGG zawiera wyjściowa sekwencja genu matki), tym większe jest prawdopodobieństwo
przekształcenia się jej w pełną mutację u potomstwa. Liczba powtórzeń CGG wzrasta
jedynie podczas przekazywania premutacji następnym pokoleniom przez matkę -
zazwyczaj nie zmienia się (lub nieznacznie wzrasta), jeśli permutację przekazuje ojciec.

● powyżej 200 - pełna mutacja, która daje objawy u wszystkich obciążonych nią chłopców
i u około połowy dziewczynek.
Objawy kliniczne

Podstawowym objawem zespołu łamliwego chromosomu X jest

niepełnosprawność intelektualna.
Jest on stwierdzana jest u wszystkich chłopców z pełną mutacją i ma
zazwyczaj stopień umiarkowany lub głęboki, u około 50% kobiet
stwierdza się niepełnosprawność intelektualną w stopniu lekkim.
U większości pacjentów FXS niepełnosprawność intelektualna
ujawnia się już w okresie wczesnodziecięcym.
Mogą towarzyszyć również takie objawy jak: opóźnienie rozwoju
psychoruchowego (zwłaszcza w zakresie rozwoju mowy) oraz
zaburzenia zachowania i problemy emocjonalne
U około 25-33% chorych stwierdza się zaburzenia
ze spektrum autyzmu:

•ograniczoną zdolność do komunikacji ze społeczeństwem,

•brak koncentracji,
•impulsywność,
•agresję,
•nadpobudliwość,
•nadwrażliwość na bodźce dotykowe
•słabą koordynację ruchową,
•zaburzenia lękowe,
występowanie stereotypii ruchowych (np. trzepotanie rękoma lub kołysanie się)
 Występują także specyficzne cechy dysmorficzne

długa, wąska,
duże, odstające uszy
asymetryczna twarz
Dodatkowe objawy to:

• nadmierna ruchliwość stawów (67% chorych),

• płaskostopie (71% chorych),
• wypadanie zastawki mitralnej,
• makroorchidyzm (powiększenie jąder) pojawiający się u chłopców
po okresie dojrzewania (70% chorych)
• hipotonia mięśniowa (obniżone napięcie mięśniowe)
Obecność permutacji w genie FMR1 zazwyczaj nie wiąże się z
występowaniem objawów klinicznych typowych dla zespołu
łamliwego chromosomu X jednakże u takich osób można
zaobserwować m.in.:
•problemy z koncentracją i uczeniem się,
•nadpobudliwość,
•opóźnienie rozwoju
•problemy emocjonalne,
•u ok. 40% mężczyzn i 16% kobiet w starszym wieku zespół drżenia i
ataksji związany z FXS (podwyższona ekspresja mRNA dla genu
FMR1, ma toksyczny wpływ na komórki nerwowe)
•u ok. 16-20% kobiet przedwczesne wygasanie funkcji jajników
Zdjęcia dzieci z zespołem łamliwego chromosomu X
 Dziedziczenie

Typ dziedziczenia: dominujący sprzężony z chromosomem X

Co to oznacza?
➔ Chory mężczyzna nie przekazuje choroby synom ale chorują wszystkie jego córki
➔ Chora kobieta ma ryzyko przekazania w 50% zmutowanego genu swoim dzieciom,
zarówno synom jak i córkom.
U kobiet objawy zespołu łamliwego chromosomu X są łagodniejsze i występują rzadziej,
ponieważ jeden z dwóch chromosomów X jest prawidłowy.

Zespół łamliwego chromosomu X związany jest ze zjawiskiem określanym jako paradoks

Shermana. Polega ono na tym, że skutki zespołu występują z każdym pokoleniem coraz częściej,
zatem ryzyko wystąpienia choroby u rodzeństwa bezobjawowego nosiciela jest znacznie
mniejsze niż u jego wnuków i prawnuków.
Metody diagnostyki

W przypadku pacjentów z niepełnosprawnością intelektualną,

badanie molekularne w kierunku zespołu łamliwego chromosomu X i
identyfikacji mutacji dynamicznej w genie FMR1 jest wykonywane
rutynowo, zaraz po analizie kariotypu.

Rozpoznanie zespołu może być potwierdzone w labolatorium

genetyki molekularnej przy użyciu metody PRC (pozwala ustalić
długość szlaku powtórzeń CGG związanego z FMR1) lub Southerna
(gdy długość fragmentu powtórzeń jest znaczna)
W technice Southerna u mężczyzn z permutacją fragment DNA
zawierający powtórzenia CGG jest zwykle dłuższy o 150-500 pz.

U kobiet jest podobna sytuacja ale 2. prążek (który migruje szybciej w

żelu elektroforetycznym) reprezentuje prawidłowy allel na drugim
chromosomie X.

U chorych mężczyzn prawidłowy prążek zostaje zastąpiony przez

Bibliografia
Genetyka medyczna - Edward Tobias, Michael Connor, Malcolm Ferguson-Smith (informacje o chorobie i zdjęcia)

M. Lisik, A. Sieroń - Postępy w leczeniu zespołu łamliwego chromosomu X

M. Z. Lisik, M. Janas –Kozik, I. Krupka –Matuszczyk, A. L. Sieroń, Zespół łamliwego chromosomu X –problem dziecka i
rodziców

Genetyka medyczna - Edward Tobias, Michael Connor, Malcolm Ferguson-Smith

www.orpha.net: Zespół łamliwego chromosomu X - streszczenie

Artykuł: Zespół łamliwego chromosomu X Aleksandra Landowska, Sylwia Rzońca, Jerzy Bal, Monika Gos

Developmental Period Medicine, 2018;XXII,1

https://zdrowegeny.pl/poradnik/zespol-lamliwego-chromosomu-przyczyny-objawy-diagnostyka-leczenie

kolaż przedstawiający dzieci cierpiące na zespół łamliwego chromosomu X - Courtesy of Dr. Carlo Paribello MD, President
of the Fragile X Research Foundation of Canada.